universidade de são paulo faculdade de medicina de ribeirão preto

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO
DEPARTAMENTO DE NEUROCIÊNCIAS E CIÊNCIAS DO
COMPORTAMENTO
GUILHERME NOGUEIRA DERENUSSON
EFEITO ANSIOLÍTICO DO CANABIDIOL NO FLUXO SANGUÍNEO
CEREBRAL REGIONAL EM PACIENTES COM TRANSTORNO DE
ANSIEDADE SOCIAL
RIBEIRÃO PRETO
2009
GUILHERME NOGUEIRA DERENUSSON
EFEITO ANSIOLÍTICO DO CANABIDIOL NO FLUXO SANGUÍNEO
CEREBRAL REGIONAL EM PACIENTES COM TRANSTORNO DE
ANSIEDADE SOCIAL
Dissertação apresentada ao Programa de
Pós-graduação
em
Saúde
Mental
do
Departamento de Neurociências e Ciências
do
Comportamento
da
Faculdade
de
Medicina de Ribeirão Preto da Universidade
de São Paulo, para obtenção do título de
Mestre.
Área de concentração: Saúde Mental.
Orientador: Prof. Dr. Jaime Eduardo Cecílio Hallak
RIBEIRÃO PRETO
2009
FICHA CATALOGRÁFICA
Derenusson, Guilherme Nogueira
Efeito Ansiolítico do Canabidiol no Fluxo Sanguíneo
Cerebral Regional em Pacientes com Transtorno de
Ansiedade Social.
76 p.: il.; 30 cm
Dissertação de mestrado apresentada à Faculdade de
Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo.
Área de Concentração: Saúde Mental.
Orientador: Prof. Dr. Jaime Eduardo Cecílio Hallak
1. ansiedade 2. canabidiol 3. fluxo sanguíneo cerebral regional
4. transtorno de ansiedade social
Este trabalho contou com apoio financeiro do
Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
(CNPq – Processo 130933/2008-2)
Ao meu Pai, pelo apoio,
pela nobreza de seus exemplos,
por nortear minha caminhada.
À minha mãe,
meus irmãos, minha família,
pelo amor, por serem essenciais.
À Maria Carolina, pelo carinho,
pela presença forte ao meu lado.
Aos meus amigos, Cristiano, Guilherme,
Vinícius, Luciana, Régis, Heveline,
Hamiltom e Marluce. Minha família
em Ribeirão Preto.
Ao Prof. Dr. Jaime Eduardo Cecílio Hallak,
pela paciência e disponibilidade na
orientação deste projeto. Agradeço,
sobretudo, pela confiança depositada, pelos
exemplos passados, pelo crescimento
proporcionado.
Ao Prof. Dr. José Alexandre de Souza
Crippa, por ter idealizado e acompanhado
este projeto em todas as suas etapas.
Agradeço, especialmente, pelo apoio e
estímulo dispensados.
Agradeço aos pacientes envolvidos
neste projeto, pela colaboração e entrega sincera
aos propósitos desta pesquisa.
Ao Prof. Dr. Antônio Waldo Zuardi,
por fundamentar a história do estudo dos canabinóides e o
conceito desta pesquisa. Agradeço especialmente pela preciosa
contribuição na análise de nossos achados.
Ao Prof. Dr. Lauro Wichert-Ana,
pelas preciosas orientações e dedicada participação na execução,
processamento e análise dos exames de neuroimagem.
Ao Prof. Dr. Marcus Vinicius Simões,
por disponibilizar o serviço de Medicina Nuclear
do HCFMRP para a realização desta pesquisa.
Ao Prof. Dr. Antônio Carlos dos Santos,
por ter viabilizado o apoio técnico para a realização
dos exames de medicina nuclear.
Ao Prof. Dr. Geraldo Busatto Filho,
pela participação na construção deste projeto e pela gentileza na
concessão do técnico Fábio Luiz de Souza Duran, do Laboratório
de Investigação Médica do IPQ-HC-FMUSP, no importante apoio
prestado no processamento e análise dos exames de imagem
realizados.
Ao colega Thiago Borduqui Ferrari,
pela disponibilidade e dedicação no processamento e análise dos
exames de imagem realizados.
Aos colegas Alaor dos Santos Filho e
Maria Cecília de Freitas Ferrari,
pelo auxílio prestado no recrutamento dos pacientes.
À Sandra Bernardo,
pela atenção e disponibilidade no suporte prestado
nos procedimentos experimentais.
Aos técnicos do serviço de Medicina Nuclear do HCFMRP,
em especial à Sueli, pelo empenho e profissionalismo
na realização dos procedimentos clínicos
e exames de medicina nuclear.
Aos companheiros de pós-graduação
Cristiano e João Paulo, pelo apoio fraterno nos desafios
encontrados no decorrer deste projeto.
Aos estimados Dr. Géo Marques Filho e Dr. José Crippa,
peloacolhimento e apoio aos novos caminhos na psiquiatria.
Agradeço ao Conselho Nacional
de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
pelo apoio financeiro.
"A timidez é uma condição alheia ao
coração, uma categoria, uma dimensão que
desemboca na solidão."
Pablo Neruda
“Não importa onde você parou...
Em que momento da vida você cansou...
O que importa é que sempre é possível recomeçar.
Recomeçar é dar uma nova chance a si mesmo...
É renovar as esperanças na vida e,
o mais importante...
Acreditar em você de novo”
Carlos Drummond de Andrade
RESUMO
O Transtorno de Ansiedade Social (TAS) apresenta com frequência baixo controle
pelas medicações existentes; assim, parece clara a necessidade de pesquisa de
novos agentes terapêuticos para o manejo deste transtorno. O consumo da
Cannabis é comum em pacientes com TAS e relatos anedóticos sugerem que
alguns pacientes usam esta droga para aliviar sintomas de ansiedade social.
Estudos com animais e humanos têm mostrado que o canabidiol (CBD), um dos
principais componentes da planta Cannabis Sativa, possui propriedades ansiolíticas,
embora isto não tenha sido testado em casos de ansiedade patológica. O objetivo do
presente estudo foi investigar esta droga em pacientes com TAS usando
neuroimagem funcional e avaliar como seus efeitos são mediados no sistema
nervoso central. Para tanto, o fluxo sanguíneo cerebral regional (FSCr) de repouso
foi medido com o uso da tomografia por emissão de fóton único (SPECT), com
traçador
99m
Tc-ECD, em 10 pacientes com TAS sem história de uso de drogas e
tratamento, randomicamente divididos em dois grupos de 5 sujeitos. Cada sujeito foi
avaliado em duas ocasiões, intercaladas pelo período de uma semana. Na primeira
sessão, os sujeitos fizeram uso de CBD (400mg) ou placebo, em um procedimento
duplo-cego. As imagens SPECT foram adquiridas 90 minutos após a ingestão da
droga. A escala analógica visual do humor (VAMS) foi aplicada para avaliação dos
estados subjetivos. Na segunda sessão, o mesmo procedimento foi realizado
usando a droga que não havia sido administrada na sessão anterior. Comparações
de FSCr entre as duas condições do mesmo sujeito foram realizadas para a
confecção
do
mapa
estatístico
paramétrico
(SPM).
O
CBD
diminuiu
significativamente a ansiedade sem acarretar sedação, enquanto o placebo não
induziu mudanças significativas. A avaliação das regiões cerebrais onde os efeitos
ansiolíticos do CBD foram preditos revelou inicialmente uma diminuição da captação
de ECD na condição CBD em relação a placebo, com um agrupamento de voxel de
significância (p<0,001, sem correção para múltiplas comparações) localizado no giro
parahipocampal esquerdo e no hipocampo, estendendo-se para o giro temporal
inferior.
Um significante
aumento
(p<0,001, sem correção
para
múltiplas
comparações) na captação de ECD em relação à condição placebo foi também
evidente no giro do cíngulo posterior direito. Não houveram outras regiões cerebrais
preditas ou que mostrassem diferenças na captação de ECD entre as condições,
com nível de significância p <0,001. Considerando a condição CBD, o SPM mostrou
correlações negativas com o fator de ansiedade da VAMS revelando 2
agrupamentos de voxel (> 20 voxels) que apresentaram nível de significância
(p<0,001, sem correção para múltiplas comparações): um localizado à esquerda,
outro localizado na amígdala direita. Estes resultados sugerem que o CBD tem
propriedades ansiolíticas e que estes efeitos são mediados por uma ação em áreas
cerebrais límbicas e paralímbicas.
Palavras-chave: ansiedade, canabidiol, fluxo sanguíneo cerebral regional (FSCr),
transtorno de ansiedade social (TAS)
ABSTRACT
Generalized social anxiety disorder (SAD) is often poorly controlled by existing drugs,
thus there is a clear need to develop and explore novel therapeutics in the managing
of SAD. Cannabis use is common in patients with this condition and anecdotal
reports suggest that some patients take this drug to alleviate social anxiety
symptoms. Animal and human studies have shown that cannabidiol (CBD), a major
compound of the Cannabis plant, may possess anxiolytic properties, although it was
not tested in pathological anxiety so far. The aim of the present study was to
investigate this in patients with SAD using functional neuroimaging and to evaluate
how these effects are mediated centrally. Regional cerebral blood flow (rCBF) was
measured at rest using
99m
Tc-ECD SPECT in ten generalized drug and treatment
naïve SAD patients, randomly divided in two groups of 5 subjects. Each subject was
studied on two occasions, one week apart. In the first session, subjects were given
an oral dose of CBD (400mg) or placebo, in a double-blind procedure. SPECT
images were acquired 90 minutes after drug ingestion. The Visual Analogue Mood
Scale (VAMS) was applied to assess subjective states. In the second session, the
same procedure was performed using the drug that had not been administered in the
previous session. Within-subject between-condition rCBF comparisons were
performed using statistical parametric mapping (SPM). CBD significantly decreased
subjective anxiety without increasing sedation, while placebo did not induce
significant changes. Assessment of brain regions where anxiolytic effects of CBD
were predicted a priori revealed decreases in ECD uptake in the CBD relative to
placebo condition with one voxel cluster of significance (p<0.001, uncorrected for
multiple comparisons) located in the left parahippocampal gyrus and hippocampus,
extending to the inferior temporal gyrus (BA20). Significantly increased (p<0.001,
uncorrected for multiple comparisons), ECD uptake in the CBD relative to the
placebo condition was also evident in one region located in the right posterior
cingulate gyrus (BA23/31). There were no other predicted or unpredicted brain
regions showing between-condition ECD uptake differences at the p<0.001 level of
significance. Considering the CBD condition, the SPM showing negative correlations
with Anxiety VAMS factor revealed two clusters (>20 voxels) which achieved
statistical significance level (p<0.001, uncorrected for multiple comparisons): one
located in the left, whereas the other was located in the right amygdala. These
results suggest that CBD has anxiolytic properties and that these effects are
mediated by an action on limbic and paralimbic brain areas.
Keywords: anxiety, cannabidiol, regional cerebral blood flow (rCBF), social anxiety
disorder
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Efeito de CBD e placebo sobre o fator de ansiedade da VAMS. Os
pontos marcados são médias dos escores de 10 sujeitos com Transtorno de
Ansiedade Social nas seguintes fases do experimento: pré-droga (-30’), ingesta
da droga (0), pré-inserção da cânula venosa (60’), adaptação (75’) e pós-SPECT
(95’). Asteriscos (*) indicam diferença significativa do placebo em cada fase...........37
Figura 2: A região cerebral onde houve significativa diminuição de FSCr nos sujeitos
com TAS (n=10) durante a condição CBD em relação à condição placebo, foi
sobreposta aos cortes coronais (-12, -14, -16, -18), no lado direito da figura, e cortes
sagitais (-24, -26, -28, -30), no lado esquerdo da figura, de um cérebro de referência,
visualizado com Ressonância Nuclear Magnética estrutural e normalizado
espacialmente dentro de uma aproximação ao atlas estereotáxico de Tailarach e
Tornoux (1988). Os resultados estão exibidos na convenção neurológica (i.e.,
esquerda=esquerda). Os números associados com cada imagem representam as
coordenadas baseadas no eixo-y (para imagens coronais) e eixo-x (para imagens
sagitais). O agrupamento de voxels mostrado foi localizado na área hipocampal
esquerda (pico do Escore Z = 3,47, coordenadas
x, y, z
= -34, -15, -19; p<0.001
correção para múltiplas comparações; 31 voxels). .......................................................39
Figura 3: a) Área cerebral (amígdala esquerda) onde houve uma significativa
correlação negativa entre a captação do traçador e escores marcados sobre o
fator de ansiedade da VAMS durante a condição CBD (pico de Escore Z= 3,87;
p<0,0001 sem correção para múltiplas comparações; 108 voxels).
b) Gráfico de uma significativa correlação negativa (p<0,001) linear
entre a captação de ECD no voxel de máxima significância estatística na
amígdala esquerda (coordenadas -24, -3, -16), normalizada para o total de
captação no cérebro (eixo Y), e escores de pontuação subjetiva no fator de
ansiedade subjetiva da VAMS (eixo x). ..................................................................40
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Áreas de mudança significativa no FSCr na condição CBD em
comparação à condição placebo em sujeitos com transtorno de ansiedade social
(n=10)........................................................................................................................38
Tabela 2: Áreas de correlação significativa entre o FSCr e os escores de
ansiedade subjetiva. .................................................................................................40
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ......................................................................................................18
1.1 Cannabis sativa e ansiedade...........................................................................18
1.2 O canabidiol e seu efeito ansiolítico.................................................................19
1.3 Neuroimagem funcional no estudo dos efeitos do CBD sobre a ansiedade ....22
1.4 Transtorno de Ansiedade Social......................................................................24
1.5 Tratamento do TAS..........................................................................................25
1.6 Neuroimagem funcional no estudo do tratamento do TAS ..............................25
2 JUSTIFICATIVA.....................................................................................................28
3 OBJETIVOS...........................................................................................................29
4 MATERIAIS E MÉTODO........................................................................................30
4.1 Sujeitos ............................................................................................................30
4.2 Drogas .............................................................................................................31
4.3 Instrumentos de avaliação ...............................................................................31
4.4 Procedimentos.................................................................................................32
4.4.1 Seleção dos sujeitos .................................................................................32
4.4.2 Avaliação clínica do TAS...........................................................................32
4.4.3 Procedimento de avaliação da droga ........................................................33
4.4.4 Aquisição das imagens por SPECT ..........................................................33
4.5 Processamento e análise das imagens ...........................................................34
5 RESULTADOS ......................................................................................................37
5.1 VAMS...............................................................................................................37
5.2 Comparações de FSCr entre as condições CBD e placebo ............................38
5.3 Correlações entre índices de FSCr e escores de ansiedade subjetiva............40
6 DISCUSSÃO ..........................................................................................................41
7 CONCLUSÃO ........................................................................................................52
8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................53
ANEXOS ...................................................................................................................70
ANEXO A – Termo de consentimento livre e esclarecido......................................70
Anexo B – Cópia de carta de aprovação do projeto pelo Comitê de Ética Médica
do HCFMRP-USP. .................................................................................................73
Anexo C – Inventário de Fobia Social (SPIN - Social Phobia Inventory) de
Connor e col. (2000), versão traduzida e validada para o Português por Osório
e col., 2008. ...........................................................................................................74
Anexo D – BSPS (Davidson e col., 1991), traduzida para o Português por
Crippa e col., 2003.................................................................................................75
Anexo E - VAMS (Norris, 1971), traduzida e adaptada para o Português por
Zuardi (1981b). ......................................................................................................76
18
1. INTRODUÇÃO
1.1 Cannabis sativa e ansiedade
Há séculos a Cannabis sativa é utilizada pelo homem para fins recreacionais
e medicinais. Na atualidade, a maconha, forma mais comum de consumo da
Cannabis, é considerada a droga ilícita mais consumida no mundo (HALL &
SOLOWIJ, 1998; HALL e col., 1999). No Brasil, no mais amplo levantamento sobre o
consumo de drogas já realizado no país, verificou-se que 6,9% da população já fez
uso de maconha na vida, com prevalência de dependência em 1% dos entrevistados
(CARLINI e col., 2002).
Paralelamente, o uso da Cannabis tem sido associado a inúmeros problemas
psicológicos, cognitivos, sociais e de saúde física (HALL & SOLOWIJ, 1998), com
significativo impacto na saúde pública.
Entre os potenciais riscos associados à Cannabis sativa relatados na
literatura, diversos estudos reportaram que esta substância pode provocar sintomas
de ansiedade em sujeitos vulneráveis (THOMAS, 1993; HALL & SOLOWIJ, 1998).
Reações agudas de ansiedade induzidas pela Cannabis podem incluir inquietação,
despersonalização, desrealização, sensação de perda de controle, medo de morrer,
pânico e idéias paranóides (THOMAS, 1993).
Ataques de
pânico
e
fobia
constituem os sintomas agudos
mais
frequentemente associados ao uso da Cannabis (TUNVING, 1987; THOMAS, 1993;
HALL & SOLOWIJ, 1998), e 20% a 30% dos consumidores apresentam reações
agudas e breves de ansiedade, após fumar esta droga (HOLLISTER, 1986;
THOMAS, 1996).
Outros trabalhos também sugeriram que o uso da Cannabis pode estar
associado à sintomatologia duradoura da ansiedade. Em uma pesquisa com
pessoas que regularmente utilizaram Cannabis por pelo menos dez anos, verificouse que 21% destes sujeitos apresentavam altos níveis de estado de ansiedade
(REILLY e col., 1998); paralelamente, diversos casos de agorafobia (MORAN, 1986)
e de transtorno de pânico (LANGS e col., 1997; DEAS e col., 2000) induzidos pelo
seu uso foram descritos. Outros estudos epidemiológicos também demonstraram
que o uso crônico de Cannabis está associado à maior prevalência de comorbidade
com transtornos de ansiedade (TROISI e col., 1998; DEGENHARDT e col., 2001).
19
Apesar destes estudos sugerirem que existe uma associação entre o uso de
Cannabis e altos níveis de estado ou traço de ansiedade, eles não são conclusivos
com respeito à direção desta associação (COMPTON e col., 2000; MCGEE e col.,
2000; MUESER e col., 1998).
No estudo do National Comorbity Survey realizado nos Estados Unidos
(AGOSTI e col., 2002) foi observado que entre os sujeitos que apresentavam
dependência de maconha e possuíam alta comorbidade com transtornos de
ansiedade, uma grande proporção destes desenvolveu transtornos de ansiedade
antes dos primeiros sintomas de dependência de maconha. Strike e col. (2003)
verificaram pela análise do perfil de dependentes de maconha que procuravam
tratamento, que 13% destes apresentavam história pregressa de transtornos de
ansiedade. De forma complementar, Tournier e col. (2003) observaram que em
estudantes universitários, o diagnóstico de agorafobia associou-se significativamente
com maior predisposição ao uso de Cannabis, independentemente do estado de
ansiedade ou de outros fatores confundidores. Os autores ressaltam, porém, que a
ocorrência de agorafobia possivelmente tenha sido ocasionada a partir de ataques
de pânico induzidos pela Cannabis.
Alguns indivíduos mencionam redução de ansiedade e relaxamento como
motivação para o uso desta droga (BOYS e col., 1999). Nesse sentido, alguns
autores apoiam a hipótese de que uma parcela importante dos sujeitos com altos
níveis de ansiedade, que usam Cannabis, poderiam fazer esse uso como forma de
“automedicação” (STEWART e col., 1997).
1.2 O canabidiol e seu efeito ansiolítico
A planta Cannabis sativa possui mais de 400 componentes, sendo que
aproximadamente 60 destes são componentes canabinóides. O principal constituinte
psicoativo da Cannabis é o 9-tetrahydrocannabinol (9-THC). Sua influência no
cérebro é complexa, dose-dependente e parece mediar o fenômeno ansiogênico, o
que é compatível com o efeito de induzir em camundongos e em ratos maior
aversão aos braços abertos no teste do labirinto em cruz elevado, similar ao
produzido por agentes ansiogênicos (ONAIVI e col., 1990).
Além do 9-THC, outros componentes da Cannabis sativa, como o canabidiol
(CBD), podem influenciar sua atividade farmacológica (CARLINI e col., 1970;
20
KUBENA & BARRY, 1972; KARNIOL & CARLINI, 1973). O CBD, que constitui até
40% dos extratos da planta (GRLIE, 1976), é desprovido dos efeitos psicológicos
típicos da Cannabis em humanos (ZUARDI e col., 1982), mas pode interagir com o
9-THC. Além disso, também foi relatado em humanos e em animais de laboratório
que o CBD tem efeito sedativo (PICKENS, 1981; ZUARDI e col., 1981a, 1982),
hipnótico (MONTI, 1977; COLASANTI e col., 1984), anticonvulsante (CARLINI e col.,
1973; IZQUIERDO e col., 1973; CUNHA e col., 1980), neuroprotetor (HAMPSON e
col., 1998), antipsicótico (ZUARDI e col., 1995) e hormonal (ZUARDI e col., 1984,
1993b).
Diversos estudos demonstraram que quando o CBD é administrado
concomitantemente com o 9-THC, os efeitos deste último composto são
antagonizados. Este antagonismo poderia dever-se a propriedades do CBD opostas
ao 9-THC, entre elas o efeito ansiolítico (KARNIOL & CARLINI, 1973; ZUARDI e
col., 1982, 1993a; GUIMARÃES e col., 1990; ONAIVI e col., 1990). Assim, estes
resultados apoiam amplamente a ideia de que os efeitos da Cannabis diferem dos
efeitos do 9-THC isoladamente, uma vez que a planta contém tanto 9-THC como
CBD.
Em um estudo inicial conduzido por Zuardi e col. (1982) a administração
concomitante de CBD (1 mg/Kg) com uma alta dose de 9-THC (0,5 mg/Kg) em
voluntários saudáveis, atenuou os sintomas ansiogênicos induzidos por este último
composto, mas não reduziu o aumento da frequência cardíaca. Considerando que a
dose de CBD usada neste estudo não altera os níveis sanguíneos de 9-THC
(AGURELL e col., 1981), sugeriu-se que o CBD bloqueou os efeitos do 9-THC por
meio de alguma propriedade farmacológica intrínseca.
Estudos posteriores com animais demonstraram que o CBD apresenta
propriedades similares a drogas ansiolíticas, seja por meio de um paradigma de
respostas emocionais condicionadas (ZUARDI & KARNIOL, 1983), do teste de
conflito de Vogel (MUSTY e col., 1984) ou do teste de labirinto em cruz elevado
(GUIMARÃES e col., 1990; ONAIVI e col., 1990). Usando este último teste, efeitos
ansiolíticos foram relatados para três análogos sintéticos do CBD: HU-219, HU-252
e HU-291 (GUIMARÃES e col., 1994). Do mesmo modo, em camundongos, o CBD
também demonstrou aumentar o aprendizado para evitar situação estressante e
reduziu a ocorrência de úlceras induzidas por estresse (MUSTY e col., 1984).
21
Baseado nestes estudos pré-clínicos e considerando que os efeitos adversos
do CBD foram extensivamente estudados, Zuardi e col. (1993a) testaram
diretamente as propriedades ansiolíticas do CBD em voluntários saudáveis. Os
autores compararam os efeitos ansiolíticos do CBD (300mg) com os da ipsapirona
(um agonista parcial 5HT1A, na dose de 5mg) e com o diazepam (um ansiolítico
benzodiazepínico, na dose de 10mg) em um estudo duplo-cego. Os sujeitos foram
submetidos ao teste de simulação de falar em público (TSFP), um modelo em que
os voluntários são solicitados a preparar um discurso em frente a uma câmera de
vídeo. Este procedimento aumenta a ansiedade subjetiva e seus concomitantes
fisiológicos e é sensível na avaliação dos efeitos de compostos ansiolíticos
(GRAEFF e col., 2001). Os resultados demonstraram que o CBD e os outros dois
compostos ansiolíticos atenuaram a ansiedade induzida pelo teste (ZUARDI e col.,
1993a). Nesta dosagem o CBD não induziu efeitos sedativos. Mais recentemente
observou-se que o CBD (400mg) reduziu significativamente a ansiedade provocada
antes do procedimento de aquisição de imagens cerebrais por meio de SPECT em
voluntários saudáveis (CRIPPA e col., 2004a). Consistente com o efeito ansiolítico, o
CBD modulou de maneira significativa a atividade de repouso, predominantemente
nas áreas corticais límbica e paralímbica, que comumente estão envolvidas na
fisiopatologia da ansiedade (GRAY, 1982; GRAEFF, 1994). Assim, diferenças de
atividade entre as duas condições foram detectadas na região
temporal medial
esquerda do cérebro, que incluiu porções da amígdala, hipocampo, hipotálamo, giro
do cíngulo posterior esquerdo e do giro parahipocampal esquerdo.
Estes efeitos ansiolíticos contrastam com os efeitos ansiogênicos de altas
doses de 9-THC (ZUARDI e col., 1982; MATHEW e col., 1999) e podem ajudar a
reconciliar os aparentes achados conflitantes obtidos com a Cannabis sativa em
relação à ansiedade (JOHNS, 2001; TOURNIER e col., 2003). Do mesmo modo,
estas propriedades ansiolíticas do CBD poderiam explicar o uso da Cannabis por
pacientes com transtornos de ansiedade para melhorar sintomas.
Os resultados positivos dos estudos previamente mencionados do uso do
CBD na redução da ansiedade experimental, associados à observação de que o
CBD não apresenta tolerância aos efeitos antiepilépticos (CUNHA e col., 1980), nem
provoca dependência ou efeitos tóxicos com o uso crônico (CONSROE e col., 1991),
sugerem que o CBD pode ser usado no tratamento dos transtornos de ansiedade
(ZUARDI e col., 1993a), incluindo o TAS.
22
1.3 Neuroimagem funcional no estudo dos efeitos do CBD sobre a ansiedade
Nas duas últimas décadas, o estudo dos mecanismos neurobiológicos
subjacentes aos transtornos psiquiátricos, recebeu importante contribuição das
técnicas de neuroimagem funcional. Segundo Crippa e col. (2004b), uma vez que os
sinais e sintomas mais exuberantes dos transtornos mentais têm cursos tipicamente
episódicos, o emprego de técnicas de neuroimagem funcional como método de
pesquisa permite a investigação dos padrões de funcionamento cerebral
subjacentes a variações do estado mental.
Assim, métodos de pesquisa foram desenvolvidos e adaptados a essas
técnicas, na busca por achados biológicos que se correlacionassem com os estados
clínicos observados nesses transtornos com maior confiabilidade. Entre os métodos
desenvolvidos, destacam-se os de investigação das mudanças do funcionamento
cerebral, relacionadas aos efeitos de drogas pesquisadas nos variados quadros
psicopatológicos. Nesse contexto, o emprego da neuroimagem funcional no estudo
dos efeitos dos canabinóides no cérebro humano, pode complementar os achados
obtidos nas pesquisas básica e clínica, com novas contribuições para o estudo de
estratégias terapêuticas envolvendo estes compostos e para maior compreensão da
fisiopatologia dos transtornos ansiosos (BHATTACHARYYA e col., 2009).
Em uma recente revisão sobre o uso da neuroimagem funcional nos
transtornos de ansiedade, Crippa e col. (2004b) referem que entre as técnicas de
neuroimagem funcional mais conhecidas, a tomografia por emissão de fóton único
(SPECT - Single Photon Emission Computed Tomography) e a tomografia por
emissão de pósitrons (PET - Positron Emission Tomography), permitem a
construção de mapas tridimensionais da atividade cerebral a partir da detecção de
raios gama emitidos por traçadores marcados com isótopos radioativos, que são
captados rapidamente pelo cérebro após administração venosa ou inalatória.
Dependendo do tipo de traçador marcado, podem-se obter imagens tomográficas do
fluxo sanguíneo cerebral regional (FSCr) ou do metabolismo da glicose, ambos
correlatos fiéis da atividade cerebral local, aceitos pela literatura. Na comparação
entre ambas as técnicas, os autores relatam que apesar de menor sensibilidade e
resolução espacial do SPECT, em relação ao PET, o primeiro é mais disponível por
utilizar isótopos de aquisição e manuseio menos complexos que os de PET.
23
Na Ressonância Magnética funcional (RMf), considerada um dos avanços
recentes de maior impacto na área de Neuroimagem Funcional, é possível medir
mudanças na atividade neuronal local pelas imagens de contraste dependente dos
níveis de oxigenação do sangue (blood oxigenation level dependent – BOLD),
podendo-se medir, com alta resolutividade, sem a necessidade de uso de isótopos
radioativos e de forma confiável, as variações de FSCr, e assim detectar de forma
sensível pequenas mudanças na atividade dos circuitos cerebrais (CRIPPA e col.,
2004).
Em um estudo duplo-cego recente com sujeitos humanos saudáveis,
investigaram-se as propriedades ansiolíticas do CBD e sua modulação central
através da avaliação de seus efeitos no FSCr pelo SPECT (CRIPPA e col., 2004a).
Dez voluntários receberam placebo ou CBD (400 mg) em duas sessões
experimentais com intervalo de uma semana, com medidas de FSCr de
repouso obtidas após administração da droga, usando-se o traçador ethylcisteinate-dimer (ECD)
marcado com
99m
Tecnécio (99mTc-ECD). O CBD
induziu um claro efeito ansiolítico medido pela escala de autoavaliação da
ansiedade subjetiva (VAMS). Também, observou-se um significativo aumento
da atividade no giro parahipocampal esquerdo, assim como redução na
atividade do complexo amígdala-hipocampo esquerdo e giro do cíngulo
posterior esquerdo na condição CBD em relação a placebo. Este padrão de
mudanças na atividade cerebral nas regiões têmporo-límbicas e paralímbicas
induzida
pelo
CBD
é
compatível
com
uma
ação
ansiolítica.
Mais
recentemente, foi utilizada RMf para investigar a base neurofisiológica dos
efeitos da Cannabis e de seus constituintes sobre a ansiedade humana
(FUSAR-POLI e col., 2009). Neste estudo, observou-se que o CBD afetou
padrões de atividade cerebral quando sujeitos saudáveis processavam
intenso estímulo eliciador de medo, atenuando respostas na amígdala e nos
córtices cingulados, anterior e posterior. Além disso, a supressão das
respostas de atividade funcional na amígdala e giro do cíngulo posterior foi
diretamente correlacionada com o efeito do CBD na redução das flutuações
de condutância elétrica na pele (FUSAR-POLI e col., 2009). Avaliados em
conjunto, os resultados desses estudos com voluntários saudáveis sugerem
que o CBD tem propriedades ansiolíticas e que estes efeitos são mediados
por uma ação em áreas cerebrais límbicas e paralímbicas.
24
1.4 Transtorno de Ansiedade Social
O TAS – também conhecido como Fobia Social – é um transtorno de
ansiedade que pode ser muito incapacitante, embora ainda seja uma condição subreconhecida (MARTÍN-SANTOS & CRIPPA, 2003), com apenas 3% dos pacientes
sendo diagnosticados (BALLENGER e col., 1998). A característica essencial do TAS
é a ansiedade frente a situações sociais em que o sujeito sente que está sendo
observado por pessoas fora do seu ambiente familiar. Estas situações incluem
comer, beber e escrever em frente aos outros; encontrar pessoas que representam
figuras de autoridade e, principalmente, falar em público – a situação precipitante
mais comum (STEIN e col., 1994; FURMARK e col., 1999). Essas situações são
evitadas ao máximo, mas, quando ocorrem, podem causar desde marcante
ansiedade antecipatória até ataques de pânico.
Os sintomas somáticos mais comumente relatados no TAS incluem rubor,
sudorese, tremores, palpitações, bloqueio da fala, todos observáveis pelas outras
pessoas, o que ajuda a aumentar a ansiedade. Clinicamente o TAS pode ser
diferenciado em generalizado – medo de várias situações e interações – e específico
– medo de eventos ou situações circunscritas (por exemplo, comer em público).
O TAS é o terceiro transtorno psiquiátrico mais comum com uma
prevalência ao longo da vida que varia de 3,5% a 13,3% (KESSLER e col.,
1994). A idade média de início está entre 11 e 15 anos – um período da vida
em
que
a
personalidade
e
habilidades
sociais
ainda
estão
sendo
desenvolvidas – e o início é seguido por cronicidade e prejuízo que afeta
todas as áreas da vida (BURKE e col., 1990). Pacientes com TAS
apresentam tendência a menores níveis de educação, progridem menos em
suas carreiras e têm menor chance de se casar.
Os pacientes com este transtorno também frequentemente sofrem de
outras condições comórbidas, incluindo transtorno do pânico, depressão e
abuso de substâncias, particularmente álcool (o que comumente começa
como uma tentativa de “automedicação”). O diagnóstico e a intervenção
precoce
podem
prevenir
o
desenvolvimento
de
outros
transtornos
psiquiátricos (KESSLER & PRICE, 1993). Entretanto, os pacientes com TAS
frequentemente não procuram tratamento até que apresentem dificuldades
com os transtornos comórbidos.
25
1.5 Tratamento do TAS
No TAS, desde sua descrição inicial na nomenclatura diagnóstica, ocorreram
significativos progressos no tratamento farmacológico. Os principais medicamentos
que demonstraram eficácia no tratamento do TAS incluem os inibidores seletivos de
recaptação de serotonina (ISRS, por exemplo, paroxetina); as benzodiazepinas (por
exemplo, alprazolam, clonazepam) e os inibidores da monoaminoxidase (inibidores
de monoaminoxidase – IMAOs, por exemplo, fenelzina).
Porém, estas medicações apresentam também algumas limitações. De modo
particular, os ISRSs têm um início de ação lento e podem apresentar efeitos
colaterais, como náusea e distúrbios sexuais. Os IMAOs, além de também demorar
algumas semanas para iniciar o seu efeito terapêutico, requerem especial restrição
de tiramina na dieta e apresentam risco de crise hipertensiva. As benzodiazepinas
proporcionam um rápido início de ação ansiolítica, porém apresentam potencial de
dependência, tolerância, sedação e problemas na descontinuação da medicação.
Além disso, os tratamentos farmacológicos disponíveis para o TAS também
apresentam limitações na obtenção da resposta terapêutica. Por exemplo, no uso
dos ISRS, considerados escolha de primeira linha no tratamento do TAS, cerca de
50% dos pacientes não respondem ao tratamento e apresentam maior probabilidade
de terem sintomas residuais (VAN AMERINGEN e col., 2004). Assim, existe um
grande interesse na busca de novas medicações que apresentem rápido início da
ação, menos efeitos colaterais e, em especial, maior eficácia terapêutica.
1.6 Neuroimagem funcional no estudo do tratamento do TAS
O TAS tem sido relativamente negligenciado no estudo de sua neurobiologia
quando comparado com os outros transtornos de ansiedade, tendo sido pouco
explorado no campo da neuroimagem. Por ser o transtorno de ansiedade mais
frequente, altamente incapacitante e com sérias comorbidades, esta constatação
chega a ser surpreendente (CRIPPA e col., 2004b). Entre os poucos estudos de
neuroimagem funcional nesta condição, os estudos de investigação das mudanças
do funcionamento cerebral, relacionadas ao tratamento medicamentoso, permitem a
ampliação no entendimento do mecanismo de efetividade dos psicofármacos, e
contribuem na discussão da base neurobiológica do transtorno.
26
Entre os estudos que avaliaram o tratamento farmacológico do TAS, dois
utilizaram PET e um utilizou SPECT. Kent e col. (2002) avaliaram por PET cinco
pacientes com TAS, utilizando o traçador [11C]McN 5652 para quantificar as
mudanças na ocupação do transportador de recaptação de serotonina (SERT –
serotonin transporter), em função da administração da paroxetina. No exame
realizado após o tratamento, entre 3 e 6 meses após o início da medicação,
observou-se significativa redução da distribuição do traçador em mesencéfalo,
tálamo, estriado, amígdala, hipocampo, cíngulo anterior e cerebelo, em função da
administração de paroxetina. Warwick e col. (2006), na avaliação por SPECT de 31
pacientes com TAS, após 8 semanas de uso da moclobemida ou citalopram,
observaram correlação entre melhora dos sintomas e diminuição de FSCr em ínsula
bilateral. Para o grupo que usou citalopram, observou-se correlação positiva entre
melhora dos sintomas e diminuição da ativação do cíngulo posterior.
Outro estudo (KILTS e col., 2006) comparou 12 pacientes com TAS sem
tratamento e 6 voluntários saudáveis, utilizando PET para determinação do FSCr,
sendo que os pacientes foram avaliados também após 8 semanas de tratamento
com nefazodona. Na aquisição dos exames, ambos os grupos foram avaliados em
situação de repouso, em tarefa controle neutra e, em seguida, submetidos a tarefas
delineadas para aumentar a ansiedade social, com um script dirigido para imagem
mental e, a ansiedade inespecífica, com um teste aritmético mental. Nas duas
tarefas ansiogênicas, ambos os grupos exibiram aumento de ansiedade na
autoavaliação de estados mentais subjetivos.
Na avaliação das imagens, o grupo de pacientes com TAS apresentou grau
diferente de ativação cerebral em relação à condição de imagem neutra. Na
ansiedade induzida pelo script imaginário observou-se aumento da atividade em giro
pós-central esquerdo, putâmen, giro frontal inferior direito e giro temporal médio; no
teste aritmético mental, aumento de atividade em córtex pré-frontal dorsolateral
medial e esquerdo, cerebelo, tálamo, ínsula e estriado ventral. Ambos os testes, por
sua vez, foram associados à redução da atividade em amígdala direita e hipocampo.
O grupo de comparação, nestas atividades, apresentou ativação de regiões
cerebrais distintas.
No mesmo estudo, a melhora clínica da ansiedade social observada após o
tratamento associou-se com aumento da atividade em giro occipital médio esquerdo,
giro lingual bilateral, giro pós-central, giro reto e hipocampo. O pré-tratamento foi
27
marcado, por sua vez, com aumento da atividade em giro pré-central, ínsula,
hipotálamo, mesencéfalo, giro frontal médio e cíngulo anterior na comparação com
imagens do grupo de pós-tratamento.
No TAS, de modo geral, a literatura em relação aos substratos neurais é
inconclusiva e da mesma forma, na atualidade, não existem modelos específicos de
base neuroanatômica para as fobias (CRIPPA e col., 2004b). Nos estudos
previamente citados observou-se no cíngulo, redução da ativação (KENT e col.
2002; WARWICK e col.; 2006); no hipocampo, redução (KENT e col., 2002) e
aumento da ativação (KILTS e col., 2006). Redução da atividade também foi
encontrada no mesencéfalo, tálamo, estriado, amígdala, cerebelo (KENT e col.,
2002) e ínsula (WARWICK e col., 2006), enquanto aumento da atividade foi
encontrado nos giros occipital médio esquerdo, lingual bilateral, pós-central e reto
(KILTS e col., 2006).
Assim, verificam-se diferentes regiões cerebrais modificadas com o
tratamento entre os estudos analisados, com a concomitante observação de
incongruência na direção da ativação e desativação regional. A observação de
distinta metodologia entre os estudos avaliados, bem como de seu número reduzido,
possivelmente limita a busca por achados que representem maior uniformidade na
resposta cerebral de pacientes com TAS ao tratamento medicamentoso.
Embora a significância dos achados para este transtorno ainda seja um tanto
incerta,
os
resultados iniciais
são
sugestivos
de
mudanças
em regiões
neuroanatômicas que sabidamente são relevantes para a mediação da ansiedade e
do medo.
28
2 JUSTIFICATIVA
Frente às evidências da existência de um sistema canabinóide em humanos –
possivelmente disfuncional em transtornos de ansiedade – e do crescente interesse
terapêutico no uso do CBD em diferentes condições, justifica-se um estudo
avaliando os efeitos ansiolíticos agudos desta substância em sujeitos com TAS.
Baseado nos estudos prévios sobre os efeitos do CBD na ansiedade de
voluntários normais com avaliação por SPECT (CRIPPA e col., 2004a) e fMRI
(FUSAR-POLI e col., 2009), pode-se predizer que, em relação a placebo, o CBD
poderia reduzir a ansiedade de sujeitos com TAS e que este efeito seria mediado
pela modulação da atividade funcional de estruturas têmporo-límbicas (complexo
amígdala-hipocampo e giro parahipocampal) e regiões paralímbicas, incluindo o
córtex cingulado.
Pela análise da literatura, este é o primeiro estudo a investigar diretamente os
efeitos neurais e comportamentais de uma dose aguda do CBD sobre a ansiedade e
seus mecanismos cerebrais subjacentes em pacientes com um transtorno de
ansiedade.
29
3 OBJETIVOS
1. No presente estudo, utilizou-se uma técnica de neuroimagem funcional para se
investigar os efeitos do CBD em pacientes com TAS. Com o uso da técnica de
SPECT, com traçador 99mTc-ECD, comparou-se os efeitos de CBD e placebo
durante um teste de estresse agudo com pacientes com TAS, nunca tratados,
com avaliação do FSCr de repouso.
2. Realizou-se um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, com uso de
medidas repetidas de avaliação e com sujeitos avaliados de forma cruzada.
3. Avaliou-se a possibilidade de modificações cerebrais em regiões têmporolímbicas e paralímbicas, correlacionadas com o efeito ansiolítico do CBD em
voluntários saudáveis, serem observadas e correlacionadas com possível efeito
ansiolítico do CBD no TAS.
30
4 MATERIAIS E MÉTODO
4.1 Sujeitos
Participaram deste estudo dez sujeitos do sexo masculino com TAS
generalizado, recrutados a partir de um estudo epidemiológico de prevalência deste
transtorno entre estudantes universitários (BAPTISTA, 2007), selecionados por um
processo descrito na seção 4.4.1.
Todos os participantes tinham idade entre 20 e 33 anos (idade média de 24,2
anos; DP=3,7), nunca foram tratados (seja por psicoterapia ou farmacoterapia), e
não apresentavam outro transtorno psiquiátrico concomitante. Todos apresentavam
medo de falar em público, com escores maiores do que 3 (“bastante”) no ítem 11
(“Eu evito falar para uma platéia ou dar discursos”) do Inventário de Fobia Social
(SPIN - CONNOR e col., 2000), e no ítem 1 da subscala “medo e evitação” da
Escala Breve de Fobia Social (BSPS - DAVIDSON e col., 1991) – “Falar em público
ou na frente de outras pessoas”. O transtorno, nestes pacientes, teve idade média
de início aos 9,1 anos (DP=1,53), com duração média de 14,8 anos (DP=3.12). O
peso médio dos sujeitos foi de 74,1 kg (65-91 kg; DP = 8,8), e seu índice de massa
corporal (IMC) ficou entre 21 e 25 kg/m2. Entre os participantes, oito eram destros e
outros dois eram canhotos, pelo Inventário de Dominância Manual de Edinburgh
(OLDFIELD, 1971).
De acordo com questionário médico semi-estruturado e exame físico, nenhum
sujeito com TAS tinha história de trauma crânio-encefálico, doença neurológica,
eletroconvulsoterapia, abuso de substância ou doença médica grave. Os sujeitos
não haviam tomado medicações psiquiátricas por no mínimo três meses
precedentes ao estudo (MATHEW e col., 1992). Nenhum deles havia usado
maconha por mais de cinco vezes em suas vidas (sem uso no último ano), assim
como nunca haviam usado qualquer outra droga ilegal.
Todos os sujeitos assinaram o termo de consentimento informado (Anexo A),
após serem plenamente esclarecidos sobre os procedimentos de pesquisa a que
seriam submetidos, conforme aprovação do comitê de ética local (HCRP №
11559/04 – Anexo B).
Cabe ressaltar que um décimo primeiro paciente inicialmente selecionado foi
excluído do estudo, e posteriormente encaminhado para tratamento específico após
31
verificarmos, pela análise do exame de SPECT, patologia neurológica de início
prévio à pesquisa, não constatada anteriormente pelo paciente.
4.2 Drogas
CBD em pó, aproximadamente 99,9% puro (fornecido pela THC-Pharm,
Frankfurt, Alemanha), foi dissolvido em óleo de milho (ZUARDI e col., 1993a, 1995;
Crippa e col., 2004). A mesma quantidade de óleo de milho foi usada como placebo.
A droga e o placebo foram acondicionados dentro de cápsulas idênticas de gelatina.
A dose de CBD administrada foi de 400mg.
Foi utilizado o traçador ethyl cysteinate dimer (ECD) marcado com 3 GBq de
99m
Tecnécio (99mTc-ECD) na dose de 740 MBq (20 mCi), na realização dos exames
de SPECT. A dose do marcador
99m
Tc-ECD para o exame de SPECT (20mCi)
encontra-se dentro da faixa sugerida (20-30 mCi) em recente consenso internacional
(JUNI e col., 1998).
4.3 Instrumentos de avaliação
A gravidade do TAS foi avaliada por meio do SPIN (CONNOR e col., 2000),
traduzido e adaptado para o Portugês, e da BSPS (DAVIDSON e col., 1991), por
dois avaliadores familiarizados com os instrumentos. Os pacientes deveriam
apresentar um escore mínimo igual a 4 na Escala CGI-S. A classe socioeconômica
(dos sujeitos e dos pais) foi avaliada pelo critério brasileiro de classes sócioeconômicas - CCSEB (1997).
Para avaliação dos estados subjetivos durante o procedimento de aquisição
das imagens, foi utilizada a VAMS (NORRIS, 1971), traduzida e adaptada para o
Português (ZUARDI & KARNIOL, 1981b). Esta consiste de 16 escalas analógicas
para medir estados subjetivos, sujeitos a variações em função dos efeitos de uma
droga, que são arbitrariamente divididos por Norris (1971) em quatro fatores:
ansiedade, sedação física, sedação mental, e outros sentimentos e atitudes. Uma
análise fatorial da versão em Português desta escala (Anexo E) (ZUARDI e col,
1993a) extrai quatro fatores que podem ser identificados com aqueles propostos por
Norris (1971). Antes do experimento, cada um dos pacientes realizou uma sessão
de treinamento para completar a escala.
32
4.4 Procedimentos
4.4.1 Seleção dos sujeitos
Na etapa inicial, um total de 2320 estudantes universitários passaram por
uma seleção através de um instrumento diagnóstico de auto-avaliação - uma curta
versão do Inventário de Fobia Social (SPIN - Social Phobia Inventory) traduzido para
o Português (OSÓRIO e col., 2008 – Anexo C), chamado Mini-SPIN (CONNOR e
col., 2001; DE LIMA OSÓRIO e col., 2007). Isto levou a identificação de 473 sujeitos
com provável diagnóstico de TAS, que preencheram um mínimo de 6 pontos em três
itens que compõe a Mini-SPIN. Usando esse escore como limite para seleção dos
sujeitos, a Mini-SPIN havia se mostrado anteriormente detentora de alta
sensibilidade e especificidade para detecção de TAS (CONNOR e col., 2001). Estes
473 participantes selecionados foram contatados por telefone, e convidados a
responder uma revisão geral e o módulo de ansiedade social da Entrevista Clínica
Estruturada para o DSM-IV, versão clínica (SCID-CV - Structured Clinical Interview
for the DSM-IV, clinical version - FIRST e col., 1997), traduzida e adaptada para o
Português (DEL-BEN e col., 2005), por dois examinadores familiarizados com o
instrumento (o coeficiente Kappa entre os entrevistadores foi de 0,80). Os
voluntários que preencheram critérios para TAS foram então convidados a participar
de uma entrevista com data e local pré-definidos, a fim de que o diagnóstico fosse
definido através da aplicação da versão completa da SCID-CV. O coeficiente Kappa
entre os dois entrevistadores nesta fase foi de 0,84 (CRIPPA e col., 2008).
4.4.2 Avaliação clínica do TAS
No total de 10 sujeitos que foram selecionados de acordo com os
procedimentos acima, a severidade do TAS foi avaliada com a BSPS, um
instrumento
de
heteroadministração
para
avaliar
a
característica
da
sintomatologia do TAS (DAVIDSON e col., 1991), traduzida para o Português
(OSÓRIO e col., 2006 – Anexo D), e com a obtenção de escores de sintomas
fisiológicos de medo e evitação relacionados ao TAS, através da autoaplicação da SPIN
(CONNOR e col., 2000), traduzida e adaptada para o
Português (OSÓRIO e col., 2008).
33
4.4.3 Procedimento de avaliação da droga
O procedimento para obtenção dos exames por SPECT foi o mesmo descrito
por Crippa e col. (2004a). Os sujeitos com TAS foram orientados a não consumir
qualquer quantidade de álcool por 24 horas e cafeína por no mínimo 4 horas antes
de cada visita ao laboratório (MATHEW e col., 1999). Os participantes que
reportaram ter tido menos de 6 horas de sono na noite prévia foram excluídos. Os
sujeitos foram instruídos a terem um leve e padronizado café da manhã, duas horas
antes do experimento, após um mínimo de 8 horas de descanso. Eles foram
aleatoriamente divididos em dois grupos de cinco sujeitos. Cada sujeito foi avaliado
em duas diferentes ocasiões, com pelo menos uma semana de intervalo entre elas.
Na primeira sessão, após um período de adaptação de 30 minutos, os sujeitos
tomaram uma única dose oral de CBD (CBD 400mg) ou placebo, em um
procedimento duplo-cego. As sessões foram realizadas no período da manhã (entre
oito e doze horas) para minimizar os efeitos da variação circadiana. A aquisição das
imagens por SPECT foi realizada 110 minutos após a ingestão da droga. Avaliações
dos sintomas subjetivos pela VAMS foram feitas em cinco diferentes tempos: nos 30
minutos antes da ingesta da droga; no tempo da ingesta da droga; nos 60 e 75
minutos seguintes; e após a realização do exame de SPECT (140 minutos após a
ingesta da droga). Na segunda sessão, um procedimento idêntico foi realizado, com
exceção da administração de outra droga (isto é, os sujeitos que recebessem o CBD
na primeira sessão, receberiam placebo na segunda; e vice-versa). Os sujeitos
foram informados que reberiam CBD e placebo, mas não saberiam em que ordem
seriam administrados. Os investigadores também ficaram cegos para o conteúdo
das cápsulas.
4.4.4 Aquisição das imagens por SPECT
Após 60 minutos da ingestão da droga, os pacientes tiveram uma cânula
venosa inserida no braço direito e foram deitados em uma cama confortável com o
mínimo de estímulo ambiental (luminosidade baixa, sem ruídos ambientais
excessivos). Eles foram instruídos a manter os olhos fechados sob compressas e a
relaxar por 15 minutos sem dormir. Os seus ouvidos não foram tampados. O
preenchimento da VAMS foi feito logo antes e 15 minutos após a inserção da cânula
34
venosa (isto é, 75 minutos após a ingestão da droga). Trinta minutos após a
inserção da cânula venosa, foi injetado o traçador ECD marcado com 3 GBq de
99m
Tc-ECD na dose de 740 MBq (20 mCi). Os sujeitos permaneceram em repouso
por um período adicional de cinco minutos depois da injeção, após o qual a cânula
foi removida.
A aquisição das imagens de SPECT iniciou-se 20 minutos após a injeção do
99m
Tc-ECD, usando uma gama câmara de duplo detector da marca SOPHA® DST
(Sophy Medical Vision, Twinsburg, EUA). Colimadores de baixa energia e alta
resolução foram utilizados, com 128 views, numa órbita circular de 360º, adquiridos
em uma matriz de 128x128 (30 segundos por view), com tempo total de aquisição de
30 minutos e aproximadamente 75.000 contagens por projeção/detector. As imagens
“brutas” foram pré-filtradas com um filtro Butterworth (ordem 9; frequência de corte
de 0,14). As aquisições foram reconstruídas nos planos axial (linha órbito-meatal) e
também paralelo ao eixo longo do lobo temporal, a partir do qual imagens coronais
serão produzidas. A correção da atenuação foi realizada considerando um tamanho
de pixel de 2,55 mm e utilizando o método de primeira ordem de Chang (coeficiente
0,12/cm).
4.5 Processamento e análise das imagens
As imagens foram analisadas utilizando-se o programa de computador
Statistical Parametric Mapping – SPM2 (Wellcome Department of Imaging
Neuroscience, Institute of Neurology, London, UK) in MATLAB 6.1 (MathWorks, MA).
Os dados transaxiais foram transferidos e reconstruídos em um PC (Pentium
IV; 2,2 GHz; 521 MB RAM), convertidos para o formato Analyze e reorientados na
convenção neurológica (isto é, esquerdo=esquerdo). As imagens placebo foram
realinhadas
às
imagens
CBD
usando
interpolação.
Deformações
lineares
(translações e rotações) e não-lineares (7x8x7 funções básicas não-lineares) foram
usadas para normalizar as imagens no espaço anatômico padrão do SPM para
imagens de SPECT, que é o formato padrão do Montreal Neurological Institute
(MNI). Finalmente, um filtro Gaussiano isotrópico de 12 mm (FWHM) foi aplicado
para diminuir as diferenças individuais e para conformar os dados na teoria
Gaussiana de Campo Randômico (FRISTON e col., 1995), para permitir a
subsequente aplicação de testes estatísticos paramétricos.
35
As comparações da captação regional do traçador entre as duas condições
(placebo versus CBD) foram realizadas de um modo voxel-a-voxel usando testes-t
emparelhados. Antes do teste estatístico, a captação regional de ECD de cada voxel
para cada paciente foi padronizada para a média global de captação da imagem
daquele determinado sujeito, usando escalonamento proporcional. Somente voxels
com intensidade de sinal acima de um limiar de 0,8 da média global (calculado
usando valores padronizados) entraram na análise estatística. Resultantes
estatísticas em cada voxel foram transformadas em escores Z, limitados em Z=2,33
(correspondente a p<0,01; monocaudal) e apresentadas visualmente como mapas
estatísticos paramétricos tridimensionais (SPM) no espaço padrão (TALAIRACH &
TORNOUX, 1988). Estes mapas foram inicialmente inspecionados para verificar a
presença de agrupamentos de voxels com diferença significativa nas regiões onde
os efeitos do CBD tenham sido previstos a priori (córtex temporal medial, cingular,
orbitofrontal e insular). Os focos nestas regiões foram considerados significativos
quando incluíam voxels com escores Z com valores de 3,09 ou maiores
(correspondendo a um p<0,001; monocaudal) e contendo mais do que 20 voxels.
Níveis de p<0,001, sem correção para múltiplas comparações, têm sido
frequentemente usados em análises anteriores com SPM em estudos com PET
(BREMNER e col., 1999a; DOUGHERTY e col., 1999) e com SPECT (BLACKWOOD
e col., 1999; BUSATTO e col., 2000; CRIPPA e col., 2004a) e são considerados uma
boa proteção para evitar resultados falso-positivos quando existem hipóteses claras
para a localização dos achados. Os SPM também foram inspecionados para
diferenças em outras regiões não previstas. Estas áreas foram consideradas
estatisticamente
significativas somente
quando resistiram à
correção para
comparações múltiplas, baseado na teoria Gaussiana de Campo Randômico
(p<0,05) (FRISTON e col., 1995). As correlações entre a captação regional do
traçador e os escores de gravidade de sintomas (SPIN, BSPS), e de medida dos
estados subjetivos (VAMS), no grupo TAS placebo foram investigadas usando o
coeficiente de correlação de Pearson.
Para cada agrupamento de voxel que demonstrava diferenças entre as
condições, foram calculadas estimativas para a média, mediana e máxima
porcentagem de mudança da taxa de ECD contada (e suas variâncias). Estes
índices foram obtidos separando-se o valor do teste t de student de cada voxel nos
seus principais componentes, com o numerador do t estatístico usado como uma
36
aproximação da magnitude de mudança de sinal para cada contraste (placebo >
CBD ou CBD > placebo), e o denominador (o erro padrão) usado para calcular as
variâncias. As coordenadas do MNI para os voxels de máxima significância
estatística para cada região anatômica cerebral, incluída em um determinado
agrupamento, foram convertidas para o sistema de Talairach e Tournoux (1988)
usando o método descrito por Brett e col. (2002).
Os quatro fatores da VAMS foram submetidos a uma ANOVA para medidas
repetidas nas sessões CBD e placebo. As diferenças entre CBD e placebo em cada
fase da sessão experimental (-30, 0, 1’00, 1’15 e 1’40) foram analisadas por testes t.
As correlações entre a captação do traçador e cada um dos escores dos quatro
fatores da VAMS também foram investigadas por meio do SPM99, nos mesmos
níveis de significância estatística descritos acima para as comparações de FSCr
entre as duas condições. O último ponto no qual a VAMS foi aplicada antes da
aquisição da imagem (75’ após a ingestão da droga) foi escolhido para estas
correlações devido à sua proximidade com a injeção do traçador de SPECT, e ao
fato de que neste ponto o CBD teria o máximo efeito ansiolítico entre os pontos
escolhidos para avaliação durante a sessão experimental (ZUARDI e col., 1993a;
BHATTACHARYYA e col., 2009; FUSAR-POLI e col., 2009). Além disso, era
esperado que neste ponto o CBD tivesse o seu máximo efeito dentre os períodos de
tempo escolhidos para avaliação durante a sessão experimental (HOLLISTER, 1986;
ZUARDI e col., 1993a; CRIPPA e col., 2004a). Esta escolha também foi baseada em
estudos anteriores que demonstraram que o pico plasmático da dose oral do CBD
frequentemente ocorre entre uma e duas horas após a ingestão (AGURELL e col.,
1981; BHATTACHARYYA e col., 2009; FUSAR-POLI e col., 2009).
37
5 RESULTADOS
5.1 VAMS
A administração do CBD foi associada com significativa diminuição dos escores
de ansiedade subjetiva na VAMS [F(4,36)=37,16, p<0,001], enquanto o placebo não foi
[F(4,36)=2,04, p=0,11] (Fig. 1). Adicionalmente, a análise de ambas as condições em
cada ponto de tempo, indicou que o CBD foi associado à significativa diminuição nos
escores de ansiedade da VAMS nas fases de inserção da cânula venosa (60 minutos
após a ingesta da droga, t=2,74, p=0,02), de repouso pré-SPECT (75 minutos após
ingesta da droga, t=3,61, p=0,006) e após aquisição das imagens por SPECT (95
minutos após ingesta da droga, t=3,94, p=0,003), quando comparado a placebo (Fig. 1).
Os resultados das ANOVAs para medidas repetidas não foram significativos para os
outros três fatores da VAMS (sedação física, sedação mental e outros sentimentos e
atitudes) em ambas as condições droga ou placebo.
ANSIEDADE
55
Canabidiol
Placebo
50
45
*
40
VAMS (mm)
35
**
***
30
25
-30
0
60
75
95
Tempo (min)
Figura 1: Efeito de CBD e placebo sobre o fator de ansiedade da VAMS. Os pontos marcados
são médias dos escores de 10 sujeitos com Transtorno de Ansiedade Social nas seguintes
fases do experimento: pré-droga (-30’), ingesta da droga (0), pré-inserção da cânula venosa
(60’), adaptação (75’) e pós-SPECT (95’). Asteriscos (*) indicam diferença significativa do
placebo em cada fase (* p=0,02; ** p=0,006;*** p=0,003).
38
5.2 Comparações de FSCr entre as condições CBD e placebo
Comparações da captação do traçador regional entre as condições CBD e
placebo revelou que, relativo ao placebo, o CBD atenuou a captação do ECD em um
grupo de áreas, com foco no giro parahipocampal e hipocampo, com extensão para
o giro temporal inferior (Área de Brodmann 20 – AB 20) (p<0,001, sem correção para
múltiplas comparações Tabela 1; Figura 2). Em contrapartida, houve um grupo de
áreas cerebrais que apresentou aumento significativo na captação de ECD na
condição CBD em relação a placebo (p<0.001, sem correção para múltiplas
comparações) no giro do cíngulo posterior direito (AB 23/31) (Tabela 1). Não houve
outros grupos de ativação diferencial em ambas as regiões que predizem ou não o
limiar de p<0,001, não corrigido.
Achados
Região cerebrala
Kb
Z-scorea
Coordenadas Talairach
(x, y, z)a
CBD > Placebo
Giro do Cíngulo D
28
3,62
8, -28, 27
Placebo > CBD
Giro Parahipocampal E
31
3,47
-34, -15, -19
Tabela 1: Áreas de mudança significativa no FSCr na condição CBD em comparação à condição
placebo em sujeitos com transtorno de ansiedade social (n=10).
a
Voxel de máxima significância estatística no agrupamento
Número total de voxels em um agrupamento
D
Hemisfério direito
E
Hemisfério esquerdo
b
39
Figura 2: A região cerebral onde houve significativa diminuição de FSCr nos sujeitos com TAS
(n=10) durante a condição CBD em relação à condição placebo, foi sobreposta aos cortes coronais
(-12, -14, -16, -18), no lado direito da figura, e cortes sagitais (-28, -30, -32, -34), no lado esquerdo
da figura, de um cérebro de referência, visualizado com Ressonância Nuclear Magnética estrutural
e normalizado espacialmente dentro de uma aproximação ao atlas estereotáxico de Tailarach e
Tornoux (1988). Os resultados estão exibidos na convenção neurológica (i.é., esquerda=esquerda).
Os números associados com cada imagem representam as coordenadas baseadas no eixo-y (para
imagens coronais) e eixo-x (para imagens sagitais). O agrupamento de voxels mostrado foi
localizado na área hipocampal esquerda (pico do Escore Z = 3,47, coordenadas x, y, z = -34, -15, -19;
p<0,001 sem correção para múltiplas comparações; 31 voxels).
40
5.3 Correlações entre índices de FSCr e escores de ansiedade subjetiva
Durante a condição CBD, houve dois grupos de áreas (>20 voxels) onde
ocorreu uma significativa correlação negativa entre escores de ansiedade subjetiva
(fator ansiedade da VAMS) e captação regional de ECD (p<0,001, não corrigido),
localizado respectivamente na amígdala esquerda e direita (Tabela 2; Figura 3). Não
houve outras correlações significativas entre escores de ansiedade e captação de
ECD em qualquer região durante a condição placebo.
Condição
CBD
Escala
Região Cerebrala
Kb
Escore-Za
Coordenadas de Talairach (x, y, z)a
AmígdalaE
108
3,87
-24, -3, -16
AmígdalaD
28
3,45
17, -5, -16
VAMS -
Tabela 2: Áreas de correlação significativa entre o FSCr e os escores de ansiedade subjetiva
a
Voxel de máxima significância estatística em um agrupamento.
Número total de voxels em um agrupamento
D
Hemisfério direito.
E
Hemisfério esquerdo
(-) Correlação negativa
b
Figura 3: a) Área cerebral (amígdala esquerda) onde houve uma significativa correlação negativa
entre a captação do traçador e escores marcados sobre o fator de ansiedade da VAMS durante a
condição CBD (pico de Escore Z= 3,87; p<0,001 sem correção para múltiplas comparações; 108
voxels).
b) Gráfico de uma correlação negativa linear significativa (p<0,001) entre a captação de
ECD no voxel de máxima significância estatística na amígdala esquerda (coordenadas -24, -3, -16),
normalizada para o total de captação no cérebro (eixo Y), e escores de pontuação subjetiva no fator
de Ansiedade subjetiva da VAMS (eixo x).
41
6 DISCUSSÃO
No presente estudo utilizou-se um método de neuroimagem funcional para
investigar os substratos neurais do CBD, um dos principais constituintes psicoativos
da Cannabis Sativa, em sujeitos com TAS generalizada.
A partir da análise dos estudos que investigaram o uso do CBD, verificamos
que este é o primeiro estudo em que o CBD foi avaliado na ansiedade em sujeitos
com um transtorno de ansiedade, e com o uso concomitante de uma técnica de
neuroimagem para avaliar esta condição.
Os resultados deste estudo demonstram que o CBD é efetivo na redução dos
sintomas de ansiedade produzidos em situação experimental ansiogênica em portadores de
TAS (o procedimento de SPECT tem sido interpretado como uma situação ansiogênica –
GUR e col., 1987; GIORDANI e col., 1990; MALIZIA, 1999; GREY e col., 2000; CRIPPA e
col., 2004a; FUSAR-POLI e col., 2009), assim como já havia sido demonstrado em
voluntários saudáveis (CRIPPA e col., 2004a). Tais efeitos ansiolíticos foram observados
antes (60 e 75 minutos após ingesta da droga) da situação ansiogênica (injeção do traçador
e realização do SPECT), sugerindo que o CBD facilitaria a habituação da ansiedade
antecipatória em voluntários normais e também na fobia social. Como nota, tanto a
ansiedade antecipatória como a evitação são consideradas características nucleares do TAS
e a atenuação de ambas é considerada importante meta para o manejo deste transtorno
(DAVIDSON, 2003).
O efeito ansiolítico do CBD comparado a placebo também foi verificado após
a realização do SPECT (140 minutos após a ingesta da droga). Isso é consistente
com os resultados de um estudo prévio (ZUARDI e col., 1993a) em que o efeito
ansiolítico do CBD foi também evidente após o estresse de falar em público.
Os dados encontrados confirmam assim que esse composto canabinóide tem
propriedades ansiolíticas, consistente com resultados prévios de estudos com
animais em laboratório (ZUARDI & KARNIOL, 1983; MUSTY e col., 1984;
GUIMARÃES e col., 1990; ONAIVI e col., 1990; MOREIRA e col., 2006; CAMPOS &
GUIMARÃES, 2008) e com humanos (ZUARDI e col., 1982, 1993a; CRIPPA e col.,
2004a; FUSAR-POLI e col., 2009).
Assim como no estudo com voluntários saudáveis (CRIPPA e col., 2004a)
com a mesma dose usada (400mg), o CBD foi bem tolerado pelos pacientes e
nenhum efeito colateral foi reportado.
42
Resultados anteriores já demonstraram que o CBD é um composto seguro e
tolerável, sem grandes efeitos colaterais, uma vez que sua administração aguda por
via oral, inalação ou injeção intravenosa não induziu quaisquer efeitos tóxicos em
humanos (ZUARDI & GUIMARÃES, 1997). Além disso, o CBD administrado
cronicamente (com uso por 30 e 135 dias) a voluntários saudáveis (Cunha e col.,
1980), e para pacientes com esquizofrenia (ZUARDI e col., 1995, 2006), transtorno
afetivo bipolar (ZUARDI e col., 2008a), doença de Parkinson (ZUARDI e col., 2008b)
e doença de Huntington (CONSROE e col., 1991), entre outras condições (ZUARDI,
2008), em uma ampla faixa de dose diária (de 10 a 1280 mg), não induziu qualquer
efeito colateral significativo, nem alterações neurológicas, psiquiátricas ou de
exames clínicos (CUNHA e col., 1980).
Os citados efeitos ansiolíticos observados com o CBD podem contribuir para
a compreensão de achados aparentemente conflitantes obtidos com a Cannabis
sativa em relação à ansiedade (JOHNS, 2001; TOURNIER e col., 2003). Além disso,
os resultados deste estudo também podem auxiliar na compreensão do porquê
muitos indivíduos com TAS generalizado relatam o uso de maconha como
"automedicação", a fim de aliviar a ansiedade e reduzir sintomas da ansiedade social
(BUCKNER e col., 2006a, 2006b, 2007, 2008).
De forma coerente com nossa principal hipótese, e em consonância com seu
efeito ansiolítico no nível comportamental (CRIPPA e col., 2004a; FUSAR-POLI e
col., 2009), o CBD modulou significativamente a atividade nas áreas corticais
límbicas e paralímbicas que são geralmente implicadas na fisiopatologia da
ansiedade (CRIPPA e col., 2004a; FERRARI e col., 2008; TRZESNIAK e col., 2008;
FUSAR-POLI e col., 2009). Assim, diferenças de atividade entre as condições droga
e placebo foram detectadas nas seguintes áreas: hipocampo e giro parahipocampal
esquerdo, estendendo-se para o giro temporal inferior (AB20), bem como para o giro
do cíngulo posterior direito (AB23/31).
Em relação ao giro parahipocampal esquerdo, observou-se que o CBD
promoveu uma redução do FSCr no grupo de pacientes com TAS, em relação à
condição placebo. Este achado encontra-se em contraste com estudo anterior com
SPECT em voluntários saudáveis (CRIPPA e col., 2004a), em que se utilizou o
mesmo protocolo experimental do presente estudo, e verificou aumento do FSCr
associado ao uso do CBD, na comparação com o grupo placebo.
43
Esta observação de uma direção diferente do FSCr no giro parahipocampal,
associada à ação do CBD nos pacientes com TAS em relação aos voluntários
saudáveis, pode dever-se ao fato de que no TAS geralmente são observados níveis
globais maiores de FSCr, como normalmente ocorre em pacientes com outros
transtornos de ansiedade, especialmente nas fobias (FURMARK e col., 2005). Uma
vez que um aumento de FSCr seria esperado nestes transtornos, denotando um
aumento de atividade basal cerebral, é possível que o CBD tenha modulado essa
ativação nos pacientes com TAS no sentido de uma redução dessa atividade,
diferindo do que é encontrado em voluntários saudáveis.
Atribui-se ao giro parahipocampal um papel fundamental na mediação do
medo e da ansiedade. Estudos de neuroimagem funcional têm verificado diferentes
direções de ativação para esta região.
A desativação do giro parahipocampal foi observada no transtorno de
estresse pós-traumático, com a ansiedade induzida pela apresentação de imagens
relacionadas a combate (BREMNER e col., 1999b); em sujeitos saudáveis, por
scripts de memórias autobiográficas (LIOTTI e col., 2000); no transtorno de pânico,
após ataques de pânico induzidos por lactato (REIMAN e col., 1989); em indivíduos
saudáveis, após ataques de pânico induzidos por CCK-4 (JAVANMARD e col.,
1999); e associada com escores elevados de ansiedade em pacientes com doença
de Alzheimer (HASHIMOTO e col., 2006).
Entretanto, outros autores têm mostrado aumento de ativação da área
parahipocampal em associação com a ocorrência de sintomas ansiosos, com
modificações no hemisfério cerebral esquerdo, como no transtorno de pânico, após
infusão de lactato (BISAGA e col., 1998), no transtorno de estresse pós-traumático,
após paradigmas de provocação de sintomas (HOU e col., 2007); bem como no
hemisfério direito, em voluntários saudáveis, durante a antecipação de imagens
afetivas aversivas (SIMMONS e col., 2004). Além disso, a assimetria anormal da
atividade de repouso observada nesta região cerebral tem sido associada com
transtorno de pânico e com vulnerabilidade a ataques de pânico induzidos por
lactato (REIMAN e col., 1984, 1986; NORDAHL e col., 1990, 1998; DE
CRISTOFARO e col., 1993; BISAGA e col., 1998). Adicionalmente, também foram
observadas alterações estruturais no giro parahipocampal em pacientes com
transtorno de pânico (MASSANA e col., 2003; FERRARI e col., 2008).
44
Entre os estudos que avaliaram a modulação da atividade cerebral com o
tratamento nos transtornos fóbico-ansiosos, observou-se que pacientes com fobia de
aranha mostraram aumento de ativação do giro parahipocampal (Paquette e col.,
2003), com sua diminuição após completa remissão deste transtorno através de
terapia cognitivo-comportamental (TCC). Pacientes com fobia social, com sintomas
ansiosos eliciados durante um teste de falar em público, demonstraram redução da
atividade em giro parahipocampal após seis semanas de tratamento com citalopram,
na dose de 40mg ao dia (FURMARK e col., 2005). Esses estudos sugerem que a
ansiedade pode ser associada com aumento da atividade do giro parahipocampal,
coerente com um efeito ansiolítico do CBD e redução de sua atividade, como foi
observado em nosso estudo.
Assim como ocorreu com o giro parahipocampal, a análise das diferenças de
ativação cerebral entre as condições droga e placebo no grupo de pacientes com
TAS verificou que o CBD reduziu a atividade de repouso em hipocampo esquerdo.
O hipocampo tem sido envolvido na mediação dos efeitos da ansiedade e na
evitação fóbica, que representa um tipo de aprendizado contextual análogo ao medo
condicionado em animais (PHILLIPS & LEDOUX, 1992). Estudos de neuroimagem
funcional têm mostrado aumento da atividade no hipocampo em associação com
ansiedade no transtorno obsessivo-compulsivo (MCGUIRE e col., 1994), no
transtorno de pânico (BISAGA e col., 1998; BYSTRITSKY e col., 2001; BOSHUISEN
e col., 2002), no transtorno de estresse pós-traumático (OSUCH e col., 2001), na
ansiedade social (SCHNEIDER e col., 1999) e na fobia simples (VELTMAN e col.,
2004; SCHIENLE e col., 2005).
Entre os estudos que avaliaram a modulação da atividade cerebral nos
transtornos ansiosos em função do tratamento, observou-se que pacientes com
transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático e TAS
mostraram aumento no metabolismo do hipocampo esquerdo (CAREY e col., 2004),
com diminuição após tratamento com citalopram, mais marcada em pacientes que
apresentaram resposta clínica ao tratamento. De forma similar, indivíduos com TAS
apresentaram diminuição da atividade de hipocampo após melhora clínica com
paroxetina (KENT e col., 2002) e citalopram (FURMARK e col., 2005).
Assim, esses estudos sugerem que a ansiedade nos transtornos ansiosos e
no TAS pode estar associada ao aumento na atividade do hipocampo. Nesse
sentido, a diminuição na atividade do FSCr nesta região é coerente com o efeito
45
ansiolítico do CBD que nós observamos. Todavia, outros estudos têm relatado
diminuição ou indiferença na atividade do hipocampo em associação com ansiedade
normal ou transtornos de ansiedade (FISCHER e col., 1996; BREMNER e col., 1997;
FREDRIKSON e col., 1997; PARADISO e col., 1997; SCHNEIDER e col., 1999;
LIOTTI e col., 2000; SCHUFF e col., 2001; KILTS e col., 2006; TRZESNIAK e col.,
2008), assim como aumento na atividade do hipocampo no TAS após tratamento
com nefazodona (KILTS e col., 2006).
Constatou-se no presente estudo que o uso do CBD foi associado à redução
da atividade de repouso no giro temporal inferior quando comparado com o placebo.
O registro de aumento na atividade desta área cerebral em associação com a
ocorrência de sintomas ansiosos foi verificado em sujeitos saudáveis examinados
por um método de neuroimagem funcional, tanto quando submetidos a um teste de
indução de preocupações (HOEHN-SARIC e col., 2005), como quando observavam
um estímulo eliciador de fobia (PAQUETTE e col., 2003), assim como em indivíduos
com TAS, durante a formação de imagens mentais associadas a uma situação social
ansiogênica (KILTS e col., 2006).
Uma vez que um possível aumento de FSCr no giro temporal inferior parece
se relacionar com a presença de sintomas ansiosos, é coerente encontrar uma
redução de sua atividade em associação ao uso do CBD, bem como seu efeito
ansiolítico, como foi observado no presente estudo. Entretanto, contrastando com
estes resultados, a desativação do giro temporal inferior em pacientes com
transtornos de ansiedade também tem sido relatada, como no transtorno de pânico
antes e após um teste com pentagastrina (BOSHUISEN e col., 2002).
Em nosso estudo, a única região cerebral que mostrou significativo aumento
da atividade na condição CBD em relação à condição placebo nos sujeitos com
TAS, foi o córtex cingulado posterior direito. A esta região cerebral, atribui-se
envolvimento crítico na ansiedade e no processamento de informações emocionais
em animais e humanos (MACLEAN, 1993; MADDOCK, 1999), além de forte conexão
com estruturas límbico-temporais (VOGT e col., 1992; AFIFI & BERGMAN, 1998;
MADDOCK, 1999). Mudanças funcionais e estruturais no giro do cíngulo posterior
têm sido associadas com assistir vídeos de conteúdo ansiogênico (FREDRIKSON e
col., 1995; FISCHER e col., 1996; DORONBEKOV e col., 2005), com provocação de
sintomas no transtorno de estresse pós-traumático (BREMNER e col., 1999b), com
fobia específica (STRAUBE e col., 2004), com transtorno de pânico (BYSTRITSKY e
46
col., 2001; MADDOCK e col., 2003), e com ansiedade e obsessões provocadas
experimentalmente no TOC (MCGUIRE e col., 1994; MALTBY e col., 2005).
Em pacientes com TOC de colecionamento não tratados, tem sido relatado
diminuição do metabolismo de glicose no cíngulo posterior (SAXENA e col., 2004);
redução bilateral de anisotropia fracionada em um estudo com imagens de tensor de
difusão (SZESZKO e col., 2005); e Busatto e col. (2000) relataram uma correlação
negativa entre o FSCr no córtex cingulado posterior esquerdo e severidade de
sintomas obsessivo-compulsivos. Adicionalmente, a indução de ansiedade em
pacientes fóbicos tem sido associada com desativação na região do cíngulo
posterior (WIK e col., 1993) e pacientes com transtorno de pânico têm mostrado
redução no volume de distribuição do ligante 5-HT(1A)R no cíngulo posterior
(NEUMEISTER e col., 2004).
Estes estudos sugerem que a ansiedade pode ser associada com redução da
atividade no cíngulo posterior. Assim a idéia de um efeito ansiolítico do CBD, seria reforçada
pelo nosso encontro de diminuição de FSCr em pacientes com TAS que fizeram uso de
CBD, quando comparados ao grupo de pacientes na condição placebo.
Entretanto, como para as outras regiões já discutidas acima, é importante
salientar que tanto aumento, como ausência de atividade no cíngulo posterior, foram
observados nos estudos de neuroimagem funcional com ansiedade e transtornos de
ansiedade (PERANI e col., 1995; RAUCH e col., 2001, 2002; ETKIN & WAGER,
2007; ESER e col., 2007; CANNISTRARO & RAUCH, 2003; TRZESNIAK e col.,
2008). No estudo do tratamento farmacológico do TAS, Warwick e col. (2006)
observaram uma correlação positiva entre melhora dos sintomas e diminuição da
ativação no cíngulo posterior. Mais recentemente, usando RMf para investigação
das bases neurofisiológicas dos efeitos da Cannabis sobre o procesamento de
emoções, Fusar-Poli e col. (2009) mostraram que o CBD atenuou a ativação do
córtex cingulado anterior e posterior, enquanto os sujeitos processavam faces
apresentadas de intenso medo, com a supressão das respostas no córtex cingulado
posterior correlacionada com paralela redução nas respostas flutuantes de
condutância da pele.
Esta observação de uma diferente direção de ativação do córtex cingulado
posterior, associada à modulação pelo CBD em pacientes com TAS e voluntários
saudáveis,
possivelmente
está
relacionada
com diferenças intrínsecas da
47
modulação do CBD na ansiedade de sujeitos saudáveis e naqueles com um
transtorno de ansiedade.
Outra região em que se encontraram achados significativos neste estudo foi a
amígdala. Conexões entre a amígdala e outras áreas cerebrais sensoriais são
relevantes no reconhecimento de informações relacionadas à ameaça e servem
como base tanto para a integração de informações quanto para a execução de
respostas autonômicas e comportamentais de medo (CANNISTRARO & RAUCH,
2003). Assim, a amígdala claramente desempenha papel fundamental em mediar
estados de excitabilidade, assim como na neurocircuitaria funcional das respostas
de medo, ansiedade e dos transtornos de ansiedade (LEDOUX, 1998; GORMAN e
col., 2000).
Em estudos de neuroimagem funcional, percebeu-se um aumento de ativação
da amígdala em resposta a tarefas que estimulam o medo condicionado (FURMARK
e col., 1997; BUCHEL e col., 1998; LABAR e col., 1998; MORRIS e col., 1998),
durante o processamento de faces ansiosas (BREITER e col., 1996; MORRIS e col.,
1996; WHALEN e col., 1998; HARIRI e col., 2002) e durante a ansiedade
farmacologicamente induzida (BENKELFAT e col., 1995; KETTER e col., 1996;
SERVAN-SCHREIBER e col., 1998).
Mudanças funcionais e estruturais na amígdala também têm sido relatadas
em transtornos de ansiedade, como por exemplo no transtorno de estresse póstraumático (RAUCH e col., 1996, 2000; SHIN e col., 1997; LIBERZON e col., 1999;
PITMAN e col., 2001), no transtorno de pânico (BYSTRITSKY e col., 2001; UCHIDA
e col., 2003), no transtorno de ansiedade generalizada (DE BELLIS e col., 2000;
THOMAS e col., 2001) e nas fobias, social (BIRBAUMER e col., 1998; TILLFORS e
col., 2001; FURMARK e col., 2002; KILTS e col., 2006) e simples (WIK e col., 1997).
Em um estudo com PET, investigando a ansiedade induzida por um teste de
falar em público em pacientes com transtorno de ansiedade social, identificou-se
uma redução da ativação da amígdala após seis semanas de uso de citalopram, na
dose de 40mg ao dia. Esta redução foi paralelamente associada com uma redução
significativa do FSCr na amígdala, entre outras áreas temporais mediais (FURMARK
e col., 2005). Mais recentemente, em um estudo com RMf, foi observado que
pacientes com transtorno de ansiedade social generalizada apresentaram, em
tarefas de reconhecimento de faces de medo, em relação a expressões neutras, um
aumento na ativação de várias regiões cerebrais, incluindo a amígdala, por sua vez
48
relacionada com ansiedade auto-avaliada (BLAIR e col., 2008a). O mesmo grupo,
em outro estudo, observou aumento nas respostas de BOLD (blood oxygenation
level-dependent -
oxigenação
sanguínea nível-dependente)
nas amígdalas,
bilateralmente, em pacientes com TAS expostos a críticas para si mesmos, quando
comparado a comentários negativos a outros ou a estímulos neutros ou positivos,
referidos para si e para outros (BLAIR e col., 2008b).
No presente estudo não foi encontrada uma alteração direta na ativação da
amígdala entre os grupos CBD e placebo, porém na análise de correlação dos
sintomas ansiosos, mensurados pela VAMS, com o FSCr, observou-se uma
correlação negativa entre as medidas de ansiedade e o FSCr nas amígdalas,
bilateralmente. De forma análoga, outro estudo de neuroimagem funcional no TAS
(KILTS e col., 2006), observou redução do FSCr na amígdala quando foram
comparadas condições de estímulo eliciador de ansiedade social e ansiedade
inespecífica, com estímulo neutro, nos mesmos pacientes. Tais achados parecem
curiosos, uma vez que o esperado seria o encontro de redução de FSCr da
amígdala, correlacionando-se com a redução dos sintomas de ansiedade, neste
estudo, encontra-se associada ao uso do CBD.
De acordo com Kilts e col. (2006), uma redução na atividade da amígdala na
experiência de ansiedade social poderia, adaptativamente, atenuar as respostas
emocionais e autonômicas de ansiedade, ou diminuir a saliência cognitiva do
estímulo, propiciando um aumento do funcionamento global do sujeito. Esta
possibilidade estaria apoiada pela demonstração de que lesões em amígdala
atenuam respostas contextuais de medo em ratos (BAKER & KIM, 2004) e reações
emocionais ao estímulo ameaçador em macacos (IZQUIERDO & MURRAY, 2004;
KALIN e col., 2004).
Na avaliação derivada do presente estudo, níveis menores de atividade na
amígdala, uma vez que poderiam ocorrer em consequência de um processo
adaptativo dos sujeitos com TAS diante das situações ansiogênicas sociais
experimentadas cronicamente, poderiam também se associar com maiores níveis de
ansiedade em situações de estímulo ansiogênico inespecífico, como observamos
em nosso estudo.
Além disso, é possível que o CBD, de alguma maneira, esteja modulando
esta resposta neuronal de aumento do FSCr na amígdala e interferindo no resultado
esperado. Assim como encontramos redução nos níveis de ansiedade associada ao
49
uso do CBD, é possível que a resposta na amígdala se apresente dessa maneira por
estar influenciada pela atividade de outras áreas cerebrais moduladas pelo CBD.
É interessante destacar que os achados dos efeitos do CBD em pacientes
com TAS identificaram regiões cerebrais como amígdala, córtex cingulado posterior
esquerdo, giro parahipocampal esquerdo e hipocampo, que também foram
identificadas em outros dois estudos prévios de neuroimagem, que avaliaram o CBD
no processamento de emoções e ansiedade (CRIPPA e col., 2004a; FUSAR-POLI e
col., 2009), entretanto com respostas diferentes. Avaliados em conjunto, os achados
funcionais de áreas cerebrais em que o CBD modulou a atividade de repouso,
somam-se a resultados paralelos de estudos de neuroimagem estrutural (FERRARI
e col., 2008) e funcional (TRESZNIAK e col., 2008) que implicam regiões corticais
límbicas, paralímbicas e sensoriais na mediação anatômica dos transtornos de
ansiedade e no TAS em particular.
O mecanismo de ação ao nível molecular pelo qual o CBD produz seus
efeitos ansiolíticos permanece desconhecido. Evidências experimentais, como o
encontro de um antagonismo farmacodinâmico do CBD com o THC (ZUARDI &
KARNIOL, 1984), assim como de uma baixa afinidade do CBD pelos receptores CB1
e CB2 (PERTWEE, 2004), que estão implicados na mediação dos efeitos físicos e
psicoativos do THC, têm sugerido que o CBD poderia produzir seus efeitos
farmacológicos a partir de outros modos de ação, independentes da interação com
tais receptores canabinóides (PERTWEE e col., 2008).
É possível que os efeitos ansiolíticos do CBD possam ser mediados por
interferência da ação do canabinóide endógeno anandamida no cérebro. Situações
ansiogênicas poderiam levar à liberação de anandamida na amígdala (MARSICANO
e col., 2002), e este canabinóide poderia por sua vez influenciar estados emocionais
por regular estímulos da amígdala para outras regiões cerebrais (FREUND e col.,
2003; GAETANI e col., 2003). Adicionalmente, a hidrólise da anandamida nos
microssomos de cérebros de ratos (WATANABE e col., 1996; RAKHSHAN e col.,
2000; BISOGNO e col., 2001) e a captação celular mediada por transportadores de
anandamida em mastócitos (BISOGNO e col., 2001), são ambas inibidas pelo CBD.
Estes achados sugerem que a administração deste canabinóide pode aumentar a
atividade endógena da anandamida.
De forma geral, a produção de anandamida pela ativação da amígdala, em
resposta ao medo, poderia ser parte de um sistema de retroalimentação negativa
50
para limitar a ansiedade e participar do controle dos estados ansiosos. Nesse
sentido, tem sido sugerido que a hidrólise da anandamida pode ser um novo alvo de
drogas para manejo da ansiedade (GAETANI e col., 2003). Finalmente, outra
possibilidade é de que o CBD atue como um agonista do receptor humano 5-HT1A
(RUSSO e col., 2005; CAMPOS & GUIMARÃES, 2008) de modo concentraçãodependente; uma ação que pode estar envolvida nos efeitos ansiolíticos do CBD.
As áreas cerebrais onde foram encontrados efeitos modulatórios do CBD,
assim como estão claramente implicadas na mediação da expressão da ansiedade
em vários contextos, também têm sido associadas com efeitos ansiolíticos do
diazepam (DI PIERO e col., 2001), citalopram (VAN DER LINDEN e col., 2000;
FURMARK e col., 2002; CAREY e col., 2004), escitalopram (SPINDELEGGER e
col., 2008), nefazodona (Kilts e col., 2006), sertralina e desipramina (HOEHN-SARIC
e col., 2001) e terapia cognitivo-comportamental de transtornos de ansiedade
(PRAŠKO e col., 2004; ROFFMAN e col., 2005).
No presente estudo, os escores encontrados pelos sujeitos na avaliação
subjetiva, medidos pela VAMS, indicam que os efeitos ansiolíticos do CBD e seus
correlatos neurais do CBD não foram atribuídos à sedação. Tais resultados
contrastam com efeitos sedativos do CBD observados em animais (MONTI, 1977;
PICKENS, 1981; COLASANTI e col., 1984; ZUARDI e col., 1981a, 1991) e humanos
(CARLINI e col., 1979; ZUARDI e col., 1982; 1993b), incluindo estudos prévios de
nosso grupo com voluntários saudáveis utilizando SPECT (CRIPPA e col., 2004a) e
RMf (FUSAR-POLI e col., 2009). Também em apoio a um ponto de vista de que não
houve interferência de efeitos sedativos sobre os resultados atuais, não detectamos
alterações na atividade hipotalâmica em pacientes com TAS. Atividade reduzida do
hipotálamo foi detectada em associação com a administração do CBD em estudo
prévio com SPECT em voluntários saudáveis (CRIPPA e col., 2004a), bem como em
outros estudos utilizando diferentes compostos sedativos (TUNG e col., 2001).
Os achados relatados no presente estudo devem ser interpretados como
preliminares, dadas as limitações do estudo. Primeiramente, seria desejável a
medição dos níveis plasmáticos do CBD e sua relação com a magnitude das
mudanças no FSCr; na ausência de uma curva de dose-resposta, subsistem dúvidas
sobre os efeitos cerebrais do CBD. No entanto, convém salientar que não está clara
a relação entre os níveis plasmáticos dos canabinóides, em particular o CBD, e seus
efeitos clínicos (AGURELL e col., 1986).
51
Adicionalmente, a amostra de sujeitos foi pequena, e a relativa baixa sensibilidade da
técnica de SPECT, quando comparada a outros métodos de neuroimagem funcional, limitam
o poder estatístico deste estudo.
Finalmente, tanto a limitada resolução espacial intrínseca da instrumentação do SPECT,
como a etapa de suavização das imagens para sua inclusão no processador SPM, antes da
análise estatística, justificam cautela na interpretação dos achados de grandes focos de
mudança na captação de traçador, envolvendo diferentes estruturas cerebrais de pequendo
tamanho (como a amígdala, o hipocampo e o giro parahipocampal). Tais limitações poderiam
ser resolvidas por futuros estudos examinando uma amostra maior de pacientes com RMf, o
que permitiria a aquisição de maior número de sequências de imagem, com maior resolução
espacial e temporal.
52
7 CONCLUSÃO
Os resultados do presente estudo confirmam a hipótese de que o CBD tem
efeitos ansiolíticos que são mediados através da ação nas áreas límbicas e
paralímbicas do cérebro. Além disso, este estudo sugere uma utilidade potencial do
CBD para melhorar sintomas de ansiedade clínica, e levanta a possibilidade de que
este composto seja efetivo no tratamento do TAS generalizado. Uma vez que o CBD
tem importantes vantagens sobre tratamentos farmacológicos disponíveis para o
TAS, como a ausência de importantes efeitos colaterais, este composto pode vir a
ser um promissor agente terapêutico para o manejo do TAS. No entanto, ensaios
clínicos com o objetivo específico de testar essas hipóteses são necessários.
53
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70
ANEXOS
ANEXO A – Termo de consentimento livre e esclarecido
TERMO DE CONSENTIMENTO PÓS-INFORMAÇÃO
a. NOME DA PESQUISA: Efeito ansiolítico do canabidiol no fluxo sangüíneo cerebral
regional em pacientes com transtorno de ansiedade social.
PESQUISADOR RESPONSÁVEL: Guilherme Nogueira Derenusson
CRM-SP:
107122
DESCREVER ABAIXO AS INFORMAÇÕES DADAS AO PACIENTE SOBRE:
01 - A justificativa e objetivo da pesquisa;
02 - Os procedimentos que serão utilizados e seu propósito, bem como a
identificação dos procedimentos que são experimentais;
03 - Os desconfortos e riscos esperados.
04 - Os benefícios que se pode obter.
AS INFORMAÇÕES SUPRA-CITADAS DEVEM SER REDIGIDAS EM TERMOS
SIMPLES CONHECIDOS PELOS PACIENTES E DE FORMA QUE POSSAM
ENTENDER.
01. Vários estudos mostraram que uma substância extraída da planta Cannabis
sativa, chamada cannabidiol (ou CBD), pode melhorar sintomas de ansiedade.
Entretanto ainda não se sabe se é capaz de reduzir sintomas de ansiedade em
pacientes com diagnóstico semelhante ao seu (Ansiedade Social), nem ao certo
71
quais regiões do cérebro em humanos que estão envolvidas no uso desta
substância. O presente estudo pretende avaliar estas questões.
02. Caso concorde, você fará um exame chamado Tomografia por Emissão de
Fóton Único (ou SPECT) em duas ocasiões distintas, com um intervalo de uma
semana entre elas. Em cada sessão você tomará uma cápsula de cannabidiol ou
placebo uma hora e cinqüenta minutos antes de realizar o exame de SPECT. Você
só saberá qual a ordem da substância administrada em cada sessão no final do
estudo. Para fazer este exame será necessário instalar um soro na sua veia e será
injetado uma substância conhecida como traçador, para poder avaliar as diferentes
regiões do cérebro. Neste exame, você deverá permanecer deitado sem se
movimentar, para podermos avaliar o funcionamento de seu cérebro.
03. Como qualquer injeção, o soro que será instalado em sua veia poderá lhe causar
dor. A substância (CBD) que você receberá já foi estudada em outras pessoas e não
apresentou efeitos indesejáveis a não ser sonolência em doses mais altas. De
qualquer forma, ao final dos exames verificaremos se você estará bem e idealmente
você não deverá operar máquinas ou dirija até o dia seguinte. Você será
transportado até a sua residência por um dos pesquisadores colaboradores. Caso
você sinta desconforto durante qualquer um dos exames, poderemos conversar
sobre isso, e caso você continue a se sentir muito incomodado interromperemos o
exame se você assim desejar. Você terá a liberdade de retirar seu consentimento a
qualquer momento e deixar de participar no estudo sem que isso lhe traga qualquer
prejuízo. Você receberá uma ajuda de custo para ressarcir as despesas decorrentes
da sua participação na pesquisa (R$ 25,00). Caso você se interesse, os resultados
dos seus exames e da pesquisa serão fornecidos, assim que disponíveis.
72
04. O esclarecimento de como o CBD age no cérebro, e se é capaz de reduzir
sintomas de ansiedade em pessoas com Ansiedade Social, poderão aumentar o
nosso entendimento dos seus potenciais efeitos terapêuticos e fornecer uma base
científica para novas aplicações médicas da droga.
PESQUISADOR: _______________________________
Eu _________________________________________, R.G.__________________,
abaixo assinado, tendo recebido as informações acima, e ciente dos meus direitos
abaixo relacionados, concordo em participar.
1. A garantia de receber a resposta a qualquer pergunta ou esclarecimento a
qualquer dúvida acerca dos procedimentos, riscos, benefícios e outros
relacionados com a pesquisa e o tratamento a que serei submetido;
2. A liberdade de retirar meu consentimento a qualquer momento e deixar de
participar no estudo sem que isso traga prejuízo à continuidade do meu cuidado e
tratamento;
3. A segurança de que não serei identificado e que será mantido o caráter
confidencial da informação relacionada com a minha privacidade;
4. O compromisso de me proporcionar informação atualizada durante o estudo,
ainda que esta possa afetar minha vontade de continuar participando;
5. A disponibilidade de tratamento médico e a indenização que legalmente teria
direito, por parte da Instituição à saúde, em caso de danos que a justifiquem,
diretamente causados pela pesquisa e;
6. Que se existirem gastos adicionais estes serão absorvidos pelo orçamento da
pesquisa.
Tenho ciência do exposto acima e desejo utilizar o produto como método terapêutico
recomendado pelo médico que subscreve este documento.
Ribeirão Preto, _____ de _________________________ de __________
______________________________________________________
ASSINATURA DO PACIENTE E DO FAMILIAR (OU RESPONSÁVEL LEGAL)
73
Anexo B – Cópia de carta de aprovação do projeto pelo Comitê de Ética Médica
do HCFMRP-USP
74
Anexo C – Inventário de Fobia Social (SPIN - Social Phobia Inventory) de
Connor e col. (2000), versão traduzida e validada para o Português por Osório
e col., 2008.
75
Anexo D – BSPS (Davidson e col., 1991), traduzida para o Português por Crippa
e col., 2003
76
Anexo E - VAMS (Norris, 1971), traduzida e adaptada para o português por
Zuardi (1981b)