21 • Neutropenia Cíclica: Como tratar?

NEUTROPENIA CÍCLICA:
COMO TRATAR?
Sandra Regina Loggetto
Congresso Brasileiro de Hematologia e Hemoterapia
Hemo 2006 – Recife - PE
Definição
Neutropenia cíclica: doença rara
0,5-1 caso/milhão pessoas
Herança autossômica dominante com expressão
variável
Falência de medula óssea: não produz neutrófilos
adequadamente
neutropenia que se recupera a cada 14-35 dias
sendo >90% 21 dias
Alter, BP – Pediatr Clin N Am, 2002, 49:973-988
Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003
Dale DC. Semin Hematol 39:89-94, 2002.
Severe Chronic
Neutropenia International
Registry (SCNIR)
1994
853 pacientes
América do Norte, Europa, Austrália
Neutropenia crônica grave
Neutropenia congênita
Neutropenia cíclica
Neutropenia idiopática
Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003
Características dos
pacientes do SCNIR
Congênita
n=348
%
Cíclica
n=145
%
Idiopática
n=238
%
Total
n=731
%
Idade (anos)
Média
intervalo
12,9
0,9-61,4
23,6
2,4-77
29,9
1,4-88,7
20,5
0,9-88,7
< 18 anos
> 18 anos
76,7
23,3
49,7
50,3
37,8
62,2
58,7
41,3
Sexo
M
F
52,8
47,1
45,5
54,5
30,7
69,3
44,2
55,8
Raça
Branca
Negra
Asiáticos
Hispânicos
Desconhecidas
83
5,5
3,4
4,6
3,4
88,3
2,8
0
3,4
5,5
95
0,4
0,4
1,3
2,9
88
3,3
1,8
3,3
3,7
Etiologia e patogênese
Todos os casos de neutropenia cíclica clássica
tem mutação do gene que codifica a enzima
neutrófilo elastase (ELA2)
Enzima dos grânulos dos neutrófilos
Interrupção periódica da produção de neutrófilos
na MO, com diminuição da sobrevida dos
progenitores mielóides
Mecanismo central: apoptose
Cromossomo 19.p13.3
Aprikyan AA, J Pediatr Hematol Oncol 24:784-786, 2002
Horwitz M - Curr Opin Hematol 10:49-54, 2003
Dale DC - Semin Hematol 39:89-94, 2002
Quadro clínico
Apesar de benigna, podem morrer por infecções
Depende da gravidade da neutropenia
Lesões boca associadas a
gengivite crônica
Febre recorrente
Faringite
a cada 21 dias
Estomatite
(ou ciclo do paciente)
Infecções bacterianas
Lange RD. - Am J Pediatr Hematol Oncol 3:363-367,1981
Exames laboratoriais
HMG
neutropenia < 200
monocitose e eosinofilia compensatórias
Hb e plaquetas normais
pode ADC associada a infecções recorrentes e
inflamação
HMG 3x/semana por 6-8 semanas
Ciclo típico = 21 dias – duração neutropenia 3-5 dias
Infecções: nos períodos de neutropenia
Freedman in Hoffman 2004
Sievers EL - Blood Rev 10:95-100,1996.
Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003
Exames laboratoriais
Mielograma
Normocelular
Durante período de neutropenia:
hipoplásica com parada de maturação em
mielócitos
ausência de neutrófilos
precursores jovens
sinais de apoptose
eosinofilia e monocitose
Lange RD - Am J Pediatr Hematol Oncol 3:363-367, 1981
Aprikyan AA - Blood 97:147-153, 2001
SCNIR: tratamento entre 1994-1999
Tratamento
Antes 1994
Nada
G-CSF
Corticóide
GM-CSF
Imunoglobulina
Outros
Desconhecido
Atual
G-CSF
Outros
Dose G-CSF
Média
Mínima
Máxima
Tempo uso G-CSF
Média
Mínima
Máxima
Congênita
(n=348)
%
Cíclica
(n= 145)
%
Idiopática
(n=238)
%
Total
(n=731)
%
60,6
12,1
5,5
4,6
6
60
11
8,3
5,9
2,8
53,8
15,5
18,1
5,9
5,9
58,3
13
10,1
4,7
0,4
14,7
18,6
9,7
13,8
95,5
98,8
100
97,6
mcg/Kg/dia
10,16
0,25
190
2,72
0,17
10,14
1,85
0,01
16,67
5,90
0,01
190
Anos
5,44
0,14
11,46
5,37
0,18
12,02
4,23
0
10,6
5,06
0
12,02
Tratamento
Citocinas: G-CSF
Desde 1988
Mais de 90% neutropenias crônicas respondem
Aumentam neutrófilos > 1500/mm3
GM-CSF não se mostrou tão eficaz quanto GCSF
Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003
Zeidler C, Br J Haematol 109:490-495, 2000
Tratamento
Citocinas: G-CSF
Cíclica e idiopática respondem em 1-2 semanas
Neutropenia cíclica: o G-CSF não elimina o ciclo,
mas reduz a duração e gravidade dos períodos
de neutropenia
Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003
Zeidler C, Br J Haematol 109:490-495, 2000
Tratamento
Citocinas: G-CSF
Dose: 2-3 mcg/kg/dia SC
ajustar para manter neutrófilos > 500
Manter acima 1000, valor em que não tem
infecções bacterianas graves.
Reduzir dose se neutrófilos > 5000, até achar a
dose ideal para ficar com mais de 1000.
Tratamento
Citocinas: G-CSF
SCNIR
G-CSF durante o primeiro ano de tratamento
neutrófilos 0,56 x 109/L +/- 0,057
para
5,48 x 109/L +/- 0,55
Mantém resposta durável por anos com a mesma
dose
Eleva a Hb
4% com plaquetopenia (alguns SMD/LMA)
Média anual de aumento de GB em
10 anos
Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003
Média anual de aumento de
neutrófilos em 10 anos
Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003
Média anual de aumento de Hb em
10 anos
Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003
Média anual de diminuição de
plaquetas em 10 anos
Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003
Controles
Controle quem usa G-CSF
HMG e EF a cada 3 meses
Pode mielograma anual para morfologia e
citogenética
Eventos adversos G-CSF
SMD/LMA
Esplenomegalia
Hepatomegalia
Vasculite
Glomerulonefrite
Dor óssea leve
Cefaléia
NÃO ALTERA: crescimento, desenvolvimento,
gestação
Predisposição a leucemia/SMD
Síndrome de Kostmann (neutropenia congênita grave)
uso de G-CSF
desenvolvem SMD/LMA
maioria tem pontos de mutação adquirida no receptor de
G-CSF, mas também –7 e mutação oncogene RAS
Dong F, N Engl J Med 333:487-493, 1995
Bernard T, Br J Haematol 101:141-149, 1998
Tidow N, Blood 88:2369-2375, 1997
Tschan CA, Blood 97:1882-1884, 2001
Predisposição a leucemia/SMD
Neutropenia congênita grave em uso G-CSF:
13% leucemia
7% SMD
Neutropenia congênita grave sem uso G-CSF:
só 4 casos
Risco x benefício uso G-CSF: antes sobrevida
média 3 anos, óbitos por infecção
Freedman, MH – Blood, 2000,96:429-436
Dong, F – NEJM, 1995,333:487-493
Kalra, R – Blood, 1995,86:4579-4586
Predisposição a leucemia/SMD
SCNIR
Em 10 anos: risco cumulativo na neutropenia
congênita de desenvolver SMD/LMA com uso de
G-CSF = 21%
Neutropenia
cíclica
ou
neutropenia
idiopática: nenhum caso de SMD/LMA
Rosemberg, PS – Blood, 2006,107:4608-4635
Esplenomegalia
SCNIR
esplenomegalia 2-3,5 cm
Pré-G-CSF
Pós-G-CSF
Neutropenia congênita 18,2%
38,2%
Neutropenia cíclica
12,7%
< NC
Neutropenia idiopática
11,8%
< NC
Esplenectomia n = 14
Neutropenia congênita 8 casos
Neutropenia cíclica
1 caso
Neutropenia idiopática
5 casos
Indicações
esplenectomia
Esplenomegalia (4-23 cm),
PTI, neutropenia,
desconhecida
Hepatomegalia
SCNIR
Pré G-CSG
Pós G-CSF
Neutropenia
congênita
20,7%
34,9% (1o ano)
22,2-28,6% (em 10
anos)
Neutropenia
cíclica
9,9%
9,4%
Neutropenia
idiopática
5%
11,7%
2 cm
Osteoporese / osteopenia
SCNIR
47,9% casos
Maioria neutropenia congênita
Sem relação com G-CSF
Vasculite
SCNIR
Neutropenia congênita: 3,3%
Neutropenia cíclica: 3,1%
Neutropenia idiopática: 5,9%
Glomerulonefrite
SCNIR
25 casos
50% casos:
ITU
doenças autoimune (LES, PHS)
diabetis
pós TMO
Crescimento e desenvolvimento
SCNIR
Baixa estatura encontrada 10-38% dos casos de
neutropenia cíclica
Mantém com o tratamento com G-CSF
Sugere ser secundária a gravidade das infecções
Gravidez e fertilidade
SCNIR
Uso prolongado de G-CSF não afeta a gestação
e fertilidade
20
casos de gravidez
com G-CSF =
complicações semelhantes a sem G-CSF
crianças fisicamente normais
105 casos de gravidez sem G-CSF
Gravidez e fertilidade
SCNIR
Mães com
neutropenia
Filhos com
neutropenia
Neutropenia
congênita
5
4
Neutropenia
cíclica
33
7
Neutropenia
idiopática
52
3
Tratamento
Respondedor parcial:
neutrófilos 500-1000 com doses altas
infecções ainda presentes
Não respondedor:
neutrófilos não sobem com dose G-CSF em
torno de 120 mcg/kg/dia
Não responde a nada - TMO
Transplante de medula óssea
Defeito na regulação da stem cell
Em modelos animais é curada com TMO
Lange RD - Am J Pediatr Hematol Oncol 3:363-367,1981
Defeito genético da neutropenia cíclica
pode ser transferido de um doador humano
afetado para o recipiente durante TMO
Krance RA - Blood 60:1263-1266, 1982
Transplante de medula óssea
SCNIR
• 29 transplantes
• 18 por malignização - só 3 sucessos
• 11 por não resposta ou resposta parcial ao GCSF: 9 curas, HLA relacionado
Zeidler C - Blood 95:1195-1198, 2000
Manuseio da Neutropenia
Causa da neutropenia
Complicações infecciosas
Neutropenia grave {<500} e pouca
reserva medular estão relacionadas a
infecções bacterianas agudas graves
Manuseio da Neutropenia
Neutropenia
sem neutrófilos para a resposta inflamatória
não localizam a infecção
geralmente são do TGI e pele
rapidamente evoluem para sepsis
Dale DC - Br J Haematol 98:497-501, 1997
Chanock SJ - Infect Dis Clin North Am 10:327-343, 1996
Manuseio da Neutropenia
< 500 neutrófilos com monocitopenia e febre
• AB EV de largo espectro rapidamente
• Cobertura para microorganismos comuns em
situações de neutropenia (S aureus, P
aeruginosa, E coli e Klebsiella spp)
• Se clinicamente bem: ceftriaxone 50-75
mg/kg/dia ambulatorial, coletas de culturas e
retornos diários para reavaliação. Qualquer
sugestão de toxicidade, internar.
Manuseio da Neutropenia
O AB deve ser dados vários dias após o término
da febre
Febre e neutropenia persistentes: cobertura para
fungos
Transfusão de granulócitos em sepsis comprovada
por gram negativo sem resposta AB após 24-48
horas, com uso de G-CSF para o doador.
Antibiótico profilático não é recomendado.
Dale DC - Br J Haematol 98:497-501, 1997
Chanock SJ - Infect Dis Clin North Am 10:327-343, 1996.
Lesões de boca
Infecção grave em dentes, gengiva e
mucosas: G-CSF
tratamento dentário regular
higiene oral regular para diminuir
a gengivite
Welte K - Semin Hematol 34:267-278, 1997
Sievers EL - Blood Rev 10:95-100,1996
Hammond WP - N Engl J Méd 320:1306-1311, 1989
Mortalidade
SCNIR
N Congênita (n=57)
• Leucemia: 36,8%
• Infecção: 35%
• Pós TMO: 12,3%
• SMD: 7%
• Cardíacos: 3,5%
• Falência múltiplos
órgãos: 1,7%
• Hemorragia SNC:
1,7%
N cíclica (n=1)
• Infecção 100%
N idiopática (n=13)
• Infecção: 38,5%
• Respiratórias:
13,3%
• Pós TMO: 13,3%
• Ca colon: 6,7%
• Cardíaca: 6,7%
• Desconhecida:
13,3%
Conclusões
Pela raridade da patologia, O SCNIR vai
permitir melhor conhecimento do manuseio
destes pacientes com neutropenia cíclica
G-CSF tem se mostrado eficaz na neutropenia
cíclica, melhorando a sobrevida e a qualidade
de vida dos pacientes
Mais conhecimentos sobre a fisiopatologia
poderá nos levar a novos tratamentos