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Copyright © 2000 Medicina On line - Revista Virtual de Medicina
Volume 1- Número 3 - Ano I (Jul/Ago/Set de 1998)
Toxinas de Cianobactérias : Causas e
conseqüências para a Saúde Pública
Prof. Dra. Sandra M.F.O.Azevedo
Núcleo de Pesquisas de Produtos Naturais – CCS – UFRJ
1 – Ocorrência e Habitat das Cianobactérias.
As cianobactérias ou cianofíceas ( algas azuis ), como preferem os
botânicos, são microorganismos aeróbicos fotoautotróficos. Seus
processos vitais requerem somente água, dióxido de carbono,
substâncias inorgânicas e luz. A fotossíntese é seu principal modo
de obtenção de energia para o metabolismo. Entretanto, sua
organização celular demonstra que esses microorganismos são
procariontes e, portanto, muito semelhantes bioquimicamente e
estruturalmente às bactérias.
A origem das cianobactérias foi estimada em cerca de 3,5 bilhões
de anos pela descoberta de fósseis do que foram certamente esses
microorganismos, em rochas sedimentares encontradas no
noroeste da Austrália. As cianobactérias estão, portanto, entre os
organismos pioneiros na Terra, sendo provavelmente os primeiros
produtores primários de matéria orgânica a liberarem oxigênio
elementar na atmosfera primitiva.
A capacidade de crescimento nos mais diferentes meios é uma das
características marcantes das cianobactérias. Várias espécies
vivem em solos e rochas onde desempenham um importante papel
nos processos funcionais do ecossistema e na ciclagem de
nutrientes.
Entretanto, ambientes de água doce são os mais importantes para
o crescimento de cianobactérias, visto que a maioria das espécies
apresenta um melhor crescimento em águas neutro alcalinas ( pH
6-9), temperatura entre 15 a 30oC e alta concentração de
nutrientes, principalmente nitrogênio e fósforo.
2 – Ocorrência de florações de cianobactérias – porque isso
acontece.
A crescente eutrofização dos ambientes aquáticos tem sido
produzida por atividades humanas, causando um enriquecimento
artificial desses ecossistemas. As principais fontes desse
enriquecimento tem sido identificadas como as descargas de
esgotos domésticos e industriais dos centros urbanos e das regiões
agriculturáveis .
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Esta eutrofização artificial produz mudanças nas qualidades da
água incluindo : a redução de oxigênio dissolvido, perda das
qualidades cênicas, aumento do custo de tratamento, morte
extensiva de peixes e aumento da incidências de florações de
microalgas e cianobactérias.
Estas florações ou “blooms” se caracterizam pelo intenso
crescimento desses microorganismos na superfície da água,
formando uma densa camada de células com vários centímetros de
profundidade, com conseqüências relacionadas com a Saúde
Pública.
De acordo com Tundisi & Matsumura-Tundisi (1992), o crescimento
da agroindústria em algumas regiões do Brasil, tem sido bastante
alto nos últimos 20 anos. A grande biomassa de cultivos
monoespecíficos e a necessidade de intensificar o crescimento
vegetal, pelo uso extenso de fertilizantes, têm causado uma rápida
eutrofização de rios e reservatórios que tem resultado num
crescimento elevado de macrófitas aquáticas e altas concentrações
de fósforo no sedimento.
A taxa de urbanização tem também crescido rapidamente, com o
consequente aumento de descarga de esgotos sem nenhum
tratamento prévio. Esses dois processos em larga escala são hoje
as principais causas da eutrofização de rios, lagos e reservatórios,
em muitas regiões brasileiras.
Uma rápida resposta que ocorre com a eutrofização é dada pela
comunidade fitoplanctônica ( microalgas e cianobactérias que
vivem na coluna d’água ) que apresentam um decréscimo na
diversidade de espécies. Nesses ambientes, têm sido observado
um aumento da dominância de espécies de cianobactérias.
Consequentemente, têm sido mais comum a ocorrência de
florações de cianobactérias, principalmente próximo aos centros
urbanos (Azevedo et al., 1994).
3 – Toxinas de cianobactérias : o que são, como agem.
Vários gêneros e espécies de cianobactérias que formam florações
produzem toxinas. As toxinas de cianobactérias, que são
conhecidas como Cianotoxinas, constituem uma grande fonte de
produtos naturais tóxicos produzidos por esses microorganismos e,
embora ainda não estejam devidamente esclarecidas as causas da
produção dessas toxinas, têm-se assumido que esses compostos
tenham função protetora contra herbivoria, como acontece com
alguns metabólitos de plantas vasculares (Carmichael,1992).
Algumas dessas toxinas, que são caracterizadas por sua ação
rápida, causando a morte por parada respiratória após poucos
minutos de exposição, têm sido identificadas como alcalóides ou
organofosforados neurotóxicos. Outras atuam menos rapidamente
e são identificadas como peptídeos ou alcalóides hepatotóxicos.
Estes são os dois principais grupos de cianotoxinas até agora
caracterizados : Neurotoxinas e Hepatotoxinas.
Neurotoxinas
As neurotoxinas são produzidas por espécies e cepas incluídas nos
gêneros : Anabaena (Carmichael et al., 1990), Aphanizomenon
(Mahamood & Carmichael, 1986), Oscillatoria (Sivonen et al.,
1989), Trichodesmium (Hawser et al., 1991) e Cylindrospermopsis
(Lagos et al., in press). Já são conhecidas pelo menos cinco
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neurotoxinas produzidas a partir de espécies desses gêneros.
A anatoxina-a foi a primeira toxina de cianobactéria a ser
quimicamente e funcionalmente definida e trata-se de uma amina
secundária (Devlin et al., 1977) com peso molecular de 165
daltons.
Os sinais de envenenamento por esta toxina, em animais selvagens
e domésticos, incluem: desequilíbrio, fasciculação muscular,
respiração ofegante e convulsões. A morte é devida a parada
respiratória e ocorre de poucos minutos a poucas horas,
dependendo da dosagem e consumo prévio de alimento. Os sinais
clínicos de intoxicação mostram uma progressão de fasciculação
muscular, decréscimo de movimentos, respiração abdominal
exagerada, cianose, convulsão e morte.
Este alcalóide neurotóxico é um potente bloqueador neuromuscular
pós-sináptico de receptores nicotínicos e colinérgicos. Esta ação se
dá porque a anatoxina-a liga-se irreversivelmente a receptores de
acetilcolina, pois não é degradada pela acetilcolinesterase. A DL50
intraperitoneal (i.p.) em camundongos, para a toxina purificada, é de
200 mg/Kg de peso corpóreo, com um tempo de sobrevivência de 1
a 20 minutos.
Doses orais produzem letalidade aguda em concentrações muito
maiores, mas a toxicidade das células é assim mesmo alta o
suficiente para que os animais precisem ingerir de poucos mililitros
a poucos litros de água da superfície das florações para receber
uma quantidade letal (Carmichael, 1992;1994).
Uma outra neurotoxina, posteriormente caracterizada, que
apresenta os mesmos sinais de intoxicação da anatoxina-a,
acrescidos da intensa salivação, foi designada como Anatoxina-a
(s). Esta neurotoxina tem um mecanismo de ação semelhante a
anatoxina-a, pois inibe a ação da acetilcolinesterase, impedindo a
degradação da acetilcolina ligada aos receptores. Estruturalmente é
caracterizada como uma N-hidroxiguanidina fosfato de metila
(Matsunaga et al.,1989). A DL50 (i.p.) em camundongos é de
20mg/Kg de peso corpóreo e, portanto, dez vezes mais potente que
a anatoxina-a.
Outras neurotoxinas da classe das “PSP toxins” que tinham sido
primeiramente isoladas de dinoflagelados marinhos, responsáveis
pela ocorrência de marés vermelhas, já foram também isoladas de
cepas de cianobactérias, dos gêneros Anabaena, Aphanizomenon,
Lyngbia e Cylindrospermopsis (Carmichael, 1994; Lagos et al., in
press).
Estas neurotoxinas inibem a condução nervosa por bloqueamento
dos canais de sódio, afetando a permeabilidade ao potássio ou a
resistência das membranas. A DL50 (i.p.) em camundongos é de
10?g/Kg de peso corpóreo.
Figura 1 - Estrutura química das neurotoxinas produzidas por
cepas dos gêneros Anabaeana, Aphanizomenon , Oscillatoria e
Cylindrospermopsis : (a) anatoxina-a, (b) anatoxina-a(s) e ( c)
saxitoxina (se R for um H) ou neosaxitoxina (se R for uma OH).
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Hepatotoxinas
O tipo mais comum de intoxicação envolvendo cianobactérias é
causado por hepatotoxinas, que apresentam uma ação mais lenta,
causando a morte entre poucas horas e poucos dias, em
decorrência de hemorragia intra-hepática e choque hipovolêmico.
Os sinas observados após ingestão dessas hepatotoxinas são
prostração, anorexia, vômitos, dor abdominal e diarréia (Carmichael
& Schwartz,1984; Beasley et al., 1989).
As espécies já identificadas como produtoras dessas hepatotoxinas
estão incluídas nos gêneros Microcystis, Anabaena, Nodularia,
Oscillatoria, Nostoc e Cylindrospermopsis (Carmichael, 1992).
A partir da primeira metade deste século, bioensaios realizados
com células de cianobactérias coletadas em florações,
principalmente da espécie Microcystis aeruginosa, já mostravam a
presença de uma toxina que causava sérios danos ao fígado dos
animais testados (Hughes et al., 1958). A confirmação de que esta
hepatotoxina era um peptídeo foi apresentada por Bishop et al.
(1959), mas somente no início dos anos 80 é que sua estrutura
química foi caracterizada (Botes et al.,1982).As principais
hepatotoxinas até agora caracterizadas são hepatapeptídeos
cíclicos conhecidos como microcistinas e os pentapeptídeos
designados como nodularinas. A estrutura geral das microcistinas é
D-Ala-X-D-MeAsp-Z-Adda-D-Glu-Mdha, onde X e Z são os dois L
aminoácidos variáveis, D-MeAsp é D-eritro ácido metilaspártico e
Mdha é N-metildeidroalanina (Carmichael et al., 1988a). Adda, é o
ácido 3-amino-9-metoxi-2,6,8-trimetil-10-fenil-deca-4,6-dienóico,
que está também presente nas nodularinas e foi determinado como
um dos responsáveis pela atividade biológica dessas hepatotoxinas
(Harada et al.,1990; Nishiwaki-Matusushima et al.,1992).
A nomenclatura dessas microcistinas foi proposta por Carmichael
et al. (1988b). Inicialmente apenas as variações qualitativas
observadas em seus dois L-aminoácidos foram usadas para
designar as diferentes microcistinas, por exemplo, microcistina-LR
(leucina-arginina); -RR (arginina-arginina); -YA (tirosina-alanina).
A toxicidade dessas microcistinas é praticamente a mesma : quase
todas apresentam DL50 (i.p.) entre 60 e 70 ?g/Kg de peso corpóreo
e sintomas similares de envenenamento (Carmichael, 1994).
As nodularinas foram primeiramente identificadas na espécies
Nodularia spumigena (Sivonen et al., 1989); atualmente são
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conhecidas oito nodularinas distintas, classificadas de acordo com
as variações no grau de metilação, composição e isomerização de
seus aminoácidos. A DL50 (i.p.) em camundongos varia entre 50 a
200?g/Kg de peso corpóreo (Rinehart et al., 1994).
FIGURA 2 : Estrutura química de hepatotoxinas de
cianobactérias, de acordo com Falconer,1996.
As hepatotoxinas chegam aos hepatócitos por meio de receptores
dos ácidos biliares (Runnegar et al., 1981; Erikson et al., 1990;
Falconer, 1991) e promovem uma desorganização dos filamentos
intermediários e dos filamentos de actina, que são polímeros
protéicos componentes do citoesqueleto (Runnegar & Falconer,
1986).
Esta desorganização leva a uma retração dos hepatócitos,
provocando a perda de contato entre eles com as células que
formam os capilares sinusoidais. Como consequência, o fígado
perde sua arquitetura e desenvolve graves lesões internas. A perda
de contato entre as células cria espaços internos que são
preenchidos pelo sangue que passa a fluir dos capilares para esses
locais (Hooser et al., 1991; Carmichael, 1994; Lambert et al.,
1994).
Através do estudo dos mecanismos de ação dessas hepatotoxinas,
tem sido demonstrado que várias microcistinas e nodularinas são
potentes inibidores de proteínas fosfatases tipo 1 e 2A de células
eucariontes (Mackintosh et al., 1990; Matsuhima et al., 1990;
Yoshizawa et al., 1990).
Estas toxinas são agora reconhecidas como potentes promotores
de tumores hepáticos (Falconer,1991; Fujiki,1992; NishiwakiMatsuhima et al.,1992) e, portanto, a ocorrência de espécies
potencialmente produtoras dessas substâncias nos nossos
ambientes aquáticos precisa ser melhor investigada e monitorada.
Recentemente, um alcalóide hepatotóxico, denominado
cilindrospermopsina , foi isolado de duas espécies de
cianobactérias: Cylindropermopsis raciborskii (Ohatoani et al.,1992)
e Umemzakia natans (Harada et al.,1994); seu mecanismo de
ação se dá por inibição da síntese protéica e já tem sido observado
danos severos também em células renais dos animais testados.
4 – Fatores ambientais que influenciam a produção de
Cianotoxinas
A toxicidade de florações de Cianobactérias pode apresentar uma
variação temporal, desde intervalos curtos de tempo até diferenças
sazonais, anuais e também espacial, provavelmente decorrente de
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alterações na proporção de cepas tóxicas e não tóxicas na
população.
A ocorrência irregular da toxicidade nas cianobactérias ainda não
foi devidamente esclarecida e uma questão importante que precisa
ser considerada nesta variabilidade é : Existem cepas
geneticamente distintas que não produzem toxinas ou fatores
ambientais tais como luz, temperatura, nutrientes que regulariam a
síntese dessas toxinas ? (Carmichael,1992).
Além disso, está se tornando cada vez mais frequente a ocorrência
de florações tóxicas que apresentam os grupos comuns de
cianotoxinas; tipicamente, cerca de 50% de todas as florações
testadas em diferentes países mostram-se tóxicos em bioensaios
(Carmichael & Gorham, 1981; Repavich et al.,1990; Sivonen et al.,
1990; Lawton & Cood, 1991; Watanabe et al.,1991, Costa &
Azevedo, 1995).
5 – Efeitos em mamíferos e suas implicações em Saúde
Pública
Pelos dados apresentados verifica-se que várias espécies de
cianobactérias, que comumente apresentam um grande
crescimento em ambientes de água doce e estuarina, têm sido
descritas como produtoras de toxinas capazes de causar a morte
de animais domésticos e selvagens e problemas à saúde humana.
Os principais tipos de intoxicação incluem distúrbios hepáticos,
neurológicos, gastrointestinais e reações alérgicas. Os países onde
esses casos foram registrados estão distribuídos nos diferentes
continentes, entretanto, observa-se uma grande dominância de
relatos em países do hemisfério norte, certamente decorrente do
maior interesse e investimentos nesta linha de pesquisa e
consequente preocupação com o potencial de intoxicação das
toxinas de cianobactérias.
No Brasil, os estudos que vem sendo realizados no Laboratório de
Fisiologia e Cultivo de Microalgas do Núcleo de Produtos Naturais
(NPPN) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), tem
confirmado a ocorrência de cepas tóxicas de cianobactérias em
corpos d’água (reservatórios de abastecimento público, lagos
artificiais, lagoas salobras e rios) dos Estados de São Paulo, Rio de
Janeiro, Minas Gerais, Paraná, Bahia, Pernambuco e do Distrito
Federal.
Aproximadamente 75% das cepas isoladas se mostram tóxicas
quando testadas em bioensaios de toxicidade, sendo que apenas
uma delas é produtora de neurotoxinas enquanto que as demais
hepatotóxicas (Costa & Azevedo, 1994).
6 – Evidências de intoxicações humanas por Cianobactérias
As intoxicações de populações humanas pelo consumo oral de
água contaminada por cepas tóxicas de cianobactérias já foram
descritas em países como Austrália, Inglaterra, China e África do
Sul (Falconer, 1994).
Em nosso país, o trabalho de Teixeira et al. (1993) descreve uma
forte evidência de correlação entre a ocorrência de florações de
cianobactérias, no reservatório de Itaparica (Bahia) e a morte de 88
pessoas, entre as 200 intoxicadas, pelo consumo de água do
reservatório, entre março e abril de 1988.
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No início de 1996, 123 pacientes renais crônicos, após terem sido
submetidos a sessões de hemodiálise em uma clínica da cidade de
Caruaru (PE), passaram a apresentar um quadro clínico compatível
com uma grave hepatotoxicose, que no entanto não era
correlacionada com nenhum dos fatores usualmente tidos como
causadores deste tipo de intoxicação. Destes, 54 vieram a falecer
até cinco meses após o início dos sintomas e, de acordo com
informações fornecidas pela Secretaria de Saúde de Estado de
Pernambuco, a referida clínica recebia água sem um tratamento
completo e usualmente era feita uma cloração no próprio caminhão
tanque utilizado para transportar a água, em períodos de falha no
abastecimento pela rede pública.
Como tínhamos conhecimento prévio da ocorrência de florações de
cianobactérias em mananciais de abastecimento da região
nordeste, decidimos testar a hipótese dessas intoxicações estarem
sendo causadas por hepatotoxinas presentes na água utilizada
durante as sessões de hemodiálise.
As análises feitas em nosso laboratório e pelo Prof. Wayne W.
Carmichael na Wright State University – Ohio – Estados Unidos,
confirmaram a presença de microcistinas no carvão ativado
utilizado no sistema de purificação de água da clínica, bem como
em amostras de sangue e fígado dos pacientes intoxicados
(Azevedo, 1996; Carmichael et al., 1996). Além disso, as
contagens das amostras do fitoplâncton do reservatório que
abastecia a cidade demonstraram uma dominância de gêneros de
cianobactérias comumente relacionados com a produção de
cianotoxinas.
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FIGURA 3 : Concentração de organismos fitoplanctônicos e de
cianobactérias na água bruta recebida na Cidade de Caruaru,
antes de 1996 (acima) e durante o primeiro semestre de 1996.
FIGURA 4: Concentração de organismos fitoplanctônicos e de
cianobactérias na água distribuída aos centros de diálise (água
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decantada), da Cidade de Caruaru, antes de 1996 (acima) e
durante o primeiro semestre de 1996
FIGURA 5 : Concentração de organismos fitoplanctônicos e de
cianobactérias na água tratada distribuída para a Cidade de
Caruaru, antes de 1996 (acima) e durante o primeiro semestre
de 1996.
Este passou a ser o primeiro caso confirmado de mortes humanas
causadas por uma toxina produzida por cianobactérias (Jochimse
et al., 1998). Em termos globais, os relatos clínicos de danos para
a população humana, pelo consumo oral de toxinas de
cianobactérias em águas de abastecimento, aparecem como
conseqüência de acidentes, ignorância ou má administração. Como
resultado, esses relatos são parcialmente estimados e as
circunstâncias originais são frequentemente de difícil definição.
Em muitos casos, as cianobactérias causadoras dos danos
desaparecem do reservatório antes que as autoridades de saúde
pública considerem uma floração como o possível risco, pois são
geralmente desconhecedoras dos danos possíveis resultantes da
ocorrência de florações de cianobactérias e, portanto, assumem
que os padrões de purificação de água utilizados nas estações de
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tratamento de água são capazes de remover qualquer problema
potencial. Entretanto, várias toxinas de cianobactérias, quando em
solução, não podem ser retiradas através de um processo normal
de tratamento, sendo inclusive resistentes à fervura.
Desta forma, os reservatórios de água utilizados para o
abastecimento da população que são sujeitos ao aparecimento de
florações de cianobactérias precisam ser cuidadosamente
monitorados para evitar todos os riscos potenciais adversos à
saúde humana. Sabendo-se que as cianotoxinas são endotoxinas,
que só são liberadas para a água quando ocorre a lise ou morte
celular, a relação entre a idade e a condição da floração deve ser
avaliada para evitar as consequências para a saúde pública.
FIGURA 6 : Vista panorâmica de uma
lagoa com floração de cianobactérias.
Em regiões agriculturáveis ou áreas densamente povoadas há
muitas vezes o aparecimento em reservatórios de abastecimento
público de florações constantes de cianobactérias e, usualmente,
as autoridades de meio ambiente tentam controlar as florações com
o tratamento convencional com sulfato de cobre. Este método
provoca a lise desses organismos, liberando as toxinas
frequentemente presentes nas células para a água. Tais ações
podem causar exposições agudas às toxinas. Além disso, há
evidências que populações abastecidas por reservatórios que
apresentam extensas florações podem estar expostas a baixos
níveis de toxinas por longo período (Lambert et al., 1994).
Essa exposição prolongada deve ser considerada como um sério
risco à saúde uma vez que, como já descrevemos anteriormente,
as microcistinas, que são o tipo mais comum de toxinas de
cianobactérias, são potentes promotoras de tumores e, portanto,
este consumo continuado de pequenas doses de hepatotoxinas
pode levar a uma maior incidência de câncer hepático na
população exposta. Como consequência, é importante que os
efeitos crônicos de exposições prolongadas por ingestão oral de
baixas concentrações dessas toxinas sejam avaliados.
Para se estabelecer os padrões de segurança da água são
necessárias demonstrações dos efeitos de toxicidade dosedependentes e determinação dos níveis máximos que não causam
efeitos adversos ou Nível Máximo Aceitável (“Maximum Acceptable
Level” - MAC), pelo uso de muitos tipos de dados biológicos,
toxicológicos e epidemiológicos.
Por exemplo, nos Estados Unidos eles são publicados pela
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Academia Nacional de Ciências como : “Risk Assessment in
Federal Government: Managing the Process”. Esses padrões são
suplementados por publicações mais específicas como da Agência
de Proteção Ambiental dos Estados Unidos (USEPA). O Canadá se
utiliza do “Guidelines for Canadian Drinking Water Quality –
Supporting Documentation”.
Três países já estabeleceram um nível máximo aceitável para
microcistinas em águas de abastecimento público : Austrália,
Canadá e Grã Bretanha, porém não se estabeleceu nenhum
padrão para neurotoxinas porque elas não são tão amplamente
distribuídas e não se conhece o grau de risco para toxicidade
crônica.
Na Austrália, uma proposta para limite de concentração de
microcistinas que não apresente efeito adverso foi publicada por
Falconer et al. (1994). A proposta que resultou desse trabalho,
incluindo a incorporação de um fator de segurança contra a
promoção de tumores é de 1,0?g de microcistina ou nodularina/L.
Baseado no uso de células de Microcystis na dieta dos porcos, esta
concentração corresponde a 5000 células/mL.
Um número similar para MAC foi apresentado em junho de 1994,
num documento da “Canadian Drinking Water”, onde a dose
máxima aceitável é de 0,5 mg/L para microcistina LR (KuiperGoodman et al.,1994).
Finalmente, em 1997 a Organização Mundial de Saúde (O.M.S.),
após várias reuniões com pesquisadores de diferentes países,
decidiu editar um “Guideline” específico para toxinas de
cianobactérias em águas de abastecimento público, onde foi
estabelecido o limite de 1,0 mg/L, como máximo aceitável para
consumo oral humano diário.
Certamente a edição desse “Guideline” pela OMS representará um
grande avanço no auxílio à prevenção de problemas de saúde
pública, decorrentes da presença de cianobactérias em mananciais
de abastecimento. Contudo, se o aumento crescente da entrada de
nutrientes em nossos ambientes aquáticos não for severamente
controlado é altamente provável que outros episódios de
intoxicação por cianotoxinas venham a ocorrer.
Portanto, programas de monitoramento para alertar as autoridades
sobre a presença de cianotoxinas e melhorias nas técnicas de
tratamento de água que permitam a sua remoção da água tratada
precisam ser rapidamente implementados.
Além disso, as normas para controle de qualidade de água utilizada
em tratamentos de diálise não consideram as cianotoxinas como
um parâmetro a ser monitorado. Entretanto, já é sabido que um
tratamento de água convencional, usando floculação, precipitação,
filtração e cloração não é suficiente para remover toxinas de
cianobactérias, principalmente de mananciais apresentando altos
níveis de eutrofização, com dominância de cianobactérias, como
vem sendo observado na maioria dos reservatórios brasileiros.
Como consequência, os centro de diálise precisam considerar a
toxicidade potencial de cianobactérias na água distribuída pelos
sistemas de abastecimento público e um rigoroso controle interno
do sistema de purificação de água das clínicas precisa ser feito
pelas autoridades de saúde.
7 – Referências Bibliográficas
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FIGURA 7: Esquemas representativos dos principais gêneros de
cianobactérias.
A- Anabaena, B- Microcystis, C- Aphanizomenon, D- Oscillatoria.
(De acordo com Vasconcelos, 1995).
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