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A QUÍMICA INORGÂNICA
E O PLANEJAMENTO DE
FÁRMACOS
Heloisa Beraldo
Departamento de Química, UFMG
[email protected]
QUÍMICA INORGÂNICA MEDICINAL
Paul Ehrlich
1854-1915
Prêmio Nobel de
Medicina e Fisiologia
1908
Quimioterapia
“o uso de fármacos para
atacar um organismo invasor sem
ataque ao hospedeiro”
QUÍMICA MEDIINAL
Início: compostos orgânicos e produtos naturais
Complexos
metálicos
com
potenciais
aplicações
farmacológicas: depois da descoberta das propriedades do
cis[diaminodicloroplatina(II)] “cisplatina” ou cis-ddp
Nem um único átomo de
carbono!
QUÍMICA INORGÂNICA MEDICINAL
Alfred Werner
1866-1919
Prêmio Nobel de
Química: 1913
Paul Ehrlich
Barnett Rosenberg
1854-1915
1926-
Prêmio Nobel de Medicina e
Fisiologia: 1908
Michigan State University
Rosenberg, B., Van Camp, L., and
Krigas, T. Nature . 205, 698, (1965)
METAL-BASED DRUGS
Volume 1 : 1994
“anticancer agents (e.g. Al, Ga, In, Ti, Ru,
Pt, Au, Sn), antimicrobial (e.g. Cu, Zn, Ag,
Hg,
Bi),
antiarthritic
(e.g.
Au),
antipsychotic (e.g. Li), antihypertensive
(e.g. Fe, Zn) and antiviral (e.g. Li, Pt, Au,
W, Cu) agents, mineral supplements,
antiulcer drugs (e.g. Bi), antacids (e.g. Al,
Na, Mg, Ca)”.
EFEITOS DE LIGANTES SOBRE
METAIS E DE METAIS SOBRE
LIGANTES
EFEITOS DE LIGANTES SOBRE OS METAIS
• limitar efeitos colaterais de íons metálicos
• inibir metaloenzimas selecionadas
• transportar, sequestrar ou proteger um íon metálico
• oferecer proteção de tecidos contra íons metálicos
• facilitar a incorporação de metais desejados
• modificar a reatividade e a lipofilia de metais
• estabilizar estados de oxidação
• contribuir para a inércia
• apresentar ação sinergística com o metal
T. Storr, K. H. Thompson and C. Orvig, Chem. Soc. Rev. (2006), 35 534–544.
EFEITOS DA COORDENAÇÃO AOS METAIS
A lipofilia modifica-se pela coordenação
O complexo pode ser mais ativo do que o ligante livre
Pela complexação efeitos colaterais podem diminuir
O mecanismo de ação pode envolver ligação a um
metal in vivo
O complexo metálico pode ser um veículo para a
ativação do ligante como agente citotóxico
A coordenação pode levar a uma significativa redução
da resistência celular
PLANEJAMENTO
DE LIGANTES
PARA METALOFÁRMACOS
PLANEJAMENTO DE LIGANTES
PARA METALOFÁRMACOS
Planejamennto racional de
ligantes MULTIFUNCIONAIS ADAPTADOS
para controlar a toxidez potencial de um
metalofármaco de forma a obter
impacto positivo em diagnóstico e terapia
LIGANTES SINERGÍSTICOS PARA AUMENTAR
A FUNCIONALIDADE
R.A. Sanchez-Delgado and A.
Amzelotti, Mini-Reviews in Medicinal
Chemistry, (2004) 4 23-30.
.
Similaridades bioquímicas entre células de tripanossomas e células tumorais
Sinergia Ru-CTZ
[Ru(CTZ)2Cl2]
Cl
N
N
+
N
N
+
+
Ru
-
Cl
Cl
Inhibidores da
biossíntese de esteróis
90% inibição da proliferação de T.cruzi
Cl
(CTZ: efeito moderado)
Erradicação da infecção por formas
amastigotas de T. cruzi a 10 nM
PLANEJAMENTO DE
LIGANTES –VETORES
PARA
MELHOR SELETIVIDADE
PLANEJAMENTO DE LIGANTES -VETORES
T. Storr, K.H. Thompson and C. Orvig, Chem. Soc. Rev., 35 (2005) 534-544
O
N
O
N
O
O
R
naphthalimides
acridine
Uso de intercaladores
anthraquinone
ligações de
hidrogênio com
guaninas
COORDENAÇÃO A METAIS E
ARRANJO DE LIGANTES NO ESPAÇO
CH3 OH
CH3 OH
S
CH3
CH3
+
N
O
O
H
(DHT)
3-
Re
N
S
O
H
(bis dentade oxorhenium(V) complex)
Mímico estrutural e estereoquímico do hormônio andrógeno
5α-dihidrotestosterona (DHT)
R. K. Hom, D.Y. Chi, J.A Katzenellenbogen
J Org Chem, 61 (1996) 2624.
COORDENAÇÃO PARA O
TRATAMENTO DE
INTOXICAÇÃO POR METAIS
COORDENAÇÃO PARA O TRATAMENTO DE
O
HS
SH
HS
OH
OH
HS
HO
OH
O S O
HS
O
(BAL)
adequados para
administração oral
HS
(DMSA)
menos tóxicos
(DMPS)
Doença de Wilson
Bal =2,3-dimercaptopropanol
SH
H3C
O
H2N
H3C
NH2
NH
DMSA = 2,3-dimercaptosuccinic acid
OH
H2N
(DPA)
N
NH
OH
DMPS =D,L2,3-dimercapto-1propanesulfonic acid
(TETA)
O
O
H2N
NH
2
N
NH2
OH
(DFOA)
hemocromatose
DPA = D-penicillamine
HOOC
N
HOOC
COOH
N
COOH
(EDTA)
TETA = triethylenetetraamine
DFOA = desferrioxamine
EDTA = ethylenediamine tetracetic
acid
COORDENAÇÃO PARA O TRATAMENTO DE
OH
O
HO
Coordenação a metais
para o tratamento da
doença de Alzheimer
R = metyl
O
HO HO
N
O
OH
R = phenyl
H3C
O
H3C
R = 4-hydroxyphenyl
R
N
R
(nonglycosylated)
(glycosylated)
hydroxipiridinonas
placas amilóides: depósitos de metais
altos níveis de Cu, Fe e Zn foram encontrados nesses depósitos em
cérebros de pessoas com o mal de Alzheimer
O
H2N
N
NH
OH
(DFOA)
O
2
N
NH2
OH
H2N
NH
NH
(TETA)
NH2
COORDENAÇÃO A METAIS
E REDUÇÃO DE DOSES
COORDENAÇÃO A METAIS E REDUÇÃO DE DOSES
I.C. Mendes, J. P. Moreira, A. S. Mangrich, S. P. Balena, B.L. Rodrigues , H. Beraldo
Polyhedron, 26 (13), 2007, 3263-3270
variações na lipofilia

efeitos redox

sinergismo metal-ligante
o complexo poderia
ativar oligante como agente
citotóxico

no
complexo
a
configuração do ligante é
fixa

COORDENAÇÃO A METAIS E REDUÇÃO DE DOSES
A. Pérez-Rebolledo, L. R. Teixeira., A. A. Batista, A. S. Mangrich, G.Aguirre,
H.Cerecetto, M. González, P. Hernández, A.M. Ferreira, Ni. L. Speziali, H. Beraldo
Eur. J. Med. Chem., 2008
COORDENAÇÃO A METAIS:
DIMINUIÇÃO DE EFEITOS
COLATERAIS ADVERSOS
DIMINUIÇÃO DE EFEITOS COLATERAIS ADVERSOS
(
)
OH
O
N
NH
N
S
O
O
CH3
(piroxican)
carrageenin-induced paw edema. Piroxicam and zinc-piroxicam PO in equivalent doses (10
mg/kg), 30 min prior to the carrageenin injection. The control group received saline. Each value
represents the mean ± SEM of eight animals. *Significantly different (p < 0.05) from control
C.A. Tagliati, E. Kimura, M. S. Nothenberg, S. R. J. C. Santos, S. Oga General Pharmacol.
33 (1) (1999) 67-71
REVERSÃO DA RESISTÊNCIA
CELULAR
COMPOSTOS DE RUTÊNIO-HETEROCICLOS
• Atividade em vários modelos de tumores
• Particularmente efetivos contra tumor colon-retal resistente a
cisplatina
(KP1019)
• efetivo contra tumor colon-retal in vivo e in vitro
• não apresenta efeitos colaterais e letalidade induzida
• bom Índice terapêutico
• incorporado nas células provavelmente via
interação com transferrina
• mecanismo de indução de apoptose desconhecido
(KP1019)
CANDIDATOS A FÁRMACOS À BASE DE
RUTÊNIO
-H
N
-Ensaios clínicos
H
N
H
N
+
N
N+
Cl
Cl
O
Ru
Cl
S
Cl
Cl
Ru
Cl
•NAMI-A alta eficácia in vivo
contra metástase de pulmão
CH3
Cl
Cl
S
N
H+
• espectro de atividade
diferente do cisplatina
• com menor toxidez sistêmica
CH3
• Mecanismo da atividade
NAMI-A
NAMI
antimetastática não envolve
ligação ao AND como efeito
Na[trans Ru(III)((DMSO)Cl4(Im)] (NAMI) principal
CH3
O
CH3
(H2Im)[trans-Ru(DMSO)Cl4(Im)] (NAMI-A)
REVERSÃO DA RESISTÊNCIA CELULAR
Au(I)-cloroquina
Atividade contra Plasmodium falciparum e
Plasmodium berghei
9 vezes mais ativo do que cloroquina na
linhagem resistente FcB1 de P. falciparum
.
M. Navarro, H. Pérez, R. A. Sánchez-Delgado J Med. Chem., 40 (12), (1997) 1937.
INIBIÇÃO DE
METALOENZIMAS
INIBIDORES DE ENZIMAS:
APLICAÇÕES NA TERAPIA DO CÂNCER
RIBONUCLEOSÍDEO DIFOSFATO REDUTASE
(RDR)
• enzima essencial na biossíntese do ADN, envolvida na conversão de
ribonucleosídeos em desoxirribonucleosídeos
• mudanças na atividade da RDR podem alterar a velocidade de
mutação espontânea das células
• maior atividade da RDR associada a doenças e em particular ao
câncer: alvo atraente para a quimioterapia
INIBIDORES DE RDR
O
H
N
H2N
OH
• HIdroxurea (HU) : inibidor de RDR usado na
clínica
• baixa afinidade pela enzima
• curta meia vida em humanos
• aparecimento de resistência
3-AMINOPIRIDINA-2-CARBOXALDEÍDO
TIOSSEMICARBAZONA (TRIAPINEA 3-AP):
ENSAIIOS CLÍNICOS FASE II
NH2
Effects of 3AP and HU on the growth of wildtype and
HU resistant L1210 cells in culture
Cell line
L1210
L1210/HUr
NH2
N
N
NH
S
IC50 (μ M)
3-AP
1.3 ± 0.5 (4)*
1.6 ± 0.1 (2)
HUr
85
2000
R. A. Finch, M.C. Liua, A. H. Cory, J. G. Cory, A. C. Sartorelli Adv. Enz. Reg. 39(1)
(1999) 3.
BOON AND BANE OF METAL IONS IN MEDICINE
K. T. Thompson and Chris Orvig Science, 2003,
300 (5621), 936.
DESAFIOS FUTUROS
A
escolha
de
ligantes
apropriados para alterar a
distribuição endógena dos íons
metálicos
• Vetorização
específicos
para
tecidos
• Mimetização
de
hormônios
usando metalofármacos
A QUÍMICA INORGÂNICA MEDICINAL É UMA ÁREA
MULTIDISCIPLINAR
INORGÂNICA
QUE
COMBINA
QUÍMICA
FARMACOLOGIA, BIOQUÍMICA E
QUÍMICA MEDICINAL
CONTROLE DA REATIVIDADE DO METAL PARA
MELHORAR
A
ESPECIFICIDADE
E
REDUZIR
A
TOXIDEZ
OBJETIVOS QUE NÃO SÃO FUNDAMENTALMENTE
DIFERENTES
DAQUELES
ENVOLVIDOS
DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS ORGÂNICOS
NO
OBRIGADA
MAL DE PARKINSON DESORDEM
DOS NEURÔNIOS NA PARTE DO
CÉREBRO QUE CONTROLA OS
MOVIMENTOS MUSCULARES
MAL DE ALZHEIMER DOENÇA
NEURODEGENERATIVA
FORMAÇÃO DE PLACAS AMILÓIDES
ATAXIA DE FRIEDREICH DEGENERAÇÃO DE TECIDO NERVOSO NA
CORDA ESPINAL QUE CONTROLA O MOVIMENTO MUSCULAR
CÉLULAS DOS NERVOS PERDEM MIELINA, QUE AJUDA A
CONDUZIR O IMPULSO NERVOSO.