prader-willi bardet-biedl prader-willi bardet

Transcrição

Síndromes de
BECKWITH-WIEDEMANN
PRADER-WILLI
BARDET-BIEDL
Síndrome de
BECKWITH-WIEDEMANN
Isaias Paiva
Síndrome de BECKWITH-WIEDEMANN
Epidemiologia
Conceito
Hipercrescimento
Macroglossia
Defeitos da parede abdominal
Risco para tumores embrionários
Prevenção da hipoglicemia
Acompanhamento adequado para detecção de
tumores
Macroglossia
97%
75%
Hemihipertrofia
Crânio-faciais
Hipoglicemia neonatal
Masculino = Feminino.
15% herança autossômica dominante; 85% ocorre de
forma esporádica.
Ocorre por defeito no imprinting na região
cromossômica 11p.15.
Manifestações clínicas
Manifestações clínicas
1 em 13.700 nascimentos (ambos os sexos).
Aspectos Genéticos
Importância
12,5%
30-50%
97%
Onfalocele >
Hérnia Umbilical >
Diástase do retos
Macroglossia
Hemihipertrofia
Crânio-fasciais
Hipoglicemia neonatal
75%
12,5%
40% desenvolvem tumores
Pregas no lobo da orelha, sulcos na
hélice posterior, região occipital
proeminente e nevus faciais
30-50%
A maioria é assintomática ou leve
1
Síndrome de Beckwith-Wiedemann
Critérios Diagnósticos
Critérios Primários
Outros Critérios
Macroglossia
Hipercrescimento
Defeito de parede abdominal
Hipoglicemia
Hemihipertrofia
Pregas no lóbulo orelha/sulcos na hélice
Hipoplasia de hemiface
Nevus na face
Cardiomegalia
Placenta grande, cordão umbilical longo, e ou
polidramnia
Critérios Adicionais
3 critérios primários ou
2 critérios primários e 1 ou
mais dos outros critérios.
Idade óssea avançada
Tumores embrionários
Fenótipo
Macroglossia
GIG e hipoglicemia
Visceromegalias
Hemi-hipertrofia
COHEN MM: Beckwith-Wiedemann syndrome: historical, clinicopathological, and
etiopathogenetic perspectives. Pediatr Dev Pathol 8(3):287-304, 2005.
Hemi-hipertrofia
Visceromegalias
Recém-nascido GIG
Hipoglicemia
Hipocalcemia
Malformações congênitas
Tocotraumatismo
Asfixia perinatal
Pregas auriculares
Considere BWS:
Prematuridade
Polihidramnia
Macrossomia
E .....
2
Variabilidade Fenotípica na Síndrome de BeckwithWiedemann – relato de dois casos
Variabilidade Fenotípica na Síndrome de BeckwithWiedemann – relato de dois casos
Critérios de diagnóstico clínico proposto por Cohen e a presença ou ausência
no caso 1 (coluna2) e caso 2 (coluna3)
YVM
BTS
Orelha: prega no lóbulo posterior/sulcos na hélice
-
+
Hipoplasia de hemiface
+
Nevus na face
?
-
+
+
+
+
+
Hipoglicemia
?
?
Idade óssea avançada
+
+
Hemihipertrofia
+
-
Tumores embrionários
-
-
Macroglossia
Hipercrescimento
Defeito de parede abdominal
Cardiomegalia
Placenta grande,cordão umbilical longo,e ou polidramnia
-
Critérios Adicionais
Outros Critérios
7-21%
Tumor de Wilms (60%)
Hepatoblastoma
Neuroblastoma
Rabdomiosarcoma
Carcinoma de córtex de supra-renal
Diagnóstico
Clínico
Análise
molecular
Risco de tumores embrionários
Prematuridade
27%
Associado a polidramnia e a macrossomia
Manejo Clínico
5 a 7% de todas as crianças com SBW
Maior incidência nos primeiros 4 anos
Diagnóstico precoce: USG abdominal
Segundo tumor mais freqüente
Diagnóstico: USG + α-feto-proteína
Menor incidência após 3 anos de idade
Tumor de Wilms
Hepatoblastoma
Recomenda-se a dosagem de AFP a cada 4 meses até com-pletar 3
anos de idade, e USG abdominal a cada 4 meses até 8 anos de
idade.
Síndrome de
PRADER-WILLI
3
Eugenia Martinez Vallejo (La Monstrua) pintada por Juan Carreno de Miranda – pintor da
Corte Espanhola – por ordem do Rei King Charles II em 1960. Idade 6 anos. Peso 120 lbs.
Obesidade central, boca triangular e mãos e pés pequenos.
Síndrome
Síndrome de
de PRADERPRADERWILLI
WILLI
Epidemiologia:
Incidência:
1 para 10.000-15.000
nascimentos.
Masculino = Feminino.
Em todas as raças.
Pais trabalhando com
hidrocarbono.
Risco de Recorrência:
menor que 0,1%.
Síndrome
Síndrome de
WILLI
Baixa estatura
Retardo mental ou transtornos de
aprendizagem
Desenvolvimento sexual incompleto
Problemas de comportamento
característicos
Baixo tono muscular
Polifagia
Obesidade.
Síndrome
Síndrome de
de
PRADER
PRADER-WILLI
-WILLI
Síndrome
Síndrome de
WILLI
Hipotonia
Obesidade / Polifagia
Braquidactilia / Acromicria
Baixa estatura
Face característica:
Fronte proeminente
Estreitamento bitemporal
Estrabismo
Lábio superior triangular
(boca de peixe)
Síndrome
Síndrome de
de
PRADER
PRADER-WILLI
-WILLI
Forma mais comum de obesidade de causa genética.
Hipotonia
Obesidade / Polifagia
Braquidactilia / Acromicria
Baixa estatura
Face característica:
Fronte proeminente
Estreitamento bitemporal
Estrabismo
Lábio superior triangular
(boca de peixe)
Dismorfias faciais:
Fronte estreita (75%),
Olhos amendoados (75%)
Estrabismo (52%)
Cáries/hipoplasia dentes (40%).
Obesidade localizada na
parte distal do tronco, pernas e
nádegas (perfil)
4
Síndrome
Síndrome de
de
Síndrome de PRADER-WILLI
PRADER
PRADER-WILLI
-WILLI
Manifestações Endócrinas
Hipogonadismo, pênis pequeno
Hipogonadismo/hipogenitalismo
95%
Obesidade
94%
Criptoquirdia
88%
Baixa Estatura
76%
Idade Óssea atrasada
50%
Problemas menstruais
39%
e criptorquidia.
Síndrome
Síndrome de
de PRADER-WILLI
PRADER-WILLI
Síndrome
Síndrome de
de PRADER-WILLI
PRADER-WILLI
Critérios Maiores de Diagnóstico
Critérios Maiores de Diagnóstico
1. Hipotonia no período neonatal e infância;
5. Hipogonadismo/hipogenitalismo;
2. Problemas alimentares na infância;
Hipoplasia genital: hipoplasia escrotal, criptorquidia, testículos e/ou
pênis pequenos;
3. Ganho de peso muito rápido (> 12 meses e antes 6 anos);
4. Dismorfias faciais com dolicocefalia, olhos amendoados, boca pequena com
lábio superior fino e cantos da boca inclinados para baixo;
Maturação gonadal retardada ou incompleta com retardo nos sinais
pubertários (na ausência de intervenção) após 16 anos de idade:
gônadas pequenas, poucos pelos no corpo e face, falta de mudança na
voz.
5. Hipogonadismo/hipogenitalismo;
6. Retardo global no desenvolvimento em crianças com menos de 6 anos de
idade, retardo mental leve ou moderado ou problemas de aprendizagem
escolar em crianças mais velhas;
7. Hiperfagia, roubo de comida, obsessão por comida;
Hipoplasia genital: ausência ou hipoplasia acentuada dos pequenos
lábios e/ou clitóris;
8. Deleção 5q11-13 ou outras anormalidades citogenéticas/moleculares na
região cromossômica da síndrome de Prader-Willi, inclusive dissomia
materna.
Maturação gonadal retardada ou incompleta com retardo nos sinais
pubertários (na ausência de intervenção) após 16 anos de idade:
amenorréia/oligomenorréia após os 16 anos.
Síndrome
Síndrome de
de PRADER-WILLI
PRADER-WILLI
Critérios Menores de Diagnóstico
1. Diminuição dos movimentos fetais, letargia ou choro débil na infância,
melhorando com a idade;
2. Problemas comportamentais características;
Critérios Menores de Diagnóstico
Problemas comportamentais características:
crises de birra
crises de violência e comportamentos
obsessivos/compulsivos;
tendência a discussões e atitudes oposicionais,
rigidez, manipuladores, possessivos e teimosos,
perseverante,
tendência para o roubo e mentiras
(5 ou mais destes sintomas devem estar presentes).
3. Distúrbios do sono ou apnéia do sono;
4. Baixa estatura em torno dos 15 anos de idade;
5. Hipopigmentação - pele e cabelos claros;
6. Mãos e ou pés pequenos para altura;
7. Mãos estreitas com bordos ulnares retificados;
8. Anormalidades oculares (esotropia, miopia);
9. Saliva espessa e viscosa com a formação de crostras nos cantos da boca;
10.Defeitos fono-articulatórios;
11. Descarnar, machucar a pele.
5
Síndrome
Síndrome de
de
PRADER
PRADER-WILLI
-WILLI
Primeira fase:
Hipotonia
Evolução:
Diabetes mellitus (30%)
Déficit mental
Controle emocional
Alterações de personalidade
durante o período neonatal e a primeira
infância (94%).
Melhorar,
em média, entre 8 e 11 meses.
Hipotermia
Dificuldade
Mãos
(95%)
de sucção (93%)
e pés pequenos e
Dismorfias
Vômitos
ou hipertermia sem causa aparente
Hipogenitalismo
faciais menores
raramente.
Segunda fase:
Início da obesidade (entre 1 e 6 anos; média de 2 anos);
Atraso do DNPM (98%)
Hiperfagia → obesidade (94%)
Baixa estatura (76%)
Mãos e pés pequenos (83%)
Diminuição da atividade física
Diminuição da sensibilidade à dor
Hipopigmentação de cabelo, pele e retina
Problemas de aprendizagem
Dismorfias faciais:
Segunda fase:
Algumas crianças entre 3 e 5 anos de idade podem
desenvolver problemas de personalidade como
depressão, irritação, episódios de violência,
mudanças repentinas de humor, pouca interação
com outras pessoas, imaturidade e comportamento
social inapropriado.
Genética das Síndromes de BECKWITH-WIEDEMANN e PRADER-WILLI
Genética das
Síndromes de
BECKWITH-WIEDEMANN
PRADER-WILLI
6
Genomic imprinting
Genomic imprinting
In mammals, DNA methylation is most often observed at cytosine residues in the context of a
CG dinucleotide. The transfer of a methyl group (-CH3) to the position 5 of the cytosine ring
is carried out by DNA methyltransferases using S-adenosyl-methionine (SAM) as a methyl
group donor.
Genética das Síndromes de BECKWITHWIEDEMANN e PRADER-WILLI
Genomic imprinting
70 genes
(Imprinted Gene Catalogue).
Genomic imprinting
Batalha dos sexos
http://www.otago.ac.nz/igc
Atuam no controle da proliferação celular
(importante para o desenvol-vimento
embiorário) e funções cong-nitvas (muitos
genes imprinted são expressos somente
no cérebro).
Genomic imprinting
Genomic imprinting
Desordens relacionadas a imprint genético:
Síndrome de Angelman and Prader-Willi
Doença de Alzheimer
Autismo
Desordem bipolar
Diabetes
Orientação sexual masculina
Bexiga, mama, cervical, colo-retal,
Obesidade
esofageal, hepatocelular, pulmão,
Esquizofrenia
mesotelioma, ovário, próstata,
testículo, e leucemia entre outros.
Neoplasias:
Falls et al, Genomic Imprinting: Implications for human disease. Am J Pathol 154: 635-47, 1999;
Jirtle, Genomic imprinting and cancer. Exp Cell Res 248: 18-24, 1999.
Post-weaning diet affects
genomic imprinting at the
insulin-like growth factor 2
(Igf2) locus.
Waterland et al: Hum Mol Genet 15: 705-716, 2006.
7
Gene Insulin-like growth factor localizado em 11p15.4
Hiperplasia
celular
Pacreático
Visceromegalias
Gônadas
Pituitária
Transformação
Neoplásica
Hiperplasia ilhotas
Hiperinsulinemia relativa
Microcefalia e ↓ desenv. SNC
Nefromegalia
Hepatomegalia
Splenomegalia
(durante embriogênese)
Predisposição defeitos:
Rotação intestinal
Onfalocele
Eventração diafragmática
Displasia medular renal
Hiperplasia celular inters-ticial
gonadal (homens)
Amphophil hyperplasia
imprinted 15q11-q13 chromosome
Genética
Deleção paterna — 70%
Dissomia unipatental materna (UPD) — 25%
Defeito de Imprinting defect — <5%
Deleção paterna
Dissomia uniparental
materna (UPD)
Defeito de Imprinting
Análise cromossômica 15
Deleções intersticiais → 69%
Translocação recíproca não balanceada → 13%
Cromossomos pequenos adicionais → 7%
Translocação Robertsoniana → 6%
Translocação recíproca balanceada → 2%
Inversões pericêntricas → 1%
15q11-q13
Modified from Nicholls and Knepper (2001)
8
There are different strategies for the molecular analysis of Prader-Willi syndrome
(PWS), methylation analysis, FISH analysis, or linkage analysis.
Deleções em 15q11-13
Defeito do desenvolvimento do hipotálamo –
envolvendo controle desordenado da síntese e/ou
liberação do GnRH → Hipogonadismo
hipogonadotrófico.
Pode representar uma deficiência isalada de
gonadotrofina.
Síndrome de BARDET-BIEDL
Prevalência:
1:17.500 a 1:160.000.
Síndrome de
BARDET-BIEDL
BARDET-BIEDL
BARDET-BIEDL
BARDET-BIEDL
BARDET-BIEDL
BARDET-BIEDL
BARDET-BIEDL
BARDET-BIEDL
BARDET-BIEDL
BARDET-BIEDL
BARDET-BIEDL
BARDET-BIEDL
Syndrome
Syndrome
Syndrome
Syndrome
Syndrome
Syndrome
Syndrome
Syndrome
Syndrome
Syndrome
Syndrome
1 – BBS1
2 – BBS2
3 – BBS3
4 – BBS4
5 – BBS5
6 – BBS6
7 – BBS7
8 – BBS8
9 – BBS9
10 – BBS10
11 – BBS11
9
Manifestações Cardinais
Anormalidades renais
Displasia da retina
Polidactilia
Retardo Mental
Obesidade
Obesidade
Alterações dentárias
Displasia da retina
Polidactilia
Sindactilia e/ou braquidactilia
Obesidade
Retardo Mental
Anormalidades genitais
Diabetes Mellitus
Displasia renal
Displasia cística renal
IRC (5%)
Distrofia retinal
Retinite pigmentosa
Hipogonadismo
Hipogenitalismo
Irregular. Menstruais
Atresia vagina; septada
Serio urogenital persistente
Uretra ectópica
Hipoplasia útero e ovário
Útero duplicado
Green JS, Parfrey PS, Harnett JD, Farid NR, Cramer BC, Johnson G, Heath O, McManamon PJ, O'Leary E,
Pryse-Phillips W: The cardinal manifestations of Bardet-Biedl syndrome, a form of Laurence-MoonBiedl syndrome. New Eng. J. Med. 321: 1002-1009, 1989.
Displasia da retina
Polidactilia
Sindactilia e/ou braquidactilia
Obesidade
Retardo Mental
Anormalidades genitais
Diabetes Mellitus
100%
100%
58-70%
100%
50-97%
42-60%
87%
15%
Retinografia:
palidez da papila alterações do
epitélio pigmentar retiniano e
redução do calibre vascular.
Green JS, Parfrey PS, Harnett JD, Farid NR, Cramer BC, Johnson G, Heath O, McManamon PJ, O'Leary E,
Pryse-Phillips W: The cardinal manifestations of Bardet-Biedl syndrome, a form of Laurence-MoonBiedl syndrome. New Eng. J. Med. 321: 1002-1009, 1989.
Polidactilia pós-axial
Obesidade
Alterações dentárias
10
Evolução (n = 109)
Perfil de homem adulto mostrando baixa estatura e típica
distribuição do tecido adiposo em MMSS.
Katsanis N, Lupski JR, Beales PL: Exploring the molecular basis of Bardet-Biedl
syndrome. Hum. Molec. Genet. 10: 2293-2299, 2001.
Distrofia da retina
Obesidade
Hipogenitalismo
Retardo Mental
Critérios Secundários
Atraso DNPM
Problemas comportamento
Probelmas neurológicos
Desordens da fala
Braqui-sin-clinodactilia
Anomalias dentárias
Diabetes insipidus nefrogênico
Diabetes mellitus
Hipertensão
Anosmia
Idade diagnóstico
Obesidade
Degeneração retiniana
Síndrome polidactilia-obesidade-rim-olho
Beales PL, Elcioglu N, Woolf AS, Parker D, Flinter FA: New criteria for improved diagnosis of BardetBiedl syndrome: results of a population survey. J. Med. Genet. 36: 437-446, 1999.
Ênfase na displasia cística renal (DCR)
Anormalidades genitais (hidrometrocolpo) +
polidactilia pós-axial tetramélica
Atresia vaginal
Cardiopatia congênita
Mutações em BBS6 (MKKS)
Síndrome de Meckel (sem encefalocele)
Short rib-polydactyly syndromes
DCR + Polidactilia
Manifestações da síndrome de Bardet-Biedl (retinite
pigmentosa, hipogonadismo/hipogenitalismo,
amenorréia) podem surgir depois.
Eletroretinografia (em toda criança com
diagnóstico de síndrome de Meckel.
Diagnóstico: 4 Primários ou 3 primários e 2 secundários.
Stigglebout W. The Bardet-Biedl syndrome: Vinkin PJ, Bruyn GW, editors. Neuroretinal degenerations: Handbook of clinical
neurology. Amsterdam: North-Holland; p.380-412, 1972.
Gershoni-Baruch R, Nachlieli T, Leibo R, Degani S, Weissman I: Cystic kidney dysplasia and polydactyly
in 3 sibs with Bardet-Biedl syndrome. Am. J. Med. Genet. 44: 269-273, 1992.
Não confuda !
Síndrome de Bardet-Biedl
Síndrome de Laurence-Moon
Achados em comum:
Síndrome de Kaufman-McKusick (no
período neonatal)
Adolescência: obesidade, RM, acuida-de
visual ↓ (retinite pigmentosa)
Diagnóstico de Síndrome Bardet-Biedl
Mehrotra N, Taub S, Covert RF: Hydrometrocolpos as a neonatal manifestation of the Bardet-Biedl
syndrome. (Letter) Am. J. Med. Genet. 69: 220 only, 1997.
9 anos
69%
Início ± 2-3 anos
Aparente ± 8,5 anos
Retardo mental
Hipogenitalismo
Obesidade
Retinopatia
Herança AR
Bardet-Biedl – polidactilia e obesidade
Laurence-Moon – envolvimento neurológico progressivo, caracterizado
principalmente por ataxia e paraplegia espástica.
Exame FO:
Laurence-Moon extensa atrofia coroidiana, semelhante à coroideremia.
Bardet-Biedl a retinopatia assemelha-se com a retinose pigmentar, havendo atrofia
coriocapilar somente nos casos avançados.
11
Genética da Síndrome de BARDET-BIEDL - loci
BBS3 – 3p12-q13
BBS7 – 4q27
Função Ciliar
BBS5 – 2q31
BBS1 – 11q13
BBS9 – 7p14
BBS10 – 12q
BBS8 – 14q32.11
BBS11 – 9q33.1
BBS2 – 16q21
BBS4 – 15q22.3
BBS6 – 20p12
Pesquisa de Mutações
BBS1
BBS2
ARL6 (BBS3)
BBS4
BBS5
MKKS (BBS6)
BBS7
TTC8 (BBS8)
23%
8%
40%
Se polidactilia pós-axial + outros sintomas BBS → teste
12

prader-willi bardet-biedl prader-willi bardet

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