68% 48% 34%

30/07/2013
Acompanhamento dos pacientes :
biomarcadores
Marcadores Prognósticos na HAP
Jaquelina Sonoe Ota Arakaki
Biomarcador de gravidade e prognóstico
‣ Fisiopatologia da doença
‣ Resposta terapêutica
‣ Reprodutível
‣ Fácil execução e interpretação
‣ Custo reduzido
Evolução da HAP idiopática - NIH
n = 194 pacientes
Sobrevida mediana : 2,8 anos (IC 95% 1,9-3,69)
68%
48%
34%
D’Alonzo GE e col Ann Intern Med 1991
1
30/07/2013
Registro NIH: marcadores de prognóstico
‣ Classe funcional
‣ Variáveis hemodinâmicas
PAD < 10mmHg
PAD ≥ 20mmHg
IC ≥ 4L/min/m2
IC < 2L/min/m2
D’Alonzo GE e col Ann Intern Med 1991
NIH: estimativa de sobrevida
A = e(0.007325*PAPm)+(0.0526*PAD)-(3275*IC)
Probabilidade de sobrevida:
1 ano = 0.75A
2 anos = 0.65A
3 anos = 0.55A
D’Alonzo GE e col Ann Intern Med 1991
Fármacos aprovados pelo FDA
2012
2009 Tadalafila
2007 Ambrisentana
2005 Sildenafila
2004 Iloprost
2002 Treprostinil
2001 Bosentana
1999 Epoprostenol
2
30/07/2013
Metanálise
Estudo
RR( IC 95%)
Peso %
↓ 43% mortalidade
grupo tratado vs placebo
Galie e col Eur Heart J 2009
Sobrevida - era contemporânea
Tempo (meses)
N sob risco
Pacientes
Humbert M, Circulation 2010
Sobrevida - era contemporânea
] ↓~10%
Observada
Estimada (Registro NIH)
Tempo (meses)
N sob risco
Pacientes
Humbert M, Circulation 2010
3
30/07/2013
HAP CF III/IV
TC6M > 380m - Pressão sistólica de pico > 120mmHg
V’O2 pico> 10,4mL.min-1.Kg-1
ALVO
ALVO
Bosentana
+
Sildenafil
+
Iloprost In
+
Iloprost IV
Mantida
Transplante
Hoeper e col Eur Respir J 2005
Terapia guiada por alvos
Terapia guiada por alvo
2002-2004
89%
1,0
Sobrevida
0,8
Controle histórico
1991-2001
63%
0,6
Sobrevida estimada NIH
NIH
0,4
p = 0.011
0,2
0
Pacientes sob
risco
0
6
12
18
Meses
24
30
36
89
83
69
61
46
43
37
∣
∣
∣
∣
∣
∣
∣
67
64
47
38
31
23
20
Terapia guiada por alvo
Controle histórico
Hoeper e col Eur Respir J 2005
Marcadores de prognóstico
A = e(0.007325*PAPm)+(0.0526*PAD)-(3275*IC)
Probabilidade de sobrevida:
1 ano = 0.75A
2 anos = 0.65A
3 anos = 0.55A
D’Alonzo GE e col Ann Intern Med 1991
4
30/07/2013
Marcadores de prognóstico
A = e(0.007325*PAPm)+(0.0526*PAD)-(3275*IC)
Probabilidade de sobrevida:
1 ano = 0.75A
2 anos = 0.65A
3 anos = 0.55A
D’Alonzo GE e col Ann Intern Med 1991
A = e[- [0,0040*(DC6M-280) + 0,98*y + 0,28*(DC-4,0L/min)]]
P(t;x,y,z) = H (t) A(x,y,z)
H (t) = exp (-0,02-0,28t)
y=1 (mulher) y = 0 (homem)
Humbert M e col Am J Respir Crit Care Med 2010
Marcadores de prognóstico
A = e(0.007325*PAPm)+(0.0526*PAD)-(3275*IC)
Probabilidade de sobrevida:
1 ano = 0.75A
2 anos = 0.65A
3 anos = 0.55A
D’Alonzo GE e col Ann Intern Med 1991
A = e[- [0,0040*(DC6M-280) + 0,98*y + 0,28*(DC-4,0L/min)]]
P(t;x,y,z) = H (t) A(x,y,z)
H (t) = exp (-0,02-0,28t)
y=1 (mulher) y = 0 (homem)
Humbert M e col Am J Respir Crit Care Med 2010
Melhor prognóstico
Determinantes
Não
Sinais de falência de VD
Pior prognóstico
Sim
Lenta
Progressão dos sintomas
Rápida
Não
Síncope
Sim
I, II
CF NYHA
III, IV
> 500m
Distância TC6’
< 300m
V’O2 pico > 15mL/Kg/min
TECR
V’O2 pico < 12mL/Kg/min
Normal
BNP/NT-proBNP
Aumentado
Sem derrame pericárdico
TAPSE > 2,0 cm
Ecocardiograma
Derrame pericárdico
TAPSE < 1,5 cm
PAD < 8mmHg
IC ≥ 2,5L/min/m2
Hemodinâmica
PAD > 15mmHg
IC < 2,0L/min/m2
Estável e favorável
Estável mas desfavorável
Instável com progressão
Diretrizes Europeias, 2009
5
30/07/2013
Marcadores de Prognóstico: diagnóstico
McLaughlin
Tolerância aos esforços
Classe Funcional
Classe funcional NYHA: III e IV - OR 1,93 (1,17-3,17)
Classe funcional I e II
58,6 meses
Classe funcional III
31,5 meses
Classe funcional IV
6 meses
NIH 1991
6
30/07/2013
Tolerância aos esforços
• Distância
< 332m
< 250m
•
∆ SpO2 > 10%
Myamoto et al. Am J Respir Crit Care Med 2000
J Am Coll Cardiol 2002
Paccioco et al. Eur Respir J 2001
Teste de Caminhada de 6 Minutos
Sitbon O, et al. J Am Coll Cardiol 2002
TC6M: Efeito teto
Degano B et al. Chest 2010
7
30/07/2013
TC6M: Efeito teto
> 450 m : mais jovens e < IMC
Degano B et al. Chest 2010
Teste caminhada 6 minutos
‣
‣
‣
‣
Mediana: 418 m [211-514]
> 450 m: 28%
% prev brasileiro: 72% [44-92%]
Não houve diferença entre os diagnósticos
UNIFESP
Teste caminhada 6 minutos
‣
‣
‣
‣
Mediana: 418 m [211-514]
> 450 m: 28%
% prev brasileiro: 72% [44-92%]
Não houve diferença entre os diagnósticos
UNIFESP
França
REVEAL
InCOR
418 [211-514]
329 ± 109
366 ± 12
412 ± 115
Humbert e col Am J Respir Crit Care Med 2006
Badesch e col Chest 2010
Fernandes e col J Am Coll Cardiol 2010
8
30/07/2013
Variáveis hemodinâmicas
Variável
NIH
França
REVEAL
UNIFESP
PAPm (mmHg)
60,3 ± 16,5
55,0 ± 15,0
50,7 ± 13,6
58,7 ± 14,7
PADm (mmHg)
9,3 ± 6,2
8,0 ± 5,0
9,3 ± 5,6
9,0 ± 4,7
IC (L/min/m2)
2,2 ± 0,9
2,5 ± 0,8
2,4 ± 0,8
2,3 ± 0,6
IRVP (W/m2)
27,7 ± 15,9
20,5 ± 10,2
21,1 ± 12,5
22,3 ± 10,8
63,0 ± 9,0
62,9 ± 10
63,0 ± 7,4
SvO2 (%)
Rich e col An Intern Med 1987
Humbert e col Am J Respir Crit Care Med 2006
Badesch e col Chest 2010
Recuperação da Frequência Cardíaca
Minai et al. Am J Respir Crit Care Med ; 2012: 185(4) 400–8
Validation of 6-Minute Walk Distance as a Surrogate End Point in
Pulmonary Arterial Hypertension Trials
10 RCT
21 dose/droga
N= 2404
Gabler N B et al. Circulation 2012;126:349-356
9
30/07/2013
Validation of 6-Minute Walk Distance as a Surrogate End Point in
Pulmonary Arterial Hypertension Trials
Tratamento: OR 0,44
∆DC6M: 22% efeito do tratamento
Gabler N B et al. Circulation 2012;126:349-356
Melhor prognóstico
Determinantes
Não
Sinais de falência de VD
Pior prognóstico
Sim
Lenta
Progressão dos sintomas
Rápida
Não
Síncope
Sim
I, II
CF NYHA
III, IV
> 500m
Distância TC6’
< 300m
V’O2 pico > 15mL/Kg/min
TECR
V’O2 pico < 12mL/Kg/min
V’E/V’CO2 normal
V’E/V’CO2
Normal
BNP/NT-proBNP
Aumentado
Sem derrame pericárdico
TAPSE > 2,0 cm
Ecocardiograma
Derrame pericárdico
TAPSE < 1,5 cm
PAD < 8mmHg
IC ≥ 2,5L/min/m2
Hemodinâmica
PAD > 15mmHg
IC < 2,0L/min/m2
Estável e favorável
Estável mas desfavorável
Instável com progressão
Proposta 5 th WSPH NICE 2013
Teste de exercício
cardiorrespiratório
Cardiopulmonary
exercise
test
Fluxo
• f , VT, V’E
Analisador
CO2
• PETCO2 , V’CO2
Analisador
O2
• PETO2 , V’O2
ECG
Oxiemtria de pulso
• fc
• SpO2
10
30/07/2013
Teste de exercício
cardiorrespiratório
Cardiopulmonary
exercise
test
VO2
1700
VCO2
1700
1530
Metabólica
• V’O2 peak
• V’O2 AT
• ∆V’O2/WR
1530
1360
1360
1190
1190
1020
1020
850
850
680
680
510
510
340
340
170
AT Rec
0
0
11
Time
170
0
22
VO2/HR
24
21
18
Cardiovascular
15
• ∆HR/V’O2
• ∆V’O2 /HR
• SBP
12
9
6
0
Ventilatória e
troca gasosa
•
•
•
•
VE BTPS
40
36
32
28
24
20
16
12
8
4
0
0
2
4
6
8
Time
10
3
Rec
0
12 14
V’E/V’CO2 peak, AT, nadir
∆ V’E/∆V’CO2
PET CO2
SpO2
Rec
11
Time
22
Prognóstico: VO2 pico
V’
’ O2 pico > 10,4 mL/Kg/min
V’
’ O2 pico ≤ 10,4 mL/Kg/min
VO2 = DC x (Ca-v O2)
Tempo em anos
Wensel et al. Circulation, 2002
Hiperventilação
VentilatoryPrognóstico:
Response to
Exercise
‣
‣
Troca gasosa
Equilíbrio Acido Básico
Hiperpneia exercício
Estimulação Central
Aumento V'CO2
Receptores
Cardiovasculares
Quimiorreceptores
Ergorreceptores
11
30/07/2013
Hiperventilação
Ventilatory Response
to Exercise
.
∆VE
.
∆VCO2
Excesso de Resposta Ventilatória
.
∆VE
.
∆VCO2
Excesso
de Resposta
Ventilatória
Ventilatory
Response
to Exercise
VD/VT
.
∆VE
.
ponto de ajuste PaCO2
∆VCO2
12
30/07/2013
Excesso de Resposta Ventilatória
V’E/V’CO2
Alveolar
Hyperventilation
PaCO2 set point
VD/VT
Early metabolic
acidosis
Exercise induce
hypoxemia
Sympathetic
over stimulation
Cardiovascular
strech receptors
Ergoreceptors
Excesso
de Resposta
Ventilatória
Ventilatory
Response
to Exercise
in PAH
HAP n =136
HAPI n = 85
Deboeck G. ERJ 2012.
Exercise excessive
response - PAH
Excesso deventilatory
Resposta Ventilatória
∆V’E/∆V’CO2 PEAK
∆V’E/∆V’CO2 RCP
∆V’E/∆V’CO2peak < 55
∆V’E/∆V’CO2RCP < 45
∆V’E/∆V’CO2peak ≥ 55
∆V’E/∆V’CO2RCP ≥ 45
Long Rank p=o,oo5
Long Rank p=o,o47
Time (months)
Time (months)
HAP (n = 80)
Ferreira EV et al . Eur J Prev Cardiol 2013
13
30/07/2013
28 anos, fem, HAPI
Pré-tratamento
CF NYHA
4 meses - monoterapia
440 m
TC 6’
terapia combinada
II
III
II
450 m
480 m
TECR
V’O2 pico
CATE
8,9mL/Kg/min
IC 1,6 L/min/m2
12mL/Kg/min
10,5mL/Kg/min
-
IC 1,9 L/min/m2
28 anos, fem, HAPI
Pré-tratamento
CF NYHA
4 meses - monoterapia
II
III
440 m
TC 6’
terapia combinada
II
450 m
480 m
TECR
V’O2 pico
CATE
8,9mL/Kg/min
IC 1,6 L/min/m2
10,5mL/Kg/min
12mL/Kg/min
-
IC 1,9 L/min/m2
28 anos, fem, HAPI
Pré-tratamento
CF NYHA
TC 6’
III
440 m
4 meses - monoterapia
II
450 m
terapia combinada
II
480 m
TECR
V’O2 pico
CATE
8,9mL/Kg/min
IC 1,6 L/min/m2
10,5mL/Kg/min
IC 1,9 L/min/m2
12mL/Kg/min
-
14
30/07/2013
28 anos, fem, HAPI
Pré-tratamento
CF NYHA
4 meses - monoterapia
440 m
TC 6’
terapia combinada
II
III
II
450 m
480 m
VE BTPS
105
TECR
90
75
60
45
30
ΔV’E/ΔV’CO2 = 74
15
AT
0
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0
VCO2
CATE
IC 1,6 L/min/m2
VE BTPS
VE BTPS
110
99
88
77
66
55
44
33
22
ΔV’E/ΔV’CO2 = 70
11
AT
0
0.00.2 0.40.6 0.81.01.21.41.61.82.0
VCO2
110
99
88
77
66
55
44
33
22
11
ΔV’E/ΔV’CO2 = 48
AT
0
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0
VCO2
-
IC 1,9 L/min/m2
Hypocapnia PaCO2
at restrepouso:
- IPAH HAPI
PaCO2 ≥ 31,8 mmHg
PaCO2 < 31,8 mmHg
Months
Hoeper e col Eur Resp J, 2007
PaCO2 repouso: HAP
PaCO2 > 31mmHg
PaCO2 ≤ 31mmHg
Log-rank test, p < 0,05
Time (years)
UNIFESP
15
30/07/2013
PaCO2 repouso: HAP
PaCO2 > 31mmHg
PaCO2 ≤ 31mmHg
1
2
3
5
> 31
mmHg
100
95,7
93,8
83,3
≤ 31
mmHg
95,7
75
57,1
41,2
Tempo (anos)
Pacientes em risco
PaCO2 > 31
23
23
22
17
12
11
8
PaCO2 ≤ 31
24
22
19
13
11
8
3
UNIFESP
PaCO2 e índice cardíaco
Sensibilidade
69%
Especificidade
92%
VPP
95%
VPN
56%
Verossimilhança
9,85
Índice cardíaco (L/min/m2)
UNIFESP
Cardiovascular
strech receptors
Chemoreceptors
Ergoreceptors
Autonomic
dysfunction
↑PVR
↑PAP
↓CO
↑ VD/VT
Shunt
16
30/07/2013
Autonomic
dysfunction
↑PVR
↑PAP
↓ CO
Myocyte apoptosis
Ventricular remodelling
Ventricular arrythmias
Pulmonary vasoconstriction
↓ Delivery
O2 and CO2
Shift of Hb dissociation curve
Coronary vasoconstriction
Increase of muscular activity
Apnea threshold / arrythmias
Multifactorial
mechanisms:
worse prognosis
Marcadores Prognóstico - BNP
Nagaya et al. Circulation 2000
Marcadores Prognóstico -ECO
Derrame
pericárdico
Forfia et al. AJRCCM 2006
17
30/07/2013
Acompanhamento
ERS 2009
Reavaliação - seguimento
Nickel et al Eur Resp J 2012
Evolução do tratamento
2013 Macitentan
Riociguat
2009 Tadalafila
2007 Ambrisentana
2005 Sildenafila
2004 Iloprost
2002 Treprostinil
2001 Bosentana
1999 Epoprostenol
18
30/07/2013
Alterações vasculares na HAP associada à cardiopatia congênita
Wagenvoort &Heath & Edwards, 1964
Registro NIH: marcadores de prognóstico
PAD < 10mmHg
PAD ≥ 20mmHg
IC ≥ 4L/min/m2
IC < 2L/min/m2
D’Alonzo GE e col Ann Intern Med 1991
Hemodinâmica no exercício
Grupo Circulação Pulmonar - UNIFESP
19
30/07/2013
Melhor prognóstico
Determinantes
Não
Sinais de falência de VD
Pior prognóstico
Sim
Lenta
Progressão dos sintomas
Rápida
Não
Síncope
Sim
I, II
CF NYHA
III, IV
> 500m
Distância TC6’
< 300m
V’O2 pico > 15mL/Kg/min
V’E/V’CO2 normal
TECR
V’O2 pico < 12mL/Kg/min
V’E/V’CO2
Normal
BNP/NT-proBNP
Aumentado
Sem derrame pericárdico
TAPSE > 2,0 cm
Ecocardiograma
Derrame pericárdico
TAPSE < 1,5 cm
PAD < 8mmHg
IC ≥ 2,5L/min/m2
Hemodinâmica
PAD > 15mmHg
IC < 2,0L/min/m2
Estável e favorável
Estável mas desfavorável
Instável com progressão
Propost a5 th WSPH NICE 2013
Grupo Circulação Pulmonar – UNIFESP
[email protected]
20