NOVA Lite® ANCA IFA Kit

NOVA Lite® ANCA (Formalin) Kit with DAPI
Para Utilização em Diagnóstico In Vitro
Código do produto: 708300
Complexidade CLIA: Elevada
Utilização prevista
Este produto destina-se a ser utilizado no rastreio e na titulação de anticorpos anti-neutrófilos citoplasmáticos
(ANCA) circulantes. Estes anticorpos são marcadores para o diagnóstico e tratamento de granulomatose de
Wegener e outras vasculites sistémicas.1
Resumo e Explicação do teste
Estas vasculites necrotizantes, incluindo Granulomatose com Poliangite (anteriormente conhecida por
granulomatose de Wegener13), poliarterite nodosa, síndroma de Churg-Strauss, glumerulonefrite crescente
idiopática e vasculite sistémica "sobreposta" são um grupo de doenças relacionadas que variam
consideravelmente na sua apresentação clínica e provocam, consequentemente, problemas de diagnóstico.
A Granulomatose com Poliangite é uma doença vascular grave caracterizada por granulomas necrotizantes
do trato respiratório e glomerulonefrite focal. O diagnóstico atempado é importante uma vez que a terapia
com imunossupressores rápida tem um efeito importante no resultado renal, mas, muitas vezes, os sintomas
iniciais na apresentação e no exame histológico através de biopsias não são específicos.2
Em 1982 Davies et al descreveu a presença de anticorpos anti-neutrófilos citoplasmáticos (ANCA) no soro
de doentes com glumerulonefrite necrotizante.3 Foi seguida por uma publicação em 1985 de van de Woude
et al que descobriu que, de 27 doentes com granulomatose ativa com poliangite, 25 exibiram o padrão de
coloração citoplasmática clássico (c-ANCA) em imunofluorescência indireta.1 O padrão c-ANCA clássico em
neutrófilos fixados em etanol mostra coloração citoplásmica granular característica com coloração mínima
dos lobos nucleares. O principal antigénio alvo c-ANCA é a proteinase 3, uma serina protéase.
Um segundo padrão de coloração ANCA (perinuclear, p-ANCA) foi descrito em 1988 por Falk et al em
doentes renais com vasculite sistémica.4 Pensa-se que o maior antigénio alvo c-ANCA seja o
mieloperoxidase, apesar de muitos outros antigénios (por exemplo, lactoferrina, elastase, catepsina G)
estarem associados num grau inferior. O padrão p-ANCA em neutrófilos fixados em etanol mostra coloração
perinuclear muito bem delineada.
Muitas amostras enviadas pelo teste ANCA serão também positivas para anti-dsDNA, anti-histónicas e
outros auto-anticorpos (ANA) que conseguem imitar o padrão de coloração p-ANCA. Amostras de doentes
positivas para ANA podem também ser positivas para p-ANCA. Obviamente, é importante distinguir c-ANCA
verdadeiros e padrões de coloração p-ANCA de outros artefactos não-ANCA. Isto consegue-se utilizando
uma combinação de lâminas neutrófilas fixadas com formalina e fixadas com etanol.
Fixação de etanol de resultados de neutrófilos nas proteínas dos grânulos citoplásmicos carregadas
positivamente que migram para o ADN carregado negativamente do núcleo, resultando numa coloração
perinuclear (p-ANCA).5 Se os neutrófilos forem tratados com um fixador de ligação cruzada como a
formalina, evita-se esta migração e os grânulos citoplásmicos permanecem no citoplasma e as amostras pANCA verdadeiras indicarão um padrão de coloração c-ANCA citoplásmico granular em lâminas fixadas com
formalina. As amostras positivas de ANA, quando testadas com neutrófilos fixados com formalina, tornam-se
negativas ou apresentam uma intensidade de coloração muito reduzida. As amostras específicas ANA (GS–
ANA) de granulócitos que produzam uma reação perinuclear ou nuclear em neutrófilos fixados com etanol
ficarão negativas quando testadas em neutrófilos fixados com formalina.
A imunofluorescência indireta em lâminas de neutrófilos é o método de eleição para rastreio de ANCA. As
lâminas INOVA utilizam neutrófilos humanos purificados que são preparados e fixados para conseguir
padrões ótimos de coloração. As amostras positivas ANCA, ANA e com padrões de coloração atípicos
devem ser tituladas.
Princípios do procedimento
Este produto utiliza uma técnica de imunofluorescência indireta6. As amostras de doentes e controlos
adequados são incubados com o substrato de neutrófilo. Os anticorpos sem reação são lavados e, em
seguida, aplica-se um conjugado adequado marcado com fluoresceína. O conjugado não ligado é lavado
como anteriormente. As lâminas são observadas com um microscópio de fluorescência e as amostras
positivas são observadas como florescência verde maçã, correspondente a áreas do neutrófilo onde se
encontrou o anticorpo.
1
Reagentes
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
ANCA (Formalina), lâminas QR - 12 poços/lâmina, com dessecante
Conjugado IgG FITC com DAPI, contendo 0,09 % de azida de sódio
cANCA Positivo, 1 frasco de tampão contendo 0,09 % de azida de sódio e anticorpos de soro
humano para antigénios cANCA, pré-diluído
pANCA Positivo, 1 frasco de tampão contendo 0,09 % de azida de sódio e anticorpos de soro
humano para antigénios pANCA, pré-diluído
Controlo Negativo Sistema IFA, 1 frasco com solução tampão contendo 0,09% de azida de sódio e
sem anticorpos de ANCA de soro humano pré-diluídos.
Concentrado PBS II (40x)
Meio de Montagem, contendo 0,09 % de azida de sódio
Lamelas
Advertências
1.
2.
3.
4.
Todo o material de origem humana utilizado na preparação dos controlos deste produto foi testado e
deu resultados negativos para métodos aprovados pela FDA para anticorpos de HIV, HBsAg e HCV.
Contudo, nenhum método de teste pode garantir com certeza absoluta a ausência de VIH, VHB, VHC
ou outros agentes infecciosos. Portanto, o pANCA Positivo, o cANCA Positivo e o Controlo Negativo
do Sistema IFA devem ser manipulados da mesma forma que qualquer material potencialmente
infeccioso.14
A azida de sódio é utilizada como conservante. Este produto é venenoso e pode ser tóxico se for
ingerido ou absorvido pela pele ou pelos olhos. A azida de sódio pode reagir com componentes de
canalizações de chumbo ou cobre formando azidas metálicas explosivas. Por esta razão, ao deitar
fora os restos de reagentes é necessário deixar correr água em quantidade abundante para evitar a
formação destas substâncias.
Usar equipamento de proteção individual apropriado para trabalhar com os reagentes fornecidos.
Os salpicos de reagentes devem ser limpos imediatamente. Observar todas as regulamentações
ambientais nacionais e locais relativas à eliminação de resíduos.
Precauções
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Utilizar somente para diagnóstico In Vitro.
A substituição de componentes do dispositivo por outros que não pertençam a este sistema pode
originar resultados inconsistentes.
A lavagem incompleta ou ineficiente dos poços IFA pode causar elevada interferência de fundo.
A adaptação, total ou parcial, deste teste para processadores automatizados e outros aparelhos de
processamento de líquidos pode dar origem a diferenças nos resultados obtidos nos testes por
técnica manual. É da responsabilidade de cada laboratório garantir que o seu procedimento
automático dá origem a resultados dentro dos limites aceitáveis.
Uma grande variedade de fatores influencia a qualidade dos resultados obtidos. Estes incluem a
temperatura inicial dos reagentes, a resistência da lâmpada do microscópio usada, a precisão e a
reprodutibilidade da técnica de pipetagem, a eficácia da lavagem e a duração dos tempos de
incubação durante o ensaio. Deve ser dada atenção especial à consistência, necessária para obter
resultados precisos e reprodutíveis.
Com o tempo, a cor do conjugado pode alterar-se devido à exposição à luz. No entanto, a alteração
da cor não afeta o desempenho do ensaio.
O protocolo deve ser criteriosamente respeitado.
2
Condições de conservação
1.
2.
3.
4.
Conservar todos os reagentes do kit a 2-8 °C. Não congelar. Os reagentes permanecem estáveis até
à data de validade indicada no rótulo da caixa, quando armazenados e manipulados conforme
descrito no protocolo.
Quando remover as lâminas de uma embalagem de proteção, deve utilizá-las imediatamente.
A solução tampão PBS pode ser armazenada até um mês a 2-8 °C.
Sempre que possível, os conjugados do kit deverão ser mantidos ao abrigo da luz solar, fluorescente
ou U.V.
Colheita da amostra
Este procedimento deve ser efetuado com uma amostra de soro. A adição de azida ou de outros
conservantes às amostras do teste pode interferir negativamente nos resultados. As amostras de soro com
contaminação microbiana, que sofreram tratamento térmico ou que contêm partículas visíveis não devem ser
utilizadas. Amostras de soro muito hemolizadas ou lipémicas devem ser evitadas. Após a colheita, o soro
deve ser separado do coágulo. O documento H18-A4 da CLSI (anteriormente NCCLS) recomenda as
seguintes condições de conservação para as amostras: 1) Não conservar as amostras à temperatura
ambiente durante mais de 8 horas. 2) Se o teste não for concluído num prazo de 8 horas, guardar a amostra
a 2-8 °C. 3) Se o teste não for concluído num prazo de 48 horas, ou se houver transporte da amostra,
congelar a -20 °C ou a uma temperatura inferior. As amostras congeladas devem ser bem agitadas depois
de descongelarem e antes de serem testadas. Deve evitar-se o congelamento e descongelamento
sucessivo.
Procedimento
Materiais fornecidos
708300
20
1
1
1
1
2
1
1
1
ANCA (Formalina), lâminas QR - 12 poços
15 mL Conjugado IgG FITC com DAPI
0,5 mL cANCA Positivo
0,5 mL pANCA Positivo
0,5mL de Controlo Negativo do Sistema IFA
25 mL Concentrado PBS II (40x)
7 mL Meio de Montagem
20 Lamelas
Folheto de Instruções
Material adicional necessário mas não fornecido
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Água destilada
Recipiente de 1L (para diluir o PBS)
Micropipetas e pontas descartáveis
Câmara húmida
Frascos de apertar ou pipetas Pasteur
Frasco Coplin
Microscópio fluorescente
Método
Antes de iniciar
1.
2.
3.
Todos os reagentes e amostras devem encontrar-se à temperatura ambiente (20-26 °C) e ser bem
misturados.
Diluir o Concentrado PBS: IMPORTANTE: Diluir o Concentrado PBS 1:40, adicionando o conteúdo
do frasco do Concentrado PBS a 975 mL de água destilada ou desionizada e misturar
cuidadosamente. Utiliza-se a solução tampão PBS para diluir amostras do doente e como um tampão
de lavagem. Pode conservar-se a solução tampão diluída durante 4 semanas a 2-8 °C.
Diluir as Amostras do Doente:
a.
Rastreio inicial: Diluir as amostras do doente a 01:20:00 com solução tampão PBS diluído (ou
seja, adicionar 50μL de soro a 950μL de solução tampão PBS).
b.
Titulação: Fazer duas vezes diluições de série a partir da diluição de teste inicial para todas
as amostras positivas com solução tampão PBS (ou seja, 1:40, 1:80, 1:160, 1:320, etc.). Por
exemplo: Retirar 100μL da diluição 1:20, misturar com 100μL de PBS para obter uma diluição
1:40. Repetir para mais diluições.
Procedimento de Ensaio
1.
2.
Preparar Lâminas de Substrato: Deixar que a lâmina de substrato atinja a temperatura ambiente
antes de retirar da bolsa. Rotular com lápis e colocá-la numa câmara húmida adequada. Adicionar
uma gota (20-25μL) do controlo positivo e do controlo negativo não diluídos aos poços 1 e 2
respetivamente. Adicionar uma gota (20-25μL) de amostra do doente diluída aos poços restantes.
Incubação da Lâmina: Incubar a lâmina durante 30 ±5 minutos numa câmara húmida (um
guardanapo de papel humedecido colocado estendido no fundo de um recipiente de plástico ou vidro
fechado) manterá as condições de humidade adequadas. Não deixar que o substrato seque
durante o procedimento de ensaio.
3
3.
4.
5.
6.
7.
Lavagem das Lâminas: Após a incubação, utilizar um frasco de plástico de apertar ou pipetar para
lavar suavemente o soro com solução tampão PBS diluída. Oriente a lâmina e o fluxo de solução
tampão PBS de forma a minimizar a lavagem de amostras entre poços. Evitar dirigir o fluxo
diretamente para os poços para evitar causar danos ao substrato. Se desejar, colocar as
lâminas num frasco Coplin de solução tampão PBS diluída até 5 minutos.
Adição de Conjugado Fluorescente: Agitar a solução tampão PBS em excesso. Colocar
novamente a lâmina na câmara húmida e cobrir imediatamente cada poço com uma gota de
conjugado fluorescente. Incubar as lâminas durante mais 30 + 5 minutos no escuro.
Lavagem das Lâminas: Repetir o Passo 3.
Lamela: Os procedimentos com lamelas variam de laboratório para laboratório; no entanto,
recomenda-se o procedimento seguinte:
a.
Colocar uma lamela sobre um guardanapo de papel.
b.
Aplicar meio de montagem numa linha contínua na extremidade inferior da lamela.
c.
Agitar a solução tampão PBS em excesso e tocar com a extremidade inferior da lâmina na
extremidade da lamela. Baixar suavemente a lâmina sobre a lamela, de forma que o meio de
montagem corra para a extremidade superior da lâmina sem formação ou bloqueio de bolhas
de ar.
Observar as lâminas ao microscópio de fluorescência: As lâminas terminadas devem ser
armazenadas a 2-8 °C e observadas logo que possível.
Controlo de qualidade
Um controlo positivo (cANCA Positivo ou pANCA Positivo) e o Controlo Negativo Sistema IFA devem ser
testados em todas as lâminas para garantir que todos os reagentes e procedimentos são realizados de
forma adequada. Outros controlos adequados podem ser preparados efetuando alíquotas de amostras de
soro humano e conservando a < -70 °C. Para que os resultados dos testes possam ser considerados
válidos, devem ser cumpridos todos os critérios a seguir definidos. Se algum não for cumprido, os resultados
do teste devem ser considerados inválidos e o ensaio repetido.
1.
O cANCA Positivo não diluído tem de ser > 3+.
2.
O pANCA Positivo não diluído tem de ser > 3+.
3.
O Controlo Negativo do Sistema IFA tem de ser negativo.
Se os controlos não aparecerem como descritos, o teste é considerado inválido e deve ser repetido.
Interpretação dos resultados
Reatividade negativa. Uma amostra é considerada negativa se a coloração nuclear e citoplásmica
específica for igual ou inferior ao Controlo Negativo do Sistema IFA. As amostras podem exibir vários graus
de coloração de fundo devido aos anticorpos heterófilos ou a auto-anticorpos de nível baixo para
constituintes citoplásmicos, como as proteínas contráteis.
Reatividade Positiva. Uma amostra é considerada positiva se se verificar que a coloração citoplásmica
específica, conforme descrita abaixo, é superior ao controlo negativo e que a intensidade da coloração é 1+
ou superior.
Determine o grau de fluorescência ou a intensidade utilizando estes critérios:
4+
Fluorescência verde maçã brilhante
3+
Fluorescência verde maçã viva
2+
Fluorescência positiva manifestamente distinta
1+
Fluorescência específica mais baixa que permita à coloração nuclear e/ou citoplásmica ser
claramente diferenciada da fluorescência de fundo
Interpretação do Padrão. Podem exibir-se vários padrões de coloração citoplásmica, dependendo dos tipos
e das quantidades relativas de auto-anticorpos presentes na amostra. Podem observar-se os seguintes tipos
de padrões de coloração:
Coloração cANCA ou citoplásmica: Lâminas fixadas com formalina, amostras c-ANCA positivas exibirão
fluorescência citoplásmica granular generalizada. Este padrão é normalmente produzido por anticorpos que
reagem com a enzima granular primária Serina Protéase 3 (PR3) ou mieloperoxidase (MPO).
Coloração nuclear
Em lâminas fixadas com formalina, a maior parte dos antigénios nucleares, foi destruída. Assim, as amostras
ANA positivas exibirão fluorescência negativa ou muito reduzida no núcleo.
U
Limitações do procedimento
1.
2.
Amostras inativadas pelo calor, hemolizadas, com contaminação microbiana ou desfibrinadas de
forma incompleta podem provocar coloração elevada do fundo e dificultar a interpretação. Obtenha
uma amostra nova e volte a testar. Adicionar albumina 2 % ou soro de bovino ao tampão PBS
utilizado para diluir amostras pode reduzir a coloração de fundo de amostras problemáticas.
Resultados IFA positivos devem ser confirmados por imuno-ensaios enzimáticos de mieloperoxidase
(MPO) e proteinase 3 (PR3) (EIA).11,12 Lâminas ANCA fixadas com formalina podem também
contribuir para a determinação de especificidade de auto-anticorpos, especialmente em amostras de
título moderado a elevado.
Nem sempre as amostras ANCA positivas podem ter resultado positivo para mieloperoxidase (MPO)
ou proteinase serina 3 (PR3) utilizando EIA, uma vez que vários antigénios granulados primários
podem ser responsáveis por padrão de coloração positivo p- ou c-ANCA. Estes incluem elastase,
lactoferrina, catepsina G, proteína catiónica 57 e outros como antigénios neutrófilos ainda não
identificados.
P
3.
P
4
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Os anticorpos anti-músculo liso (actina) podem reagir com os neutrófilos humanos fixados com
formalina bem como com os aloanticorpos como Mart ou NB17. A actina ou os anticorpos de músculo
liso reagem com citoplasma de neutrófilos proporcionando um padrão de coloração c-ANCA
homogéneo e não um padrão de coloração com salpicado grosso típico. Os aloanticorpos reagem
também com o citoplasma de neutrófilos proporcionando um padrão de coloração com salpicado
fino. Tipicamente, apenas 40 % das células ou menos ficará fluorescente.
As amostras podem conter mais do que um anticorpo, por exemplo, c-ANCA e p-ANCA ou c-ANCA e
ANA.
Os anticorpos reativos de neutrófilos podem também ser encontrados no soro de doentes com
doença inflamatória intestinal ou colite ulcerosa8. Em lâminas neutrófilas fixadas com etanol, estas
amostras aparecem como um padrão p-ANCA com coloração perinuclear muito acentuada. Em
lâminas neutrófilas fixadas com formalina, estas amostras parecem negativas ou proporcionam uma
fluorescência muito reduzida.
A utilização de reagentes de outros tipos de kits de anticorpos fluorescentes (especialmente
conjugados) pode afetar de forma adversa a sensibilidade e a especificidade das lâminas de
substrato de neutrófilo fixado em etanol.
A fonte de luz, os filtros e as lentes de diferentes fabricantes de microscópio de fluorescência
influenciarão a sensibilidade do kit. O desempenho do microscópio é significativamente influenciado
pela manutenção correta, especialmente a centragem da lâmpada de vapor e pela substituição da
lâmpada após o período de tempo recomendado.
Para rotular as lâminas só pode usar-se um lápis. A utilização de qualquer outro utensílio de escrita
pode causar coloração artifatual.
Todos os frascos Coplin usados para lavagem da lâmina não deverão conter qualquer resíduo de
corante. A utilização de frascos Coplin com resíduos de corante pode causar coloração artifatual.
Por si só, este teste não deve ser considerado um diagnóstico. Deve ter também em consideração
todos os outros fatores, incluindo o histórico clínico do doente e outros resultados de biópsia ou
serológicos.
As características de desempenho do ensaio não foram determinadas para outras matrizes além do
soro.
Características de desempenho
Valores esperados
Grupo de doentes
Pessoas saudáveis
Doença de Crohn
Colite ulcerosa
Colangite esclerosante primária com doença inflamatória intestinal
Cirrose biliar primária
Hepatite autoimune
Granulomatose de Wegener
Poliarterite nodosa *
N.º
30
80
46
17
25
15
30
5
% positivo
p-ANCA c-ANCA
0
0
25
0
46
0
58
0
28
0
33
0
0
100
0
100
Todas as informações acima derivaram de Seibold et al9, exceto as assinaladas com *, que foram obtidas
através de estudos internos na The Binding Site Ltd.
Precisão
Testaram-se nove vezes dez soros de doentes (três p-ANCA positivos, três c-ANCA positivos, dois ANA
positivos e dois negativos) (em triplicado em três lotes de kits à parte). O padrão de coloração para cada
amostra diferiu em não mais do que uma unidade de coloração (com base numa escala de 1+ (coloração
mais fraca) a 3+ (coloração forte)).
Estudo de comparação
Concorrência
Testaram-se 100 amostras de soros clínicos e 40 soros de adultos dadores normais (20 homens, 20
mulheres) no kit combi ANCA da Binding Site e num kit de lâminas da concorrência. Os resultados foram os
seguintes:
c-ANCA
p-ANCA
p-/c-ANCA
ANA
Neg.
c-ANCA
60
3
0
0
0
The Binding Site
p-ANCA
ANA
3
0
27
0
0
0
0
6
0
0
Neg.
0
0
0
0
40
p-/c-ANCA
0
0
1
0
0
134 das 140 amostras testadas obtiveram resultados idênticos com os dois métodos. Para o padrão
c-ANCA, a sensibilidade relativa foi de 95 %, a especificidade relativa 96 % e a concordância relativa 96 %.
Para o padrão p-ANCA, a sensibilidade relativa foi de 90 %, a especificidade relativa 97 % e a concordância
relativa 96 %. Relativamente às seis amostras que obtiveram padrões diferentes, todos demonstraram
coloração muito forte ou muito fraca num ou em ambos os kits, o que dificulta a interpretação.
5
Referências
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
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Biosafety in Microbiological and Biomedical Laboratories. Centers for Disease Control/National
Institute of Health, 2007, Fifth Edition
6
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628300PRT
February 2013
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