IVIG - CSL Behring

Konsensuspapier IVIg bei
s
a
m
o
h
neurologischen Erkrankungen
T
r
e
g
r
,
1
©
1
0
2
e
B
Thomas Berger MD, MSc
Neuroimmunological and Multiple Sclerosis Clinic & Research Unit
Clinical Department of Neurology
Innsbruck Medical University
some slides provided by
[email protected]
W. Löscher, Innsbruck, and K. Vass, Vienna
s
a
Intravenous immunoglobulins
clinical indications/uses
m
o
h
B. Immunomodulation (high dose)
1) 
Primary immunodeficiency diseases
2) 
Secondary immunodeficiency:
- B-cell malignancies
- HIV infections
©
1
0
2
,
1
-
T
r
idiopathic thrombocytopenic purpura
acquired immune thrombocytopenias
autoimmune neutropenia
autoimmune hemolytic anemia
Parvovirus B19- assoc. red cell aplasia
antifactor VIII autoimmune disease
acquired von Willebrand‘s disease
e
g
r
A. Replacement (low dose) therapy
1) 
Hematological diseases
e
B
2) 
Neuroimmunological diseases
3) 
Rheumatic diseases
-
4)
Kawasaki disease
ANCA-positive systemic vasculitis
Polymyositis
Dermatomyositis
Antiphospholipid syndrome
Rheumatoid arthritis
Systemic Lupus Erythematodes
Dermatological diseases
- Toxic epidermal necrolysis
- autoimmune skin blistering diseases
5)
other conditions
- Graft versus host disease
- sepsis syndrome
IVIG and autoimmune/inflammatory CNS
& PNS disorders
s
a
m
o
h
CNS
Multiple sclerosis
Stiff Person Syndrom
Rasmussen Encephalitis
Paraneoplastic disorders
T
r
e
g
r
Alzheimer dementia
Narkolepsy
Postpolio Syndrom
roots and
peripheral
nerves
1
0
2
,
1
neuromuscular
junction
©
e
B
Sensory ganglionitis
Polyradiculoneuritis (GBS, CIDP, MFS)
Demyelinating monoclonal
anti MAG polyneuropathy
Multifocal motor neuropathy
Neuromyotonia
Myasthenia Gravis
Lambert Eaton Syndrom
Myositis (PM, DM, IBM)
Intravenous immunoglobulins
evidence for use in CNS/PNS disorders
m
o
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s
a
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g
r
,
1
©
1
0
2
e
B
s
a
m
o
h
Guillain-Barré Syndrome
T
r
e
g
r
IvIG compared to PE - equal
Evidence
I
GBS
,
1
IvIG + PE
1
0
2
e
B
Recommendation
A
ns
- no data on IVIg efficacy in case of PE failure (and vice versa)
©
Stangel and Gold 2010; Fergusson et al. 2005; Hughes et
al 2007; Cochrane Database Syst Rev. 2006
Chronic Inflammatory Demyelinating
Polyneuropathy
Incidence
Prevalenz
1-2/100.000
5/100.000
s
a
m
o
h
T
r
e
g
r
symmetric
„onset“ > 2 month
motor > sensory
weakness proximal & distal
hypo- or areflexia
nerve hypertrophy 10 (50)%
rarely cranial nerve palsy
atrophy
2/3 chronic progressive, 1/3 relapsing
,
1
1
0
2
e
B
classic CIDP - MADSAM (Lewis Sumner) – CIAP - sensory CIDP – DADS
©
Dyck et al. 1975
Barohn et al. 1989
Chronic Inflammatory Demyelinating
Polyneuropathy
m
o
h
T
r
IvIG compared to placebo - superior
IvIG compared to PE – equal (Dyck et al. 1994)
IvIG compared to prednisolone – equal (Hughes et al. 2001)
e
g
r
,
1
e
B
CIDP – Induction
CIDP – maintenance
1
0
2
Evidence
I
Recommendation
A
I
A
2g/kg BW over 2-5 days, followed by 1g/kg BW every 3-4 weeks
©
s
a
Stangel et al. 2007; Stangel and Gold 2010
Fergusson et al. 2005; Hughes et al. 2008
Cochrane Database Syst Rev. 2009
s
a
Multifocal Motor Neuropathy
with Conduction Block
T
r
m > w (2:1) prevalence ~ 1/100 000
30 – 50a (25 – 70)
UE >> LE
normal DTR
rarely sensory symptoms
e
B
rarely cranial nerve involvement (2%)
,
1
commonly no muscle atrophy
1
0
2
fascikulatios, cramps in ~50%
IgM GM 1 antibodies in 40 - 80%
Na-blocking antibodies
©
e
g
r
asymmetric (94%)
distal > proximal (87%)
m
o
h
s
a
Multifocal Motor Neuropathy
with Conduction Block
m
o
h
T
r
e
g
r
IvIG compared to placebo - superior
MMN + CB
1
0
2
,
1
e
B
Evidence
I
Recommendation
A
2g/kg BW over 2-5 days, individual maintainance dose/frequency
©
Stangel et al. 2007; Stangel and Gold 2010
Fergusson et al. 2005; Feasby et al. 2007
Cochrane Database Syst Rev. 2005
s
a
m
o
h
Inflammatory Myopathy
e
g
r
T
r
Incidence 0.6-1.0 / 100.000
Dermatomyositis (DM)
Polymyositis (PM)
Inclusion body Myositis (IBM)
,
1
©
1
0
2
e
B
s
a
m
o
h
Inflammatory Myopathy
T
r
DM
e
g
r
IvIG compared to placebo – sometimes superior
IBM
IvIG compared to placebo – superior (some pts improve)
DM/PM
IBM
©
1
0
2
,
1
e
B
Evidence
I / II
I
Recommendation
C
(A)
ABN 2005; Stangel et al. 2007; Stangel and Gold 2010; Fergusson
et al. 2005; Feasby et al. 2007; Cochrane Database Syst Rev. 2005
s
a
m
o
h
Myasthenia gravis
Exacerbation
Chronic
,
1
Exacerbation
Chronic
©
1
0
2
T
r
e
g
r
IvIG compared to PE – equal
1g/kg == 2g/kg
e
B
no adequate RCTs
Evidence
I
IV
Recommendation
B
C
Stangl et al. 2007; Stangel and Gold 2010; Fergusson et
al. 2005; Feasby et al. 2007; Cochrane Database Syst
Rev. 2006; Zinman et al. 2007
s
a
Rasmussen Encephalitis
m
o
h
Clinical triad:
* Epilepsia partialis continua
* Progressive mental deterioration
* Hemiparesis
CCT/MRI:Hemispheric brain atrophy
Biopsy: chronic encephalitis
Etiology: autoimmune? Viral?
Lab: antibodies against glutamate receptor 3 (?)
T
r
Theodore Rasmussen (1910-2002)
,
1
©
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0
2
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B
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g
r
s
a
m
o
h
Rasmussen Encephalitis
T
r
e
g
r
Case reports
e
B
Evidence
IV
,
1
Recommendation
B
0.4g/kg BW for 3-5 days, 0.4-2.0g/kg BW monthly for 1-5 days
©
1
0
2
Arias et al. 2006; Stangel and Gold 2010
s
a
MS treatments: IVIg
IVIg in MS compared to Placebo
m
o
h
T
r
e
g
r
Evidence
RRMS
I
CIS
I
SPMS
I
AE (steroid refractary)
II
PPMS
II
Postpartum
III
Repair/regeneration
I
,
1
©
1
0
2
e
B
Recommendation
C/D
C
E
D
E
C
E
Stangel and Gold 2010; Gold et al. 2007; Fazekas et al. 2007; Fergusson et
al. 2005; Feasby et al. 2007; Cochrane Database Syst Rev. 2006
s
a
Intravenous immunoglobulins
mode(s) of action: repair (remyelination)
m
o
h
Remyelination (in MS)
Theiler-Virus-EAE: natural IgM (mAb SCH94.03) >> IgG antibodies bind on surface
T
r
antigens of oligodendrozytes and induce remyelination
(Rodriguez et al 1987;Rodriguez et al 1990; Asakura et al 1996; Warrington 2000, Bieber et al 2000, Mitsunaga 2002, Pirko 2004,
Warrington 2004, Warrington 2007)
e
g
r
,
1
©
1
0
2
e
B
s
a
Neuroprotection by DMT:
intravenous immunoglobulins
IVIg and Remyelination
m
o
h
• 
T
r
Theiler-Virus-EAE:
natural IgM (mAb SCH94.03) >> IgG antibodies bind on surface antigens of
e
g
r
oligodendrozytes and induce remyelination
(Rodriguez et al 1987; Rodriguez et al 1990; Asakura et al 1996; Warrington 2000, Bieber et al 2000, Mitsunaga 2002, Pirko 2004, Warrington 2004,
Warrington 2007)
• 
7S IVIg studies in multiple sclerosis:
e
B
 
Noseworthy et al. Ann Neurol 1998: no effect in optic neuritis
 
Noseworthy et al. Ann Neurol 1997: no effect on motor deficits
 
Stangel et al. JNNP 2000: no effects on motor improvement.
• 
reasons:
,
1
1
0
2
- over-enthusiastic study designs/outcome parameters
 
- polyclonal IgG’s have no influence on proliferation, differentiation or migration of
oligodendrocytes
 
©
(Stangel et al. J Neuroimm 1999)
- natural antibodies = IgM versus 7S IVIg are >90% IgG
s
a
GAM-25 Studie
m
o
h
T
r
e
g
r
,
1
©
1
0
2
e
B
s
a
m
o
h
Future
T
r
e
g
r
,
1
©
1
0
2
e
B
s
a
Demenz vom Alzheimertyp
morphologisch charakterisiert durch
Nervenzellverlust
,
1
T
r
e
g
r
Amyloidplaques
Neurofibrillary Tangles
m
o
h
e
B
derzeit keine etablierte kausale Therapie
1
0
2
symptomatische Therapie mit Acetycholinesteraseinhibitoren und NMDA Antagonisten
©
s
a
M. Alzheimer - Immuntherapie
m
o
h
Impfung mit Amyloid-beta Peptid
Peptid
polyklonales i.v. Immunglobulin (IVIG)
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,
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©
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0
2
e
B
s
a
m
o
h
T
r
e
g
r
,
1
©
1
0
2
e
B
Weiner & Frenkel Nat.Rev.Immunol. 2006
s
a
M. Alzheimer - Therapie mit i.v. Immunglobulinen
m
o
h
Dodel et al 2004
T
r
signifikante Abnahme von Amyloid-beta 1-42 im Liquor
Zunahme von Amyloid-beta 1-42 im Serum
kognitive Parameter gleich bis leicht gebessert
e
g
r
Relkin et al 2005
e
B
0,4g/kg alle 2 Wochen
0,4g/kg jede Woche
1.0g/kg alle 2 Wochen
2.0 g/kg jedes Monat
,
1
1
0
2
7 Patienten beendeten die Studie, keiner verschlechterte sich
kognitiv, 6 verbesserten sich
©
noch aus
Phase III Studie wird geplant
s
a
Narkolepsie mit Kataplexie
m
o
h
schwere unwiderstehliche Tagesschl rigkeit
pl zlicher kataplektischer Verlust des Muskeltonus
T
r
Kataplexie oft in Zusammenhang mit emotionalen
e
g
r
Ereignissen
Diagnostische Kriterien
e
B
Exzessive Tagesschl frigkeit t
lich f
mindestens 3 Monate
kataplektische Anf le in der Anamnese
,
1
Diagnose sollte polysomnographisch belegt sein:
1
0
2
zer
Hypocretin Konzentration im Liquor unter 110ng/L
keine bessere Erkl ung
©
HLA DQB1*0602 nur unterst zend aber in 85 - 95% positiv
Projektionen Hypocretin
positiver Neurone
s
a
m
o
h
lateraler Hypothalamus
Narkolepsie
Kontrolle
T
r
e
g
r
fassbar
©
1
0
2
,
1
e
B
Zeitzer et al Trends Pharmacol. Sci. 2006
s
a
Therapien
m
o
h
nicht Hypocretin basierte Therapien
neue Monamine Reuptake Inhibitoren
T
r
neue GABAB
Histamin mediierte H3 Antagonisten oder inverse Agonisten
e
g
r
Hypocretin basierte Therapien
Hypocretin 1
e
B
nicht Peptid Agonisten
Hypocretin Zell Transplantate
,
1
Gentherapie
Immuntherapien
1
0
2
Steroide
i.v. Immunglobuline
Plasmapherese
©
s
a
Narkolepsie und Kataplexie - i.v. Immunglobuline
m
o
h
Lecendreux et al 2003
keine weitere Attacke in den 3 Wochen nach Beginn der Behandlung
nach einigen Monaten wieder Zunahme der Attacken
T
r
Dauvilliers et al 2004
4 Patienten
e
g
r
Effekt vor allem auf Frequenz und Schwere der kataplektischen Attacken, wenn bald nach
Diagnose gegeben
Zuberi et al 2005
e
B
4 Kinder (7 bis 15a) mit rezent begonnener Narkolepsie
,
1
1
0
2
Fronczek et al 2007
1 Patienin, seit 7 Jahren erkrankt
in offener Phase deutliche Reduktion der Attacken
Effekt etwa 3 Wochen
©
s
a
Postpoliosyndrom
m
o
h
bei 50% der Poliopatienten nach mindestens 15 Jahren
schleichende oder pl zliche neue neurologische Schw he mit
extensiver Fatigue
Muskel und/oder Gelenksschmerz
he in zuvor befallenen oder auch nicht befallenen
Muskeln
neue Muskelatrophie
Funktionsverlust
K teintoleranz
keine andere Erkl ung
T
r
e
g
r
,
1
e
B
in Europa etwa 250.000 Patienten mit Postpoliosyndrom
©
1
0
2
s
a
Postpoliosysndrom - Therapieempfehlungen
T
r
Acetycholinesteraseinhibitoren (Pyridostigmin)
e
g
r
Rehabilitation
Muskeltraining mit dosierter Belastung
e
B
m
o
h
warmes Klima, Hydrotherapie: Effekt auf Fatigue und Schmerzen.
Atemhilfen scheinen zu helfen
,
1
Gewichtskontrolle
©
1
0
2
s
a
Postpoliosyndrom und Immunologie
im R
viele B Zellen
Entz
e
g
r
t
OCB im Liquor
erh
T
r
dung im Muskel mit CD8 Zellen
abnorme T Zellsubsets in der Zirkulation
Erh
te Entz
m
o
h
kenmark > 40 Jahre nach Infektion nachweisbar
e
B
dungsmediatoren im Liquor
,
1
Ursachen unklar:
persistierende Polioinfektion
1
0
2
polioinduzierte Autoimmunreaktion gegen Nervenzellen und andere ZNS
Bestandteile
©
sekund e Immunreaktion in keinem Zusammenhang mit der Klinik
s
a
Postpoliosyndrom und i.v. Immunglobuline
m
o
h
Gonzales et al 2004
16 Patienten mit PPS behandelt mit
T
r
e
g
r
Kontrollen mit ONDs (26 Patienten)
Lumbalpunktion 6 bis 8 Wochen vor
e
B
Therapie und 6 bis 8 Wochen nach
Therapie
,
1
©
1
0
2
Gonazeles et al. J. Neuroimmunol 2004
s
a
Postpoliosyndrom und i.v. Immunglobuline
m
o
h
Kaponides et al 2006
14 Patienten, open label
90g IVIG
er 3 Tage einmalig
T
r
Verbesserung der Lebensqualit , am meisten Vitalit
e
g
r
Farbu et al 2007
25 Patienten, alle gehf
2g/kg IVIG
e
B
er 2 bis 4 Tage
Placebo
,
1
1
0
2
i
Gonzales et al 2006
142 Patienten inkludiert, 135 vollst
diges Protokoll
IVIG 3x30g wiederholt nach 3 Monaten
©
prim er Endpunkt Muskelkraft und Lebensqualit
jeweils pro Patient bestimmter Testmuskel (2 OE, 133 UE)
s
a
Gonzales et al 2006 - Ergebnisse
m
o
h
Kraft
SF36 global
in den Testmuskeln medianer
Unterschied 8,6% statistisch
p=0.321
T
r
Verbesserung aber klinisch nicht
SF36 insgesamt unver
Schmerz
,
1
e
g
r
dert,
e
B
lediglich bei jenen Patienten mit
physische Aktivit
verbessert
keine
derung f
Ganggeschwindigkeit und Fatigue
©
1
0
2
p=0.018
p=0.042
Muskelkraft
p=0.029
s
a
ftige Anwendungen von i.v. Immunglobulinen
m
o
h
Alzheimerdemenz
T
r
Wirksamkeit
e
g
r
Phase 2 abgeschlossen, Phase 3 Studie geplant
Narkolepsie und Kataplexie
,
1
e
B
bisher nur Einzelfallberichte und sehr kleine Studien
Postpoliosyndrom
1
0
2
nicht signifikanter Effekt
©
s
a
intravenous immunoglobulins
contraindications & adverse effects
m
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r
e
g
r
,
1
©
1
0
2
e
B
Bonilla 2008
s
a
m
o
h
Future
T
r
e
g
r
,
1
5 x 20 ml zu 3.2g / woche
max: 40 ml/day
1 x 40 ml zu 3.2g / week
©
e
B
1
0
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Bonilla 2008