Volume 4 - Edição N°4 Saiba mais

Transcrição

ISSN 1984-0780
Tendências
em
HIV•AIDS
Volume 4 - Número 4 - 2009
Editor chefe
Ricardo Sobhie Diaz – Universidade Federal de São Paulo
Corpo editorial
Adauto Castelo Filho – Universidade Federal de São Paulo
André Lomar – Hospital Israelita Albert Einstein
Artur Kalichman – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP
Artur Timerman – Hospital Heliópolis
Breno Riegel – Hospital Nossa Senhora da Conceição, Rio Grande do Sul
Celso Spada – Universidade Federal de Santa Catarina
Celso Ramos – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Celso Francisco Hernandes Granato – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
David Salomão Lewi – Universidade Federal de São Paulo – Hospital Israelita Albert Einstein
Eduardo Sprinz – Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Érico A. Gomes de Arruda – Hospital São José de Doenças Infecciosas do Ceará
Esper Georges Kallas – Universidade de São Paulo - USP
Estevão Portella – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Giovana Lótici Baggio-Zappia – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Guido Levi – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
João da Silva Mendonça – Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo
José Luiz de Andrade Neto – Universidade Federal do Paraná
Jeová Keny Baima Colares - Universidade de Fortaleza, Ceará.
Jorge Simão do Rosário Casseb – Universidade de São Paulo, USP.
Márcia Rachid – Assessoria de DST/Aids da Secretaria do Estado do Rio de Janeiro
Marcos Montani Caseiro – Fundação Lusíadas, Santos, SP
Marcos Vitória – Organização Mundial de Saúde
Marinella Della Negra – Instituto de Infectologia Emílio Ribas
Paulo Feijó Barroso – Universidade Federal do Rio de Janeiro
Paulo Roberto Abrão – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Reinaldo Salomão – Universidade Federal de São Paulo – Casa de Saúde Santa Marcelina
Ricardo Pio Marins – Organização Panamericana de Saúde
Rosana Del Bianco – Secretaria Municipal de Saúde de São Paulo
Shirley Cavalcante Vasconcelos Komninakis – Fundação Lusíadas, Santos – SP
Simone Barros Tenore – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo
Unaí Tupinambás – Universidade Federal de Minas Gerais
Valdez Madruga – Centro de Referência e Treinamento de DST/AIDS – SP
Índice
Coinfecção HIV - Mycobacterium leprae.............................................................................................................................................. 5
Aline de Jesus Barbosa, Cristine Dobo
PROTEÔMICA E HIV: NOVOS CAMINHOS, NOVAS PERSPECTIVAS............................................................................................................ 10
Mariana Leão de Lima, Mário Janini
Sarcoma de Kaposi em pacientes HIV positivos............................................................................................................................... 14
Eliana Nogueira, Niels Olsen Saraiva Camara, Alvaro Pacheco-Silva
Relatos de Caso.......................................................................................................................................................................................... 23
Monica Gomes, Herculano Kelles e Risia Oliveira
Resumo de Teses.......................................................................................................................................................................................... 29
Atha Comunicação & Editora
Planejamento Editorial, Diagramação e Produção Gráfica
Rua Machado Bittencourt, 190 - Cep: 04044-000 - São Paulo - SP - Tel: 55-11-5087-9502 - Fax: 55-11-5579-5308
E-mail: [email protected]
3
EDITORIAL
Uma tendência tem se tornado clara com relação ao tratamento antirretroviral. As diretrizes e opiniões de
especialistas internacionais sugerem que o tratamento seja iniciado mais precocemente. Mais do que isto,
novos desafios têm sido identificados conforme o tempo passa, e vou discutir isto mais adiante. Se pudermos resumir a história da infecção pelo HIV, inicialmente acreditávamos com certa inocência que o papel
do HIV era causar uma imunodeficiência pela destruição das células T CD4+. Desta forma, o ser humano
ficaria susceptível aos assim chamados tumores e infecções oportunistas. Logicamente isto não ocorria de
imediato na maioria das pessoas, havendo assim um período de latência. Durante este período de latência,
aparentemente assintomático, esperávamos por sinais de progressão da doença ou proximidade de riscos
iminentes para tentarmos combater os vírus com antirretrovirais. Isto tudo porque o tratamento era (e é) caro,
complexo, com quantidade enorme de pílulas e efeitos colaterais por vezes deformantes e até mortais.
Hoje em dia sabemos que o papel do HIV vai além da imunodeficiência. Na verdade, o que o HIV parece
fazer é aumentar a rapidez do processo de envelhecimento e degeneração no corpo humano. O que seria
o processo de envelhecimento? Ora, nada mais do que eventos como deposição de cálcio na parede das
artérias, perda progressiva de função renal e hepática, atrofia cerebral progressiva com disfunções cognitivas, osteopenia sujeita a fraturas e perda dos telômeros dos DNA pela diminuição da ação da telomerase. O
envelhecimento é tudo isto, ocorrendo de forma acelerada exclusivamente pela presença do HIV.
O mecanismo pelo qual estes fenômenos degenerativos ocorrem está relacionado ao processo inflamatório
proporcionado pelo vírus, que é conhecido por ativação celular. A progressão da doença e processos degenerativos é proporcional ao nível de ativação celular, que por sua vez é proporcional ao nível de replicação
viral. Qual a saída para esta equação? O tratamento antirretroviral. Mas aparentemente nem tudo é tão simples
assim. Em primeiro lugar porque, quando comparados a pessoas não infectadas, se observa progressão da
aterosclerose de forma acelerada mesmo nos indivíduos conhecidos como supressores de elite. Estes seriam
aquelas pessoas que, embora infectadas pelo HIV, apresentariam carga viral persistentemente indetectável e
sem queda aparente de CD4. Estes indivíduos na verdade apresentariam algum grau de replicação viral que
é inaparente quando se observa o sangue periférico e que de fato existe porque se detecta neles a ativação
celular aumentada.1 Outra variável complicadora reside no fato de que parece ser extremamente difícil diminuir
efetivamente a replicação do HIV com o tratamento antirretroviral. De fato, cerca de 40% das pessoas com
carga viral indetectável após 10 anos de tratamento não retornam aos níveis normais de CD4 se iniciarem
o tratamento com nadir de CD4 inferior a 200 cels/mm3.2 Novamente aqui, ativação celular é proporcional a
dificuldade para recuperação dos níveis de CD4.3 Além disto, foi demonstrado que em pacientes com carga
viral indetectável, continua-se detectando níveis de RNA do HIV em tecido intestinal.4
Parece ser esta a chave de todo o mistério, enfim. O HIV replica de forma maciça no trato gastrintestinal,
maior órgão linfóide do corpo humano. A destruição deste órgão linfóide leva a translocação bacteriana pela
perda de 2ª barreira e conseqüente presença de LPS na circulação sanguínea. O LPS leva a processo inflamatório culminando com a ativação celular e suas conseqüências deletérias. Os desafios são estes, portanto,
minimizar a ativação celular e lidar com o processo de envelhecimento acelerado que, em tempo, inclui o
aparecimento de neoplasias precocemente. Algumas alternativas interessantes têm sido utilizadas para este
fim, como o uso de intervenções para manter a permeabilidade intestinal e evitar a translocação bacteriana
através de ingestão de componentes contendo associação de colostro bovino, ologossacarídeos, ácidos
graxos insaturados e N-actil cisteina.5
Ricardo Sobhie Diaz
Referências Bibliográficas
1. H
sue PY, Hunt PW, Schnell A, Kalapus SC, Hoh R, Ganz P, Martin JN, Deeks SG. Role of viral replication, antiretroviral therapy, and immunodeficiency in HIV-associated atherosclerosis. AIDS. 2009 Jun 1;23(9):1059-67.
2. Kelley CF, Kitchen CM, Hunt PW, Rodriguez B, Hecht FM, Kitahata M, Crane HM, Willig J, Mugavero M, Saag M, Martin JN, Deeks SG. Incomplete peripheral CD4+ cell count
restoration in HIV-infected patients receiving long-term antiretroviral treatment. Clin Infect Dis. 2009 Mar 15;48(6):787-94.
3. Hunt PW, Martin JN, Sinclair E, Bredt B, Hagos E, Lampiris H, Deeks SG. J Infect Dis. 2003 May 15;187(10):1534-43. Epub 2003 Apr 23. T cell activation is associated with lower
CD4+ T cell gains in human immunodeficiency virus-infected patients with sustained viral suppression during antiretroviral therapy.
4. Anton PA, Mitsuyasu RT, Deeks SG, Scadden DT, Wagner B, Huang C, Macken C, Richman DD, Christopherson C, Borellini F, Lazar R, Hege KM. Multiple measures of HIV burden
in blood and tissue are correlated with each other but not with clinical parameters in aviremic subjects. AIDS. 2003 Jan 3;17(1):53-63
5. Lange J, Gazzard B, Diaz RS, Gori A, Mourmans B, Raijmakers J, Vriesema A, Kotler D, Clerici M, Garssen J, Cahn P. NUTRITIONAL INTERVENTION WITH NR100157 REDUCES
CD4+ T CELL DECLINE IN HIV-1 POSITIVE ADULTS NOT ON ANTIRETROVIRAL THERAPY. 12th EUROPEAN AIDS CONFERENCE / EACS, Colônia, Alemanha, 2009.
4
Artigo de Atualização
Coinfecção HIV - Mycobacterium leprae
HIV - Mycobacterium leprae co-infection
Aline de Jesus Barbosa¹, Cristine Dobo²
1 – Disciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP
2 – Departamento de Patologia – UNIFESP
Endereço: Rua Pedro de Toledo 781, 15º andar, Vila Clementino – São Paulo-SP – email: [email protected]
Resumo
A hanseníase, causada pelo bacilo intracelular Mycobacterium leprae é uma doença infecciosa de
evolução progressiva que afeta principalmente a pele e nervos periféricos. A coinfecção HIV/M. leprae
ainda é pouco conhecida e representa um desafio para os clínicos e pesquisadores. A reconstituição
da imunidade celular com a introdução da terapia antirretroviral em pacientes HIV soropositivos pode
alterar a história natural da hanseníase. Este artigo revisa o vasto espectro de manifestações clínicas e
a resposta paradoxal nesta coinfecção.
Descritores: Mycobacterium leprae, HIV, coinfecção, hanseníase.
Abstract
Leprosy, caused by the intracellular bacillus Mycobacterium leprae is a infectious disease of progressive evolution affecting mainly skin and peripheral nerves. HIV/M. leprae coinfection is still not much known and represents a challenge to the doctors and invetigators. The reconstitution of the cellular immunity with introduction
of the antiretroviral therapy in HIV seropositive patients can change the natural history of leprosy. This article
reviews the broad spectrum of clinical manifestations and the paradoxal response in this coinfection.
Keywords: Mycobacterium leprae, HIV, coinfection, leprosy.
Introdução
A hanseníase, popularmente conhecida como lepra é uma das doenças mais antigas da humanidade, causada pelo bacilo álcool ácido resistente
Mycobacterium leprae(1). Em 1871, foi identificada
pelo norueguês Gerhard Hansen e caracteriza-se
por uma doença infecciosa de evolução prolongada que atinge principalmente a pele e os nervos
periféricos(2). Visando a diminuição do estigma dessa doença, o médico e pesquisador brasileiro dedicado a hansenologia, Prof Dr. Abrahão Rotberg propôs a mudança da terminologia “lepra” oficialmente
substituída pelo termo “Hanseníase” por intermédio
da lei federal 9.010 de 29/3/95(3,4).
Segundo a Organização Mundial da Saúde, a prevalência da hanseníase em 2007 foi de 254.525 casos,
enquanto 2008 apresentou 212.802 casos registrados. Embora a incidência tenha apresentado redução significante, ainda há áreas endêmicas onde a
doença é frequente entre a população(5,6). O Programa Nacional de Controle da Hanseníase do Ministério
da Saúde revelou que o Brasil é um dos países mais
afetados na América, sendo o segundo após a Índia
Tendências em HIV • AIDS (Volume 4 - Número 4 - 05-09)
com casos de hanseníase(7). Dados da Fundação de
Medicina Tropical do Amazonas (FMT/AM) revelaram
que desde 1986 foram notificados 4.540 casos de
pessoas infectadas pelo HIV e, desses 977 estavam
no registro ativo de tratamento para hanseníase(8).
A principal forma de transmissão da hanseníase
ocorre pela propagação de aerossóis provenientes
de lesões no trato respiratório superior de pacientes não tratados(9-14). O M. leprae apresenta alta
infectividade e baixa patogenicidade e virulência,
isto é, muitas pessoas são infectadas, mas poucas
adoecem devido à resistência ao bacilo e a baixa
carga bacteriana, insuficiente para infectar outras
pessoas(5,9,15). As manifestações clínicas podem
ocorrer após um longo período de incubação que
pode variar de seis meses a vinte anos com uma
média de aproximadamente sete anos(6,9,13,16).
Tendo em vista o vasto espectro de manifestações
clínicas decorrentes da resposta imunológica do
hospedeiro ao bacilo, é necessário o conhecimento
das classificações que possibilitam o diagnóstico e
análise da evolução do comprometimento cutâneo
e neural. Inicialmente, a Classificação de Madrid
5
(1953)(17,18) adotou o critério de polaridade, definindo
os pólos estáveis e opostos em tuberculóide (T) ou
virchowiano (V), o grupo transitório e inicial denominado de forma indeterminada (I) e o grupo instável e
intermediário de forma borderline ou dimorfa (B)(19).
O pólo virchowiano vem em substituição ao termo
“lepromatoso” da classificação original e caracteriza-se pelo acúmulo de macrófagos ricos em bacilos
M. leprae chamados de células de Virchow(20).
Em 1966, Ridley e Jopling propuseram a classificação com base no critério imunopatológico subdividindo os pacientes em cinco grupos: tuberculóide
(TT), borderline tuberculóide (BT), borderline-borderline (BB), borderline-virchowiano (BV), virchowiano (VV), além da forma indeterminada (I)(17,21). Em
1982, a OMS propôs uma classificação mais simplificada e operacional devido à necessidade de expansão da campanha de erradicação da hanseníase
e o manuseio no trabalho de campo. Os pacientes
foram classificados em paucibacilares (PB) e multibacilares (MB), sendo aqueles que apresentam até
cinco lesões e mais do que cinco, respectivamente.
(15,22,23)
. A OMS também definiu os pacientes paucibacilares os pertencentes ao pólo turbeculóide e
ao grupo indeterminado e os multibacilares, ao pólo
virchowiano e ao grupo borderline(5,19,20).
A forma indeterminada é considerada a primeira manifestação clínica e caracteriza-se pelo aparecimento de manchas esbranquiçadas ou avermelhadas,
alteração da sensibilidade ou áreas de hipoestesia,
sem evidência de lesão dos troncos nervosos (lesão
troncular). Há a ocorrência de lesões em pequeno
número que podem aparecer em qualquer região
do corpo, com maior frequência na face, orelhas,
braços, nádegas, pernas e costas. Nessa fase, o paciente pode evoluir para a cura espontânea, involuir
ressurgindo tardiamente ou desenvolver características do pólo tuberculóide ou vichowiano(9,15,24-27).
Na forma tuberculóide, considerada o pólo de resistência, as lesões cutâneas em placas são bem
delimitadas com áreas de hipoestesia ou anestesia,
eritematosas ou com manchas hipocrômica e pode
haver a diminuição ou perda de anexos (pêlos). As
lesões apresentam um crescimento centrífugo lento
que leva à atrofia de seu interior e assume um aspecto tricofitóide (bordas elevadas) com descamação das bordas(25,26).
Já a forma virchowiana (multibacilar) representa o
pólo de baixa resistência e de suscetibilidade ao bacilo M. leprae. De início lento e insidioso, sua forma
clínica caracteriza-se pela infiltração difusa na pele,
mucosas das vias aéreas superiores, testículos, lin6
fonodos que drenam a pele, troncos nervoso, fígado
e o baço. Além de manchas infiltradas de bordas imprecisas com pápulas, placas e nódulos. Há o comprometimento dos membros superiores e inferiores,
articulações edemaciadas, lesões com diminuição
ou ausência de pêlos e madarose (perda de cílios ou
sobrancelha). Com a evolução da doença, as lesões
podem apresentar uma resposta intensa de infiltração
granulomatosa em todo o parênquima neural acometendo os nervos periféricos com manifestações
clínicas acompanhadas de dor, hipersensibilidade do
nervo, edema e déficit motor e sensitivo(15,25,26,28).
E a forma borderline caracteriza-se pela instabilidade
imunológica entre os pólos tuberculóide e virchowiano. Esse grupo compreende as placas e manchas
eritematosas ou acastanhadas, manchas hipocrômicas com bordas ferruginosas, lesões de aspecto
anular (anel eritematoacobreado), oval, circular e
foveolar (limite externo difuso) também denominado como lesão tipo “queijo suíço”. As lesões com
características do pólo tuberculóide apresentam-se
mais definidas e hipocrômicas, com áreas anestésicas de superfície seca, de bordas menos pronunciadas dando a impressão de pele íntegra, com raros
ou ausentes bacilos. E na proximidade ao pólo virchowiano há inúmeras lesões infiltradas com limites
imprecisos e disseminação progressiva de máculas.
A forma borderline-borderline é considerada a mais
instável com numerosas lesões de diferentes dimensões. As máculas, pápulas, placas podem apresentar-se de diversos tamanhos com margens bem delimitadas ou fracamente demarcadas(15,19,25,26).
No curso natural da doença ou durante o tratamento
pode haver episódios reacionais classificados em:
reação reversa (Tipo I) ou eritema nodoso hansênico (Tipo II)(20,25). A reação do tipo I tende a surgir
entre o 2º e 6º mês de tratamento, comumente observada em pacientes borderline. Caracteriza-se por
reações reversas desencadeadas pela reação aos
antígenos bacilares, aumento do granuloma, edema intraneural, hipersensibilidade à palpação, dor
e espessamento dos nervos. O comprometimento
neural é comum nessa fase e pode resultar na perda
da função e paralisia súbita(24,25,29,30).
A reação tipo II ocorre nas formas virchowiana e borderline após o 6º mês de tratamento, mas pode ocorrer também em pacientes multibacilares não tratados.
Caracteriza-se pela deposição de imunocomplexos,
representa um comprometimento multissistêmico e
manifesta-se com uma queda do estado geral, febre,
insônia, anorexia, prostração pela dor, adenomegalia
e hepatoesplenomegalia. Outros episódios relacioTendências em HIV • AIDS (Volume 4 - Número 4 - 05-09)
nados são o surgimento de pápulas, nódulos, placas
dolorosas e tensas à palpação, assim como lesões
eritematosas, dolorosas e infiltradas que podem
descamar devido à perda de sudorese e ulcerar. Em
alguns casos, os episódios reacionais podem apresentar manifestações como a neurite (inflamação
dos nervos), orquite, epididimite, uveíte entre outras
relacionadas ao processo inflamatório(24,25,27,29,30).
Além das formas clínicas já descritas, a hanseníase pode se manifestar sem causar dor, conhecida
como “neurite silenciosa”. Esse fenômeno foi identificado na década de 80 por Duncan e Pearson que
observaram alterações da sensibilidade e força motora sem haver um histórico de sinais e sintomas
relacionados à reação de hipersensibilidade neural
ou dor, sendo de grande importância o acompanhamento já que só pode ser detectada por meio de um
rigoroso exame neurológico periódico(27,29,31).
O M. leprae é um organismo obrigatoriamente intracelular que necessita de uma imunidade mediada por
células T. Como já descrito anteriormente, a hanseníase possui dois pólos e uma possível razão para as
diferenças entre essas duas polaridades pode ser o
distinto envolvimento de diferenciação de células T e
a produção de citocinas. A defesa eficiente depende
do reconhecimento e processamento de antígenos
pelos macrófagos e da interação dessas células com
os linfócitos T, desencadeando a resposta imune celular. Nesse contexto, os receptores de reconhecimento padrão (PRR) desempenham papel fundamental
para o desenvolvimento da resposta inflamatória. Os
TLRs (Toll-like receptors) são os PRRs mais bem caracterizados atualmente, sendo os receptores TLR-2
e TLR-4 de grande importância no reconhecimento
de micobactérias. O TLR-2 é ativado por lipoproteínas da M. leprae e essa ativação induz a secreção de
IL-12 e IL-23, citocinas responsáveis por estimular a
produção de IFN-γ, levando a diferenciação de células Th1 eficientes no controle doença(20,32).
A forma tuberculóide da hanseníase apresenta-se resistente ao bacilo, o que limita as manifestações clínicas a um menor número de lesões cutânea e troncular com margens bem definidas. O IFN-γ, IL-2 e a
linfotoxina-α são secretados nessas lesões com uma
intensa atividade fagocítica formando granulomas
devido à ativação de macrófagos influenciados pela
ação das citocinas(20,33). Ao contrário da forma anteriormente descrita, os pacientes portadores da forma
virchowiana possuem uma resposta imunólogica debilitada com disseminação do M. leprae e o aparecimento de inúmeras lesões e infiltrações na pele e nervos, com deficiente produção de IFN-γ e maior proTendências em HIV • AIDS (Volume 4 - Número 4 - 05-09)
dução de IL-4, IL-5 e IL-10 que direcionam a resposta
Th2 e efeito supressor de macrófagos(16,20,34,35).
Coinfecção HIV - Mycobacterium leprae
Na coinfecção HIV/M. leprae, a imunidade celular mediada por linfócitos T CD4 gradativamente
desaparece(36,37). Alguns relatos de casos têm observado que não há aumento na prevalência de pacientes multibacilares coinfectados com HIV. Embora
seja esperada a transição do pólo tuberculóide para
o virchowiano, parece que o HIV não altera o estado
clínico e histológico dos pacientes coinfectados com
hanseníase(38-41). Alguns estudos também demonstraram que o M. leprae não apresenta aumento na soroprevalência quando na coinfecção com o HIV, diferente do M. tuberculosis que apresenta alta prevalência
entre os pacientes coinfectados correlacionando-o
com o aumento de morbidade e mortalidade(41-43).
Embora a dinâmica dessa coinfecção ainda não seja
muito bem conhecida, é possível que o M. leprae não
cause a doença em pacientes coinfectados com HIV,
uma vez que o bacilo necessita da resposta imune
mediada por células que se torna defeituosa com a
evolução da doença causada pelo HIV. Ainda que o
paciente possa não desenvolver a forma clínica da
hanseníase, ele passa a ser um portador multibacilar
sem resistência e, assim torna-se fonte de disseminação da micobactéria. Neste caso, entende-se que um
paciente não infectado pelo HIV tem mais chance de
desenvolver a forma clínica da hanseníase visto que
sua imunidade celular permanece funcionante(40,44).
Outro fator que pode mudar o curso da coinfecção
é o efeito da terapia antirretroviral. Alguns estudos
relataram que a introdução da HAART (Highly Active
Anti-retroviral Therapy) provocou um aumento significante das células T CD4 e diminuição da carga viral
do HIV, mas induziu o aparecimento de sinais e sintomas da hanseníase no início da terapia. Acreditase que as manifestações clínicas em pacientes coinfectados pelo HIV sejam desencadeadas por uma
resposta imune inespecífica modulada pela terapia
antirretroviral. De forma interessante, alguns dos pacientes que apresentavam um quadro assintomático
da hanseníase descobriram que eram coinfectados
pelo M. leprae ao iniciar o tratamento antirretroviral.
Notou-se também que após seis meses de tratamento, as reações Tipo I foram desencadeadas com
o aumento da resposta imune celular. A introdução
da HAART altera a história natural da hanseníase na
coinfecção pelo HIV e a reação Tipo I poderia ser
considerada um marcador de reconstituição imune
em pacientes coinfectados sob tratamento(38,44-46).
7
Diagnóstico
O diagnóstico consiste principalmente na avaliação
clínica dermatológica e neurológica. Segue-se um
roteiro diagnóstico segundo a orientação dos Guias
para o Controle de Hanseníase e de Vigilância Epidemiológica do Ministério da Saúde(15,47):
– Diagnóstico clínico
É realizado um exame físico com avaliação clínica
dermatológica e neurológica para identificar os aspectos morfológicos das lesões cutâneas e a classificação das formas clínicas.
O roteiro de diagnóstico clínico orienta da seguinte
forma:
Tabela 1. Diagnóstico diferencial da hanseníase.
Hanseníase
Pitiríase versicolor, pitíriase alba, vitligo, nevo acrômico, dermatite
indeterminada seborrêica, dermatose solar hipocromiante, pinta e manchas hipocrômicas residuais, sensibilidade alterada, excepcionalmente pode
ser normal na face.
Hanseníase
tuberculóide
Reação persistente a picada de inseto, tinha do corpo, granuloma
anular, sarcoidose, dermatite seborrêica, sífilis secundária ou terciária, líquen plano, alopécia areata, alopécia mucinosa, farmacodermias, esclerodermia em placas, psoríase, leishmaniose tegumentar
americana. Esporotricose, tuberculose cutânea, paracoccidioidomicose e cromomicose* sensibilidade alterada (tende a ser francamente anestésica), exceto lesões iniciais na face e espessamento
de troncos nervosos.
Hanseníase
virchowiana
Sífilis secundária, farmacodermias, xantomatose, neurofibromatose,
linfomas cutâneos, ictioses, alopécia areata, lupus eritematoso sistêmico, paracoccidioidomicose, doença de Jorge Lobo, leishmaniose
difusa anérgica, sensibilidade alterada, espessamento de troncos
nervosos, baciloscopia positiva.
Hanseníase
borderline
Urticária, linfomas, psoríase, farmacodermias, sífilis secundária ou
terciária, pitiríase rósea de Gilbert, eritemas figurados e os demais
diferenciais possíveis para Hanseníase Tuberculóide e Hanseníase Virchowiana sensibilidade alterada, espessamento de troncos
nervosos, baciloscopia positiva ou negativa.
• Anamnese: obtenção da história clínica e epidemiológica;
• Avaliação dermatológica: identificação de lesões
de pele com alteração de sensibilidade avaliando a integridade dos troncos nervosos, pois sem
essa percepção, o paciente perde a capacidade
normal de perceber as sensações de pressão,
tato, calor, dor e frio;
• Avaliação neurológica: identificação de neurites,
incapacidades e deformidades, inspeção dos
olhos (ardor, coceira, vista embaçada, ressecamento, lacrimejamento entre outros sintomas),
nariz (sangramento, ressecamento, analisar condições da mucosa e da pele), mãos e pés, palpação dos troncos nervosos periféricos, avaliação
da força muscular;
Manifestações Neuropatias periféricas do diabetes, alcoolismo, infeccão pelo HIV,
neurológicas induzidas por drogas, tumores dos nervos periféricos, síndromes compressivas do desfiladeiro, túnel do carpo, meralgia parestésica, doenças familiares, acropatia úlcero-mutilante, neurite intersticial hipertrófica,
Charcot-Marie e outras, siringomielia, tabes dorsalis e tramatismos.
Doenças
deformantes
Camptodactilia, doença de Dupuytren, artrite reumatóide e psoriásica,
esclerose sistêmica, epidermólise bolhosa, tromboangeíte obliterante.
Fonte: Adaptação do Araújo MG(25)
Tabela 2. Diagnóstico diferencial das reações encontradas na hanseníase.
Reação do
tipo 1
Erisipela, celulite, farmacodermias, urticárias, psoríase, sarcoidose,
linfomas e paralisias súbitas - facial do tipo periférico, garras, pé caído,
mão caída e a própria recidiva da hanseníase.
Reação do
tipo 2
Febre de origem indeterminada, linfomas, lupus eritematoso sistêmico, vasculites necrotizantes, diferencial do eritema nodoso
(sarcoidose, tuberculose, estreptococcias e drogas), diferencial das
episclerites e iridociclites (colagenoses, tuberculose, toxoplasmose,
tuberculose, infecções viróticas).
Fonte: Adaptação do Araújo MG(25)
• Diagnóstico dos estados reacionais;
• Diagnóstico diferencial;
• Classificação do grau de incapacidade física.
- Diagnóstico diferencial
As formas clínicas e reações presentes na hanseníase podem ser confundidas com outras dermatoses
(Tabelas 1 e 2). Portanto, é necessária uma orientação especializada e segura com relação as características das outras doenças. Uma das orientações
descritas no Guia de Controle de Hanseníase(15) é
que a principal diferença entre a hanseníase e as
outras doenças dermatológicas está nas lesões causadas pelo M. leprae que sempre apresentam alteração de sensibilidade, ao contrário demais doenças.
- Diagnóstico laboratorial
Teste baciloscópico: exame microscópico complementar de esfregaços de raspados intradérmicos e
de outras lesões presentes. Utilizado para a classificação dos casos multibacilares e paucibacilares. A
8
baciloscopia positiva indica hanseníase multibacilar
independente do número de lesões e a baciloscopia
negativa não afasta o diagnóstico de hanseníase.
A baciloscopia deve ser solicitada pelo médico da
unidade básica, prioritariamente, nas seguintes
situações(48):
a) Em caso de dúvida na classificação operacional
para instituição da poliquimioterapia;
b) Diagnóstico diferencial com outras doenças dermatoneurológicas;
c) Casos suspeitos de recidiva.
É um procedimento de fácil manuseio e baixo custo.
O método de coloração do esfregaço é o Ziehl-Neelsen a frio, a fim de preservar as condições tintoriais do bacilo. Com relação a análise microscópica,
utiliza-se método quantitativo - Índice Baciloscópico
- proposto por Ridley em 1962 (21) que baseia-se
em uma escala logarítmica de 0 a 6+.
O Índice Morfológico é utilizado para descrever a forma com que o bacilo está disposto no esfregaço. Podem ser observados isoladamente ou aglomerados. O
M. leprae pode apresentar-se nas formas de bacilo:
– Íntegro: viável ou vivo, corado em vermelho e está
presente em pacientes que não receberam tratamento ou em casos de recidiva.
– Fragmentado: inviável ou morto apresentando
pequenas falhas na estrutura da parede celular e
está presente em esfregaços de pacientes após o
término do tratamento.
– Granuloso: inviável ou morto, corado em vermelho
apresenta grande falhas na parede celular e também é encontrado após o térmico do tratamento.
Teste histológico: avaliação anatomopatológica
indicada como suporte na elucidação diagnóstica
e para fins científicos.
Teste intradérmico de Mitsuda
Avalia o grau de defesa do paciente e auxilia na classificação do grupo indeterminado e borderline. O
teste se faz com a aplicação de 0,1mL do antígeno
via intradérmica na face anterior do antebraço com
uma seringa de 1mL. A leitura deve ser realizada
entre 21 a 28 dias após a inoculação e considera-se
um teste positivo pápulas com diâmetro maior que
5mm(16,49).
Novas ferramentas diagnósticas
Testes moleculares e imunológicos têm sido desenvolvidos para identificação do M. leprae. Entre eles
destaca-se a PCR (polymerase chain reaction), ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) e o MLFlow, teste de fluxo lateral com alta sensibilidade e
especificidade que detecta anticorpos IgM contra o
PGL-1 do M. leprae(16,50).
1. L
ockwood D. Leprosy. Clin Evid 2004(12):1103-14.
2. Hansen AG. Spedalskhedens aarsager. Norsk Mag Leagavid 1874;4:76-9.
3. Opromolla PA, Martelli ACC. A terminologia relativa à hanseníase. An Bras Dermatol
2005;80(3):293-4.
4. Abrahão Rotberg. http://www.unifesp.br/dderma/index.php?p=abrahao.htm (acessado
Nov 23, 2009).
5. Moschella SL. An update on the diagnosis and treatment of leprosy. J Am Acad Dermatol
2004;51(3):417-26.
6. WHO. Leprosy Today. http://www.who.int/lep/en/ (acessado Nov 23, 2009).
7. Hanseníase: áreas endêmicas preocupam autoridades. http://www.amazonia.org.br/noticias/print.cfm?id=324849 (acessado Nov 23, 2009).
8. Doutorado aponta relação entre Aids e hanseníase. http://www.manausonline.com/exibe_
noticia.asp?ID=2694 (acessado Nov 23, 2009).
9. Pontes AR, Almeida MG, Xavier MB, Quaresma JA, Yassui EA. Detection of Mycobacterium
leprae DNA in nasal swab. Rev Bras Enferm 2008;61 Spec No:734-7.
10. Job CK. Nasal mucosa and abraded skin are the two routes of entry of M. leprae. Star
1990;49(3):1.
11. Spierings E, De Boer T, Zulianello L, Ottenhoff TH. Novel mechanisms in the immunopathogenesis of leprosy nerve damage: the role of Schwann cells, T cells and Mycobacterium
leprae. Immunol Cell Biol 2000;78(4):349-55.
12. McDermott-Lancaster RD, McDougall AC. Mode of transmission and histology of M. leprae
infection in nude mice. Int J Exp Pathol 1990;71(5):689-700.
13. Ooi WW, Srinivasan J. Leprosy and the peripheral nervous system: basic and clinical
aspects. Muscle Nerve 2004;30(4):393-409.
14. McDougall AC. The nasal excretion of leprosy bacilli. Lepr Rev 1978;49:265-67.
15. Guia para o Controle da Hanseníase. Ministério da Saúde. Secretaria de Políticas de
Saúde. Departamento de Atenção Básica. Brasília. 2002.
16. Goulart IM, Goulart LR. Leprosy: diagnostic and control challenges for a worldwide disease. Arch Dermatol Res 2008;300(6):269-90.
17. Pavani RAB, Tonolli ER, Avila SCGPD. Classificação histopatológica e correlação clínica de
50 casos de hanseníase diagnosticados em um hospital-escola, São José do Rio Preto,
SP. Medicina (Ribeirão Preto) 2008;41(2):188-95.
18. Madrid C. Classification. Technical Resolutions, VIth International Congress Leprol. Madrid,
1953. Int J Lepr 1953;21:504-16.
19. Souza CS. Hanseníase: formas clínicas e diagnóstico diferencial. Medicina (Ribeirão Preto)
1997;30:325-34.
20. Mendonça VA, Costa RD, Melo GEBA, Antunes CM, Teixeira AL. Imunologia da hanseníase.
An Bras Dermatol 2008;83(4):343-50.
21. Ridley DS, Jopling WH. Classification of leprosy according to immunity. A five-group system. Int J Lepr Other Mycobact Dis 1966;34(2):255-73.
22. Opromolla DVA. As “5 lesões” e outras questões. Hansen. Int 1997;22(2):5-10.
23. WHO. Chemotherapy of leprosy for control programmes. Report of a WHO Study Group.
World Health Organization, Geneva. 1982.
24. Walker SL, Lockwood DN. Leprosy. Clin Dermatol 2007;25(2):165-72.
25. Araujo MG. Leprosy in Brazil. Rev Soc Bras Med Trop 2003 May-Jun:373-82.
26. Santos APT, Almeida GG, Martinez CJ, Rezende C. Imunopatologia da Hanseníase: Aspectos Clínicos e Laboratoriais. NewsLab 2005;73.
27. Manual de Prevenção de Incapacidades. Terceira edição revisada e ampliada. Ministério
da Saúde. Brasília. 2008.
28. Foss NT. Hanseníase: aspectos clínicos, imunológicos e terapêuticos. An Bras Dermatol
1999;74(2):113-19.
29. Pimentel MIF, Nery JAC, Borges E, Rolo R, Sarno EN. Neurite silenciosa na hanseníase
multibacilar avaliada através da evolução das incapacidades antes, durante e após a
poliquimioterapia. An bras Dermatol 2004;72(2):169-79.
30. Garbino JA, Nery JA, Virmond M, Stump PRN, Baccarelli R, Marques JW. Hanseníase:
Diagnóstico e Tratamento da Neuropatia. Projeto Diretrizes. Sociedade Brasileira de Hansenologia, Academia Brasileira de Neurologia e Sociedade Brasileira de Neurofisiologia
Clínica. 2003.
31. Duncan ME, Pearson JM. Neuritis in pregnancy and lactation. Int J Lepr Other Mycobact
Dis 1982;50(1):31-8.
32. Verreck FA, de Boer T, Langenberg DM, Hoeve MA, Kramer M, Vaisberg E, et al. Human
IL-23-producing type 1 macrophages promote but IL-10-producing type 2 macrophages
subvert immunity to (myco)bacteria. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101(13):4560-5.
33. Spellberg B, Edwards JE, Jr. Type 1/Type 2 immunity in infectious diseases. Clin Infect
Dis 2001;32(1):76-102.
34. Girdhar BK. Neuritic leprosy. Indian J Lepr 1996;68(1):35-42.
35. Britton WJ, Lockwood DN. Leprosy. Lancet 2004;363(9416):1209-19.
36. Pereira GAS, Stefani MMA, Araújo Filho JA, Souza LCS, Stefani G, Martelli CM. Human
immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) and Mycobacterium leprae co-infection: HIV-1 subtypes and clinical, immunologic, and histopahologic profiles in a Brazilian cohort. Am. J.
Trop. Med. Hyg. 2004;71(5):679-84.
37. Koup RA, Safrit JT, Cao Y, Andrews CA, McLeod G, Borkowsky W, et al. Temporal association of cellular immune responses with the initial control of viremia in primary human
immunodeficiency virus type 1 syndrome. J Virol 1994;68:4650-55.
38. Batista MD, Porro AM, Maeda SM, Gomes EE, Yoshioka MC, Enokihara MM, et al. Leprosy
reversal reaction as immune reconstitution inflammatory syndrome in patients with AIDS.
Clin Infect Dis 2008;46(6):56-60.
39. Lucas S. Human immunodeficiency virus and leprosy. Lepr Rev 1993;64(2):97‑103.
40. Naafs B. Hanseníase e HIV: uma análise. Hansen Ins 2000;25(1):60-62.
41. Pereira GA, Stefani MM, Araujo Filho JA, Souza LC, Stefani GP, Martelli CM. Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) and Mycobacterium leprae co-infection: HIV-1 subtypes
and clinical, immunologic, and histopathologic profiles in a Brazilian cohort. Am J Trop
Med Hyg 2004;71(5):679-84.
42. Lawn SD. AIDS in Africa: the impact of coinfections on the pathogenesis of HIV-1 infection.
J Infect 2004;48(1):1-12.
43. Ponnighaus JM, Mwanjasi LJ, Fine PE, Shaw MA, Turner AC, Oxborrow SM, et al. Is HIV
infection a risk factor for leprosy? Int J Lepr Other Mycobact Dis 1991;59(2):221-8.
44. Ustianowski AP, Lawn SD, Lockwood DN. Interactions between HIV infection and leprosy:
a paradox. Lancet Infect Dis 2006;6(6):350-60.
45. Chow D, Okinaka L, Souza S, Shikuma C, Tice A. Hansen’s disease with HIV: a case of
immune reconstitution disease. Hawaii Med J 2009;68(2):27-9.
46. Instituto Oswaldo Cruz. Estudo investiga co-infecção por Aids e hanseníase. http://www.
fiocruz.br/ioc/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?infoid=558&sid=32 (acessado Nov 23, 2009).
47. Guia de Vigilância Epidemiológica. Série A. Normas e Manuais Técnicos. Sexta edição.
Brasília. 2005.
48. Guia de Procedimentos Técnicos para Baciloscopia em Hanseníase. Versão Provisória.
Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Brasília. 2009.
49. Padilha MHVQ, Michalany NS, Rotta O. Avaliação clínica e histológica da reação de Mitsuda em indivíduos soropositivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). An Bras
Dermatolog 1995;70(4):295-00.
50. Barreto JA, Nogueira ME, Diorio SM, Buhrer-Sekula S. Leprosy serology (ML Flow test) in
borderline leprosy patients classified as paucibacillary by counting cutaneous lesions: an
useful tool. Rev Soc Bras Med Trop 2008;41 Suppl 2:45-7.
9
Artigo de Revisão
PROTEÔMICA E HIV: NOVOS CAMINHOS,
NOVAS PERSPECTIVAS
PROTEOMICS AND HIV: NEW WAYS, NEW INSIGHTS
Mariana Leão de Lima, Mário Janini
Laboratório de Retrovirologia, Departamento de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina
Endereço para correspondência: Mariana Leão Lima, Laboratório de Retrovirologia, Rua Pedro de Toledo 781, 16º andar – Vila
Clementino - São Paulo – 04039-032 - Fone: (11) 5571-2130 e-mail: [email protected]
Resumo
Classicamente, as descobertas sobre o HIV-1 do ponto de vista molecular se estruturaram com a Genômica. Entretanto, nos últimos 10 anos, muitos pesquisadores iniciaram estudos sobre o proteoma viral e
celular porque a regulação e a interação da célula hospedeira e do HIV-1 ocorrem, em última instância,
em nível protéico. O objetivo desta revisão é trazer o que há de novo e promissor nos estudos de Proteômica do HIV, bem como os desafios e os novos pontos de vista desta técnica.
Descritores: HIV-1, proteômica, proteínas
Abstract
Classically, molecular level HIV-1 discoveries has been increased with Genomics. However, in the latest 10
years, many researchers have started studying viral and cellular Proteomics because the last regulation
and interaction of host cell and viruses occurs on protein level. The aim of this review is to bring what´s
up in HIV Proteomics studies and this approach´s challenges and news.
Keywords: HIV-1, Proteomics, protein
Introdução
Por definição, Proteoma refere-se ao estudo sistemático das proteínas codificadas pelo genoma
de um organismo, de um tecido, de uma célula,
de uma organela. Diferentemente do genoma, que
indica o conjunto de proteínas potencialmente expressas, o proteoma representa o conjunto das
proteínas efetivamente expressas em determinado
contexto. Adicionalmente, o proteoma, juntamente
com a espectrometria de massas e a Bioinformática, permite a comparação entre diferentes condições biológicas e permite ainda uma análise mais
refinada a qual abrange, inclusive, interações entre
moléculas (e.g. interação entre um antiretroviral e
determinada proteína) e modificações pós-traducionais ou co-traducionais. Neste sentido, o domínio de técnicas de proteômica em HIV deverá
incrementar maior alcance sobre os mecanismos
de expressão gênica do hospedeiro no contexto
da infecção viral.
10
Como referido, uma plataforma de proteômica é
composta por um sistema de separação de forma
genérica constando de um gel de poliacrilamida
que permite a separação do conjunto de proteínas
de uma amostra em função dos diferentes pontos
isoelétricos e das respectivas massas moleculares,
por um espectrômetro de massas (que consegue
estimar a massa dos peptídeos ou proteínas que
nele são aplicados) e por uma ferramenta de bioinformática, a qual correlaciona especificamente
o perfil obtido pelo espectrômetro de massas aos
perfis armazenados em um banco de dados para
identificação da proteína de interesse.
Já foram descritas diversas situações relacionadas ao HIV-1 que permanecem não completamente compreendidas pela comunidade científica, das
quais podem-se citar as mudanças no metabolismo
lipídico quando na vigência da infecção pelo vírus,
a “resistência” à infecção pelo HIV por algumas
classes de células mononucleares, a diminuta taxa
de infecção em contraste com a elevada taxa de
exposição ao HIV-1 de profissionais do sexo do Kênia, entre outras. Para estes paradigmas, cerca de
140 publicações recentes de proteômica de HIV-1
trouxeram novas respostas e novas questões.
Historicamente, o primeiro estudo que envolveu
o Proteoma do HIV-1 foi documentado em 1999 e
abordou a interação molecular entre o antibiótico
neomicina e a proteína tat viral[1]. Em 2002, foi identificada por análise em espectrômetro de massas,
uma modificação pós-traducional em proteína do
HIV-1, que consistiu em um radical formil ligado a
um resíduo do aminoácido prolina na região amino-terminal do antígeno p24 (Gag) viral. A partir
de ensaios funcionais posteriores foram reunidas
evidências de que a proteína p24 formilada deveria
estar associada à formação do capsídeo e à infectividade viral[2]. Ainda com relação a especializações
funcionais relacionadas a proteínas modificadas
pos-traducionalmente, também foi caracterizada a
acetilação de resíduos de lisina da proteína tat viral.
A proteína tat do HIV-1 media efeitos pleiotrópicos
em diversas vias celulares e virais. Entretanto, a
acetilação de tat, ao originar novos domínios de
interação proteína-proteína, prolonga a ativação
transcricional viral. Notadamente, à tat acetilada
ligam-se proteínas específicas, entre as quais p32,
um co-fator do fator de splicing. Atualmente postula-se que a acetilação de tat, além de potencializar
a transcrição gênica, modula o splicing no genoma
viral in vivo, ocasionando síntese quantitativa e qualitativa diferenciada de produtos proteicos[3].
A infecção pelo HIV-1 ocasiona múltiplas modificações na célula hospedeira[4]. Análises de microarray revelaram que existe substancial modificação
no padrão da síntese de RNA mensageiro quando
na vigência da infecção pelo HIV-1[5], entretanto,
até pouco tempo, pouco se conhecia sobre como
o vírus altera globalmente a célula do ponto de
vista proteico. A avaliação do proteoma de linfócitos T na presença de hiperexpressão somente da
proteína tat do HIV-1 demonstrou que tat induziu
a transativação da região LTR viral e protegeu as
células infectadas da apoptose, mesmo sob tratamento com a droga indutora de apoptose tucamicina. Adicionalmente, através de espectrometria de
massas, verificou-se que, associada à indução de
tat, seguiu-se significativa diminuição da expressão
de proteínas do citoesqueleto celular como actina,
beta-tubulina, anexina II, gelsolina, cofilina e do
complexo Rac/Rho-GDI. A demonstração de que tat
modifica a expressão gênica na célula hospedeira
sugere a participação desta proteína não somente
em nível viral, mas também em nível celular, e sua
possível contribuição para o estabelecimento e manutenção da latência de linfócitos T infectados pelo
HIV-1[6]. Por outro lado, uma avaliação sobre como
a partícula viral completa altera o proteoma de linfócitos T CD4+ demonstrou que 36 horas após a
infecção da célula pelo HIV-1 cerca de 21% das
proteínas celulares apresentaram mudança quantitativa e/ou qualitativa de expressão[7]. A caracterização da mudança de rota metabólica pela qual
estes fagócitos passaram consistiu basicamente no
aumento da expressão de proteínas mitocondriais
responsáveis pelas vias de oxidação, em contraste
com uma diminuição importante de proteínas da via
glicolítica[8]. Estudos como este permitem visualizar
como as mudanças no perfil da célula hospedeira,
no caso de linfócitos T, estão relacionadas à replicação viral e elucidar novas vias que são ativadas
ou inativadas no contexto da infecção pelo HIV-1.
Ainda com relação às células às quais o HIV-1
infecta naturalmente, evidenciou-se que macrófagos placentários apresentam menores taxas de
infecção pelo HIV-1 comparados com macrófagos
derivados de monócitos[9]. O estudo comparativo
das proteínas secretadas por estes dois tipos de
macrófagos validou diferenças entre estas populações, destacando a função biológica da peroxirredoxina 5 e cistatina B. A peroxirredoxina 5, mais
abundante em macrófagos placentários, é um fator
antioxidante celular importante, enquanto que a cistatina B, cujos níveis estão diretamente associados
à replicação do HIV-1, foi detectada em menores
níveis nos macrófagos placentários. A validação
destas duas proteínas diferencialmente expressas
pode ajudar a elucidar os mecanismos pelos quais
proteínas secretadas pela placenta protegem o feto
contra o HIV-1 e contra outras infecções virais[10].
Os macrófagos derivados de monócitos também
sofrem alterações morfofisiológicas durante a infecção pelo HIV-1. A avaliação do proteoma dos
macrófagos que originam células gigantes multinucleadas a partir da infecção pelo vírus demonstrou
que a presença do HIV-1 em macrófagos está associada a uma robusta reorganização, ativação por
fosforilação e secreção exossomal das proteínas
profilina 1 e actina do citoesqueleto que culminam
no processo de formação do podossoma e fusão
celular. Uma vez que células infectadas pelo HIV-1
tratadas com inibidor de profilina 1 tiveram inibição
11
dos sincícios e prejuízo da progênie viral, postulouse que a presença do HIV-1 interfere nos mecanismos de defesa dos macrófagos[11].
Por outro lado, indivíduos portadores de HIV-1
desenvolvem múltiplas anormalidades metabólicas incluindo resistência à insulina, lipodistrofia e
dislipidemia[12,13,14]. Pacientes com AIDS apresentam caracteristicamente hipertrigliceridemia e diminuição dos níveis de colesterol plasmático[15].
O interferon-α é uma citocina que modula in vivo
e in vitro o metabolismo dos triglicerídeos e o aumento dos níveis circulantes de interferon-α na vigência da infecção pelo HIV-1 correlaciona-se com
maiores níveis de triglicérides[16]. A replicação do
HIV-1 de alguma maneira está associada também
ao metabolismo de colesterol porque a proteína
viral Gag se associa a microdomínios celulares ricos em colesterol[17]. Portanto, embora muitas das
síndromes lipídicas estejam a rigor descritas em
pacientes que recebem tratamento antiretroviral[18],
demonstrou-se que indivíduos não tratados também apresentam esta natureza de alterações[19].
A fim de elucidar a evolução das síndromes lipídicas, um estudo recente monitorou as mudanças
no proteoma de uma linhagem de células T antes e depois da infecção pelo HIV, com diversas
coletas de dados durante três meses. Por análise
subtrativa dos perfis proteicos ao longo do tempo,
foi detectada a ativação de vias que aumentam a
síntese de ácidos graxos, potencializam a síntese
de triglicérides e desregulam o transporte de lipídeos. Assim, a replicação do HIV-1, independente
da utilização de antiretrovirais, modula a produção
de proteínas relacionadas a desordens do metabolismo lipídico[20]. Publicações como estas darão
origem a estudos clínicos para procurar marcadores que indiquem precocemente o risco de alguns
pacientes de desenvolver estas disfunções relacionadas ao metabolismo lipídico.
Além de alterações intracelulares, como as da síntese lipídica, a infecção pelo HIV-1 ocasiona modificações na comunicação intercelular. Células macrofágicas do sistema nervoso central (macrófagos,
macrófagos perivasculares e células da micróglia)
quando infectadas pelo HIV-1, secretam produtos
neurotóxicos que ocasionam a degeneração de
neurônios[21],[22]. Quando o vírus infecta astrócitos
ocorre subseqüente hiperexpressão e secreção de
tat[23],[24]. Neste contexto, quando tat é recrutada por
outras células não infectadas no ambiente extra12
celular, como neurônios, ocorre auto-preservação
dos astrócitos em detrimento da morte neuronal[25].
Quando foi avaliada como a proteína tat influenciava no proteoma da linhagem de astrócitos SVGA,
verificou-se aumento da expressão das proteínas de
heat shock 70, heme-oxigenase 1 e proteínas que
degradam óxido nítrico, confirmando que a presença de tat viral promove sobrevivência dos astrócitos
infectados[26]. A presença do HIV-1 em macrófagos do sistema nervoso central está relacionada
também à diminuição da expressão da proteína de
matriz metaloproteinase 9 a qual, por sua vez, tem
papel biológico relacionado à diminuição da atividade da enzima transcriptase reversa do HIV-1[27].
A infecção pelo HIV-1 também altera as propriedades da barreira hemato-encefálica e é a transmigração de leucócitos infectados que inicia a neuropatogênese viral no sistema nervoso central[28].
O estudo do proteoma de células endoteliais em
contato com macrófagos infectados pelo HIV-1
detectou aumento de cerca de 200 proteínas no
neuroendotélio, incluindo proteínas de canais iônicos, proteínas de heat shock, proteínas ligadoras
de cálcio, de transporte e do citoesqueleto. Esta
diferença de expressão proteica, confirmada por
Western blot, relaciona a presença de macrófagos
infectados pelo vírus ao desencadeamento de distúrbios relacionados à neuroAIDS[29].
Quando se abrange o HIV-1 em contexto epidemiológico, o principal mecanismo de transmissão viral
permanece sendo o intercurso heterossexual[30].
Um estudo de proteômica do trato genital de uma
população de profissionais do sexo do Kênia largamente exposta e raramente infectada pelo HIV-1
buscou possíveis biomarcadores de resistência ao
vírus. A análise da secreção mucosa desta população detectou aumento da expressão de uma proteína de 6 kDa nas mulheres não infectadas. Assim, a
identificação desta proteína como elafina/ trapina-2
revelou um novo fator da imunidade inata, cujos
altos níveis correlacionaram-se com resistência à
infecção pelo HIV-1[31].
Com o objetivo discriminar vias de sinalização ainda mais específicas, desdobraram-se subdivisões
da Proteômica, dentre as quais se podem citar a
Fosfoproteômica, Glicoproteômica, Metabolômica e
Secretômica. Todas elas, com metodologias e alvos
de estudo mais ou menos abrangentes, procuram
caracterizar proteínas e vias para melhor compreensão da ecologia do HIV-1 e para a procura de
proteínas que possam servir como biomarcadores
ou alvos terapêuticos. Como visão geral desta revisão, salienta-se que dentro do campo de estudos
da Proteômica é sempre de interesse comparar a
expressão proteica entre duas ou mais condições
biológicas e procurar nas proteínas diferencialmente expressas possíveis apontamentos que ajudem
a elucidar os mecanismos-chave relacionados à
distinção dos estados, como, por exemplo, vias
que são ativadas ou inativadas na presença de determinado estímulos.
Como já referido, a Proteômica trouxe perspectivas que a partir genômica não são observáveis e
que são muito mais abrangentes quantitativamente
que análises bioquímicas isoladas. Contudo, sob a
influência de fenômenos genéticos, epigenéticos
e ambientais, as amostras humanas apresentamse bastante heterogêneas. Por isso, esta condição intrínseca, somada à variabilidade associada
a cada passo da análise proteômica, pode reduzir a reprodutibilidade experimental, dificultando a
validação de estudos desta natureza em âmbito
populacional. Também é importante lembrar que,
quando se comparam duas condições, nem toda
proteína diferencialmente expressa tem, de fato,
papel determinante ou determinável na distinção
das condições estudadas. Mesmo assim, o suporte
trazido por estudos validados de Proteômica deverá ser, cada vez mais, utilizado na Medicina para
confirmação de diagnósticos, detecção precoce ou
determinação do estágio de patologias. Os conhecimentos da Proteômica estão sendo promovidos,
como já foram os da Genômica, de uma apreensão como ciência básica para uma utilização ampla
como ciência aplicada. Assim, estudos in vitro e
in vivo baseados nas tecnologias de Proteômica
marcam presença progressivamente na pesquisa
de HIV-1, apontando para novas direções. Dessa
forma, a difusão da tecnologia de Proteômica deverá possibilitar, nos próximos anos, a construção e
o estabelecimento de paradigmas completamente
inéditos para a nossa atual compreensão.
1. Loo JA, DeJohn De, Du P, Stevenson TI, Ogorzalek LRR. Aplication of mass spectrom‑
etry for target identification and characterization. Med Res Rev 1999; 19: 307‑19.
2. F
ushigami T, Misumi S, Takamune N, Takahashi I, Takama M, Shoji S. Acid-labile
formylation of amino terminal proline of human immunodeficiency virus type 1 p24(gag)
was found by proteomics using two-dimensional gel electrophoresis and matrixassisted laser desorption/ionization-time-of-flight mass spectrometry. Biochem Biophys
Res Commun. 2002;10:1107-13.
3. Berro R, Kehn K, de la Fuente C, Pumfery A, Adair R, Wade J, Colberg-Poley AM, et
al. Acetylated Tat regulates humam immunodeficiency virus type 1 splicing through its
interaction with the splicing regulator p32. J Virol 2006; 80: 3189-204.
4. Ringrose JH, Jeeninga RE, Berkhout B, Speijer D. Proteomic studies reveal coordinat‑
ed changes in T-cell expression patterns upon infection with human immunodeficiency
virus type1. J Virol 2008; 82: 4320-30.
5. Kim SY, Li J, Bentsman G, Brooks Ai, Volsky DJ. Microarray analysis of changes in
cellular gene expression induced by productive infection of primary human astrocytes:
implications for HAD. J Neuroimmunol 2004; 157: 17-26.
6. Coiras M, Camafeita E, Ureña T, López JÁ, Caballero F, Férnandez B, López-Huertas
MR, et al. Modifications in the human T cell proteome induced by intracellular HIV-1
Tat protein expression. Proteomics 2006; 1: 63-73.
7. Chan EY, Quian WJ, Diamond DL, Liu T, Gritsenko MA, Monroe ME, Camp DG 2nd,
et al. Quantitative analysis of human immunodeficiency virus type 1- infected CD4+
cell proteome: dysregulated cell cycle progression and nuclear transport coincide with
robust virus production. J Virol 2007; 81: 7571-83.
8. Ringrose JH, Jeeninga RE, Berkhout B, Speijer D. Proteomic studies reveal coordinat‑
ed changes in T-cell expression patterns upon infection with human immunodeficiency
virus type 1. J Virol 2008; 82: 432-30.
9. Luciano-Montalvo C, Ciborowski P, Duan F, Gendelman HE, Meléndez LM. Proteomic
analyses associate cystatin B with restricted HIV-1 replication in placental macrophag‑
es. Placenta 2008; 29: 1016-23.
10. G
arcía K, García V, Pérez LJ, Duan F, Meléndez LM. Characterization of the placental
macrophage secretome: implications for antiviral activity. Placenta 2009; 30: 149-55.
11. K
adiu I, Ricardo-Dukelow M, Ciborowsky P, Gendelman HE. Cytoskeletal protein trans‑
formation in HIV-1-infected macrophague giant cells. J Immunol 2007; 178: 6404-15.
12. B
ailey M, Colman PG, Nyulasi I. The prevalence of lipodystrophy in an ambulant HIVinfected population: it all depends on the definition. HIV Med 2001; 2: 174-80.
13. Constans J, Pellegrin JL, Peuchant E, Dumon MF, Pellegrin I, et al. Plasma lipids in HIVinfected patients: a prospective study in 95 patients. Eur J Clin Invest 1994; 24: 416-20.
14. T
anwani LK, Mokshagundam SL. Lipodystrophy, insulin resistance, diabetes mellitus,
dyslipidemia, and cardiovascular disease in human immunodeficiency virus infection.
South Med J 2003; 96: 180-8.
15. R
ogowska-Szadkowska D, Borzuchowska A. The level of tryglicerides, total cholesterol
and HDL cholesterol in various stages of human immunodeficiency virus (HIV) infec‑
tion. Pol Arch Med Wewn 1999; 101: 145-50.
16.Malavazi I, Abrão EP, Mikawa AY, Landgraf VO, da Costa PI. Abnormalities in apolipoprotein and lipid levels in an HIV-infected Brazilian population under different
treatment profiles: the relevance of apolipoprotein E genotypes and immunological
status. Clin Chem Lab Med 2004; 42: 525-32.
17. L
iao Z, Cimakasky LM, Hampton R, Nguyen DH, Hildreth JE. Lipid rafts and HIV‑
pathogenesis host membrane cholesterol is required for HIV type 1. AIDS Res Hum
Retroviruses 2001; 17: 1009-19.
18. A
inka E, Oezbek S, Falck M, Ndagijimana J, Niehues T. Marked dyslipidemia in human
immunodeficiency virus-infected children on protease inhibitor-containing antiretroviral
therapy. Pediatrics 2002; 110e56.
19. El-Sadr WM, Mullin CM, Carr A, Gibert C, Rappoport C, Visnegarwala F, Grunfeld C,
Raghavan SS. Effects of HIV disease on lipid, glucose and insulin levels: results from
a large antiretroviral-naive cohort. HIV Med 2005; 6:114-21.
20. R
asheed S, Yan JS, Lau A, Chan AS. HIV replication enhances production of free fatty
acids, low density lipoproteins and many key proteins involved in lipid metabolism: a
proteomics study. PLoS One 2008; 20: 23-30.
21. B
rack-Werner R. Astrocytes: HIV cellular reservoirs and important participants in
neuropathogenesis. AIDS 1999; 13: 1-22.
22. B
lock ML, Zecca L, Hong JS. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the mo‑
lecular mechanisms. Nat Rev Neurosci 1007; 8: 57-69.
23. L
aspiur JP, Anderson ER, Ciborowsky P, Wojna V, Rosek W. CSF proteomic fingerprint‑
ings for HIV-associated cognitive impairment. J Neuroimmunol 2007; 192: 157-70.
24. P
ingle SC, Jajoo S, Mukherjea D, Sniderhan LF, Jhaveri KA. Activation of the adenos‑
ine A1 receptor inhibits HIV-1-tat-induced apoptosis by reducing nuclear factor-kappaB
activation and inducible nitric-oxide synthase. Mol Pharmacol 2007; 72: 856-67.
25. Wang
T, Gong N, Liu J, Kadiu I, Kraft-Terry SD, Mosley RL, Volsky DJ, Ciborowsky
P, et al. Proteomic modeling for HIV-1 microglia-astrocyte crosstalk. PLoS One 2008;
3: 25-32.
26. P
ocernich CB, Boyd-Kimball D, Poon HF, Thongboonkerd V, Lynn BC, Klein JB, Cale‑
brese V, et al. Proteomics analysis of human astrocytes expressing the HIV protein
Tat. Brain Res Mol Brain Res 2005; 133: 307-16.
27. C
iborowski P, Enose Y, Mack A, Fladseth M, Gendelman HE. Diminished matriz met‑
alloproteinase 9 secretion in human immunodeficiency virus-infected mononuclear
phagocytes: modulation of innate immunity and implications for neurological disease.
J Neuroimmunol 2004;157: 11-6.
28. S
chweighardt B, Atwood WD. HIV type 1 infection of human astrocytes is restricted by
inefficient viral entry. AIDS Res Hum Retroviruses 2001; 17: 1133-42.
29. R
icardo-Dukelow M, Kadiu I, Rozek W, Schlatuman J, Persidsky Y, Ciborousky P,
Kanmogne GD, et al. HIV-infected monocyte-derived macrophagues affectthe human
brain microvascular endothelial cell proteome: new insights into blood-brain barrier
dysfunction for HIV-1 associated dementia. J Neuroimmunol 2007; 185: 34-46.
30. Boletim Epidemiológico AIDS/DST; 01 a 26ª semanas epidemiológicas – ja‑
neiro a junho de 2008; Acessível em [http://www.aids.gov.br/data/documents/
storedDocuments/%7BB8EF5DAF-23AE-4891-AD36-1903553A3174%7D/%7BF880504BB87C-4155-8C31-EDFE337DB4C6%7D/Boletim2008_jornalistas.pdf]
31. IQBAL
SM, Ball TB, Levinson P, Maranan L, Jaoko W, Wachilihi C, Pak BJ, ET AL. El‑
evated elafin/ trappin-2 in the female genital tract is associated with protection against
HIV acquisition. AIDS 2009; 23: 1669-77.
13
Artigo de Revisão
Sarcoma de Kaposi em pacientes
HIV positivos
Kaposi´s Sarcoma in HIV-seropositive patients
Eliana Nogueira, Niels Olsen Saraiva Camara, Alvaro Pacheco-Silva
Laboratório de Imunologia Clinica e Experimental (L.I.C.E.), Disciplina de Nefrologia, Departamento de Medicina,
UNIFESP.
Endereço para correspondência: [email protected]
Resumo
O Herpesvírus Humano 8 foi identificado em biópsia de pele de pacientes com sarcoma de Kaposi,
que ocorre tipicamente no contexto de imunodeficiência grave. É um vírus com perfil oncogênico
com baixa incidência na população normal, mas altamente prevalente em algumas populações. Pacientes que desenvolvem SK podem ser co-infectados com HIV ou estar em tratamento imunossupressores após transplante de órgão sólido ou célula tronco Estudos revelam a associação entre o
Herpesvírus Humano 8 e todas as formas de Sarcoma de Kaposi: clássica, endêmica, iatrogênica e
relacionadas à AIDS. Tratamento sistêmico de SK tradicionalmente envolve a administração de agentes quimioterápicos sozinhos ou em combinação com outros. Com a introdução da HAART a forma
mais patogênica do Sarcoma de Kaposi diminuiu, mas em alguns casos ainda é bastante agressivo
e, embora tenha vários estudos tentando identificar uma droga capaz de agir contra a replicação viral
ou de marcadores que possam prever o prognóstico, ainda não se tem respostas necessárias para
controle deste vírus.
Descritores: HIV-1, Sarcoma de Kaposi,
Abstract
The Human herpesvirus 8 has been identified in skin biopsies of patients with Kaposi’s sarcoma, which
typically occurs in the context of severe immunodeficiency. It is an oncogenic virus with a profile with a
low incidence in the normal population, but highly prevalent in some populations. Patients who develop
SK may be co-infected with HIV or in patients that are in immunosuppressive treatment after solid organ
transplantation or stem cell studies. Show an association between human herpesvirus 8 and all forms
of Kaposi’s sarcoma: classic, endemic, iatrogenic and related to AIDS patients. Systemic treatment of
KS typically involves the administration of chemotherapeutic agents alone or in combination with others. With the introduction of HAART is the most pathogenic of Kaposi’s sarcoma has decreased, but
in some cases is still quite aggressive, and although several studies trying to identify a drug capable
of acting against viral replication or markers that can predict the prognosis, even do not have answers
needed to control this virus.
Keywords: HIV-1, Kaposi´s Sarcoma
Lista de abreviaturas: HHV-8, Herpesvírus-8; SK, Sarcoma de Kaposi; SKHV, Sarcoma de Kaposi
Herpesvírus; EBV, Epstein-Barr; HVS, Herpesvírus saimiri.
14
Histórico
O sarcoma de kaposi (SK) foi descrito por Moritz
Kaposi em 1972(1). Embora tenha sido identificada
como endêmica nas décadas de 1950 e 60 em
populações da África e, em 1970 foi diagnosticado em pacientes transplantados, foi na década
de 1980 que a doença tornou-se uma questão
crítica de saúde, com o surgimento da epidemia
da AIDS(2).
Em 1994, Chang e colaboradores(3) identificaram
seqüências de DNA do herpes vírus em lesões
de Sarcoma de Kaposi associado à Síndrome da
Imunodeficiência Adquirida (AIDS), descrevendo
a presença de um novo vírus herpes associado,
que foi então denominado Herpes vírus Humano 8 (HHV-8) ou Sarcoma de Kaposi Herpesvírus
(SKHV).
O HHV-8 é um oncovírus pertencente à família
Herpesviridae, subfamília Gamaherpesvirinae e
gênero Rhadinovirus, o único do gênero a infectar
humanos. O HHV-8 é um vírus DNA, com semelhanças na estrutura do DNA a dois outros gamaherpesvírus; o vírus Epstein-Barr (EBV) que está
relacionado à formação de linfomas de Burkitt e
tumores nasofaringeanos em humanos e o Herpesvírus Saimiri (HVS), que é o responsável pelo
desenvolvimento de um tipo de linfoma fulminante em macacos.
Manifestações Clínicas
É uma neoplasia vascular que se caracteriza pela
proliferação de células endoteliais, fibroblastos,
células plasmáticas e células linfóides do processo inflamatório, ocorrendo predominantemente na
pele, nos órgãos viscerais e nos linfonodos(4).
O HHV-8 tem sido relacionado a todas as formas
de SK. Existem quatro apresentações do SK: 1)
A forma clássica do SK (SKC), uma forma rara e
apresenta-se principalmente na forma cutânea nas
extremidades inferiores de homens idosos sendo
mais freqüente na América do Norte e na Europa,
acometendo descendentes de judeus do Leste Europeu e povos da região do mar Mediterrâneo(5).
Embora também possam surgir no tronco e pescoço, as lesões podem variar em número, observando-se desde lesões isoladas até centenas
disseminadas por todo o corpo, caracterizando o
estagio mais grave da doença. 2) A forma endêmica ou Africana do SK (SKA), está mais presente
na África Central e Oriental, constitui a forma mais
agressiva acometendo adultos jovens e crianças
negras(6). 3)A forma iatrogênica do SK (SKI) é observada em pacientes sob terapia imunossupressora como os pacientes transplantados de órgãos
sólidos ou de células tronco e em pacientes sob
tratamento quimioterápico de neoplasias. 4) A última forma é uma forma mais agressiva de SK em
geral, associada à pneumonia por Pneumocystis
carinii, mais freqüente entre adultos jovens, do
sexo masculino que são homossexuais ou bissexuais dos Estados Unidos, sendo denominada de
forma epidêmica do SK (SKE), que ocorre em indivíduos infectados pelo Vírus da Imunodeficiência
Humana (HIV)(7).
O SK foi uma das primeiras doenças oportunistas
reconhecidas na infecção pelo HIV e atualmente
ainda é a neoplasia maligna mais freqüentemente relacionada à Síndrome da Imunodeficiência
Adquirida(8).
O linfoma primário de serosas, conhecido como
PEL (“Primary Effusion Lymphoma”), caracteriza-se
pelo acúmulo de líquido linfomatoso em serosas
como pleura, pericárdio e peritônio, estando associado ao HHV-8(9).
No paciente HIV está relacionado a duas condições
neoplásicas raras da cavidade corporal, como o
linfoma primário de serosas (PEL) ou linfoma de
cavidades do corpo (BCBL)(4) e a Doença de Multicêntrica Castleman (DCM)(10,11).
As lesões cutâneas são clinicamente semelhantes em todas as formas descritas acima. As lesões
cutâneas são rosadas, vermelhas, púrpuras ou castanhas. Podem ser maculares, platiformes, papulares ou nodulares. O SK também pode ocasionar
lesões viscerais, orais e ganglionares que, em alguns casos, pode preceder as lesões cutâneas. A
presença de edema nos membros inferiores, na
região periorbital e na genitália externa é freqüente
quando ocorrem lesões nessas áreas(12).
O mecanismo exato pelo qual a infecção HHV-8
leva à doença neoplásica ainda não foi totalmente
elucidado, mas praticamente sempre ocorre soroconversão para o HHV-8 através da positividade de anticorpos precedendo o desenvolvimento
dos tumores(13). Carga viral HHV-8 elevada de DNA
extraído de plasma estão associadas com risco
aumentado para o SK(14).
Em conjunto, alguns genes do HHV-8 podem ser
os responsáveis por induzir a angiogênese, o
19
crescimento celular, inibir a apoptose celular e a
resposta inflamatória normal, tornando a resposta
imune antitumoral deficiente, contribuindo para o
surgimento e para a progressão das doenças neoplásicas associadas(15,16).
Epidemiologia
A prevalência de anticorpos para o HHV-8 varia
conforme idade, área geográfica e por grupos de
risco. Nos Estados Unidos e na Europa, 1% a 3%
da população adulta é soropositiva, com taxas
mais elevadas (8%) entre os homens homossexuais (13). Em contrapartida, o Sarcoma de Kaposi
é cada vez mais um problema de saúde pública
na África sub-saariana, onde SKHV é altamente
prevalente que por causa da epidemia do HIV culminou em uma explosão de casos de sarcoma de
Kaposi em crianças e adultos, sendo que a taxa
de soropositividade em algumas áreas da África é
superior a 80%(18,19)
Segundo artigo publicado recentemente, um estudo realizado em São Paulo, demonstrou que a
prevalência de HHV-8 entre pacientes HIV foi de
25.9%, sendo que em análise multivariada demonstraram associação com homossexuais masculinos,
hepatite B e afrodescendência. Os autores não encontram diferença na contagem média de células T
CD4+ e carga viral do HIV quando estes pacientes
eram co-infectados com HHV-8. Quanto à incidência dos pacientes HIV positivos estudados, houve
soroconversão em 18.1% após um ano (20). SKHV
está associada a todas as formas de SK também
entre os pacientes brasileiros (21).
Transmissão
A transmissão e os fatores de risco envolvidos na
infecção pelo SKHV não são totalmente compreendidos. A maioria dos herpesvírus humanos é transmitida através da saliva e adquiridos na infância,
podendo estabelecer infecção latente no indivíduo
ao longo da vida, resultando em infecção praticamente onipresente na população adulta. Para
SKHV, há evidências crescentes de que a principal
via de transmissão é também através da saliva,
mas isso não resultou em infecção generalizada
na maioria das populações como acontece com
os outros herpesvírus(22).
Alguns estudos sobre a transmissão demonstraram
que o vírus pode ser transmitido a pacientes trans20
plantados de doadores infectados SKHV(23). Neste
caso, o desenvolvimento do tumor é associado à
terapia imunossupressora(24). A transmissão vertical
do vírus foi demonstrada em dois recém-nascidos
através da detecção de DNA viral(25), embora os
autores não tenham conseguido determinar exatamente quando a infecção ocorreu: no útero, intraparto ou pós-natal. Em um estudo realizado em
Amsterdãm a infecção pelo HHV-8 foi raramente
encontrada(26), mas em outro estudo houve um
aumento de SKHV em associação com o uso de
drogas injetáveis(27).
Embora a saliva tenha sido apontada como a principal via de transmissão viral, principalmente em
populações de áreas endêmicas, sêmen, sangue,
urina e fezes também foram sugeridas como veículos de transmissão em populações de risco de
infecção, como homossexuais e indivíduos infectados pelo HIV(28). Infelizmente, todas as amostras
analisadas até agora apresentam resultados controversos, exceto saliva, que apresentou resultados
positivos para HHV-8 DNA em diversos portadores
assintomáticos e pacientes apresentando sarcoma
de Kaposi (SK)(28).
A correlação encontrada por Batista e equipe(20)
entre a positividade de HHV-8 com outras doenças sexualmente transmissíveis como hepatite B
(p=0.009) e sífilis (p=0.034) sugere que possa
existir uma fonte comum de transmissão.
Diagnóstico Laboratorial
Os testes diagnósticos laboratoriais do HHV-8 são
realizados mais comumente com base em testes
sorológicos, como a imunofluorescência (IF), enzima-imunoensaio (ELISA), e Western blot. No entanto, sem um padrão para o diagnóstico da infecção
HHV-8, esses testes variam em sensibilidade de
80% a ≥ 90% e demonstram baixa concordância
interensaio. A combinação de ambos os ensaios
contendo antígenos das fases líticas (IFI-Lítico) e
latente (IFI-LANA) pode melhorar as taxas de detecção. Testes baseados na detecção de ácidos
nucléicos, tais como a hibridização in situ de DNA
e PCR são importantes para o diagnóstico patológico de espécimes biológicos. A determinação da
acurácia nos testes diagnósticos da infecção SKHV
tem sido prejudicada pela falta de um “padrão”
para a comparação dos testes sorológicos utilizados para estimar a prevalência SKHV em inquéritos sorológicos realizados em diferentes contextos.
Embora estes testes tenham alta sensibilidade e
especificidade, são altamente variáveis quanto a
reprodutibilidade(11). A infecção SKHV foi detectada
por PCR em 48/51 (94,1%)(21).
A avaliação dos testes sorológicos SKHV justificase antes de planejar inquéritos sorológicos em várias configurações. Os kits de ELISA disponíveis
comercialmente tiveram boa sensibilidade, mas
baixa especificidade(29).
Tratamento
Tradicionalmente, o tratamento sistêmico do SK
tem utilizado um dos vários agentes quimioterápicos administrados em combinação, ou como
agente único, e normalmente fornece taxas de
resposta razoável e controle de curto prazo. No
entanto, a recorrência é comum, e a progressão da
doença ocorre em intervalos de um ano. Por estas
razões, novas terapias têm sido procuradas além
da elucidação de novos mecanismos da patogenicidade. Novos alvos terapêuticos racionais foram
identificados, dentre eles a replicação do SKHV, a
restauração da competência imunológica e vias
de transdução de sinais utilizados pela SKHV na
propagação de SK(30).
Embora a incidência de SK tenha diminuído cerca
de 6 vezes com a introdução da HAART, ainda é
uma doença com amplo espectro de gravidade,
variando de simples lesões na pele ou mucosa e
progredindo rapidamente para manifestações viscerais e extenso dano cutâneo(30).
Classicamente, uma combinação de quimioterápicos múltiplos tem sido utilizada (por exemplo, CHOP
- Ciclofosfamida, Hidroxidoxorubicina, vincristina /
Oncovin®, Prednisona, doxorrubicina ABV -, bleomicina, vincristina e BV - bleomicina, vincristina)(31).
No entanto, os efeitos colaterais de tratamentos
com drogas quimioterápicas limitam a sua eficácia,
especialmente em pacientes imunocomprometidos.
Em particular, drogas como Anthraciclina (doxorrubicina, epirrubicina, idarubicina, daunorrubicina)
apresentam um desafio secundário à saúde do paciente devido ao seu efeito cardiotóxico(32).
Para SK mais agressivo, existem várias opções de
tratamento que estão agora disponíveis, incluindo as quimioterapias convencionais (por exemplo,
ABV, BV, CHOP), interferon alfa, alcalóides da vinca,
taxanos e antraciclinas em lipossomas(33)
Existem vários agentes utilizados clinicamente com
alvos moleculares no tratamento do Sarcoma de
Kaposi. Estes agentes podem ser divididos em
3 grupos: A) Possui como alvo a diminuição da
replicação viral do SKHV – entre eles está valganciclovir, ganciclovir, foscanet e cidofovir; B) Tem
como alvo melhorar a imunidade do pacientes tratando com HAART visando diminuir a incidência,
tamanho e número de lesões; C) Inibição da via de
sinalização do SKHV – entre eles está: Sirolimus,
Bevacizumab, Sunitinib, Sorafenib, COL-3 e IL12
Estas drogas ainda estão em fase de testes(30).
A supressão eficaz da replicação do HIV através da
HAART entre os pacientes infectados pelo HIV com
SK pode impedir a progressão ou aparecimento de
novas lesões e deve ser considerada para todas
as pessoas com SK ativo e outros HHV-8 – associados às doenças malignas linfoproliferativas.
O tratamento com agentes antivirais específicos,
tais como o ganciclovir, foscarnet e cidofovir, que
possuem atividade in vitro contra a fase lítica, mas
não na fase latente do HHV-8, não tem sido amplamente estudada. Além disso, a grande maioria das
células infectadas não é submetida à replicação
lítica e os medicamentos anti-virais tiveram pouco
ou nenhum efeito sobre SK quando já está estabelecido ou quando está ocorrendo viremia celular
por HHV-8(11).
Em contraste com o SK, a replicação de muitas das
células na doença de Castleman está na fase lítica
do HHV-8, e tratamento da doença de Castleman
com drogas antiherpesvirus, em alguns estudos
levou à melhora clínica. O uso de ganciclovir IV
ou valganciclovir oral é recomendado para tratar a
doença de Castleman multicêntrica e pode ser um
complemento útil para o tratamento de linfoma de
efusão primária(11).
Considerações Finais
O HHV-8 é um vírus com perfil oncogênico e sua
incidência entre a maioria da população é relativamente baixa, atingindo números preocupantes apenas em algumas áreas geográficas endêmicas e entre alguns grupos específicos, como
homens homossexuais HIV positivos. Com a introdução da HAART a forma mais patogênica do
Sarcoma de Kaposi diminuiu, no entanto, em alguns casos ainda é bastante agressivo e, embora vários estudos tenham tentado identificar uma
droga capaz de agir contra a replicação viral ou
de marcadores que possam prever o prognóstico, ainda não se tem respostas necessárias para
o controle deste vírus.
21
1. Kaposi M Idiopathisches multiples Pigmentsarkom der Haut. Archiv für Dermatologie
und Syphilis 1872; 4: 265-272.
2. Schwartz RA. Kaposi’s sarcoma: an update. Journal of Surgical Oncology, 2004;87:
146-151.
3. Chang Y, Cesarman E, Pessin MS et al.. Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi’s sarcoma. Science,1994;266: 1865-1869
4. Lin, J. Pathogenesis of Kaposi’s sarcoma and human herpesvirus 8. Infections in
Medicine 1998, 5 (4): 264-272.
5. Friedman-Kien AE & Saltzman BR. Clinical manifestations of classical, endemic
African, and epidemic AIDS-associated Kaposi’s sarcoma. Journal of the American
Academy of Dermatology,1990; 22:1237-1250.
6. Antman K & Chang Y. Kaposi’s sarcoma. New England Journal of Medicine,
2000;342: 1027-1038
7. Beral V, Peterman TA, Berkelman RL et al. Kaposi’s sarcoma among persons with
AIDS: a sexually transmitted infection? Lancet, 1990; 335: 123-128.
8. Kennedy MM, Cooper K, Picton S et al. Identification of HHV-8 in early Kaposi’s
sarcoma: implications for Kaposi’s sarcoma pathogenesis. J Clin Pathol:Mol Pathol,
1998; 51:14-20.
9. Spira, TJ, Lam L, Dollard SC et al. Comparison of serologic assays and PCR for
diagnosis of Human Herpesvirus 8 infection. Journal of Clinical Microbiology, 2000;
38 (6): 2174-2180.
10. Dupin N, Diss T l, Kellan P et al. HHV-8 is associated with a plasmablastic variant of
Castleman disease that is linked to HHV-8 positive plasmablastic lymphoma. Blood,
2000; 95: 1406-1412.
11. Lynne M, Mofenson M, Brady T et al. Guidelines for the Prevention and Treatment of
Opportunistic Infections Among HIV-Exposed and HIV-Infected Children Guidelines
for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections Among HIV-Exposed
and HIV-Infected Children. Recommendations from CDC, the National Institutes of
Health, the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America,
the Pediatric Infectious Diseases Society, and the American Academy of Pediatrics.
MMWR 2009; 58 No. RR-11 www.cdc.gov/mmwr http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/
Pediatric_OI.pdf
12. Fonseca B AL, Bollela VR, Neto RJP. Sarcoma De Kaposi e Síndrome da Imunodeficiência Adquirida: Características desta associação, incluindo novos conceitos sobre
patogênese e tratamento. Medicina- Ribeirão Preto, 1999;32: 26-39.
13. Gao SJ, Kingsley L, Hoover DR, Spira TJ, Rinaldo CR, Saah A, Phair J, Detels R,
Parry P, Chang Y, Moore PS. Seroconversion to antibodies against Kaposi’s sarcomaassociated herpesvirus-related latent nuclear antigens before the development of
Kaposi’s sarcoma. N Engl J Med, 1996; 335:233-41.
14. Lennette ET, Blackbourn DJ, Levy JA. Antibodies to human herpesvirus type 8 in the
general population and in Kaposi’s sarcoma patients. Lancet, 1996; 348:858-61.
15. Ensoli B, Sturzl M, Monini P. Cytokine-mediated growth promotion of Kaposi’s sarcoma
and primary effusion lymphoma. Seminars in Cancer Biology, 2000; 10:367‑381.
16. Schulz TF, Moore P S. Kaposi`s sarcoma-associated herpesvirus: a new human
tumor virus, but how? Trends in microbiology, 1999; 7:196-200.
17. Engels EA, Atkinson JO, Graubard BI, McQuillan GM, Gamache C, Mbisa G, Cohn
S, Whitby D, Goedert JJ. Risk factors for human herpesvirus 8 infection among
adults in the United States and evidence for sexual transmission. J Infect Dis,
2007;196:199-207.
22
18. Whitby D, Smith NA, Matthews S, et al. Human herpesvirus 8: seroepidemiology
among women and detection in the genital tract of seropositive women. J Infect
Dis, 1999; 179:234-6.
19. Goedert JJ, Kedes DH, Ganem D. Antibodies to human herpesvirus 8 in women and
infants born in Haiti and the USA. Lancet, 1997; 349:1368.
20. Batista MD, Ferreira S, Sauer MM, Tomiyama H, Giret MTD, Pannuti CS, Diaz RS,
Sabino EC, Kallas EG. High Human Herpesvirus 8 (HHV-8) Prevalence, Clinical Correlates and High Incidence among Recently HIV-1- Infected Subjects in Sao Paulo,
Brazil; PLoS One, 2009; 19;4(5):e5613.
21. Ramos-da-Silva S, Elgui-de-Oliveira D, Borges L and Bacchi C.E. Kaposi’s sarcomaassociated herpesvirus infection and Kaposi’s sarcoma in Braz J Med Biol Res 39(5)
2006;39: 573-580
22. Bagni R and Whitby D. Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus transmission and
primary infection Current Opinion in HIV and AIDS 2009; 4:22–26
23. Luppi M, Barozzi P, Santagostino G, Trovato R, Schulz TF, Marasca R, Bottalico D,
Bignardi L, Torelli G. Molecular evidence of organ-related transmission of Kaposi
sarcoma-associated herpesvirus or human herpesvirus-8 in transplant patients.
Blood, 2000;96: 3279-3281.
24. Hengge UR, Ruzicka T, Tyring SK, Stuschke M, Roggendorf M, Schwartz RA, Seeber S.Update on Kaposi’s sarcoma and other HHV-8 associated diseases. Part 1:
epidemiology, environmental predispositions, clinical manifestations, and therapy.
Lancet, 2002;2: 281-292.
25. Mantina H, Kankasa C, Klaskala W, Brayfield B, Campbell J, Du Q, Bhat G, Kasolo F,
Mitchell C, Wood C. Vertical transmission of Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus. International Journal of Cancer 2001; 94: 749-752.
26. Renwick N, Weverling GJ, Brouwer J, Bakker M, Schulz TF, Goudsmit J. Risk factors for human herpesvirus 8 infection in a cohort of drug users in the Netherlands,
1985-1996. Journal of Infectious Diseases, 2002;185: 1808- 1812.
27. Ablashi DV, Chatlynne LG, Whitman JE Jr, Cesarman E (2002). Spectrum of Kaposi’s
sarcoma-associated herpesvirus, or human herpesvirus 8, disease. Clinical Microbiology 2002;15: 439-464.
28. Pauk, J., M-L, Huang, S. J. Brodie, A. Wald, D. M. Koelle, T. Schacker, C. Celum, S.
Selke, and L. Corey. Mucosal shedding of human herpesvirus 8 in men. N. Engl. J.
Med. 2000; 343:1369-1377.
29. Nascimento MC, Souza VA, Sumita LM, Freire W, Munoz F, Kim J, Pannuti CS, and
Mayaud P. Comparative Study of Kaposi’s Sarcoma-Associated Herpesvirus Serological Assays Using Clinically and Serologically Defined Reference Standards and
Latent Class Analysis J of Clin Microb, 2007; 45(3):715-720.
30. Sullivan RJ, Pantanowitz L, Dezube BJ. Targeted therapy for Kaposi sarcoma. BioDrugs. 2009; 23(2):69-75.
31. Petre CE and Dittmer PD. A daunorrubicina lipossomal como tratamento para o
sarcoma de Kaposi. Int J Nanomedicina, 2007; 2(3): 277-288.
32. Elliott P.Pathogenesis of cardiotoxicity induced by anthracyclines. Semin Oncol; 2006
Jun; 33(3 Suppl 8):S2-7.
33. Krown SE, Northfelt DW, Osoba D, Stewart JS. Use of liposomal anthracyclines in
Kaposi’s sarcoma. Semin Oncol. 2004; 31(6 Suppl 13):36-52.
34. Gasparetto TD, Marchiori E, Lourenço S, Zanetti G, Vianna AD, Santos AASMD and
Nobre LF. Pulmonary involvement in Kaposi sarcoma: correlation between imaging
and pathology Orphanet Journal of Rare Diseases 2009; 4:18
Relato de Caso
Relatos de Caso
Case reports
Monica Gomes1, Herculano Kelles2 e Risia Oliveira3
1 – Hospital de Clínicas de Curitiba, Curitiba, PR
2 – Hospital da Baleia, Belo Horizonte, Belo Horizonte, MG
3 – Centro de Referencia de Tratamento DST/Aids, São Paulo.
Endereço para correspondência: [email protected]; [email protected] e [email protected]
Introdução
A crescente disponibilização de novos antirretrovirais (ARVs) promoveu uma revolução no tratamento
da infecção pelo HIV. Pacientes até então falhados,
que permaneciam com cargas virais detectáveis
em diversos níveis, podem atingir o objetivo de
sucesso de tratamento de todo paciente que usa
antirretroviral na atualidade: obter e manter níveis
indetectáveis de carga viral. Segue abaixo uma série de três relatos de caso.
Descritores: Hterapia antirretroviral, relato de caso,
maraviroque.
Keywords: antiretroviral therapy, case report, maraviroque.
Caso 1
Novo esquema com Maraviroque em paciente multifalhado ajuda a controlar
as comorbidades cardiovasculares
New antiretroviral regimen including Maraviroque in a multifailed patient helps to
control cardiovascular co-morbidities
“Paciente LSL, feminina, 51 anos, procedente de
Curitiba-PR. Diagnóstico de infecção pelo HIV-1 em
1997, assintomática. Em 2000, iniciou tratamento,
por apresentar CD4 < 200 céls/mm3. De 2000 a
2002, utilizou esquemas com as medicações AZT,
d4T, ddI, 3TC, NFV e IDV, com pouca tolerância (Quadro 1). Em 2002, diagnosticou HAS e DM. Ainda,
utilizava enalapril, dilacoron, metformina. Em 2002,
com carga viral (CV) ainda detectável, foi submetida
a um primeiro teste de resistência (Quadro 1).”
Seu esquema foi então modificado para AZT + 3TC
+ EFV. Houve uma queda de CV, porém não atingiu
níveis indetectáveis e em 2004, realizou o segundo
teste de resistência (quadro 2). Foi prescrito então
TDF + 3TC + LOP/r.
Quadro 1. História Medicamentosa - ARVs e Medicamentos para tratamento
das co-morbidades
Data
ARVs
Tratamento das co-morbidades
2000-2002
Vários esquemas contendo
AZT, d4T, ddI, 3TC, NVP,
NFV, IDV
Enalapril, verapamil, metformina
2002-2004
AZT + 3TC + EFV
Enalapril, fenofibrato, metformina
2004-2006
TDF + 3TC + LOP/r
Captopril, fenofibrato, metformina
2006-2007
TDF + 3TC + LOP/r + T20
Captopril, fenofibrato, metformina
2008-atual
TDF + 3TC + DRV/r + RAL
+ MRV
Enalapril, fenofibrato, rosuvastatina,
metformina, manidipina
Quadro 2. Testes de Resistência e mutações encontradas
Data da
Genotipagem
Mutações para
Nucleos(t)ídeos
Mutações para Mutações para Inibidores
Não-nucleosídeos
de Protease
2002
67N, 70R, 184V, 219Q 181C
30N, 36I, 63P, 88D
2004
67N, 70R, 74I, 215F,
219Q, 184V
103N, 108I, 181C
15V, 20T, 30N, 35D, 36I,
63P, 82I, 88D, 93L
2008
67N, 70R, 74I, 184V,
215F, 219Q
15V, 20T, 30N, 35D, 36I,
101E, 103N, 108I,
46I, 50V, 54V, 63P, 69K,
181C, 190A
71V, 82I, 88D, 89M, 93L
Atingiu CV indetectável, porém novamente houve
rebote. Em 2007, foi acrescentado enfuvirtide ao
seu regime ARV, porém a paciente não foi aderente a esse tratamento. De 2007 a 2008 manteve
acompanhamento médico irregular, quando em
2008 apresentou perda ponderal, queda de cabelos e prurigo. Neste período, apresentava CD4 157
céls/mm3 e CV 143.790 cópias/mL. Foi submetida
a novo teste de resistência bem como teste de tropismo (tabela 1). O tropismo, pelo método Tofile®,
mostrou tratar-se de cepa R5-trópica. Ainda, o HIV-1
era subtipo C e foi realizada fenotipagem.
Em outubro de 2008 foi iniciado esquema com TDF
+ 3TC + DRV/r + RAL + MRV. A paciente apresentou, em dezembro do mesmo ano, CV abaixo do
limite de detecção (<50 cópias/mL), além de um incremento na contagem de CD4 para 250 céls/mm3.
Em janeiro de 2009, novos exames mostraram HIV
23
RNA < 50 cópias/mL e CD4 571 céls/mm3. Reavaliamos as co-morbidades metabólicas apresentadas
pela paciente e a mesma foi submetida a tratamento
com rosuvastatina, atenolol, manodipina, metformina, com bom controle metabólico. Em abril de 2009,
aderente ao esquema ARV, permanece com HIV RNA
indetectável e com CD4 650 (26.8%) céls/mm3.
Houve resolução da queda de cabelo e das lesões
de pele, bem como recuperação do peso.
Discussão
Vários estudos demonstraram que pelo menos 2,
mas, preferencialmente 3 drogas ativas compondo
o esquema ARV de um paciente multifalhado constitui grande preditor de sucesso de tratamento, ou
seja, atingir CV indetectável2,3.
A escolha do esquema ARV deve ser feita levando
em consideração uma série de fatores entre eles,
comodidade posológica, eventos adversos relacionados às medicações, custo e interações medicamentosas. Ainda, a barreira genética da medicação
e as mutações que ocorrem no futuro em caso de
falha, também devem ser avaliadas na escolha do
esquema. Medicamentos que promovem mutações
que comprometem um grande número de opções futuras, quando possível, devem ser evitados. No caso
apresentado, em particular, o uso de inibidor de protease (IP) não reforçado com ritonavir comprometeu
a protease, fazendo com que falhas subseqüentes
mesmo com IPs potentes e reforçados, ainda promovessem maior acúmulo de mutações associadas
a resistência (MAR) se o esquema não atingisse supressão virológica completa. Ainda, o uso de nevirapina no passado, promoveu o surgimento da mutação 181C que resulta em algum grau de resistência
a etravirina4. Com a falha a EFV seqüencial, o uso de
etravirina ficou inviabilizado de acordo com as mutações conhecidas hoje para essa medicação5.
A maior sobrevida dos portadores do HIV vem aumentando o número de pacientes que envelhecem
e apresentam co-morbidades6. Um estudo americano demonstrou um aumento de 5 vezes no número de pacientes com HIV e mais de 50 anos
de idade, entre 1999 e 20007. Os tratamentos das
co-morbidades juntamente com o uso dos ARVs
podem apresentar riscos de interações potencialmente graves ao paciente (REF).
Estudos recentes tem questionado um aumento
da ocorrência de doenças cardiovasculares na população com infecção pelo HIV8,9. A doença cardiovascular no cenário da infecção pelo HIV tem
24
2 aspectos particulares: sua ocorrência pode ser
maior na infecção pelo HIV ou no paciente em uso
de determinados ARVs10 e seu tratamento pode
envolver detalhes importantes quando usado concomitantemente aos ARVs.
Ritonavir é um potente inibidor da enzima CYP3A.
Maraviroque também é metabolizado por essa via
e seu uso com IP faz com que sua dose seja modificada para 150mg 2 vezes ao dia. As medicações
metabolizadas pelo mesmo sistema enzimático
dividem-se entre aquelas que são proscritas e outras que devem ser utilizadas com cautela. No caso
descrito, por tratar-se de paciente com síndrome
metabólica, houve necessidade de uso de várias
medicações. Entre as estatinas, há opção do uso
de atorvastatina e rosuvastatina11. Entre as demais
medicações, atenolol e metformina não sofrem influência significativa pela via enzimática CYP450. O
uso do inibidor do canal de cálcio foi necessário e
deve ser utilizado com cautela. O contato do infectologista com o colega prescritor de outras especialidades auxilia a evitar as potenciais toxicidades
decorrentes das interações medicamentosas.
Monitorar os fatores de risco para doença aterosclerótica (quadro 3) e abordá-los de forma intensa é fundamental nesta população. O controle da dislipidemia nos pacientes com HIV pode não estar sendo feito com a mesma eficácia que nos não-infectados12.
Quadro 3. Fatores de risco para doença cardiovascular13
Fatores de Risco
Não-modificáveis
Sexo
Idade
História familiar
Fatores de Risco
Modificáveis
Compontentes da
Fatores de Risco
Síndrome Metabólica
Emergentes
HAS
Obesidade
Dislipidemia
HAS
Tabagismo
Resistência insulínica
Sedentarismo
Dislipidemia
Obesidade abdominal
Hiperglicemia
Função endotelial
Apolipoproteína
Proteína C reativa
Em resumo, com as novas drogas disponíveis,
especialmente com várias opções, hoje podemos
montar um esquema ARV eficaz, composto por 2
ou 3 drogas ativas para atingir carga viral indetectável. A melhora da sobrevida dos pacientes com novos esquemas trouxe novos desafios, como evitar a
ocorrência de co-morbidades e manejá-las adequadamente. O uso de medicamentos concomitante
aos ARVs deve ser sempre feito com cautela e o
contato do infectologista com o prescritor de outra
especialidade deve ser próximo, a fim de evitar desfechos potencialmente fatais ao paciente.
1. Bracciale L, Di Giambenedetto S, Colafigli M et al. Virological suppression reduces
clinical progression in patients with multiclass-resistant HIV type 1. AIDS Res Hum
Retroviruses. 2009 Mar;25(3):261-7.
2. Steigbigel R, Cooper D, Eron J et al. CROI 2009. Abstract 571b. BENCHMRK-1 & -2:
Virologic and Immunologic Outcomes at Wk 96.
3. Hardy WD, et al. Glasgow 2008. Abstract O425. MOTIVATE 1 & 2: Pooled Week 96 Analysis.
4. Lapadula G, Calabresi A, Castelnuovo F et al. Prevalence and risk factors for etravirine
resistance among patients failing on non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Antivir Ther. 2008;13(4):601-5.
5. Vingerhoets J, et al. Abstract 24. DUET-1 & -2: Predictors of ETR Response and
Resistance at Failure. Resistance Workshop 2008.
6. Mack KA, Ory MG. Aids and Older Americans at the End of Twentieth Century. J
Acquir Immune Defic Syndr. 2003;33(suppl 2):S68-S75.
7. Kalayjian RC, Landay A, Pollard RB et al. Age-related immune dysfunction in health
and in human immunodeficiency virus (HIV) disease: association of age and HIV
infection with naive CD8+ cell depletion, reduced expression of CD28 on CD8+ cells,
and reduced thymic volumes. J Infect Dis. 2003;187:1924-1933.
8. DAD Study Group, Friis-Møller N, Reiss P et al. Class of antiretroviral drugs and the
risk of myocardial infarction. NEJM 2007;356:1723-1735.
9. DAD Study Group. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of
myocardial infarction in HIV-infected patients. AIDS. 2008;22:F17-F24.
10.D:A:D Study Group, Sabin CA, Worm SW, Weber R et al. Lancet. 2008;371:1417‑1426.
11.Kiser JJ. Pharmacologic characteristics of investigational and recently approved
agents for the treatment of HIV. Curr Opin HIV AIDS. 2008 May;3(3):330-41.
12.Townsend ML, Hollowell SB, Bhalodia J et al. Int J STD AIDS. 2007;18:851-855. A
comparison of the effectiveness of lipid-lowering therapy between HIV- and non-HIVinfected subjects with hyperlipidaemia. Int J STD AIDS. 2007;18(12):851-855.
13.Nabe, EG. Cardiovascular Disease. NEJM 349 (1): 60-72, 2003.
Caso 2
adesão era trabalhada com psicólogos e junto de
familiares que a confirmavam. Em agosto/05 tinha
CD4 = 359 e carga viral = 53.634 com 4,72 log.
A genotipagem foi realizada em 31/08/05 e revelou inúmeros códons de resistência especialmente:
M41L, K103N, M184V, L210W e T215Y para TR e
L90M para protease. Tinha cinco TAM’s acumuladas
e reduzida suscetibilidade ao ATV/r, que foi mantido
até que fosse autorizado a usar judicialmente um
novo esquema contendo: AZT+3TC+TPV/r +T20,
iniciado em junho/06. Ficou sem receber tipranavir
de outubro/06 a janeiro/07 por dificuldades de importação, segundo a Secretaria de Estado da Saúde de MG. Usou o esquema anterior no período e
retomou a última prescrição em fevereiro/07. Em
abril/07 pesava 60,3 kg e apresentou CD4 = 675
com carga viral = 43.654 (4,64 log), assintomático,
sem alterações laboratoriais e aderente. Solicitado
nova genotipagem em outubro/07. Em novembro/07
apresentou CD4 = 351 e carga viral = 35.759 (4,55
log). Realizou teste de tropismo para verificar qualificação para uso de inibidores de CCR5. O resultado foi favorável em março/08. Houve dificuldade
técnica para amplificação do gene pol do HIV-1 e
nova amostra para genotipagem foi solicitada em
julho/08. Como já não era possível contar com nova
genotipagem em tempo para reformular a terapia,
em setembro/08 foi pedida autorização judicial para
3TC+MVQ+RAL, numa tentativa de se usar um esquema sem IP/r, facilitando adesão, mas que fosse
também eficaz e usando drogas inéditas de alvos
distintos. Antes, novo teste de tropismo foi realizado para checar a manutenção da via de entrada. O
resultado foi novamente favorável ao uso dos inibidores de CCR5, em setembro/08. Foi iniciado o referido esquema em fevereiro/09. Antes que novos resultados chegassem, o paciente começou a ganhar
peso, sentia-se melhor e a mudança era notada pela
família e colegas de trabalho. Em abril/09 apresen-
Associação de Maraviroque e Raltegravir em paciente resistente a IPs
Maraviroque and Raltegravir Association
in a PI Resistent Patient
ARS, hoje com 28 anos, descobriu ser portador do
HIV em maio de 2000, durante internação hospitalar
com forte dispepsia que revelou ser monilíase esofagiana. Pesava cerca de 40 kg. Fez o primeiro exame
de carga viral em agosto/00 = NASBA 1.400.000
cópias (6,15 log) e CD4 = 210. Na ocasião, recebeu
AZT+DDI, que usou com interrupções. Em maio/01
tinha carga viral = 1.700 (4,23 log) e CD4 = 312 (o
valor percentual não era fornecido) e a medicação foi
trocada para AZT+3TC+NVP, que usou regularmente. Em agosto/02 pesava 58 kg e carga viral = 78.343
(4,89 log) e CD4 = 228. Trocado novamente a medicação para D4T+3TC+NFV, que causou dispepsia.
Endoscopia digestiva na ocasião mostrou apenas
pangastrite edematosa. Uso irregular da medicação
foi anotado no prontuário. Exames bioquímicos, hematológicos e sorológicos eram normais, incluindo
marcadores de hepatite viral. A medicação foi mantida com pedido de rigor no uso. Longos períodos de
ausência. Em janeiro/04 mostrou CD4 = 318 e carga
viral = 94.045 (4,97 log), pesando 57,8 kg. Após
confirmação da adesão ao tratamento antiretroviral
o esquema foi mudado para TDF+3TC+LPV/r em
abril/04. Controle em janeiro/05 mostrou CD4 = 605
e carga viral = 12.796 (4,1 log) pelo b-DNA. Pesava
55,5 kg e queixava diarréia com o novo esquema
além de dispepsia. Pela intolerância o esquema foi
novamente alterado para TDF+3TC+ATV/r, que tolerou melhor. Exames bioquímicos e hematológicos
mantinham-se normais. Em maio/05 tinha CD4 =
344 e carga viral = 40.419 (4,6 log). Requisitado
genotipagem que passou a ter disponibilidade. A
25
tou CD4 = 750 (25%) e carga viral < 50. Pesava 65,5
kg. Exames bioquímicos e hematológicos normais.
Em janeiro/09 finalmente foi liberado o resultado da
nova genotipagem. Havia um grande acúmulo de
mutações na protease, poupando apenas os códons ligados ao darunavir/r. Relativamente o mesmo
resultado de 2005, com 5 TAM’s e 3 mutações primárias de IP’s e 10 mutações secundárias.
Discussão
Este curioso caso de resistência virológica persistente, mas com relativamente boa situação imunológica mostra como as respostas ao tratamento são
individuais e como que as soluções devem ser individualizadas. Os balizamentos dados pelos guidelines e consensos não prevêem todas as situações
que aparecem para o médico, que tem que decidir
com o paciente na sua frente. Na primeira genotipagem (ver quadro) o paciente já tinha experimentado
drogas dos 3 grandes grupos de medicamentos e
mostrava resistência completa a todos os ITRN e
a todos os ITRNN. Quanto aos IP’s existentes, não
sobrou nenhum totalmente suscetível. O MRG na
ocasião (out/05) via apenas a possibilidade de se
usar a associação de LPV/r com AMP. Mas isso seria
questionável pelas interações, dificuldade de adesão
e somatório de efeitos colaterais. A opção de se usar
TPV/r como IP inédito era óbvia porque não tinha
nenhum dos códons principais associados com sua
resistência presentes (33, 82 e 84). Além disso, a adição do T20 era promissora diante da possibilidade
de se usar um IP inédito. O paciente fez uso da associação AZT+3TC+TPV/r +T20 por 2 anos e meio,
com um lapso de 4 meses no ínterim (substituído
pelo esquema anterior: TDF+3TC+ATV/r). A adesão
sempre foi considerada em virtude da declaração do
paciente de interrupção no início do seu acompanhamento (2001 e 2002). Todavia a adesão desde
aí sempre foi confirmada, exceto pela intolerância
ao LPV/r (2004-2005). Com a persistência da falha
virológica e confirmada a adesão, restava a possibilidade de seguir tentando novos esquemas apesar
das falhas da burocracia oficial. Após dois testes de
tropismo que confirmaram a via R5 para entrada do
HIV-1 mutante, era importante aproveitar esta chance
terapêutica antes que esse vírus alterasse a via. A segunda genotipagem serviria apenas para verificar se
seria possível associar DRV/r ao esquema. Mas o resultado estava indisponível e imprevisível. Sem mais
delongas o esquema de 3 drogas 3TC+MVQ+RAL
26
foi autorizado judicialmente e iniciado. Deixamos de
dar T20 porque o esquema contendo essa droga
falhou, não sendo possível naquele momento avaliar
se houve resistência a ela. Decidimos deixar DRV/r
como opção futura, já que aumentaríamos para 12
cápsulas um esquema de apenas 6 cápsulas, que
em um paciente aderente poderia garantir a indetectabilidade. A chegada da genotipagem apenas
confirmou o que já prevíamos: a escassez de esquemas com IP/r (no caso, apenas darunavir/r) com
a inconveniência de monoterapia funcional. Cabia
decidir por um esquema pós-enfuvirtida. Felizmente
a viabilidade de um esquema simples com 3 alvos
diferentes contendo 2 drogas inéditas foi alentadora
para o caso. Cabia ao paciente ter adesão completa
se possível a um esquema que a esta altura parecia-nos no limite. No entanto, estávamos certos em
confiar na adesão do paciente ao receber a primeira
carga indetectável feita em abril/09.
1) EQUEMAS ANTIRETROVIRAIS
Data
CD4
CV
Esquema
Resultado
agosto/00
210
1.400.000*
AZT + ddI
tolerando
maio/01
312
1.700*
AZT + ddI
falha → troca
agosto/02
228
78.343*
AZT+3TC+NVP
tolera+falha → troca
janeiro/04
318
94.045#
D4T+3TC+NFV
janeiro/05
605
12.796
TDF+3TC+LPV/r
não tolera → troca
maio/05
344
40.419
TDF+3TC+ATV/r
tolerando
agosto/05
359
53.634
TDF+3TC+ATV/r
abril/07
675
43.654
AZT/3TC+TPV/r+T20
tolerando
novembro/07
351
35.759
AZT/3TC+TPV/r+T2
abril/09
750
< 50
3TC+MVQ+RAL
tolerando
Metodologias: *NASBA, # bDNA
2) 1ª. GENOTIPAGEM (31/08/05):
Códons associados a ITRN: M41L, E44D, D67N,
M184V, L210W, T215Y e K219N.
Códons associados a ITRNN: K103N, V118I, Y181I
Códons associados a IP: M36I, M46I, L63P, A71V,
G73S e L90M
3) 2ª. GENOTIPAGEM (09/09/08):
Códons associados a ITRN: 41L, 44D, 67N/D, 118I,
210W, 215Y, 219N/K
Códons associados a ITRNN: 103N, 179I/V, 181
N/Y/F
Códons associados a IP: 13V, 15V, 20T, 34N,35D,
36I, 46L/M, 63P, 69K,71V, 74P,84V, 90M, 93L
Caso 3
Paciente com histórico de baixa adesão
mantem carga viral indetectável com a
introdução de Maraviroque
Patient with a history of poor adherence
maintain undetectable viral load with the
introduction of Maraviroque
M.A.A., 40 anos, sexo masculino, branco, natural e
procedente de São Paulo, enfermeiro, realiza acompanhamento neste serviço desde Agosto de 1998
com diagnóstico HIV + em 1988.
Epidemiologia/Hábitos
Contato com parceiro HIV +, Sem antecedente de
uso de drogas, tabagista, etilista social, homem
que faz sexo com homem.
Antecedentes patológicos/co-morbidades
Sífilis em 1988, candidíase oral recorrente com
início em 1988, Pneumonia em 1999, Tuberculose pulmonar em 2001, Herpes Zoster facial com
neurite pós herpética em 2003, Dislipidemia desde
2001, Pneumocistose em 2006, HPV desde 2005,
diagnóstico de HAS em Maio 2009.
Histórico de antirretrovirais
Biovir + RTV – 07/1998 a 10/1998 – Intolerância
Biovir + Indinavir – 10/1998 a 12/2000 – Abandono
de tratamento - Intolerância
D4T + ddI + NFV – 03/2001 a 06/2001 – TBC Pulmonar
D4T + ddI + EFV – 06/2001 a 03/2002 – Intolerância
D4T + ddI + NVP – 03/2002 a 06/2002 - Falência
Biovir + Kaletra – 06/2002 a 01/2008 – Intolerância
3TC + TDF + Kaletra + Fuzeon – 01/2008 a 03/2009
– Falência
3TC + TDF + DRV + RTV + Raltegravir + Maraviroque – Desde 03/2009
Exames
DATA
CD4
CV
Março 1998
208
-
Julho 1998
72
-
Agosto 1998
126
130.000 Log. 5,11
Fevereiro 2001
12
13.000 Log. 4,11
Junho 2001
211
15.000 Log. 4,17
Novembro 2001
80
7.700 Log. 3,88
Janeiro 2002
74
28.000 Log. 4,4
Abril 2002
86
17.000 Log. 4,2
Agosto 2002
157
50.100 Log. 4,7
Setembro 2004
318
5.440 Log. 3, 736
Outubro 2007
14
43.914 Log. 4, 643
Março 2008
112
131.093 Log. 5, 118
-
12.922 Log. 4, 111
92
14.118 Log. 4, 150
Outubro 2008
-
26.774 Log. 4, 428
Fevereiro 2009
104
30.503 Log. 4,484
Abril 2009
209
< 50
Junho 2009
297
< 50
Maio 2008
Setembro 2008
Tropismo R5 (Dezembro 2008)
Genotipagem
2002 – Mutações da TR: L100I, K103N, Y188H/L.
Sem mutações na protease.
S – ITRNS e IPS
I - ITRNNS
2004 – Mutações ITRNS: Nenhuma
Mutações ITRNNS: Y188H
Outros polimorfismos: 49R, 60I, 135T, 177G,
202V, 211K, 214F, 245T, 272A, 277K, 288S,
293V, 294T, 329L.
Mutações IPS: 3I, 15V, 37N
S – ITRNS e IPS
I – ITRNNS
2007 – Não foram encontrados resultados para
descrever as mutações
I – ddI, TDF, 3TC
S – Todos os IPS
R – Aos demais
2008 – Mutações ITRNS: 41L, 184V, 210W, 211K,
214F, 215Y
Mutações ITRNNS: 179I
Outros polimorfismos na TR: 49R, 135T,
177E, 202V, 245T
Mutações IPS: 10F, 15V, 24I, 33F, 36L, 46I,
54V, 62V, 63P, 82A
Outros polimorfismos na protease: 37N,
72M/I, 75I/V.
I – TDF + 3TC, D4T, LPV, DRV/r.
S – NVP, EFV (Não estava em uso de ITRNNs quando realizou a genotipagem)
R – Aos demais.
27
Discussão
Há aproximadamente duas décadas o tratamento
de pacientes portadores de HIV é um desafio para
todos que estão envolvidos neste processo. E um
dos fatores mais importante é a adesão, a qual
está diretamente ligada a tolerância dificultando o
benefício da terapia.
Neste caso clínico verificamos que o paciente mesmo com alguns sintomas da doença inicia o processo de não aceitação aos antirretrovirais devido
aos eventos adversos. Embora as trocas tenham
sido efetuadas, manteve-se a intolerância medicamentosa e, por conseguinte, a falta de adesão,
o que dificultou o sucesso terapêutico. O mesmo
não indetectou sua carga viral durante 10 anos de
acompanhamento, corroborando o que já sabemos: O sucesso virológico depende fundamentalmente da adesão, dentre outros fatores associados. E para aderir a terapia o paciente deve receber
uma droga efetiva, mas com mínimos efeitos colaterais possíveis. Existem estudos que comprovam
que a toxicidade medicamentosa é o motivo mais
frequente pelo qual os pacientes descontinuam o
tratamento.
É importante salientar também que a viremia não
detectável, pelos ensaios atuais, deve ser o objetivo
primário, principalmente para os pacientes multiexperimentados, pois existem evidências suficientes
que nos permite dizer que a manutenção de uma
carga viral indetectável impede o acúmulo de resistência e, consequentemente, assegura-se a não
progressão da doença. Há dados que demonstram
relação estreita entre a sobrevida e a manutenção
da carga viral.
Avaliando as genotipagens deste paciente de
2002 a 2008 verifica-se o acúmulo de resistência e
na última não existem drogas com atividade plena
para utilização. Foi então escolhido um esquema
terapêutico com drogas novas, contendo classes
nunca utilizadas pelo paciente, e com mínima toxicidade, com o intuito de alcançar uma boa efetividade no regime atual. Depois de 20 anos de
diagnóstico o paciente consegue aderir à terapia
e indetectar sua carga viral e encontra-se com ganho progressivo de células CD4+. Também encontramos embasamento em literatura que afirma,
de acordo com dados de estudos clínicos, que
em pacientes multiexperimentados a escolha de
um esquema de resgate deve conter pelo menos
2 drogas (de preferência 3) completamente ativas,
sendo de preferência uma de nova classe a qual
o mesmo não tenha sido previamente exposto.
Nestes estudos demonstrou-se que um dos fatores prognósticos mais importantes de resposta
em pacientes anteriormente tratados foi o número
de agentes antirretrovirais ativos no esquema terapêutico escolhido.
O que aprendemos deste caso é que inicialmente
devemos tentar a adesão do paciente no esquema
escolhido para seu tratamento, mas que naqueles
com ampla experiência terapêutica deve prevalecer
a combinação de agentes altamente ativos com
menor toxicidade e maior tolerabilidade, como as
novas classes atualmente disponíveis (sempre utilizadas em associação com terapia de base otimizada). E estes novos agentes vêm trazer uma
nova esperança aos pacientes com vírus altamente
resistentes.
28
1. Hogg RS, Bangsberg D, Alexander C, et al. Drug resistance is associated with an increased risk of death in patients first starting HAART. Program and abstracts of the 12th
Conference on retroviruses and Opportunistic Infections; February 22-25, 2005;
4. Powell K, Davis JL, Morris AM et al. Survival for patients With HIV admitted to the ICU
continues to improve in the current era of combination antiretroviral therapy. Chest.
2009 Jan; 135(1): 11-7. Epub 2008 Aug 2;
2. Grover D, Allen L, Pillay D, et al. Predictors of death, and response to therapy in
patients with multi (Three)-class drug resistant HIV in the UK. Antivir. Ther. 2005;
10(Suppl 1): S7. Abstract 5;
5. Del Rio C. Current concepts in antiretroviral therapy failure. Top HIV Med. 2006 AugSep; 14(3): 102-6. Review;
3. Zaccarelli M, Tozzi V, Lorenzini P, et al. Multiple drug class-wide resistance associated
with poorer survival after treatment failure in a cohort of HIV-infected patients. AIDS.
2005; 19:1081-89;
6. Wilson LE, Gallant JE. HIV/AIDS: the management of treatment-experienced HIVinfected patients: new drugs and drug combination. Clin. Infect. Dis. 2009 Jan 15;
48(2):214-21.
Resumo de Dissertações e Teses
Aluno (a): Erika Etsuko Fusuma
Orientador: Ricardo Sobhie Diaz
Dissertação de Mestrado
Instituição: Universidade Federal de São Paulo – Disciplina de Infectologia
Título: Avaliação clonal das vias mutacionais para
resistência aos anti-retrovirais
Em alguns casos, variantes virais contendo mutações
para mais de uma via mutacional decorrente da pressão seletiva de um único anti-retroviral são raramente
observadas in vivo e in vitro, sugerindo que a co-ocorrência destas mutações num mesmo genoma não é
favorável ao HIV-1, quando realizaram a genotipagem
considerada padrão, que é conhecida como seqüenciamento populacional, que consiste no seqüenciamento do conjunto de mutações das diversas populações virais circulantes em um determinado indivíduo
(quasispécies), observamos a concomitância das mutações de mais de uma via mutacional para determinada droga. Não fica claro entretanto, se estas mutações
selecionadas pela mesma droga estariam no mesmo
genoma ou em genomas diferentes, o que não é possível de se determinar pelo sequenciamento populacional do HIV. Assim sendo, decidimos utilizar a técnica de
seqüenciamento de genoma único para verificar se as
mutações específicas para mais de uma via mutacional
que estejam presentes na amostra encontram-se num
mesmo genoma ou não. Este tipo de conhecimento
poderia jogar luz a detalhes relacionados à capacidade
replicativa do vírus (fitness viral) e a possíveis alterações estruturais que comprometeriam a estabilidade
deste vírus em função do gene. Visando assegurar que
cada fragmento amplificado das amostras destinadas a
seqüenciamento proveio de uma única molécula alvo,
decidimos utilizar a técnica de diluição limite final de
DNA (end-point PCR) gerando assim diversos clones
de cada amostra. Nesta metodologia, o cDNA, gerado
a partir do RNA viral extraído do plasma, é diluído de
maneira que a amplificação se faça a partir de uma
única cópia, gerando clones de DNA.
Aluno (a): Cecília Salete Alencar Silva
Orientador: Ester Cerqueira Sabino
Título: Avaliação da sensibilidade aos inibidores de
entrada do HIV-1 em pacientes em falha virológica à terapia antirretroviral e novos aos inibidores de entrada.
A possibilidade da utilização das drogas de forma
combinada (HAART), resultou em uma queda dramática da mortalidade e morbidade da infecção pelo HIV-1.
Apesar disso, com o passar dos anos, houve seleção
de cepas resistentes a estes medicamentos, sendo
hoje um importante entrave para o controle da doença,
esse fato evidência a necessidade de implantação de
novas drogas para a continuidade dos tratamentos.
O objetivo desse estudo foi analisar a freqüência de
resistência primária aos medicamentos inibidores de
fusão ou ligação Enfuvertida (T20) e BMS 378806, em
amostras de pacientes HIV-1 positivos, submetidos a
terapias com antirretrovirais apresentando falha virológica aos mesmos. Foram incluídos no estudo 100 pacientes HIV-1 positivos do serviço ambulatorial do CRT
utilizando drogas antirretrovirais, apresentando falha
virológica e com resultado de carga viral igual ou superior 5000 cópias/ml. Os pacientes foram submetidos
a um questionário e houve consulta aos prontuários.
O DNA próviral foi amplificado e seqüenciado para a
região do envelope do vírus HIV-1. Das 100 amostras
analisadas 87 foram positivas na PCR, sendo possível de obter sequenciamento de 80 amostras. Dessas, 73 (91.3%) foram classificadas como subtipo B;
2(2,5%) como recombinantes (1 B/F e 1 BC) e 5 (6.3%)
como subtipo F. Em relação aos co-receptores, 56
(70%) amostras foram classificadas como CCR5 e 24
(30%) CXCR4. Entre as amostras analisadas, 8(10%)
apresentaram mutações para o inibidor de fusão Enfuvertida (T20), sendo 1(1,3%) conforme critérios do
Consenso da Sociedade Internacional de AIDS e as
demais conforme citações em outros trabalhos. Para o
inibidor BMS 378806, 6 (7,5%) amostras apresentaram
mutações, sendo que no subgrupo não B a freqüência
foi de 28,6%. Em nosso estudo detectamos resistência
primária à classe de antirretrovirais inibidores de entrada do HIV-1 e constatamos a importância da definição
dos critérios para identificação de cepas resistentes ao
Enfuvertida (T20) antes de se indicar a realização de
testes de genotipagem.
Apoio financeiro: Coordenação de Aperfeiçoamento
de Pessoal do Nível Superior (CAPES) e Fundação
de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), Projeto Temático 2004/15856-9.
29
Aluno (a): Paula Tuma
Orientador: Ricardo Sobhie Diaz
Título: Prognóstico Clínico de Pacientes Co-infectados com os Vírus da Hepatite Delta e B com e sem
Infecção pelo HIV: na Era da Terapia Antiretroviral de
Alta Atividade (HAART) a Infecção pelo HIV Ainda Piora o Desfecho Clínico dos Pacientes?
Embora não muito comum, o curso clínico da coinfecção do vírus da hepatite B (VHB) e do vírus da hepatite delta (VHD) geralmente é pior. Um prognóstico
ainda pior pode ser esperado em pacientes co-infectados HBV-HDV e com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Entretanto, existem poucos
dados na literatura sobre o tema, especialmente na
era HAART. Nesse estudo, um total de 26 pacientes com co-infecção HBV-HDV, 16 HIV-positivos e 10
HIV-negativos, foram retrospectivamente analisados.
Parâmetros hepáticos e virológicos de laboratório na
última visita (ALT, HBV-DNA e HDVRNA) foram comparados entre os grupos. É importante ressaltar que
todos pacientes infectados pelo HIV haviam recebido,
sempre no contexto do HAART, medicamentos orais
com atividade anti-VHB por um período prolongado
de tempo. Contudo, esse foi o caso de somente dois
indivíduos HIV-negativos. A proporção de pacientes
com fibrose hepática avançada foi comparável nos
dois grupos (40% em ambos) assim como, a taxa de
mortalidade. Nós fazemos a hipótese de que a terapia anti-VHB por tempo prolongado no contexto do
HAART, poderia beneficiar o prognóstico hepático dos
pacientes infectados pelos vírus HIV-HBV-HDV.
Aluno (a): Giovana Lotici Baggio-Zappia
Orientador: Celso Francisco Hernandes Granato
Tese de Doutorado
Título: Avaliação de parâmetros da resposta imunológica na co-infecção pelo HIV-1 e vírus das hepatites
C e G (HGV/GBV-C)
A infecção pelo GBV-C é freqüente em indivíduos saudáveis e pode permanecer por longos períodos sem a
manifestação de sinais e sintomas clínicos. O GBV-C
é um flavivírus composto por uma única fita de RNA
de polaridade positiva, intimamente relacionado ao
HCV. Inicialmente, o GBV-C foi associado à casos de
30
hepatite fulminante de etiologia desconhecida. Estudos posteriores, no entanto, falharam em associar
o GBV-C a qualquer doença humana conhecida e o
vírus foi negligenciado por um longo período até que
estudos sugeriram o efeito benéfico da co-infecção
em pacientes HIV soropositivos. Os estudos envolvendo a co-infecção HIV-GBV-C apresentam resultados controversos, enquanto trabalhos avaliando a
tripla infecção HIV-HCV-GBV-C ainda são raros. Com
o intuito de avaliar o efeito do GBV-C sobre pacientes
HIV e HIV-HCV co-infectados crônicos, incluímos uma
coorte de 159 pacientes HIV soropositivos, triados
a partir do CCDI-UNIFESP. Os pacientes foram testados para a presença de anticorpos anti-E2 e RNA
do GBV-C. Dos 107 pacientes HIV, negativos para o
HCV, 41 (38,3%) apresentaram marcadores de infecção pelo GBV-C, dos quais 17 (15,8%) eram virêmicos
e 24 (22,4%) positivos para anticorpos anti-E2. Dos
52 pacientes HIV-HCV co-infectados, 24 (46,1%) apresentaram marcadores de infecção pelo GBV-C, dos
quais 14 (26,9%) apresentaram viremia e 10 (19,2%)
foram positivos para anticorpos anti-E2 do GBV-C.
Foram coletados dados epidemiológicos e avaliados
marcadores virológicos, imunológicos e de função
hepática, além da produção de IFN-γ e IL-2 em células T CD4, T CD8 e Tγδ e da avaliação do marcador
de ativação celular CD38 em células T CD4 e T CD8.
Não foram observadas diferenças estatísticas nos níveis de CV do HIV e nem na contagem de linfócitos T
CD4 e T CD8, de acordo com o perfil de infecção. A
resposta imune, avaliada pela produção de citocinas
IFN-γ e IL-2 e da expressão do marcador de ativação
celular CD38 não diferiu entre os grupos avaliados.
A análise univariada demonstrou aumento dos níveis
de ALT, AST e GGT no grupo de pacientes HIV-HCV
co-infectados e no grupo triplo infectado HIV-HCVGBV-C. A análise multivariada revelou a influência do
GBV-C sobre o aumento da ALT nos pacientes com
tripla infecção. Os nossos dados demonstram que o
GBV-C não exerce influência positiva sobre a infecção
pelo HIV e pode causar sobrecarga hepática, como
demonstrado pela elevação da ALT, em pacientes com
tripla infecção. Dessa forma, esta interação deve ser
vista com cautela até que se exclua completamente
a possibilidade de patogenicidade do GBV-C nessa
situação.
Apoio Financeiro: Fundação de Amparo à Pesquisa
do Estado de São Paulo (FAPESP) Projeto 05/57611-5;
Programa de Reagentes do NIH - AIDS Research and
Reference Reagent Program e Roche Diagnostics.
TENDÊNCIAS EM HIV/AIDS
INSTRUÇÕES AOS AUTORES
A revista Tendências em HIV/AIDS é uma publicação trimestral da Disciplina de Infectologia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP.
O intuito dessa publicação é apresentar artigos de revisão preparados
por especialistas da área que expressem o conhecimento e a experiência desses pesquisadores. Os artigos são todos escritos por líderes
de opinião nesse campo do conhecimento com o intuito de conhecer
como caminha a ciência na área, principalmente no que possa refletir
a prática do dia-a-dia do clínico. Muitas das estratégias e opiniões aqui
apresentadas são inovadoras e modernas. Portanto, os conceitos apresentados podem estar à frente de consensos e da prática corriqueira
atual. Dessa forma, pretende-se manter a missão deste periódico, que é
a de disseminar a informação de alta qualidade e com potencial inovador.
O seleto corpo editorial da revista é também responsável pela escolha
dos temas de interesse e pela indicação de especialistas que se dedicam
ao desenvolvimento desses temas. A aprovação dos artigos está sujeita
à avaliação por uma comissão de revisores que recebem o texto de
forma anônima e decidem por sua publicação, sugerem modificações,
requisitam esclarecimentos aos autores e efetuam recomendações ao
Editor Chefe que por fim as encaminha aos autores.
Categorias:
O próprio autor deve indicar se o seu texto pertence à categoria:
a) artigo de revisão
b) artigo de atualização
c) relato de caso
A Tendências em HIV/AIDS também publica resumos de teses sobre
HIV/AIDS defendidas no trimestre anterior e resumos de congressos.
Artigos de revisão e atualização:
Devem ser apresentados de forma didática e conter: resumo, palavraschave, abstract, Keywords, texto, referências bibliográficas. Tabelas e
figuras também podem ser apresentadas, se necessário.
Relatos de Caso:
Deverão conter: resumo, palavras-chave, abstract, Keywords, introdução,
descrição do caso, discussão.
Normas para preparação dos artigos
Os artigos devem ser redigidos em língua portuguesa. É obrigatória a
apresentação de um resumo em português e um em inglês. Os artigos
devem ser digitados no MS Word, formato txt e encaminhados por e-mail,
no endereço eletrônico: [email protected]
Em caso de aceite, o autor será comunicado e o artigo será publicado
mediante apresentação de carta de autorização de publicação assinada
pelos autores. Os autores devem certificar-se de que o manuscrito está
de acordo com as “instruções aos autores”.
O protocolo estabelece que:
a) Os conceitos emitidos nos artigos são de total responsabilidade dos
autores;
b) Os artigos devem ser inéditos, ou seja, não devem ter sido publicados anteriormente, nem devem ter sido disponibilizados na Internet,
com exceção das teses, dissertações e dos trabalhos apresentados em
congressos;
c) Caso sugestões ou mudanças sejam sugeridas aos autores como
condição para publicação na Tendências em HIV/AIDS, os autores devem
responder se aceitam ou não essas sugestões dentro de um prazo de
48 horas. Os casos omissos serão resolvidos pela Diretoria da Tendências em HIV/AIDS. Os artigos enviados passarão a ser propriedade da
Tendências em HIV/AIDS.
d) Uma vez aceito para publicação, o artigo torna-se propriedade Tendências em HIV/AIDS e somente a revista poderá autorizar a reprodução
dos artigos nela contidos.
e) A publicação do artigo, quando aceita, obedecerá à programação
editorial.
Página de rosto
A página de rosto deve conter:
a) o título do artigo, na língua portuguesa e em inglês;
b) Categoria a que pertence o trabalho;
c) nome completo dos autores e afiliação institucional;
d) nome endereço, telefone e e-mail do autor responsável para correspondência.
Segunda página
a) Resumo, sem exceder 200 palavras;
b) Abstract: versão fidedigna do resumo;
c) 3 a 6 palavras-chave extraídas do vocabulário DeCS - Descritores de
Ciências da Saúde (http://decs.bvs.br);
d) 3 a 6 keywords, baseadas no MeSH - Medical Subject Headings
sss(http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2006/MB_cgi). Caso não sejam encontrados descritores apropriados para cobrirem o assunto do trabalho,
poderão ser indicados termos ou expressões de uso conhecido.
As referências devem ser numerar de forma consecutiva, de acordo com
a ordem em que forem mencionadas pela primeira vez no texto, utilizando-se números arábicos sobrescritos e entre parênteses. As referências
devem seguir o estilo Vancouver, como exemplificado:
Revistas Científicas
Linnen J, Wages J, Jr., Zhang-Keck ZY, Fry KE, Krawczynski KZ, Alter H,
et al. Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus: a
transfusion-transmissible agent. Science 1996;271(5248):505-8.
Livros
Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills. 2nd ed.
Albany(NY): Delmar Publisher; 1996.
Capítulos de Livro
Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner
BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management.
2nd ed. New York: Raven Press; 1995. P. 465-78.
Anais de Congressos
Kimura J, Shibasaki H. Recent advances in clinical neurophysiology. Proceedings of the 10th International Congress of EMG and Clinical Neurophysiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam: Elsevier; 1996.
Dissertações e Teses
Kaplan SJ. Post-hospital home health care: the elderly’s access and utilization [dissertation]. St. Louis(MO): Washington Univ.; 1995.
Tabelas e Ilustrações
a) todas as partes do artigo devem ser incluídas em um único arquivo,
sendo que as tabelas e as ilustrações devem ser apresentadas ao final
do corpo do texto, após as referências bibliográficas;
b) as tabelas deverão ser numeradas seqüencialmente através de algarismos arábicos e identificadas na parte superior pelo termo “Tabela”
seguido do número, dois pontos, espaço e seu título;
c) as ilustrações deverão ser numeradas seqüencialmente através de
algarismos arábicos e identificadas na parte inferior pelo termo “Figura”
seguido do número, dois pontos, espaço e seu título;
d) os títulos das tabelas devem ser suficientemente explicativos.
Conflito de Interesses
Conforme exigências do Comitê Internacional de Editores de Diários
Médicos (ICMJE), grupo Vancouver e resolução do Conselho Federal de
Medicina nº 1595/2000 os autores têm a responsabilidade de reconhecer
e declarar conflitos de interesse financeiros e outros (comercial, pessoal,
político, etc.) envolvidos no desenvolvimento do trabalho apresentado
para publicação.
Reprodução
Somente a Tendências em HIV/AIDS poderá autorizar a reprodução dos
artigos nelas contidos.
Estamos acessíveis a críticas e sugestões e poderemos ser contatados
pelos endereços eletrônicos: [email protected] e [email protected]
Dúvidas e sugestões também podem ser resolvidas através da editora:
Atha Comunicação e Editora
A/C: Fernanda Colmatti/ Arthur T. Assis
Rua: Machado Bittencourt,190, cj.410 - Vila Mariana - São Paulo - Capital
- CEP 04044-000 - [email protected]
a vida tem de melhor é preciso ter saúde. A Pfizer investe em pesquisas, na geração
d e b e m - e s t a r e n a q u a l i d a d e d e v i d a . Po r t r á s d i s s o , e s t á o n o s s o e m p e n h o e m
proporcionar um mundo melhor para as pessoas, em todos os momentos de suas vidas.
w w w.pf iz e r.c o m .b r
491045 MVD0908 Revista Tendências em HIV-Aids vol.4 nº 4
Faça como a gente: pesquise maneiras de ser feliz. Para aproveitar o que

Volume 4 - Edição N°4 Saiba mais

Transcrição

Documentos relacionados

As DST são doenças sexualmente transmissíveis, conhecidas como

not-AIDS e controle

Comemorações pelo Dia de Combate à Aids começam

Imunodeficiências e Infecção pelo HIV

Técnicas moleculares usadas para o HIV

Ag\352ncia de Not\355cias da A

Comemorações pelo Dia de Combate à Aids começam

Projeto_Pró-viral modificado pag-aids-2009

Dossie Jamaica - WordPress.com

VEJA EM PDF