Leucemia Mielomonocítica Juvenil (1996) LMMJ Epidemiologia

Leucemia Mielomonocítica Juvenil (1996)
Desordem do grupo pediátrico previamente
denominada leucemia mielóide crônica juvenil
(LMCJ) ou LMMC (equivalente a classificação
FAB) ou síndrome da monossomia do 7.
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
É uma patologia hematopoiética clonal com
características mieloproliferativas e displásicas.
Maria Lucia de Martino Lee
SMD
SMD/SMP
SMP
AR
LMMJ
LMC Ph+
ARSA
LMMC
TE
CR
LMC ATIP
PV
AREB
MI
Inclassificável
LEoC
Mastocitose
Inclassificável
Epidemiologia
Representa 2 – 3 % das leucemias infantis (1,2
casos/milhão ccas/ano)
Faixa etária: 95% dos casos entre 0 – 6 anos
(média 1a8m). *8% casos em maiores de 6 anos.
Sexo: predomínio masculino (2:1)
25 – 30% dos casos ocorrem em crianças com
diagnóstico clínico de neurofibromatose tipo I (NF1).
(risco 200 – 350 vezes maior que não portadores
NF1).
Síndrome Noonan (mut PTPN11): associação com
LMMJ (remissão espontânea)
Advances in Hematology 2012;12:1-7
1
Características clínicas:
% pacientes
Diagnóstico
Palidez
64
Febre
54
Sangramento cutâneo
46
Infecções
45
Tosse (seca)
40
Dor abdominal
Características
clínicas
Características
laboratoriais
Características Laboratoriais
Sangue periférico
– Tem aspectos característicos, sendo
frequentemente mais útil e importante
que a MO para o diagnóstico
7
Dor óssea
<4
Esplenomegalia
97
Hepatomegalia
97
Linfadenopatia
76
Lesões ou rash
cutâneo/sangramento
pele
36
Taquipnéia;RX
c/infitrado
intersticial
Blood 1997;89:3534-3543
Achados no sangue periférico:
Leucocitose (↑10 x109/L) com precursores
mielóides
+
Monocitose (↑ 1x109/L)
+
Plaquetopenia
+
Anemia
2
Hemograma
Hb (g/dL):
<8
>8 – 12
Hemograma
Monócitos (x109/L)
(>1 x 109/L)
<5
35%
5–9
32%
>10
33%
Plaquetas (x109/L)
<50
47% (~14% <20.000)
50 – 99
30%
>100
23%
34%
66%
(<11)
Leucócitos (x109/L)
<50 (25 – 35) 70%
50 – 99
22%
>100
8%
Avaliação do esfregaço
– Leucócitos:
Neutrofilia, com desvio escalonado
até promielócitos
– Basofilia e/ou eosinofilia (não
proeminentes)
– Sinais de displasia (pseudo-Pelger,
hipogranulação em NT, núcleo em
anel)
–
Avaliação do esfregaço
– Monócitos:
Em geral maduros, promonocitos.
Sinais de displasia: vacuolização
citoplasmática
Núcleo com: aumento na basofilia e
na hipersegmentação
Forma bizarra
Avaliação do esfregaço
– Blastos:
Em geral com mediana inferior a
2% e raramente excedendo a 20%.
3
Avaliação do esfregaço
Avaliação do esfregaço
– Eritrócitos:
– Plaquetas:
Normocitose (mais comum)
Macrocitose
Microcitose
Hipocromia
Dismorfismo
Eritroblastos (freqüentes)
Mielograma
A avaliação isolada da MO não é
Plaquetas gigantes
Em geral: diminuídas
Achados morfológicos em MO
Celularidade: Hiper/normocelular
diagnóstica. Os achados devem ser
correlacionados com os demais
aspectos clínicos e laboratoriais.
Setor
eritrocítico:
– Em geral diminuído
– Precursores
eritróides
megaloblásticos
– Displasias
(assincronismo
maturativo,
cariorrexis, pontes
intercelulares, ...)
Setor granulocítico:
– Hiperplásico
– Predomínio de formas mielóides imaturas
(promielócitos e mielócitos)
– Assincronismo maturativo
– Granulócitos maduros com hipogranularidade e
hipolobulação (pelgeróides)
4
Setor megacariocítico:
– Megacariócitos reduzidos ou ausentes em cerca
75% casos.
– Sinais de displasia eventuais:
micromegacariócitos, hipolobulação.
Setor monocítico:
– Monocitose menos evidente que no SP
(em geral 5 – 10% células medulares)
Blastos:
– menos de 20% das células medulares
(eventualmente entre 20 – 30%).
– Ausência de B. Auer.
Blastos MO
0–9
10 – 20
>20
64%
26%
10%
5
BIOPSIA DE MEDULA ÓSSEA :
• Pode ser descartada na maioria dos casos
• Fibrose reticulínica pode ser observada em alguns
pacientes.
Análise citogenética:
Eletroforese de Hb:
Normal
Monossomia 7
Outros
65%
25%*
10%
* Menores leucometrias, maior numero de
monócitos no diferencial, hemaceas
macrocíticas, HbF normal ou
moderadamente elevada.
Critérios diagnósticos recomendados
Características clínicas
sugestivas
Hepatoesplenomegalia
Linfadenopatia
Palidez
Rash cutâneo
Critérios laboratoriais mínimos
(todos os 3 devem estar
presentes)
Monócitos em SP>1 x109/L
MO com <20% blastos
Ausência cromossomo Ph ou
rearranjo bcr-abl
Outros critérios diagnósticos
(no mínimo 2)
Hb fetal aumentada para idade
Precursores mielóides no SP
Leucometria >10 x109/L
Anormalidade clonal
Crescimento espontâneo in vitro
de progenitores GM
– Hemoglobina Fetal:elevada para idade –
maioria dos casos (característico dos
casos com cariótipo normal.)
– Em níveis ≥10%: prognóstico
desfavorável (idade, plaquetas)
Atuais critérios diagnósticos de LMMJ - OMS
6
TRATAMENTO = TMO
TRATAMENTO
Sobrevida Global após TMO em Crianças Brasileiras
LMA
SMD
LMMJ
O que fazer antes do TMO?
Tratamento = TMO
Objetivos:
•
Alívio dos sintomas
•
Redução da dependência transfusional e
complicações associadas
Panorama geral do tratamento
•
Melhorar as citopenias
•
Melhorar a qualidade de vida
•
Retardo na progressão para LMA
•
Prolongar a sobrevida
Inúmeras Opções
Tratamento de suporte
Leucemia Mielomonocítica Juvenil
Transfusões, antibióticos, quelantes de ferro
Agentes imunomoduladores
Doador aparentado
TMO
Lenalidomida, talidomida, ATG, ciclosporina
Doador Não aparentado
Agentes diferenciadores
QT convencional
O que fazer Pré TMO?
QT em baixas doses
ácido 13-cis- retinóico, ATRA, arsenico
Interferon
Isotretinoina
Inibidor farnesil transferase - Tipifarnib
Quimioterapia em baixas doses (ara-c, 6MP, Hy,...)
Quimioterapia intensiva (~LMA)
Terapia modificadora da transcrição genética
Esplenectomia
Hipometilantes?
Agentes hipometilantes (azacitidina)
Inibidores da histona deacetilase
Nimer SD.Blood 2008
7
Quimioterapia
Objetivo: Reduzir o “bulk” de doença pré TMO
Diferentes fatores podem influenciar
A decisão final deve ser baseada em múltiplos
paramêtros
Requer análise individual
Baixos índices de remissão
Benefício discutível
Leuk Res 2004
Quimioterapia em Baixas doses
Quimioterapia Intensiva
Estudo atual EWOG – MDS: NÃO recomenda para grande
maioria dos pacientes.
Em pacientes em transformação blástica ou infiltração
pulmonar de grande impacto clínico: Fludarabina e HDAra-c
(esquema citorredução proposto COG – LMMJ study) pode
proporcionar melhora temporária.
5/11 pts : novo clone 1 – 14 m após 6 MP
Pui CH – Childhood Leukemias 2012
Isotretinoína
Interferon
Aparentemente há uma sensibilidade aumentada da
células LMMJ ao INF
Estudo fase 2 POG : interrompido por toxicidade.
Pode inibir in vitro o crescimento espontâneo das
células da LMMJ
Estudo POG (fase II): 5/22 crianças tratadas com
Isotretinoina - tiveram RCC e 4 RP.
Mas:
Bone Marrow Transpl 2000 ; 26:681
8
Terapia Alvo – Inibidores da Farnesiltransferase
(Tipifarnib)
-Protocolo COG para pacientes com LMMJ avaliou a eficácia do uso do Tipifarnib
como janela terapeutica no estudo ( dose de 200 ou 300 mg/m²/mês a casa 21 dias.
-Não foi observado impacto no aumento da sobrevida ou no tempo de duração das
respostas.
Valor da Isotretinoína ainda a ser determinado
5 pcts LMMJ – vivos, mediana 27 m
Terapia Epigenética: Agentes Hipometilantes
Número de pacientes: 268
Dose : 75 mg/m²/d x 7 dias, a cada 28 dias
Advances in Hematology 2012;12:1-7
Sobrevida SMD de acordo com estado de metilação
Do gene p15INK4b
Quesnel et al. Blood 1998;91:2985–90
JCO 2006
Metilação aberrante tem sido amplamente estudada em adultos com SMD
Poucos estudos em crianças
Estudo grupo brasileiro (Daniel Vidal, Luiz Fernando Lopes et al):
- Metilação de 13 genes foram estudados
- 21 pacientes pediátricos com SMD (AREB ou AREBt)
- Gene CALCA estava metilado em 85,7%
- Gene CDKN2B estava metilado em 50%
Conclusão do estudo:
- Metilação aberrante está presente nas crianças com SMD,
sugerindo ser similar aos adultos
- Tratamento com agentes hipometilantes pode ser benéfico
- Outros estudos serão importantes para identificação de outros
genes metilados envolvidos na iniciação e progressão da SMD em
crianças
9
Terapia Epigenética: Agentes Hipometilantes
Parecem ter importante papel na citorredução pré - TMO
Grupo EWOG-MDS
Estudo fase I/II de azacitidina em pacientes
pdiátricos portadores de SMD
avançadas/LMMJ
Objetivos Primários: Estabeler a dose
recomendada e eficácia preliminares em crianças
com SMD avançada ( AREB/AREB-t) e LMMJ em
4 diferentes grupos
Dose : 75 – 100 mg/m²/d x 7 d a cada 28 dias
Número de ciclos mínimos pré TMO : 3 ciclos
Grupo Cooperativo Brasileiro de Síndromes
Mielodisplásicas e Mieloproliferativas
PROPOSTA: Protocolo com Azacitidina pré TMO para
pacientes pediátricos com síndromes
mielodisplásicas avançadas (areb, arebt) e
leucemia mielomonocítica juvenil
Dr Luiz Fernando Lopes
Dra Roseane Vasconcelos Gouveia
Dra Adriana Seber
Dra Maria Lúcia de Martino Lee
Dr Daniel Vidal
Dra Neysimélia Costa Villela
Estudo piloto multi–institucional, não randomizado,
fase II
Objetivos primários:
Estabelecer resultados preliminares da eficácia da
azacitidina na dose de 75mg/m²/dia, pré TMO (min 3
ciclos)
Objetivos secundários:
Avaliar segurança e efeitos adversos
Determinar prelinarmente respostas hematológicas e
citogenéticas
Avaliar o padrão de metilação antes de cada ciclo
Agradecimento Especial:
Dra Roseane Vasconcelos Gouveia
Dra Adriana Seber
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