MED035

Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
Compostos hidrazida-N-acilidrazona: Uma nova classe de peptídeomiméticos com atividade leishmanicida
1,2
3
3
Marina Amaral Alves (PG)*, Aline Cavalcanti de Queiroz (PG), Magna Suzana Alexandre-Moreira (PQ),
1,2
1,2
Eliezer J. Barreiro (PQ) & Lídia M. Lima (PQ).
1
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas- Faculdade de Farmácia- Universidade Federal do Rio
de Janeiro(UFRJ)
2
Programa de Pós -graduação em Química- Instituto de Química- UFRJ
3
Laboratório de Farmacologia e Imunologia- Instituto de Ciências Biológicas e da Saúde-Universidade Federal de
Alagoas(UFAL)
[email protected]
Palavras Chave: hidrazina-N- acilidrazona; leishmaniose; cisteína proteases
Introdução
A atividade proteolítica é largamente reportada em
espécies de Leishmania sp sendo as cisteínas
proteases (CPs) aquelas encontradas em maior
abundância nesses parasitas, estando envolvidas
em processos de desenvolvimento, replicação,
crescimento, manipulação do sistema imune do
hospedeiro e penetração em tecidos e pele. Essas
características fazem com que as cisteínas
proteases sejam alvos moleculares potenciais para
o desenvolvimento de novos candidatos a fármacos
1
leishmanicidas.
Historicamente, o resultado do desenho de novos
inibidores de CPs tem sido baseado em analogia
aos substratos naturais das enzimas alvo,
resultando em compostos de natureza peptídica.
Neste contexto, considerando-se o desenvolvimento
de novos inibidores baseados na estrutura do ligante
é relevante a necessidade de se preservar a
natureza das ligações peptídicas ou utilizar grupos
que mimetizem essas ligações, conhecidos como
2
peptídeo-miméticos.
A função N-acilidrazona é descrita como
aza-vinílogo de amidas, configurando-se como
subunidade
peptídeo-mimética,
conformacionalmente restrita. Por outro lado, a
adição da unidade hidrazida (CONHNH2) permite a
construção da função hidrazida-N-acilidrazona, de
natureza peptídeo-mimética de maior liberdade
conformacional (Figura 1).
Figura 1: Unidade hidrazina-N-acilidrazona
Neste resumo serão descritos a síntese e
determinação da atividade leishmanicida de novos
derivados hidrazida-N-acilhidrazona desenhados
como inibidores de CPs.
Resultados e Discussão
A partir de etapas de condensação ácido catalisada
e hidrazinólise foi possível a síntese de 12 novos
derivados
hidrazida-N-acilidrazonas.
A
caracterização estrutural foi realizada utilizando
36a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
13
1
técnicas de RMN C e RMN H e espectrometria de
massas. A pureza foi determinada por CHN e CLAE.
Posteriormente os compostos foram submetidos a
avaliação da atividade leishmanicida sobre formas
promastigotas de L. major (tabela 1).
Tabela 1. Potência leishmanicida e índice de seletividade dos
compostos hidrazida-N-acilidrazonas e dos padrões miltefosina,
pentamidina sobre as formas promastigotas de L. major.
Conclusões
Foi possível a descoberta de novos leishmanicidas,
a exemplo de LASSBio-1493 e LASSBio-1705 com
potência (CI50) de 0,2 e 0,5 nM, respectivamente. A
determinação do efeito leishmanicida sobre formas
amastigotas de L.amazonensis, L. brasiliensis e L.
chagasi estão em andamento.
Agradecimentos
INCT-INOFAR (#573.564/2008-6), CNPq, FAPERJ,
CAPES, UFRJ e UFAL
______________
1
SILVA-LÓPEZ, R. E. D. Proteases de Leishmania: Novos alvos
para o desenvolvimento racional de fármacos. 2010.
2
Hruby, V.J., et all; The molecular design of receptor-selective peptide
ligands. Biochemical Journal 1990, 268, 249-262.