Hands on Lupus

Prof Dr. Hermine Brunner
» 17 Jahre
» 2009- Lupus Nephritis Klasse 4
˃ Endoxan & Mykophenolat in Remission
» 2014- Medikamente
˃ Hydroxychloroquin
200 Mg/Tag
˃ Prednison
2 Mg/Tag
˃ Asprin
81 Mg/Tag
» Spray tan (Sprühbräune)
» 30 Mg/Kg/ Dosis alle x Tage
˃ Max 1 Gramm
» Nebenwirkungen:
˃ Hypokalämie
˃ Arrythmie
˃ Pankreatitis
Guiducci C et al. TLR recognition of self nucleic acids hampers glucocorticoid activity in
lupus.Nature 2010;465(7300): 937–41.
» “SCHWELLUNG”
» Steroide
» Leflunomid vs. Methotrexat
» Abatacept
» Tocilizumab
» Belimumab
» Rituximab
Merrill; ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 62, No. 10, October 2010, pp 3077–3087
Merrill; ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 62, No. 10, October 2010, pp 3077–3087
» Phase 1 Studie (Dauer: 12 Wochen)
» Arthritis aller 20 Patienten sprach auf Tocilizumab
an
» Tocilizumab führte zu einer Neutropenie
• Durchschnittliche Erniedrigung der Leukozyten
von 38% bei Dosis von 4 Mg/Kg/ 4 Wochen
von 56% bei Dosis von 8 Mg/Kg/ 4 Wochen
• 11/16 Patienten hatten Infekte
Ilei et al. A&R 62, No. 2, February 2010, pp 542–552
» Optimale dosis für Kinder mit einem Lupus ist
nicht bekannt (> 10 Mg/Kg/ 4 Wochen)
» Belimumab braucht of 4-6 Monate (selten -12
Monate) bis es zu einer klinischen
Verbesserung* führt.
» Besonders Autoantikörper-positive Patienten
sprechen auf Belimumab an:
˃ Plazebo 29%; Belimumab, 46% (p < 0.003)
* SLE Responder Index (SRI
J Rheumatol 2014;41:300–7; doi:10.3899/jrheum.121368)
J Rheumatol 2014;41:300–7; doi:10.3899/jrheum.121368)
Haut
Arthritis
» Dosierung:
Zytopenien
NPSLE
(Nephritis)
˃ Initial:
• 375 Mg/M2 4 Dosen in wöchentlich Intervallen
˃ Folgebehandlung:
• nach circa 10 Monaten (2 Dosen)
» Prediktoren einer Response
˃ Initial erhöhte Anzahl von B-Zellen
˃ Schwund der B-Zellen innerhalb von 4 Wochen nach
kompletter Behandlung
Evidence supported by
• Randomized clinical trials [RCTs]
Category
A (high)
• Nonrandomized controlled studies
B (moderate)
• Extrapolations from RCTs
• Uncontrolled studies extrapolations from
nonrandomized controlled studies
C (low)
• Marked extrapolations from RCTs
• Inference & adaptation of results in pediatrics from a
study with adult patients
• Expert opinion
D (very low)
Oxford Centre
for Evidence-Based Medicine Criteria (www.cebm.net)
18
T.Cobo-Ibáñezetal./Sem Arthritis &Rheumatism 44(2014)175–185
» Temp: 101.8°, 27.1 Kg (30%), 130.6 cm
(40%); BD: 90/50
» Sklerale und konjunktivale Injektionen
» Nasale and orale Ulzera, Exanthem
» Fleckenhafte Alopezie
» Lymphadenopathy
» Symmetric Schwellung der Fingergelenke
» Depressive
• Erythematöse Veränderung der Kopfhaut
• Frontal mit/ohne Vernarbung
22
» Hydroxychloroquin
» Sonnenschutz
» Steroide
˃ Intrakutan
˃ Topikal
˃ Oral / I.V.
» Folic acid + B6 + B12
» Biotic – B7
Schilddrüsenerkrankung ??
Eisenmangel ?
» Proteinurie
» Anasarka
» Pankreatitis
26
Weening JJ et al. Classification of glomerulonephritis in SLE. 2004; J Am Soc Nephrol and Kidney Int
» > 80% der Kinder entwickeln eine LN innerhalb
von 5 Jahren nach Diagnose mit cSLE
˃ LN tritt in pädiatrischen Kohorten weltweit 30%
häufiger auf als bei erwachsenen Patienten
» Mortalität ist 19-fach erhöht, verglichen mit
altersgleichen gesunden Kontrollen
˃ 1 von 5 Kindern verstirbt innerhalb von 5 Jahren nach
Beginn einer Nierenersatztherapie
Hiraki LT, Feldman CH, Liu J, et al. Arthritis Rheum 2012; 64(8):2669–76./// Tanzer M, Tran C, Messer KL,
et al. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65(3):382–90. /// Brunner HI, Sherrard TM, Klein-Gitelman MS.
Arthritis Rheum 2006;55(2):184–8./// NAPRTCS. North American Pediatric Renal Trials and Collaborative
Studies Annual Report. 2011.
27
» Demographische & andere Faktoren
˃ Männliches Geschlecht
˃ Nicht-kaukasische Herkunft
˃ Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörpern
» Biopsie
˃ ISN/RPS Klasse IV
RRESRD= 8.9
˃ NIH-CI> 6/12; NIH-AI Score >7
˃ Interstitielle Veränderungen RRESRD= = 3.1
28
Zappitelli M; Pediatr Nephrol. 2008 Jan;23(1):83-91.// Mok CC; Arthritis Rheum. 2004 Aug;50(8):2559-68.// Petri M & von Vollenhoven; A&R
2013:2143-2153 // Hiramatsu N; 2008 May;47(5):702-7//. Hiraki AC&R 2012 // a: Marks, Peds Nephrol 2007 (pediatric patients) //
b: Farousch
et al, J Rheumatol 2006 (adult patients)
» Verlauf der LN
˃ Nicht-Ansprechen auf Therapie innerhalb
von 3 Monaten nach Diagnose
˃ Persistierende arterielle Hypertension
˃ Krankheitsschübe in der Anamnese
29
Zappitelli M; Pediatr Nephrol. 2008 Jan;23(1):83-91.// Mok CC; Arthritis Rheum. 2004 Aug;50(8):2559-68.// Petri M & von Vollenhoven; A&R
2013:2143-2153 // Hiramatsu N; 2008 May;47(5):702-7//. Hiraki AC&R 2012 // a: Marks, Peds Nephrol 2007 (pediatric patients) //
b: Farousch
et al, J Rheumatol 2006 (adult patients)
» Aktives Harnsediment (WBC, RBC, zelluläre Zylinder) plus
Proteinurie sind ein Hinweis auf eine aktive Lupus Nephritis
» Urinuntersuchung ist von beschränktem Wert bei Lupus
behandelten Lupus Patienten
˃ 25 LN Patients mit Wiederholungsbiopsie
˃ Zur Zeit der initialen Biopsie:
+ Proteinurie, Hämaturie, erniedrigter Albuminspiegel in Blut &
Antihypertensiva waren ALLE Prädiktoren einer
fortgeschrittenen LN .
˃ Zur Zeit der Wiederholungsbiopsy:
+ Keiner dieser Parameter mt der Diagnose einer fortgeschrittenen
LN bei behandelten Patienten
Patienten mit einer unauffälligen Urinuntersuchung können
trotzdem eine aktive LN haben
Reference: (Christopher-Stine et al. J Rheumatol 2007)
» Proteinurie ist ein Zeichen aktiver LN
» Chronische Proteinurie entsteht auch beim
Nierenschaden
» Protein : Kreatinin** Verhältnis - Sammelurine
˃ 90 Mg/mmol – Nierenbiopsie ?
˃ > 500 Mg/Tag – Nierenbiopsie ?
» Urinteststreifen sind nicht zu empfehlen
** Sammelurine falls P/K Verhältnis > 350 Mg/mmol
l
NORMAL : < 0.2 // <35 Mg/mmol
»
45 Studien (2559 Teilnehmer) untersuchten die Induktionstherapie & 6 Studien (514 Teilnehmer) untersuchten
die Erhaltungstherapie
.
» Induktionstherapie
˃ Vergleichbare Effektivität bezüglich der Nierenfunktion
˃ Vergleichbare Effektivität im Erreichen einer kompletten
Remission der Proteinurie
˃ Kein Unterschied bezüglich der Mortalität
˃ Kein Unterschied bezüglich schwerer Infektionen
» Erhaltungstherapie
˃ MMF ist gegenüber Cyc oder Azathioprin zu bevorzugen
» ....Weitere Studien sind erforderlich
C Lorna Henderson et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. Art. No.: CD002922. DOI: 10.1002/14651858.CD002922.pub3.
33
» Standardprotokolle für den behandelten Arzt
» Fokusiert auf LN Verlauf
ACR Meeting 2011; Mina et al.
» Dosierung bei LN ist dieselbe wie für
Organtransplanationen:
˃ 30 Mg/Kg orally twice daily or 600 Mg/m2 orally twice
daily1,2.
» Optimale Dosiering von MMF für LN ist
unbekannt
1. Ettenger R; Transplant Proc 1997;29:340-1.
2. Lobritto SJ; Liver Transpl 2007;13:1570-5.
Mykophenolat Mofetil (MMF)
(IMPDH)
UDP-glucuronosyltransferases
(UGT)
Glucuronidated MPA
Mycophenolic acid
(MPAG)
(MPA)
PG: genetic variants in UGT
PD
Mycophenolat mofetil
PK
Development of population PK model with enterohepatic circulation for MPA in patients with childhood-onset systemic lupus
erythematosus; C.M. T. Sherwin, A.C. P. Sagcal-Gironella, T Fukuda, H. I. Brunner, A.A. Vinks, British Journal of Clinical Pharmacology
Volume 73, Issue 5, pages 727–740, May 2012
MPA (Mg/L)
Dose and weight
201normalized MPA levels
30
15
206 (hr)
Time
0
Time204
(hr)
CV ≈ 50%
Sagcal et al. ACR 2010
% reduction of Area Under BILAG score
100
Welch's t-test, P=0.004
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
<30
>30
MPA-AUC 0-12 (ng hr/L)
Semin Arthritis Rheum 2011; 20140:307-313; Sagcal et al.
» 71 erwachsene SLE
Patients
Noël Zahr et al. Arthritis Rheum 2010;
DOI: 10.1002/art.27495 online
» PK Studie (verkürzt)
˃ Nach 5-7 Tagen
˃ Kontrolle nach 1 Monat
˃ Recheck after 6 Monaten
Failure
Lost in
current
practice
Weight/
BSA
» Ansprechen auf MMF
Behandling um 50% erhöht
˃ Partial (1/3) or complete (2/3)
remission
Success - BSA
Success PK
Failure
GMN Daleboudt Lupus 2012; W Kittanamongkolchai, Kidney International 2013
Angezielte Exposure: MPA-AUC0–12 of 60–90Mg*h/l
43
»
»
»
»
Müdigkeit
Gelenkschmerzen
Vergesslichkeit
Kopfschmerzen/
Migräne
»
»
»
»
Schilddrüsenunterfunktion
Hypovitaminose D
Antiphospholipid Antikörper
ZNS Lupus
» Hydroxychloroquin
» Aspirin
» Prednison 2 Mg pro Tag
» …..
» Hydroxychloroquin or
Chloroquin
˃ HCQ: 5-7 Mg/Kg/Tag aufgeteilt
in 1-2 Dosen
˃ CQ: 2-5 Mg/Kg/Tag aufgeteilt
in 1-2 Dosen
» (H)CQ beeintraechtigten die
Produktion von Typ 1
Interferonen by
Plasmaxytoiden Dentritische
Zellen nach Stimulation bei
TLR-9 Agonisten
Sacre et al. Arthritis Research & Therapy 2012, 14:R155
48
Evidence supported by
• Randomized clinical trials [RCTs]
Category
A (high)
• Nonrandomized controlled studies
B (moderate)
• Extrapolations from RCTs
• Uncontrolled studies extrapolations from
nonrandomized controlled studies
C (low)
• Marked extrapolations from RCTs
• Inference & adaptation of results in pediatrics from a
study with adult patients
• Expert opinion
D (very low)
Oxford Centre
for Evidence-Based Medicine Criteria (www.cebm.net)
49
LEVEL
A
B
C
D
50
» Nebenwirkungen
˃ Selten und generell mild: GI, dunklere Haut
˃ Grosse Kohortenstudien zeigten dass selbst
Langzeiteinnahme von
Antimalariamedikamenten keine ernsthaften
Nebenwirkungen
˃ Nebenwirkungen sind häufiger mit Chloroquin
als mit Hydroxychloroquin
» Fortsetzung während der Schwangerschaft
51
» Müdigkeit verrringert mit Vitamin D
» Verbesserung der Lupus Exantheme von
Patienten mit niedrigen Vit D Spiegel:
˃ Nach 1 Jahr: n=25 Plazebo/ Vit D;
˃ CLASI: 2.7 ± 2.9 vs. 0.9 ± 1.4; p = 0.003
˃ Verbessertes Wohlbefinden der Patienten; p = 0.01
N Am J Med Sci. Aug 2014; 6(8): 396–402 ; Lupus (2014) 23, 615–623
Therapeutics and Clinical Risk Management 2014:10 775–7
» Moderate Evidence
˃ Aerobe Aktivitäten
˃ Belimumab
» Low-to-moderate Evidence
˃ N-Acetylcystein (L-Cystein; Mucomyst )
˃ Ultraviolet-A1 phototherapie
» Low Evidence
˃ Psychosocial Interventionen
˃ Diät: Niegridkalorisch; niedriger glykämischer Index) mit Ziel zum
Gewichtverlust
˃ Vitamin D Supplementation
˃ Akupunktur
» Keine Studien
˃ Dehydroepiandrosterone
˃ Adderall XR oder Provigil [(Dextro)amphetamine sulf-aspartate]
»
Initiale Diagnostik wie bei Patienten ohne Lupus mit
derselben Symptomatik
˃
˃
˃
˃
˃
˃
? Ribosomal-P, aPL and antineuronal Antkörper ?
Metabolische Störungen , Drogen & Medikamente
Lumbarpunktion /Liquoranalyse (Asschluss eines Infekts)
EEG/ EMG
Neuropsychologische Tests der kognitiven Leistung
MRT (empfohlen wird)
+
+
Gehirn plus Rückenmark
Konventionelle MRT Sequenzen: T1/T2, FLAIR), DWI, and
GAD-enhanced T1
Fanouriakis Current Rheumatology Reports 2013; Mina Arthritis Research Therapy 2012
» Milde Symptomatik
˃ Symptomatische Behandlung:
+ Schmerz, Angstzustände, Depression, zerbrale
Krampfanfälle, Psychosen
˃ Prednison: < 0.3Mg/Kg/Tag
» Moderate oder schwerwiegene Symptomatik
˃ Prednison: 1-2 Mg/Kg/Tag ± MethylprednisolonStoß-Therapie
˃ Endoxan, Azathioprin, MMF, Plasmapherese,
Immunglobuline……
Quintero-Del-Rio A, J Child Neurol 2000 ; Baca V et al, J Rheum 1999; Trevisani V et al, Cochrane Database
Syst Rev 2006
» 85% (29/34) der Patienten sprachen auf
Rituximab an
˃ Komplete Remission: 50%
˃ Partielle Verbesserung: 35%
˃ Keine Verbesserung: Verwirtheit,
Rückenmarkbeteiligung, Depression,
Beeinträchtigug der Denkfähigkeit
Javier Narváez et al. Semin Arthritis Rheum 2011 41:364-372,
» Antiphospholipid Antikörper
˃ Aspirin (81- 325 Mg/Tag)
˃ Pentoxyphyllin (400-1200 Mg/Tag)
˃ Warfarin, niedrigmolekulares Heparin
˃ “Direct Antikoagulants”
+ Ähnliches Blutungsrisiko wie Warfarin
+ Keine Antidote
+ Teilweise Nierenausscheidung
Quintero-Del-Rio A, J Child Neurol 2000 ; Baca V et al, J Rheum 1999; Trevisani V et al, Cochrane Database
Syst Rev 2006; Lupus (2014) 23, 1279–1282.
» Fieber– Infekte +/- Krankheitsschub
» Thrombose – Antiphospholipidantikörper Syndrome, venöse
und arterielle Thrombosen
» Schmeren im Brustbereich – Pleuritis, Perikarditis,
Lungeninfarkt/embolus
» Kurzatmigkeit/ Dyspnö – Pneumonitis, Alveolarblutung,
pulmonaler Erguss, chronisches Herzversagen
» Kopfschmerzen - Vaskulitis – Schlaganfall, Sinusthrombose
» Veränderung des Denkvermögens - Zerebritis
» Exantheme die Sie sehr ernst nehmen sollten: kutane Vaskulitis,
palpable Purpura, Hautinfarkte
» Ikterus – Autoimmune medierte hämolytische Anämie oder
Hepatitis
» Pätechien – Thrombozytopänische Purpura , Thrombozytopänie