diagnostik + therapie

DIAGNOSTIK + THERAPIE
REZIDIVIERENDE ABORTE
Neue Ansätze in der Diagnostik und
Therapie wiederholter Fehlgeburten
N. Rogenhofer1, M.K. Bohlmann2, C.J. Thaler1, E. Schleußner3
Obwohl die WHO erst mehr als drei aufeinanderfolgende Aborte
als rezidivierendes Abortgeschehen definiert, gibt es eine zunehmende Tendenz, bereits Frauen mit zwei Fehlgeburten einer
ausführlichen Diagnostik zu unterziehen. Dabei sollte eine
sinnvolle Abklärung primär alle relevanten Abortursachen umfassen, gleichzeitig aber auch kosteneffektiv sein sowie zu evidenzbasierten therapeutischen Konsequenzen führen. Trotzdem
gelingt es nur bei der Hälfte aller Patientinnen mit rezidivierenden Spontanaborten (RSA), eine mögliche Ursache nachzuweisen. Experimentelle therapeutische Ansätze sollten nur unter Studienbedingungen erprobt werden.
Zu den etablierten Ursachen einer habituellen Abortneigung gehören anatomische Malformationen, genetische
Veränderungen, endokrinologische
Störungen, Umweltfaktoren sowie hereditäre und erworbene Thrombophilien (1–4). Dennoch gelingt es nur
bei 50% aller RSA-Patientinnen, eine mögliche Ursache nachzuweisen.
Dieser Beitrag soll einen Überblick
über mögliche Diagnostik und therapeutische Optionen und deren medizinische Evidenz geben.
Anatomische Malformationen
Für angeborene Fehlbildungen des
Uterus aufgrund von Fusionsstörungen der Müller-Gänge wie zum Beispiel den Uterus arcuatus, Uterus subseptus/septus, Uterus duplex, Uterus bicornis sowie den Uterus uni1
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Klinikum der Universität München,
Campus Großhadern, LudwigMaximilians-Universität München
2 Klinik für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe, Universitätsklinikum
Schleswig-Holstein – Campus
Lübeck
3 Klinik für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe, Universitätsklinikum
Jena
cornis wurde ein habituelles Abortgeschehen belegt (4–7). Tabelle 1
zeigt das jeweilig angenommene Abortrisiko der Malformation und einen
Überblick über therapeutische Optionen. Unter die erworbenen anatomischen Veränderungen fallen Leiomyome, Endometriumpolypen, intrauterine Synechien sowie die Zervixinsuffizienz. Bei Vorhandensein von
Myomen ist neben der Größe insbesondere deren Lokalisation (submukös, intramural, subserös) von Bedeutung. Am risikoreichsten scheinen submuköse Myome mit CavumVorwölbung zu sein (4, 8, 9). In
retrospektiven Studien wurde eine
verringerte Abortrate nach Myomenukleation gefunden (4). Allerdings
ist bei Patientinnen im Zustand nach
Myomenukleation mit Cavumeröffnung ein erhöhtes Risiko für eine
Uterusruptur in der Folgeschwangerschaft zu beachten (8).
Neben dem Ultraschall ist insbesondere die diagnostische Hysteroskopie
zur Sicherung einer anatomischen
Malformation sowie die operative Behandlung das Mittel der Wahl (9).
Genetische Veränderungen
Spontane, also singuläre Frühaborte
sind – im Gegensatz zu habituellen
Aborten – zu 50–60% auf genetische
Veränderungen zurückzuführen (1, 2).
Insbesondere die Trisomien 21, 18,
16, die Monosomie X und Polyploidien treten gehäuft auf. Die meisten
Aneuploidien entstehen durch Störungen in der ersten Reifeteilung der
Oozyte, nur etwa 10% der fetalen Trisomien sind auf Fehler der paternalen Meiose zurückzuführen.
Hiervon abzugrenzen sind parentale
chromosomale Veränderungen wie balancierte Translokationen, welche von
vornherein mit einem signifikant erhöhten Risiko (≥50%) für kindliche
Aneuploidien einhergehen. Solche hereditären Chromosomenanomalien finden sich bei etwa 4% der RSA-Patientinnen, im Vergleich zu etwa 0,2%
bei Kontrollpaaren ohne Aborte (3).
Endokrine Parameter
Verschiedene endokrine Störungen
können Spontanaborte begünstigen.
Uterusanomalien und Aborte
Malformation
Uterus (sub-)septus
Uterus arcuatus
Uterus duplex
Uterus bicornis
Abortrisiko
therapeutische Option
44,3%
25,7%
36%
36%
Resektionshysteroskopie
keine nachgewiesen
keine nachgewiesen
keine nachgewiesen
Tab. 1: Uterusanomalien mit resultierendem Abortrisiko und therapeutischer Option (nach 54)
1142
FRAUENARZT n 51 (2010) n Nr. 12
n Lutealphasendefekt
Der sogenannte Lutealphasendefekt
(LPD) wird als Ursache für RSA diskutiert. Für eine suffiziente Lutealphase sollen nach Empfehlung der
Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie zwei von drei Progesteronspiegeln, die in der hyperthermen
Phase in drei- bis viertägigen Abständen entnommenen wurden, über
10 ng/ml betragen (3).
Therapeutisch kommt eine Progesteronsubstitution in Depot- oder in
vaginaler Applikationsform infrage.
Handfeste Beweise für den Nutzen
dieses Therapieansatzes konnten bisher nicht sicher erbracht werden. In
einer 2003 publizieren Metaanalyse
(10) konnte eine allgemeine Progesteronsubstitution bei Schwangeren
mit drohendem Abort insgesamt keinen Vorteil im Hinblick auf eine Abortprophylaxe zeigen. Die 2009 veröffentlichte Metaanalyse von Haas et
al. (11) bestätigte dieses Ergebnis.
Eine Subgruppenanalyse von drei Studien der oben genannten Metaanalyse wies jedoch bei Frauen mit habituellen Fehlgeburten einen positiven
Effekt der Progesteronsubstitution
nach. Diese Studien umfassen allerdings nur sehr kleine Kollektive und
stammen aus den Jahren 1953, 1964,
2005 (11). Eine kürzlich publizierte
Arbeit mit 173 eingeschlossenen Patientinnen lässt analog einen günstigen Effekt vermuten (12). Ebenso
wurde neuerlich von einer positiven
Wirkung von Progesteron auf das Immunsystem berichtet, offenbar wird
der Shift zur TH2-Reaktion durch Progesteron gefördert (13).
Nach derzeitigem Wissenstand kann
keine einheitliche Empfehlung gege-
ben werden. Nachteilige Wirkungen
einer Progesteronsubstitution auf die
Schwangerschaft sind jedoch nicht
beschrieben worden (14).
n Polyzystisches Ovarsyndrom
Bei RSA-Patientinnen konnte eine signifikant höhere Prävalenz an Polyzystischem Ovarsyndrom (PCO) nachgewiesen werden (15). Am bedeutsamsten scheint die Insulinresistenz,
die häufig mit einem PCO-Syndrom
einhergeht (16). Ausreichende Daten
zur prospektiven Anwendung von Metformin bei RSA-Patientinnen mit PCO
fehlen noch, ebenso Daten über den
Einsatz von Metformin in der Frühschwangerschaft (17). Zu beachten
sind die Nebenwirkungen von Metformin und der Einsatz im Off-Label-Use.
Hereditäre Thrombophilien
Maternale Thrombophilien stellen
nicht nur Risikofaktoren für das Auftreten von RSA dar, sondern auch für
weitere Schwangerschaftskomplikationen wie Präeklampsie, intrauterine Wachstumsretardierung (IUGR)
oder intrauteriner Fruchttod (IUFT) (4).
Als angeborene Ursachen thrombophiler Störungen stehen Mutationen
im Faktor-V- und im Prothrombin
(G20210A)-Gen im Vordergrund.
Nach einer Analyse der College of
American Pathologists Consensus Conference on Thrombophilia (18) von
16 Fallkontrollstudien ergab sich ein
gehäuftes Auftreten der Faktor-V-Leiden-Mutation bei RSA-Patientinnen
mit einer Odds Ratio zwischen 2 und
5. In einer Metaanalyse von Rey et
al. zeigen sowohl Patientinnen mit
Frühaborten (OR 2,01; 95% KI 1,13–
3,58) als auch mit Spätaborten (OR
7,83; 95% KI 2,83–21,67) ein signifikant häufigeres Vorliegen einer Faktor-V-Leiden-Mutation (19).
Die häufigste genetische Variante des
Faktors II ergibt sich aus der Substitution der Base Guanin durch Adenin
an Position 20210. Dieser Dimorphismus führt zu erhöhten Konzentrationen von zirkulierendem Prothrombin
und impliziert ein erhöhtes Thromboserisiko (19, 20). In der Metaanalyse von Rey et al. (19) konnte eine
Assoziation des Faktor-II-Dimorphismus mit wiederholten Aborten bestätigt werden (OR 2,05; 95% KI 1,18–
3,54).
Sehr seltene hereditäre thrombophile Störungen wie der Antithrombinsowie der Protein-C- und Protein-SMangel entstehen durch eine Verminderung der Gerinnungsinhibitoren. Die
Prävalenz und das beobachtete Abortrisiko der jeweiligen Gerinnungsstörungen sind in Tabelle 2 dargestellt.
DIAGNOSTIK + THERAPIE
Im Vordergrund stehen Schilddrüsenerkrankungen, Diabetes mellitus
Typ I, Störungen der Lutealphase und
polyzystische Ovarien. Dabei gelten
ein gut eingestellter Diabetes ebenso wie sich im Normbereich befindliche Schilddrüsenparameter nicht als
Risikofaktoren für rezidivierende
Aborte (4).
Die Hyperhomozysteinämie ist häufig auf Mutationen bzw. Polymorphismen im Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase-Gen (MTHFR-Gen) zurückzuführen. Polymorphismen im
MTHFR-Gen, insbesondere in homozygoter Form an Position 677 (C–T),
führen zu einer deutlich reduzierten
Enzymaktivität der Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase (21). Die resultierende Hyperhomozysteinämie
wird mit habituellen Aborten in Verbindung gebracht (22), während ein
homozygoter MTHFR(677 C–T)-Status
Thrombophile Störungen und Aborte
Thrombophilie
Prävalenz
FVL heterozygot
Prothrombin-Mutation
Antithrombin-Mangel
Protein-S-Mangel
5–10%
2–3%
0,05–0,02%
0,1–0,2%
Abortrisiko OR (95% KI)
2,0 (1,4–3,3)
1,9 (0,96–4,3)
1,7
7,39 (1,28–42,83)
Tab. 2: Prävalenz in der mitteleuropäischen Bevölkerung und Abortrate angeborener und
erworbener thrombophiler Störungen (mod. nach 3, 55, 56)
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1143
DIAGNOSTIK + THERAPIE
nicht per se als Abortrisiko anzusehen ist (23).
n Therapeutische Optionen
bei Thrombophilien
Zwar gibt es unzählige Fallberichte und
Beobachtungsstudien, die einen günstigen Effekt von niedermolekularem
Heparin bei Frauen mit oder ohne nachgewiesener Thrombophilie und belasteter geburtshilflicher Anamnese auf
den Schwangerschaftserfolg aufzeigen
(24), die Bestätigung durch beweiskräftige randomisierte Studien steht
allerdings noch aus. Die aktuelle Cochrane-Metaanalyse aus 2009 von Kaandorp et al. (25) bezog von 20 gefundenen Studien nur zwei in die Auswertung ein und kommt zu dem Fazit,
dass „ein Mangel an Studien über die
Effektivität und Sicherheit von Aspirin
und Heparin bei Frauen mit anamnestisch mindestens zwei Fehlgeburten
ohne anderen ersichtlichen Grund außer hereditärer Thrombophilie” herrsche und dass „große, randomisierte
plazebokontrollierte Studien weiterhin
dringend benötigt“ würden.
So existieren zwei prospektive, randomisierte Studien von Gries et al.
und Brenner et al. zur Antikoagulation bei Patientinnen mit hereditärer
Thrombophilie und Abortanamnese
(26, 27). Gries et al. (26) verglichen
bei 160 Patientinnen mit bekannter
Thrombophilie und mindestens einem
Abort jenseits der 10. SSW in der
Anamnese die tägliche Gabe von
100 mg Acetylsalicylsäure (ASS) (ab
der 8. Schwangerschaftswoche) mit
der täglichen subkutanen Gabe von
niedermolekularem Heparin (NMH). Es
zeigte sich hierbei eine signifikant erhöhte Lebendgeburtenrate unter NMH
(86 vs. 29%; p<0,0001; OR 15,5; KI
7–34). Jedoch ist diese Arbeit kritisch
zu werten, da ein Studienarm ohne
jegliche antikoagulatorische Therapie
fehlt. Auch in einer weiteren Untersuchung (Brenner et al., 27) fehlt ein
Kontroll-Studienarm. Es wurden zwei
unterschiedliche Dosierungen eines
NMH bei Frauen mit unterschiedlichen
thrombophilen Störungen verglichen.
In einer eigenen Zusammenstellung
1144
FRAUENARZT n 51 (2010) n Nr. 12
aller prospektiv-randomisierten Studien zu diesem Thema fanden wir
folgende verwertbare Publikationen,
die niedermolekulares Heparin mit
niedrig dosierter ASS (25, 28), mit
Plazebo (25, 29) oder mit Folsäure
0,5 mg/d (30) vergleichen. Während
die niederländische HABENOX-Studie
durch Enoxaprin eine Senkung der
Fehlgeburtsrate um etwa 10% gegenüber einer Therapie mit 100 mg
ASS berichtet (28), fand die ebenfalls
in Holland durchgeführte ALIFE-Multicenterstudie keinen Vorteil der Kombination aus Nadroparin und ASS oder
ASS allein gegenüber Plazebo (25).
Die ägyptische Studie von Fawzy et
al. (29) berichtet dagegen über einen positiven Effekt von Enoxaparin
bei 57 Patientinnen mit idiopathischen wiederholten Fehlgeburten gegenüber 50 Patientinnen mit Plazebo. Bei 81% der Behandelten kam es
zu Lebendgeburten, jedoch nur bei
48% in der Plazebogruppe.
In einer großen Studie mit 340 eingeschlossenen Schwangeren mit habituellen Aborten, aber ohne nachgewiesene Thrombophilie konnten Badawy
et al. (30) vorteilhafte Effekte einer
Kombination aus Heparin und Multivitaminen in einer Folgeschwangerschaft
im Vergleich zu einer alleinigen Multivitamingabe aufzeigen. Die Fehlgeburtsraten lagen in beiden Gruppen
mit 5,2% bzw. 11,1% noch niedriger
als das mit 15% eingeschätzte „Basisrisiko“ einer Fehlgeburt bei negativer
Abortanamnese. Da als Einschlusskriterium jedoch Patientinnen mit „unklarer Abortgenese“ gewählt wurden,
kann aus diesen Ergebnissen nicht automatisch auf die Behandlung thrombophiler Frauen geschlossen werden.
Eine kürzlich vorgestellte Metaanalyse, die diese Studien mit einbezieht,
sieht einen Trend zu einer Verbesserung des Schwangerschaftserfolges
durch niedermolekulares Heparin (31).
Inzwischen wurden zwei weitere Studien vorgestellt, die nicht mehr in die
Metaanalyse von Mantha et al. (31)
einbezogen wurden: Eine aktuelle Stu-
die im New England Journal of Medicine vergleicht ASS + Heparin versus
ASS allein versus Plazebo bei 364 RSAPatientinnen mit ungeklärten Fehlgeburten. Zwischen den einzelnen Behandlungsregimen zeigte sich kein
Unterschied in der Lebendgeburtenrate (32). Weiterhin wurden die Ergebnisse der schottischen SPIN-Studie (Scottish Pregnancy Intervention
Study) publiziert. Die randomisierte
Multicenterstudie verglich bei 294 Patientinnen mit ungeklärten Fehlgeburten die Therapie mit Enoxaparin +
ASS versus Plazebo. Es konnte kein
Vorteil eines Behandlungsregimes
festgestellt werden (33).
Die Forderung nach ausreichend großen gut organisierten Studien mit klaren Einschlusskriterien und einer stringenten Abklärung im Vorfeld wird jedoch weiter erhoben, da nur hierdurch
ein tatsächlicher Nutzen einer Heparinprophylaxe bewiesen werden kann.
Aktuell werden hierzu Studien in Frankreich (PREFIX-Studie, 610 Schwangere) und in Deutschland/ Österreich
(ETHIG-II-Studie, 485 Schwangere)
durchgeführt. Die deutschsprachige
ETHIG-II-Studie hat bislang mehr als
250 Frauen mit zwei und mehr Frühaborten oder einem Spätabort rekrutiert. Weitere Informationen zu
dieser Studie und die teilnehmenden
Studienzentren sind auf der Homepage
www.ethig2.de nachzulesen.
Herauszustellen ist, dass zurzeit niedermolekulare Heparine nicht für den
Einsatz in der Schwangerschaft zur
Abortprophylaxe zugelassen sind. Es
handelt sich also um einen Off-LabelUse. Im Fall der NMH-Anwendung ist
auf zwar sehr seltene, aber heparinspezifische Nebenwirkungen – Osteopenie bei Daueranwendung, Blutungen sowie heparininduzierte
Thrombopenie (HIT) – hinzuweisen.
Immunologische Aspekte
n Autoimmunologische Faktoren
(Anti-Phospholipid-Syndrom)
Unter den autoimmunologischen Störungen wird das Anti-Phospholipid-
DIAGNOSTIK + THERAPIE
1146
Syndrom (APS) subsumiert, dessen
Prävalenz bei Patientinnen mit RSA
etwa 15% beträgt (34). Das APS wird
durch Antikörper hervorgerufen, die
sich gegen Phospholipid-Proteinbestandteile von Zellmembranen richten. Antikörper gegen anionische
Phospholipide sowie phospholipidhaltige Strukturen wie β2-Glykoprotein, Cardiolipin, Phosphatidylserin
sowie das sogenannte Lupus-Antikoagulans finden sich überdurchschnittlich häufig bei Patientinnen
mit RSA (4). Zur Diagnose eines APS
müssen klinische und serologische
Befunde nach internationalen Kriterien (35) erfüllt sein (s. Tab. 3). Unbehandelte Frauen mit wiederholt positivem Lupus-Antikoagulans oder erhöhten Anti-Cardiolipin-Antikörpern
haben ein bis zu 90%iges Risiko, einen erneuten Abort oder eine schwere Schwangerschaftskomplikation zu
erleiden (36).
Die Kombination von NMH mit niedrigdosierter ASS gilt als Standardtherapie des APS in einer Folgeschwangerschaft. Durch diese adäquate Therapie wird die Lebendgeburtenrate auf mehr als 70%
erhöht (34). Weitere in der Literatur beschriebene Therapieansätze zur
Abortprophylaxe wie zum Beispiel
die Gabe von intravenösen Immunglobulinen, Steroiden oder ASS allein zeigten nach der Metaanalyse
von Empson et al. (37) keine Verbesserung der Lebendgeburtenrate.
Die kürzlich veröffentlichten Ergebnisse der HepASA(Heparin/Aspirin)Studie aus Kanada, in der NMH und
ASS mit ASS allein bei RSA-Patientinnen verglichen wurde, zeigten keinen Vorteil eines der beiden untersuchten Therapieregime, 80% der Patientinnen trugen unabhängig vom
Behandlungsregime erfolgreiche
Schwangerschaften aus (38). Kritisch
anzumerken ist, dass die Einschlusskriterien dieser Studie sehr weit gefasst wurden. Es wurden Patientinnen mit wiederholten Fehlgeburten
und vorliegenden Anti-PhospholipidAntikörpern, angeborener Thrombophilie oder antinukleären Antikör-
FRAUENARZT n 51 (2010) n Nr. 12
Kriterien zur Diagnose des APS
klinische Kriterien
1. Schwangerschaftskomplikationen
n eine Fehlgeburt nach der 10. SSW (inkl. intrauteriner Fruchttod) bei
Ausschluss fetaler morphologischer Auffälligkeiten
oder
n mindestens eine Frühgeburt vor der 34. Schwangerschaftswoche bei
morphologisch normalem Fetus und schwerer, ungeklärter fetaler
Wachstumsretardierung (Plazentainsuffizienz), Präeklampsie oder
Eklampsie
oder
n mindestens drei Frühaborte vor der 10. SSW bei Ausschluss fetaler
bzw. maternaler anatomischer und hormoneller Auffälligkeiten sowie
chromosomaler Ursachen bei beiden Elternteilen
2. Thrombose
n mindestens eine arterielle oder venöse Thrombose
laborchemische Befunde
n Vorhandensein des Lupus-Antikoagulans zweimal im Abstand von mehr
als 12 Wochen
oder
n mittel- bis hochtitrig erhöhte Antikörper (IgG/IgM) gegen Cardiolipin
zweimal im Abstand von mehr als 12 Wochen
oder
n mittel- bis hochtitrig erhöhte Antikörper (IgG/IgM) gegen
β2-Glykoprotein zweimal im Abstand von mehr als 12 Wochen
Tab. 3: Vereinfachte Übersicht der Kriterien zur Diagnose des APS (nach 35)
pern eingeschlossen. Somit handelt
es sich hierbei um ein inhomogenes
Studienkollektiv.
n Alloimmunologische Faktoren
Die ungestört verlaufende Schwangerschaft ist mit einer aktiven immunologischen Auseinandersetzung
zwischen der Mutter und den sich entwickelnden extraembryonalen Membranen zur Entwicklung einer Immuntoleranz assoziiert. Für das mütterliche Immunsystem ist die Schwangerschaft – da die fetalen Gene zur
Hälfte vom immunologisch fremden
Partner stammen – ein semiallogenes
Transplantat. Da das HLA-System für
die Abstoßung bzw. Toleranz eines
Allotransplantates von großer Bedeutung ist, postulierten verschiedene Arbeiten eine erhöhte HLA-Übereinstimmung (HLA-Sharing) der Paare mit RSA gegenüber gesunden Kontrollen (4). So entwickelte sich die
Hypothese der fehlerhaften Erken-
nung der Schwangerschaft durch zu
hohe HLA-Übereinstimmung. Weiterhin wurde vermutet, dass es aufgrund
des erhöhten HLA-Sharings nicht zu
der für notwendig gehaltenen Schutzreaktion kommt. Diese Hypothese
konnte nicht bestätigt werden, da
sich in Metaanalysen keine Unterschiede in der HLA-Übereinstimmung
zwischen Paaren mit und ohne wiederholte Fehlgeburten nachweisen
ließen (39). Damit fehlt auch die pathophysiologische Grundlage der
darauf beruhenden Therapieoptionen
einer aktiven und passiven Immuntherapie.
Vom Beginn der Schwangerschaft an
findet sich an der feto-maternalen
Grenzzone eine dichte Infiltration an
Immunzellen, deren Interaktion einem komplexen Regulationssystem zu
unterliegen scheint. Zytokine nehmen
Einfluss auf die frühe Gametenentwicklung und ebenso auf die Im-
gewiesenen Veränderungen Ursache
oder Folge des Abortes sind.
Wegmann et al. (40) entwickelten die
Theorie einer Balance zwischen Th1und Th2-Zytokinen. Dabei gilt die
Th2-Population als schwangerschaftserhaltend und die Th1-Population als zytotoxisch und damit
schwangerschaftsgefährdend. Somit
scheint für den Schwangerschaftserhalt ein ausgewogenes Th1/Th2-Verhältnis erforderlich. Ein Überwiegen
der TH1-Reaktion könnte womöglich
zum Abort führen. Auf Grundlage aktueller Forschungsarbeiten hat sich
das Th1/Th2-Paradigma gewandelt
(41). Zytokine scheinen vor einem
unterschiedlichen zellulären Kontext
divergierende Funktionen auszuüben
(41), sodass die ehemals dogmatische Theorie einer Veränderung der
Th1/Th2-Balance in der normalen und
gestörten Schwangerschaft deutlich
vielschichtiger geworden ist (43).
n Therapeutische Optionen
der Immunmodulation
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt kommen diverse immunmodulatorische
Therapieansätze zum Einsatz: intravenöse Immunglobuline (i.v. IgG),
Glukokortikoide, unspezifische Im-
munmodulatoren wie LeukoNorm und
die aktive Immunisierung durch Übertragung von Lymphozyten z.B. des
Partners oder eines (Fremd-)Spenders.
Der klinische Erfolg der aktiven Immunisierung mittels paternalen Lymphozyten ist derzeit nicht beurteilbar, da bislang keine ausreichenden
validen Studien zur Verfügung ste-
Die mit CD56+ bezeichneten sogenannten natürlichen Killerzellen (NKZellen) stellen eine Hauptkomponente
des angeborenen Immunsystems dar.
Uterine NK-Zellen sind dabei eine
durch das deziduale immunologische
Milieu geprägte Sonderform, die nur
sehr wenig mit NK-Zellen des peripheren Blutes gemeinsam haben (44).
Bei der Untersuchung von RSA-Patientinnen zeigte sich in einer Subgruppe eine erhöhte Anzahl zytotoxischer, nicht-sekretorischer NK-Zellen an der feto-maternalen Grenzzone in der frühen Schwangerschaft
(45). Kritisch muss dabei jedoch die
Tatsache angemerkt werden, dass eine Konzentrationsbestimmung uteriner Immunzellen in einer Schwangerschaft – z.B. per Endometriumbiopsie – wegen der Gefährdung der
Gravidität nicht möglich ist. Postulierte Kausalitätsbeziehungen veränderter endometrialer Immunzellkonzentrationen und Schwangerschaftskomplikationen bei RSA-Patientinnen
sind somit differenziert zu sehen, da
– neben dem Karyotyp des Embryos
– unklar ist, ob die nach einer Fehlgeburt bei RSA-Patientinnen nach-
FRAUENARZT n 51 (2010) n Nr. 12
DIAGNOSTIK + THERAPIE
plantation sowie die fetale Entwicklung und Differenzierung.
1147
DIAGNOSTIK + THERAPIE
hen. Bis zum heutigen Zeitpunkt
konnte kein signifikanter Benefit dieser Therapieoption nachgewiesen werden (46, 47). Im Gegenteil, es muss
möglicherweise mit mütterlichen und
kindlichen Komplikationen gerechnet
werden. Im Vordergrund stehen dabei die Infektionsübertragung und die
Bildung irregulärer erythrozytärer und
thrombozytärer Antikörper (Leitlinien
der DGGG und AGIM) (48).
werden. Im Gegenteil, durch eine unreflektierte Steroid-Langzeitgabe können das fetale Wachstum gehemmt
und sowohl das Geburtsgewicht als
auch Kopfumfang und Gehirngröße
vermindert werden. Deshalb wird in
der Empfehlung einer europäischen
Expertenkommission explizit vor dem
Einsatz von Glukokortikoiden zur Fehlgeburtsprophylaxe bei anamnestisch
wiederholtem Frühabort gewarnt (53).
Die Rationale zur Anwendung von i.v.
IgG ist in einer Immunmodulation zu
sehen. Im Einzelnen kommt es unter
i.v. IgG zum Aktivitätsverlust peripherer NK-Zellen bei gleichzeitiger
Aktivitätszunahme der T-SuppressorZellen und Steigerung von deren
Zytokinproduktion. I.v. IgG hemmen
zudem die Produktion von Allo- und
Autoantikörpern. Dennoch fehlen bislang substanzielle, konsistente Ergebnisse. Jüngere Daten verzeichnen
gute Ergebnisse mittels i.v. IgG in bestimmten Subpopulationen von RSAPatientinnen. Nach der Übersicht von
Stricker et al. profitieren insbesondere ältere (>37 Jahre) Patientinnen
mit RSA und vorliegenden immunologischen Parametern (antipaternale
Antikörper) von der i.v. IgG-Therapie
(49). Christiansen et al. postulieren
den Einsatz bei Patientinnen mit sekundären RSA jenseits des zweiten
Trimenons oder im Falle des Vorliegens von mehr als vier Aborten (50,
51). Hutton et al. sahen ebenso ein
positives Outcome bei Patientinnen
mit sekundären RSA (52). Dennoch
sollten eine immunologische Diagnostik und eine Immuntherapie nach
einheitlicher Meinung nationaler und
internationaler Leitlinien nur unter
kontrollierten Studienbedingungen
erfolgen (48).
Unspezifische Immunstimulanzien wie
das aus gepoolten Leukozytenüberständen „ultrafiltrierte“ LeukoNorm
wurden zwar häufiger bei betroffenen
Frauen mit hohem Leidensdruck angewendet. Es fehlen jedoch auch fast
30 Jahre nach der Einführung jeder
belastbare Wirknachweis sowie eine
nachvollziehbare Erklärung des Wirkmechanismus.
Glukokortikoide hemmen unspezifisch
die Immunantwort und können deshalb bei Autoimmunerkrankungen und
akuten allergisch-anaphylaktischen
Reaktionen auch während der Schwangerschaft in höheren Dosen eingesetzt werden. In der Therapie rezidivierender Aborte konnten jedoch keine günstigen Effekte nachgewiesen
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FRAUENARZT n 51 (2010) n Nr. 12
Die vorliegende Datenlage zu allen
immunmodulatorischen Möglichkeiten ist derzeit sehr inhomogen, sodass keine abschließenden Empfehlungen gegeben werden können. Festzuhalten bleibt, dass der Einsatz
sämtlicher dieser therapeutischen Optionen höchstens im Rahmen von Studien gerechtfertigt erscheint.
Fazit
In den Industrieländern steigt das
mütterliche Alter zum Zeitpunkt der
ersten Schwangerschaft bei gleichzeitig fallender Geburtenrate. Patientinnen mit wiederholten Fehlgeburten im Alter von 35 Jahren oder
älter ersuchen häufig eine ausführliche Diagnostik- und Therapiestrategie bereits nach zwei Fehlgeburten.
Entsprechend sollten bekannte Risikofaktoren für RSA im Rahmen einer
evidenzbasierten, zielführenden Diagnostik abgeklärt werden.
Jedoch ist von der Devise „für jeden
etwas”, beispielsweise einer prophylaktischen Gabe von ASS oder NMH
bei jeder Patientin, Abstand zu nehmen. Die wohl effektivste Intervention dürfte zumindest für einen Teil
dieser Patientinnen der Einsatz von
niedermolekularem Heparin sein, wobei jedoch zunächst Ergebnisse der
laufenden Studien, wie der deutschen
ETHIG-II-Studie, abzuwarten sind.
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Für die Autoren
Dr. med.
Nina Rogenhofer
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe,
Klinikum der Universität
München – Campus Großhadern
Marchioninistr. 15
81377 München
nina.rogenhofer@
med.uni-muenchen.de
FRAUENARZT n 51 (2010) n Nr. 12
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