Manejo emergencial de hemorragia por NOAC: é preciso um agente

Manejo emergencial de hemorragia por NOAC:
é preciso um agente de reversão?
www.medscape.org/spotlight/Emergency_Management_Bleeding_NOACs
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Dr. Manesh R. Patel: Olá, meu nome é Manesh Patel,
professor adjunto de medicina do Centro Médico da
Universidade de Duke. Bem-vindos a este programa
intitulado “Manejo emergencial de hemorragia por
NOAC: é preciso um agente de reversão?”
Manejo emergencial da hemorragia por NOAC é preciso um agente de reversão? Moderador Manesh R. Patel, MD Professor Adjunto de Medicina Centro Médico da Universidade de Duke Durham, Carolina do Norte Acompanhando-me hoje aqui no Congresso da
Sociedade Europeia de Cardiologia, em Londres,
estão dois dos meus colegas, que são especialistas
nessa área: o Dr. Frank Peacock, professor de
medicina de urgência em Baylor College of
Medicine em Houston, e John Eikelboom,
professor adjunto no Departamento de Medicina
na Universidade McMaster em Hamilton, Ontário,
Canadá. Sejam todos bem-vindos.
Antes de iniciar, gostaria de indicar que este
programa incluirá discussões sobre medicamentos
experimentais não aprovados pela Food and Drug
Administration dos EUA para serem usados nos
Estados Unidos.
Neste programa, estaremos discutindo o manejo
de eventos hemorrágicos em pacientes tomando
anticoagulantes orais não antagonistas da vitamina
K (do inglês, non-vitamin K antagonist oral
anticoagulants, NOACs) e as últimas novidades
sobre agentes de reversão específicos em
desenvolvimento.
Antes de iniciarmos nossa discussão, dedique
alguns momentos para testar seus conhecimentos
a respeito deste assunto ao responder a algumas
perguntas que serão apresentadas dentro de
alguns momentos. Você terá outra oportunidade
Integrantes do painel W. Frank Peacock, MD Professor Baylor College of Medicine Houston, Texas John W. Eikelboom, MBBS, MSc Professor Adjunto Departamento de Medicina Universidade McMaster Hamilton, Ontário, Canadá de responder a essas perguntas no final das
atividades para ver o que você aprendeu.
Desafio do impacto educativo
Avalie seus conhecimentos clínicos ao
responder ao breve questionário a seguir.
Responder a estas perguntas novamente
depois da conclusão da atividade permitirá
ver o que aprendeu e comparar suas
respostas com as dos colegas.
John, primeiramente, você poderia examinar
os estudos clínicos principais com NOACs em
comparação aos antagonistas da vitamina K (do
inglês, vitamin K antagonists, VKAs) e algumas
das indicações, que incluem no mínimo a
prevenção do AVC na fibrilação atrial (FA) e o
tromboembolismo venoso (TEV).
Dr. Eikelboom: Certamente. Contamos com uma
vasta quantidade de dados oriundos dos estudos
clínicos de fase III em FA em mais de 75.000
pacientes, e resultados muito claros. Os resultados
desses estudos sugerem que os NOACs são, no
mínimo, tão eficazes quanto o VKA varfarina e
mais seguros que a varfarina, demonstrando uma
redução na hemorragia intracraniana e um padrão
muito consistente de redução na mortalidade.
O efeito nem sempre foi estatisticamente
significativo mas sim, de modo global, o que é
muito consistente em termos de estimativa.[1-4]
Quanto à prevenção do TEV, temos estudos
clínicos que incluíram milhares de pacientes para
cada um dos quatro NOACs. Novamente para
o TEV, temos um escopo de dados similar para
dezenas de milhares de pacientes. Coletivamente,
contamos com uma ótima fundação para suportar
desenvolvimentos futuros.[5-7]
Dr. Patel: Sim, houve realmente um grande
avanço nestes últimos anos. A análise de Christian
Ruff incluiu 71.683 pacientes com FA e milhares
com TEV.[8]
Dr. Eikelboom: Absolutamente surpreendente e,
considerando os dados de vida real acrescentados
a isso, nunca nos deparamos com um corpo de
evidência tão grande no qual podemos explorar e
praticar.
Dr. Patel: Sim, e agora a prática progrediu, as
pessoas estão usando esses dados em todos
os tipos de pacientes: populações especiais,
disfunção renal, globalmente. Uma das coisas que
observamos quando isso começa a acontecer é, a
evidência do estudo clínico é similar à prática da
vida real?
Estudos com NOAC: NOACs x varfarina Eficácia e segurança RE-­‐LYa n = 18.113 AVC ou ES, %/a Dabigatrana, 110 mg 1,53 P < 0,001 Dabigatrana, 150 mg 1,11 P < 0,001 Varfarina 1,69 2,7 0,003 3,1 0,31 3,4 Hemorragia importante, %/a ROCKET AFb n = 14.264 AVC ou ES, %/a Rivaroxabana 1,7 Varfarina 2,2 P <0,001 3,6 3,4 0,58 Apixabana 1,27 Varfarina 1,60 P 0,01 4,07 6,01 < 0,001 Edoxabana, 60 mg 1,57 Varfarina 1,80 P 0,08 2,75 3,43 < 0,001 Hemorragia fatal, n/100 pt-­‐a ARISTOTLEc n = 18.201 AVC ou ES, %/a Hemorragia importante ou CRNI, %/a ENGAGE AF-­‐TIMI 48d n = 21.105 AVC ou ES, %/a Hemorragia importante, %/a a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-­‐1151; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-­‐891; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-­‐992; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369:2093-­‐2104. NOACs Estudos de extensão em TEV Estudo clínico AMPLIFY-­‐EXTa TEV recorrente ou morte relacionada ao TEV, % Hemorragia importante, % Apixabana, Apixabana, Valor 2,5 mg 5 mg Placebo de P 1,7 0,2 1,7 0,1 8,8 0,5 <0,001 -­‐-­‐ RE-­‐MEDYb TEV recorrente ou fatal, % Hemorragia importante, % Dabigatrana 1,8 0,9 Varfarina 1,3 1,8 0,01 0,06 RE-­‐SONATEb TEV recorrente ou fatal, % Hemorragia importante, % Dabigatrana 0,4 0,3 Placebo 5,6 0 <0,001 1,0 EINSTEIN-­‐EXTc TEV recorrente, % Hemorragia importante não fatal, % Rivaroxabana 1,3 0,7 Placebo 7,1 0 <0,001 0,11 a. Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013;368:699-­‐708; b. Schulman S, et al. N Engl J Med. 2013;368:709-­‐718; c. EINSTEIN Invesagators. N Engl J Med. 2010;363:2499-­‐2510. Frank, qual é sua experiência clínica quando
esses agentes são usados? Especificamente na
hemorragia, na condição de especialista em
medicina de urgência, é provável que você por
vezes se depare como um conjunto diferente
de circunstâncias do que ocorre conosco. O que
estamos vendo com isso?
Dr. Peacock: É engraçado que todo mundo
está tão preocupado com hemorragia e que os
NOACs não são reversíveis e temos um enigma,
mas na realidade o que o artigo do Christian Ruff
mostra é que existe uma redução na mortalidade
globalmente na era dos NOACs em comparação
com a varfarina.[8] É uma percepção, mais do que
a realidade. Eu trabalho no Hospital Geral Ben
Taub; trata-se do maior centro de atendimento de
traumatismo na quarta maior cidade dos Estados
Unidos. Eu posso dizer com certeza que não vejo
hemorragia por NOAC originada de trauma; ela é
rara. Quando você extrapola isso para todo o país
e ao redor do mundo, você acabará tendo alguns
casos.
Mesmo assim, no maior ensaio clínico sistemático,
que acabou de ser publicado no The New England
Journal of Medicine, foram necessários quase 140
centros para poder chegar a esses 90 pacientes.
Isso não é algo que simplesmente cai do céu ao
seu redor; ele é raro.[9]
Hemorragia por NOAC Análise combinada TR* Valor de (IC de 95%) P 0,49 (0,38 a 0,64) <0,0001 Mortalidade por todas as causas 0,90 (0,85-­‐0,95) 0,0003 Hemorragia intracraniana 0,48 (0,39-­‐0,59) <0,0001 AVC hemorrágico *comparado com varfarina Ruff CT, et al. Lancet. 2014;383:955-­‐962. Dr. Patel: Certo! Esse é um excelente argumento.
Seria bom observar que todos os agentes
reduziram a hemorragia intracraniana (HIC) e todos
os agentes provavelmente reduziram a hemorragia
fatal.
Sem dúvida, foi dado no mínimo um passo adiante
em relação a isso, mas alguma hemorragia ainda
ocorrerá em alguns destes pacientes, e você tem
razão: não é tão comum quanto pensamos, então
essa deve ser a nossa primeira mensagem.
Dr. Peacock: Quando um paciente inconsciente
chega ao pronto socorro é difícil saber o que
houve de errado com ele, se essa pessoa não
estiver acompanhada de um amigo ou familiar
e, quanto pior for seu estado de saúde, menor
será a probabilidade de eles poderem ajudar.
Por exemplo, uma pessoa que estava em um
supermercado e teve uma HIC não vai conseguir
prestar informações, e se você não conseguir
encontrar algum tipo de identificação, ou
encontrar o prontuário dessa pessoa ou se o
paciente nunca fez parte de seu sistema médico,
então você fica desamparado.
As perguntas que surgem são “Eles estavam
tomando terapia de anticoagulação”? e “Eu
preciso fazer algo a respeito disso”? O que nos
resta então são os exames de laboratório que
estão imediatamente disponíveis no hospital,
embora nem todos eles estejam otimizados
Exame dos níveis de NOAC • Medição de um nível –  Antecedentes conhecidos de exposição farmacológica mas, se o paciente esaver sangrando e inconsciente no PS, a exposição a anacoagulantes é desconhecida • Monitoramento de um nível –  Ajuste de doses dos medicamentos por meio de exames de laboratório !  É possível usar os ensaios de coagulação comuns (p. ex., TP, TTPa, TT)? !  Qualitaavo, variável, dependente dos reagentes e dos instrumentos de coagulação para todos os tipos de anticoagulantes. Existem
alguns parâmetros estabelecidos que ajudam
com a interpretação dos resultados dos exames
de laboratório. O exame para inibidores diretos da
trombina (IDT) como, por exemplo, a dabigatrana,
é o tempo de tromboplastina parcial (TTP). Se você
receber o resultado do tempo de tromboplastina
parcial e ele for superior aos valores de referência,
esse é um indício de existe uma anormalidade. O
exame para os inibidores do fator Xa é o tempo de
protrombina.[10]
Você pode verificar os resultados desses exames
e ter uma ideia da presença ou da ausência de
um anticoagulante. Agora, se os níveis estiverem
abaixo, isso não significa que o paciente não está
tomando um anticoagulante, e sim sugere que
eles não tomaram uma dose recentemente. Isto
é qualitativo e não quantitativo por qualquer
medida, porque não é passível de reprodução.
Dr. Patel: John, houve pelo menos uma revisão
recente sobre esses exames,[10] e uma coisa que
quero ter certeza de que nossa plateia está ciente
é que existe uma diferença entre medir um nível,
digamos no pronto socorro (PS), quando um
paciente não consegue conversar com você e
lhe contar nada, e há uma diferença quanto a
monitorar um nível. Você pode nos explicar sobre
os exames de laboratório aqui em relação a essas
duas características?
Dr. Eikelboom: Uma diferenciação muito
importante e certamente não defendemos fazer
o monitoramento desses medicamentos e ajustar
as suas doses. Essa é uma história separada;
contudo, como você mencionou, há situações no
PS em que precisamos saber qual medicamento,
os antecedentes médicos, ou o prontuário e a
posologia.
Depois disso, por quanto tempo mais vai durar o
anticoagulante? Temos à disposição os exames de
coagulação padrão, os ensaios não específicos e
você mencionou o TTPa e o tempo de trombina,
sendo que ambos funcionam para a dabigatrana,
e depois o TP para a rivaroxabana e a edoxabana.
Tanto o TP como o TTPa oferecem uma resposta
pequena e variável ao inibidor do fator Xa
apixabana, por isso eles não são úteis.
Portanto, podemos usar exames de coagulação
geralmente disponíveis para diversos desses
agentes, que nos oferecem uma noção de que o
medicamento está presente e da sua quantidade,
mas não podemos usá-los para a apixabana.
Existem alguns ensaios específicos para cada um
desses agentes, e é apenas questão de fazer com
que eles comecem a ser usados no laboratório.
É como o ensaio de anti fator Xa para a heparina
de baixo peso molecular (HBPM), precisamos
do exame para a dabigatrana, rivaroxabana,
apixabana.
Ensaios de coagulação para medir o nível de anfcoagulação por NOAC •  Dabigatrana –  TTPa, TT (qualitaavo) –  TT diluído e TCE (quanataavo) •  Inibidores do fator Xa: rivaroxabana, edoxabana, apixabana –  TP quanataavo para rivaroxabana com reagente de neoplasana, variável para edoxabana –  TTPa é variável e menos sensível que o TP –  TP e TTPa não são sensíveis à apixabana –  Ensaio ana-­‐Xa: quanataavo, úal para todos os inibidores d o fator Xa !  Exige calibração para cada anacoagulante Pollack CV Jr. Emerg Med J 2015;0:1–8.
Dr. Patel: Conte-me a respeito disso porque
existe atualmente uma variabilidade, ao redor
dos Estados Unidos e do mundo, em obter
esses exames específicos. Acredito que o Frank
fez uma boa exposição sobre o que podemos
fazer com o que temos geralmente à disposição.
Deveríamos ter, ou existem lugares que têm, esses
ensaios do fator Xa e exames de trombina direta
para que possamos de fato medir os níveis dos
medicamentos?
Dr. Eikelboom: A resposta breve é “Sim, eles
existem”. Nosso hospital conta com esses exames
imediatamente à disposição; não 24 horas por dia
e sete dias por semana, mas eles estão disponíveis
no laboratório. Minha sugestão é que os maiores
centros médicos fossem obrigados a tê-los. Em
minha opinião, é quase uma falta de ética não
oferecê-los. Porque teríamos esses medicamentos
fantásticos para prevenir o AVC? Sabemos que o
riscos é elevado. Nos casos raros no PS em que
temos a necessidade de medi-los, deveríamos
poder fazê-lo com um exame exato. Eles estão à
disposição, por que não passar a usá-los?
Dr. Patel: Essa é uma boa pergunta e posso
afirmar que obviamente isso causou uma
mudança nos agentes ao redor do mundo.
Acredito que uma das coisas que podem fazer com
que mudemos e possamos compreender esses
novos anticoagulantes, e vamos falar a respeito de
agentes de reversão em alguns momentos, é o fato
de contarmos com exames mensuráveis que vão
informar as nossas ações.
Concordo com você, em que haverá certas
situações em que eu gostaria de saber
exatamente em que ponto se encontra um
paciente. Antes de passarmos para esses novos
agente, talvez devamos falar um pouco sobre os
agentes existentes. Frank, talvez você possa nos
explicar alguns dos concentrados do complexo
protrombínico existentes (CCPs) ou exemplos de
agentes que estão atualmente sendo usados em
situações de emergência antes de pensarmos
nesses que estão chegando agora. Conte-nos, com
que frequência você precisa usá-los?
Dr. Peacock: Vou responder à pergunta sobre a
frequência primeiro: não é muito frequente. Temos
alguns dados que sugerem que quando você tem
um inibidor do fator Xa, você pode administrar um
dos CCPs. Os dados são controversos, na melhor
das hipóteses, mas é isso que temos à disposição
no momento; realmente não contamos com
muitas opções. Os CCPs que temos imediatamente
à disposição na maioria dos PS vieram da era da
varfarina. Você pode aplicar essa mesma tecnologia,
mas ela será melhor quando tivermos um agente
de reversão dirigido ao anticoagulante. Você precisa
saber qual é o anticoagulante; ainda não é um
tamanho único para todos. Isso acontecerá em
última instância, mas ainda não chegou.
Agentes de reversão não específicos dos NOACs •  CCPs existentes •  CCPs aavados e não aavados reforçam a hemostasia e a geração de trombina (estudos em laboratório e em animais, experiência casuísaca na práaca clínica) •  Podem ser usados para reverter o efeito dos NOACs em situações raras (cirurgia urgente, hemorragia grave) •  Os CCPs afetam os exames de coagulação com os inibidores do fator Xa •  Não existem dados suficientes sobre CCP com IDT –  Não existe evidência de que eles sejam menos eficazes com a dabigatrana –  A diálise é eficaz para reverter o efeiro da dabigatranaa a. Bula do PRADAXA® 2013. Dr. Patel: Sim, isso é importante. John, qual
sua opinião sobre os agentes de reversão não
específicos?
Dr. Eikelboom: Temos alguns dados oriundos
de estudos experimentais em laboratório e
em animais e temos um pouco de experiência
casuística na prática clínica, de que os CCPs
ativados e não ativados reforçam a hemostasia.
Eles melhoram a capacidade de gerar trombina.
Nossa abordagem, na ausência de um antídoto
específico, na rara situação em que um paciente
que está apresentando hemorragia precisa de uma
reversão urgente ou quando um paciente precisa
de cirurgia urgente, seria possível considerarmos
deixá-lo em espera para a cirurgia ou poderíamos
administrar um agente hemostático não específico
como um CCP ou um CCP ativado.
Dr. Peacock: Não temos muitas opções para a
dabigatrana. É possível fazer diálise,[11] mas, da
perspectiva da medicina de urgência, é incomum
conseguir fazer diálise nesse tipo de situação.
Dr. Eikelboom: Existe alguma controvérsia. Não
hesitaria em usar um CCP para a dabigatrana;
os dados experimentais e os dados em animais
são igualmente robustos, ou mesmo ainda mais
robustos. Onde poderia haver um problema é se
quisermos ver um efeito dos CCPs em um exame
de coagulação da mesma maneira que vimos
com os inibidores do fator Xa. Não vemos muito
o efeito de um CCP no exame de coagulação
com dabigatrana, mas não há evidência de que
eles sejam menos eficazes com a dabigatrana do
que com os inibidores do fator Xa. Acredito que
deveríamos usar os CCPs de maneira global se
estivermos em situações de emergência.
Dr. Patel: Sim, então vou lhe perguntar, antes
de explorarmos mais a fundo os novos agentes,
“Como podemos lidar com a varfarina, porque
ela ainda é o agente dominante e as pessoas
acreditam muito no fato de que existe um antídoto
para a varfarina”? Minha opiniões mudaram desde
a conclusão dos estudos clínicos. Os NOACs
reduziram a taxa de hemorragia fatal e HIC;
portanto, provavelmente não estaremos vendo
muito disso e não tenho certeza se precisamos
de um agente de reversão; contudo, é algo
geralmente aceito que a reversão da varfarina
pode ser alcançada com um antídoto enquanto
que os NOACs não têm um. Qual sua opinião sobre
isso?
Dr. Peacock: Raramente é um antídoto. As
pessoas pensam que a vitamina K é o antídoto. Se
um antídoto demora entre meio dia a dois dias
para agir, então ele não é um antídoto. É possível
usar plasma fresco congelado (PFC), mas isso é
um grande desafio no PS. Isso vai ser um litro de
alta proteína plasmática que você vai dar para
Manejo de situações emergenciais de hemorragia: varfarina CCPs aavados ou não aavados, vitamina K e PFC podem ser considerados para reverter o efeito da varfarina em situações emergenciais de hemorragia. um paciente que já pode ter insuficiência renal,
e não deixa de ter riscos. O PFC é o verdadeiro
antídoto, mas ele não é uma opção de tratamento
prática para um paciente com HIC que precisa de
assistência médica imediata.
Dr. Patel: Certo. Qual é sua opinião, John?
Dr. Eikelboom: Apenas desenvolvendo isso um
pouco mais, e concordo com você, em 2015 o PFC
nunca deveria ser usado para a reversão urgente
da varfarina. Use CCPs devido ao efeito de reversão
mais rápido e menor quantidade de incidências
de eventos adversos.[12] O estudo clínico feito por
Sarode e colegas[13] confirmou o uso dos CCPs
ao comparar o agente de reversão PFC com um
CCP; mas nenhum deles é excelente. Eu diria
que os CCPs deveriam ser usados se estiverem à
disposição; você não deve usar PFC em hipótese
alguma. Se administrar uma quantidade suficiente
de CCP, com vitamina K, você vai reverter a
varfarina na maioria dos pacientes que precisam
de reversão urgente mas, mesmo assim, vai levar
algum tempo.
Dr. Peacock: É possível melhorar os valores.
Podemos fazer com que o TP retorne ao normal
no prazo de aproximadamente 10 minutos da
administração. Essa é a estratégia que todo PS
deveria usar atualmente, certamente para a HIC.
Dr. Patel: Absolutamente para certas situações,
mas a impressão que tenho desta discussão é que
claramente não existe um antídoto para varfarina.
Existem abordagens que podem ajudar os
pacientes a sangrar menos, pelo menos o que os
exames de laboratório nos fazem crer. De fato, uma
das coisas mais difíceis tem sido demonstrar algum
benefício clínico para os pacientes.
É um estudo difícil e um achado difícil de ser
comprovado, mas sabemos que podemos
encontrar maneiras de melhorar a via da
coagulação e acreditamos que isso vai mudar
a maneira de manejar os pacientes. Que tal
classificar os nossos pacientes em três categorias:
(1) pacientes que precisam de cirurgia eletiva
e podem esperar apenas quatro dias, (2)
pacientes que precisam de um procedimento
de cateterização e (3) casos urgentes no PS, mas
talvez ele precise de uma operação de vesícula e
podemos perguntar: “Ela precisa ser feita hoje”?
Quando diria que este é um caso emergencial?
Frank, na categoria emergencial, essa classificação
poderia ser dividida em ainda outras categorias?
Existem outras emergências que estão indo
para o centro cirúrgico, ou são de fato medidas
semelhantes ao tratamento da HIC, e existem
emergências que você, devido às características do
paciente, vai tentar fazê-lo, ou para você vai tudo
dentro na mesma categoria?
Manejo de situações emergenciais de hemorragia: NOACs •  Os NOACs têm uma meia-­‐vida curta e o pico de seu efeito máximo ocorre no prazo de duas a quatro horas depois da administração do medicamento •  A diálise é uma opção para pacientes idosos com hemorragia que estão sendo tratados com dabigatrana •  Determinar a categoria da emergência –  HIC associada a uma alta taxa de mortalidade em comparação com cirurgia eleava –  É possível usar agentes de reversão como, por exemplo, CCPs •  Desconanuação do medicamento –  Não existe evidência de efeito de rebote –  O risco de interromper ou suspender o medicamento está sempre presente, como ocorre com toda medicação anatrombóaca Dr. Peacock: Não, evidentemente é como você
disse: se for necessário remover o apêndice de
um paciente, podemos apenas dar antibióticos
ao paciente e fazer isso é provavelmente algo
perfeitamente plausível. Se o paciente estiver
apresentando uma HIC, não há tempo a perder,
bem como no caso do paciente ser submetido a
uma extração. É aqui que, se alguma vez houve
a necessidade por um agente de reversão, a
mortalidade de uma HIC é de 50% naquele
atendimento. Portanto, precisamos avaliar opções
diferentes de agentes de reversão e usá-los.
Dr. Patel: No âmbito emergencial, temos alguns
desses casos. Em alguns desses âmbitos eletivos ou
urgentes, o medicamento é suspenso e prestamos
assistência de suporte ao paciente. John, o que
você gostaria de acrescentar? Porque tem havido
alguma controvérsia sobre as interrupções: o que
acontece com esses agentes inicialmente? Há um
efeito de rebote? Esses pacientes apresentam mais
coagulação? Precisamos ter cuidado? Qual é sua
opinião sobre isso?
Dr. Eikelboom: A questão principal é saber se
parar um medicamento dá origem a um efeito
de rebote e se outro não faz isso. Existem muitas
argumentações e contra-argumentações. No final,
o fato é quando um agente antitrombótico eficaz
é interrompido, os pacientes estão sujeitos a riscos.
Seja em parte porque um tratamento foi suspenso,
seja quase totalmente porque esse paciente está
sujeito a riscos, há um fator determinante primário
que é ativado quando o tratamento protetor é
removido. É quase um raciocínio acadêmico.
Com a heparina, existe uma evidência verdadeira
de certa medida de efeito de rebote, mas não
sei qual a importância que isso tem. Até onde
eu saiba, não existe evidência de que existe um
verdadeiro efeito de rebote com os NOACs, mas
há dados mostrando a ocorrência de um número
excessivo de eventos se o medicamento for
suspenso por um período de tempo suficiente.
Dr. Peacock: Já vimos pacientes no PS que viram
propagandas de ações na justiça do tipo “disqueremédio-ruim” e eles param de tomar os seus
medicamentos. Eu obtive dados no MedWatch
sobre 25 pessoas que haviam apresentado eventos
posteriores, e um deles havia falecido por que
parou de tomar seu medicamento. Se o paciente
tiver embolia pulmonar e não tomar nada, então
ele está com vontade de morrer.
Dr. Patel: Sim, acho que esse é um dos pontos
mais críticos. Não acredito que exista evidência de
efeito de rebote. Existe de fato evidência muito
clara entre os estudos clínicos de que os pacientes
estão sujeitos a risco quando um anticoagulante
eficaz é interrompido. Quando estudamos 20.000
pacientes, conseguimos medir esse risco.
Esse risco é provavelmente maior do que para os
pacientes que não interrompem a medicação por
diversos motivos. Primeiro, porque eles precisam
do medicamento ou vão ser submetidos a um
procedimento ou estão tendo hemorragia, ou
existem outros eventos trombóticos. Acho que
uma das maiores mensagens de saúde pública é
de permanecer com a terapia eficaz, permanecer
na dose certa da terapia eficaz. Eu me preocupo
com o fato de que algo assim ainda não ocorreu.
Conversamos a respeito das situações
emergenciais, conversamos a respeito dos agentes
de reversão disponíveis, mas agora, da mesma
forma que tivemos a era dos NOACs, podemos
estar nos aproximando de uma nova era de
agentes de reversão.
John, você poderia nos dar uma descrição geral
de alguns desses medicamentos e como devemos
pronunciá-los?
Dr. Eikelboom: Sim, é um desafio para todos
nós. Precisamos apenas ficar na frente do espelho
e treinar. Esta é uma nova era. Estamos agora
em uma situação onde temos um interruptor:
desliga, não temos coagulação; precisamos
de anticoagulação, liga de novo. É onde nos
encontramos.
Isto nunca havia sido visto antes com a varfarina,
com a heparina, ou com a HBPM. Essa é uma ótima
notícia para os raros pacientes que precisam de
cirurgia em caráter urgente e que apresentam
hemorragia grave.
Há três agentes em desenvolvimento.[14] O agente
cujo desenvolvimento está mais avançado é
o idarucizumabe, um fragmento de anticorpo
monoclonal humanizado que especificamente se
liga à dabigatrana, e literalmente a desliga em dois
a três minutos.
Já tivemos mais de meia dúzia desses pacientes
em nosso pronto socorro, e o cirurgião quer
levá-los para uma operação em caráter urgente.
Apenas precisamos de 15 minutos para remover
este NOAC do sistema desses pacientes, e fazemos
isso ao injetar este novo agente de reversão e ele
desaparece em dois a três minutos.
Temos o idarucizumabe, a dabigatrana e o
andexanete alfa para os inibidores do fator
Xa. Este é um fator de coagulação modificado
que concorre contra o fator Xa nativo pelo
medicamento, sendo administrado em bolo por
meio de infusão. O idarucizumabe é administrado
por bolo simples, mas é depois mantido com uma
infusão. Ele é um concorrente e os seus efeitos
não acabam desde que a infusão continue a ser
administrada, e uma reversão completa é obtida
em poucos minutos.
NOACs Novos agentes de reversão •  Idarucizumabe –  Fragmento de anacorpo humanizado dirigido contra o IDT dabigatrana •  Andexanete alfa –  Molécula do fator Xa modificada, agente de reversão direto para os inibidores do fator Xa •  Aripazina (PER977; ciraparantague) –  Molécula sintéaca pequena (composto de D-­‐arginina), aavidade ampla contra diversos anacoagulantes: !  Heparina, HBPM !  NOACs !  Mecanismo de ação é desconhecido Ainda no estágio inicial do seu desenvolvimento,
ainda não na fase em que idarucizumabe se
encontra, temos o terceiro agente. Ele costumava
ser chamado aripazina; agora, o nome é
ciraparantague.
É uma pequena molécula, e o mecanismo
de ligação ou ação não é conhecido, mas
aparentemente ele se liga a todos os
anticoagulantes e os torna inativos, removendo-os
do sistema. Isso pode ser tão bom como parece?
Ele funciona para a dabigatrana, a rivaroxabana,
a heparina, a HBPM e assim por diante. Não
temos à disposição dados clínicos verdadeiros,
uma vez que ele se encontra nas fases iniciais de
desenvolvimento.
Dr. Patel: Essa é uma ótima descrição geral. Uma
coisa que quero perguntar e ver qual a opinião de
vocês dois sobre isso, pensando nos CCPs, eles são
menos abrangentes que o PFC, mas ainda ocorre
uma abordagem abrangente. Não passamos muito
tempo falando sobre algumas das complicações
trombóticas que podem ocorrer.
Com estes agentes, conforme você explicou seu
mecanismo, você acredita que precisaríamos
testar algumas das possibilidades trombóticas,
ou você se sente confortável com o fato de
que, se alcançarmos uma mudança muito
específica, direta e concorrencial vamos nos sentir
confortáveis com o fato de que ela existe de fato?
Dr. Eikelboom: Essa é uma preocupação devido
à história dos CCPs, particularmente os CCPs
ativados. Agora, para ser justo, acredito que as
complicações pró-trombóticas dos CCPs são
bastante incomuns, mas eu já as presenciei, e elas
não são nada agradáveis. Elas provavelmente vão
acontecer em uma pequena porcentagem.
Com os novos agentes, creio eu que o
idarucizumabe não teve até agora nenhum
sinal de hipercoagulabilidade devido à sua falta
de alta especificidade de efeitos inespecíficos.
Além disso, não existe evidência clínica de
hipercoagulabilidade com o andexanete alfa.
O andexanete alfa reduz a atividade tissular do
inibidor da via do fator, o que resulta em um
ligeiro aumento na geração da trombina em uma
proporção muito pequena de pacientes em um
estudo clínico de fase II; contudo, esta observação
não afetou de modo algum o resultado do estudo
clínico.[14]
Em resumo, em situações emergenciais em que os
pacientes apresentam hemorragia com risco de
morte ou precisam de cirurgia em caráter urgente,
precisamos reverter o efeito do anticoagulante e
manter um bom sistema de coagulação nesses
pacientes. Não é algo crítico se o resultado de
alguns exames de bioquímica demonstrarem uma
Complicações protrombófcas dos agentes de reversão • Incomuns com os CCPs –  Aproximadamente 2% • NOACs –  Não existe evidência clínica de hipercoagulabilidade com o idarucizumab e o andexanete alfa até o momento. !  É possível que os exames laboratoriais de bioquímica mostrem um pouco de hiperaavação do sistema de coagulação ligeira hiperatividade do sistema de coagulação,
desde que não ocorram complicações prótrombóticas graves.
Dr. Patel: Seria algo inacreditavelmente difícil
de ser estudado, certo? Porque como o Frank
já mencionou, isso não ocorre com frequência,
e então você vai tentar ver a diferença clínica e
depois você precisa encontrar outra condição rara
em que isso pode ser verdadeiro.
Dr. Peacock: Conforme o uso da varfarina for
sendo encerrado, teremos um número maior dos
novos agentes de reversão NOAC, com a varfarina
ainda sendo metade do mercado, o que me deixa
muito consternado. O outro fato é que, no pronto
socorro, ainda precisamos descobrir qual deve ser
usado.
Se formos ter o andexanete alfa e o idarucizumabe
logo ali à nossa disposição, qual deve ser usado?
O custo desses medicamentos não será baixo. Os
anticorpos monoclonais de primeira geração são
muito caros; o preço deles geralmente tem valores
com quatro casas decimais.
Se os pacientes não puderem informar qual
anticoagulante foi usado, então o comitê de
farmacêutica e terapia vai dizer que não quer que
você administre os dois, por isso é difícil saber qual
é qual. Isto facilita as coisas: o idarucizumabe vai
para a dabigatrana porque ele tem a letra D nele e
o andexanete alfa tem um X (para os fatores Xa).
Não sei se teremos todas as respostas se tivermos
todos os antídotos, mas será melhor do que a
situação em que estamos agora.
Dr. Patel: Sim, em resumo, vamos falar sobre o
que acabamos de ver. Frank, acredito que, via
de regra, o modo que você maneja os eventos
hemorrágicos é por meio de assistência de suporte
e, na maior parte do tempo, você não acredita que
esses novos agentes de reversão serão necessários,
embora saibamos que um número maior desses
agentes está chegando, e será ótimo contar com
eles.
Dr. Peacock: Sim, os métodos antigos ainda
funcionam. Aplicar pressão na lesão e manter a
pressão arterial e fazer o que é preciso ser feito.
Essas ainda são as terapias de primeira linha. Os
outros novos agentes de reversão anticorpos
monoclonais terão a sua função, mas ela será uma
função menos importante.
Dr. Patel: Sim, quando você examina os estudos
clínicos, as mensagens principais são que, pelo
menos em relação aos dados, além do fato de
serem no mínimo tão bons ou mesmo melhores
que a varfarina na prevenção do AVC, uma grande
parte disso se origina da HIC e uma redução da
hemorragia fatal nesses pacientes em que estamos
Resumo •  Os NOACs melhoram a segurança quando comparados aos VKAs –  Redução das taxas de HIC e mortalidade •  É possível usar as terapias de primeira linha para manejar hemorragia emergencial, e depois disso os agentes de reversão quando indicado •  Os eventos hemorrágicos são raros com os NOACs •  Os novos agentes de reversão dos NOACs são caros mas podem vir a ser necessários na práaca clínica conforme ocorra um declínio no uso dos VKA vendo que sinalizam a mortalidade; assim, acredito
com certeza que temos mais segurança de certa
forma.
Dr. Eikelboom: Uma perspectiva essencial, e
não devemos perder isso de vista, porque se não
reconhecermos isso começaremos a ter este
medo visceral que diz: “eu não posso usar estes
medicamentos porque não tenho antídotos para
ele”. Contudo, vamos falar a verdade: eles já são
mais seguros. O antídoto é para fechar com chave
de ouro.
Dr. Patel: É verdade, é importante reconhecer isso,
e uma mensagem de segurança essencial é “não
acredite em tudo o que vê na TV, continue a tomar
os medicamentos que deve tomar; ele está de fato
te ajudando”.
Demos início ao programa perguntando:
“precisamos de agentes de reversão”? Precisamos
de fato dos agentes de reversão, ou eles são
apenas para fechar com chave de ouro? A
impressão é que provavelmente eles são a chave
de ouro. Precisamos deles por estes eventos que
ocorrem com pouca frequência, e eles de fato
fazem com que nossa prática clínica seja melhor.
Vocês acham que essa é uma solução justa?
Dr. Peacock: Sim, precisamos que varfarina deixe
de ser usada…
e com isso precisaremos de alguns agentes de
reversão.
Dr. Patel: Esta foi uma ótima conversa, fico
muito satisfeito com o fato de que vocês vieram.
Obrigado por participar desta atividade.
Você pode agora retornar às perguntas que viu no
começo do programa e refazer essa atividade para
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A pós-prova para CME será administrada a
seguir. Pedimos também a gentileza de dedicar
alguns momentos para responder à avaliação do
programa a seguir. Ficamos muito satisfeitos por
você ter assistido a este programa e agradecemos
novamente, e esperamos poder vê-los no futuro.
Esta transcrição foi editada para fins de estilo e
clareza.
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Abreviaturas
FA = fibrilação atrial
AMPLIFY-EXT = Efficacy and Safety Study of Apixaban for Extended Treatment of Deep Vein Thrombosis or Pulmonary Embolism
(Estudo de eficácia e segurança da apixabana no tratamento prolongado da trombose venosa profunda ou embolia pulmonar)
TTPa = tempo de tromboplastina parcial ativada
ARISTOTLE = Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation (Apixabana para a prevenção do AVC em sujeitos
com fibrilação atrial)
IC = intervalo de confiança
CRNI = clinicamente relevante e não importante (hemorragia)
IDT = inibidor direto de trombina
PS = pronto socorro
ENGAGE AF-TIMI 48 = Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation—Thrombolysis in Myocardial
Infarction 48 (Anticoagulação eficaz com fator Xa de próxima geração na fibrilação atrial —Trombólise no infarto do miocárdio 48)
PFC = plasma fresco congelado
HIC = hemorragia intracraniana
HBPM = heparina de baixo peso molecular
NOAC = non-vitamin K antagonist oral anticoagulant (anticoagulante oral não antagonista da vitamina K)
CCP = concentrado de complexo protrombínico
TP = tempo de protrombina
RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (Avaliação aleatorizada de terapia de anticoagulação de longo
prazo)
RE-MEDY = Secondary Prevention of Venous ThromboEmbolism (Prevenção secundária do tromboembolismo venoso)
RE-SONATE = Twice-daily Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in the Long Term Prevention of Recurrent Symptomatic
VTE (Etexilato de dabigatrana, inibidor direto de trombina administrado por via oral duas vezes ao dia, na prevenção de longo prazo de
TEV sintomático recorrente)
ROCKET AF = Rivaroxaban Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of
stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (Estudo clínico em fibrilação atrial com inibição direta do fator Xa com rivaroxabana,
administrada por via oral uma vez ao dia, comparada com antagonismo da vitamina K para a prevenção do AVC e embolia)
TR = taxa de risco
ES = embolia sistêmica
TT = Tempo de trombina
AVK = antagonista da vitamina K
TEV = tromboembolismo venoso
Xa = Fator X ativado
Esta transcrição foi editada para fins de estilo e clareza.
Isenção de responsabilidade
Este documento tem apenas fins educativos. Nenhum crédito será concedido como formação médica contínua (Continuing Medical
Education, CME) apenas com a leitura do conteúdo deste documento. Para participar desta atividade, visite www.medscape.org/
spotlight/Emergency_Management_hemorragia_NOACs
Caso tenha dúvidas sobre o teor desta atividade, entre em contato com o prestador desta atividade educativa no endereço: CME@
medscape.net.
Caso precise de assistência técnica, envie um e-mail para [email protected]
A atividade educativa apresentada acima pode envolver situações simuladas baseadas em casos. Os pacientes apresentados nestas
situações são fictícios e nenhuma associação com um paciente real é pretendida ou deve ser inferida.
O material apresentado aqui não reflete necessariamente as opiniões da Medscape, LLC, ou das empresas que apoiam o programa
educacional no site medscape.org. Estes materiais podem discutir produtos terapêuticos que não foram aprovados pela Food e Drug
Administração dos EUA e utilizações fora das indicações de medicamentos de produtos aprovados. Um profissional de cuidados de
saúde qualificado deve ser consultado antes de usar qualquer produto terapêutico discutido. Os leitores devem verificar todas as
informações e dados antes de tratar os pacientes ou empregar quaisquer terapias descritas nesta atividade educativa.
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