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RECVET- Revista Electrónica de Clínica Veterinaria
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Criptocosis felina
Corpa, J.M.
Unidad de Histología y Anatomía Patológica. Hospital Clínico
Veterinario. Dept. Producción Animal, Sanidad Animal y
Ciencia y Tecnología de los Alimentos. Facultad de Ciencias
Experimentales y de la Salud. Universidad CEU-Cardenal
Herrera. Edificio Seminario, s/n. 46113 Moncada (Valencia).
España. e-mail: [email protected]
RECVET: 2008, Vol. III, Nº 6
Recibido 06.13.08 / Referencia 060801_RECVET
/ Aceptado: 05.05.08 / Publicado: 01.06.08
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Resumen
La criptococosis es un proceso fúngico causado por levaduras ovales de 410 µm de diámetro, que se encuentran rodeadas por una gruesa cápsula
gelatinosa. Los criptococos son organismos saprófitos en la naturaleza
encontrándose habitualmente en el suelo, polvo y abono. Este proceso,
causado por Cryptococcus neoformans, se ha descrito principalmente en
gatos, perros y caballos. Se desconoce la forma exacta por la que los
criptococos desencadenan la infección, ya que pueden detectarse en
animales con una función inmunológica normal, aunque es más habitual
que se desarrolle en animales inmunodeprimidos. El aparato respiratorio,
especialmente el pulmón, es el principal portal de entrada y el punto a
partir del cual se produce la diseminación sistémica. No obstante, también
se han descrito infecciones cutáneas, nerviosas y oculares. C. neoformans
puede causar una respuesta granulomatosa, pero por lo general la
inflamación es menos severa que la ocasionada por otros hongos. Cuando
la inflamación es leve, las cápsulas de los numerosos microorganismos
proporcionan a los tejidos una apariencia quística al microscopio. Para
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realizar el diagnóstico es necesario emplear técnicas citológicas o
histológicas. Las características morfológicas de estos hongos (incluyendo
la tinción positiva de su cápsula con mucicarmina) son suficientes para
llevar a cabo el diagnóstico. En este trabajo se realiza una revisión de la
bibliografía referente a la criptococosis, haciendo especial hincapié en la
especie felina.
Palabras clave: Criptococosis | Cryptococcus neoformans | gatos
Abstract
Cryptococcosis is caused by a round to oval yeast and is 4 to 10 µm in
diameter. Its more characteristic feature is a very prominent, thick
gelatinous capsule. Crytococcus organisms are saprophytic in nature, and
are found in soil, dust, and manure. Cryptococcosis, most commonly
occurring in cats, dogs, and horses, is caused by Cryptococcus
neoformans. The exact means by which the Cryptococcus organisms
initiate an infectious process is unclear. Infectious with C. neoformans can
occur in animals with apparently normal immune function, but are more
extensive in immunocompromised animals. The respiratory tract,
especially the lung, is almost invariably the primary portal of entry and
infection in the systemic form, but cutaneous, CNS and ocular infections
can occur as part of the disseminated disease or by direct implantation of
fungi. C. neoformans can cause a granulomatous response, but generally
the inflammation is less severe than with other fungi. When inflammation
is mild, the capsules of the numerous organisms in a lesion give the
tissues a multicystic appearance microscopically. Cytology or microscopy
is required for diagnosis. The morphologic features of the organisms
(including mucicarmine-positive capsule) are sufficient for diagnosis. In
this paper we review the bibliography about criptococcosis, mainly in cats.
Key words: Cryptococcosis | Cryptococcus neoformans | cats
1. INTRODUCCIÓN
La criptococosis es un proceso fúngico esporádico, aunque no poco
frecuente tanto en humanos como en animales de todo el mundo. Este
proceso patológico es la micosis sistémica más frecuente en gatos (KwonChung, 2002).
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2. ETIOLOGÍA
Los criptococos son organismos saprófitos en la naturaleza que se
encuentran habitualmente en el suelo, polvo y abono (Lipton, 1973). Se
han descrito más de 37 especies del género Crytococcus. No obstante,
únicamente C. neoformans produce infecciones oportunistas. Poseen una
forma redondeada u ovalada, con un diámetro que oscila entre 4 y 10 µm.
Cuando se aíslan a partir de tejidos animales, presentan una gruesa
cápsula
de
mucopolisacáridos
(1-30
µm
de
diámetro),
que
histológicamente no se tiñe con Hematoxilina-Eosina pero se puede poner
de manifiesto, en cortes teñidos, con mucicarmina, PAS (ácido peryódico y
reactivo de Schiff) (Figura 1), técnicas de plata (Figura 2) y azul alcián
(Zachary, 2007). Las especies de Cryptococcus son aerobias y no
fermentadoras; forman colonias mucosas sobre una gran variedad de
medios de cultivo, incluido el agar Sabouraud dextrosa. Poseen la
capacidad de crecer a 37ºC lo que permite distinguirlas de otras especies
del género Cryptococcus (Quinn et al., 2002).
La nomenclatura de las diferentes especies de criptococos ha sufrido
considerables cambios basándose en las características de cultivo,
identificación serológica y recientemente como consecuencia de la
secuenciación genética de varios de sus genes. Los criptococos,
clínicamente importantes, son aquellos pertenecientes a las especies C.
neoformans var. neoformans y C. neoformans var. gattii. Sobre la base de
las pruebas serológicas, C. neoformans var. neoformans incluye los
serotipos A, D y AD. Por lo tanto, actualmente dentro de este grupo se
distinguen las siguientes variedades: C. neoformans var. grubii (serotipo A
y C). neoformans var. neoformans (serotipo D). Por otro lado, C.
neoformans var. gatii agrupa a los serotipos B y C. Tras la aplicación de
pruebas genéticas (Franzot et al., 1999; Kwon-Chung et al., 2002) se ha
llegado a la conclusión de que C. neoformans var. gattii y el grupo de C.
neoformans son especies diferentes (Lester et al., 2004).
3. EPIDEMIOLOGÍA
Cryptococcus neoformans var. gattii se ha aislado de algunas especies de
árboles del género Eucalyptus, principalmente en las regiones tropicales y
subtropicales de Australia y Sudamérica. En Norteamérica se ha descrito
sobre todo en California (Sorrell et al., 1996; Jacobs y Medleau, 1998).
Este germen se ha diseminado por diferentes países del mundo a partir de
productos relacionados con la industria maderera (Quinn et al., 2002).
Por otro lado, C. neoformans var. neoformans ha sido asociado
históricamente con excrementos de paloma y otras aves, siendo aislado
de estas deyecciones al igual que del suelo contaminado con las mismas.
Se ha descrito que Cryptococcus utiliza la creatinina presente en estas
deyecciones en sus procesos biológicos. Las palomas con C. neoformans
en sus tractos intestinales pueden excretar la levadura durante varios
meses sin desarrollar signos clínicos de la enfermedad (Quinn et al.,
2002). Esta variedad es la más comúnmente aislada de humanos y ha
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sido señalada como un patógeno secundario en pacientes inmunocomprometidos (Sorrell et al., 1996).
Crytococcus neoformans se ha identificado, de forma rutinaria, en
Norteamérica sin una mayor definición de la variedad o serotipo (Flatland
et al., 1996; Gerds-Grogan y Dayrell-Hart 1997; Jacobs et al., 1997). Por
el contrario, la bibliografía que describe los casos procedentes de Australia
normalmente identifican las variedades y han establecido la prevalencia
de ambas en varios hospedadores mamíferos (Malik et al., 1992; O’Brien
et al., 2004). Más concretamente, estos estudios han asociado las
infecciones por C. neoformans var. gattii (serotipo B) con los koalas
(Phascolarctos cinereus), jugando estos animales un importante papel
tanto de hospedador como de amplificador del hongo en el ambiente
(Lester et al., 2004).
La incidencia de la enfermedad en gatos y perros es variable; un estudio
reciente (O’Brien et al., 2004) en una gran región metropolitana
australiana identificó 194 casos durante un periodo de 20 años, con
identificación de ambas variedades de criptococos (gattii y neoformans).
En otro estudio realizado en EEUU (Flatland et al., 1996), donde se
abarcaban casos de California y varios estados del sudoeste del país,
detectaron 47 casos en gatos, durante un periodo de 8 meses, aunque no
incluyeron la identificación de las especies de criptococos involucradas. Se
ha señalado una tendencia al desarrollo de criptococosis durante la época
veraniega, al menos en Australia (Malik et al., 1992).
En estudios realizados en Canadá, se ha descrito a la criptococosis como
un problema esporádico. Asociado principalmente a ciertas áreas turísticas
donde las condiciones climáticas invitan al turismo rural (excursiones al
aire libre, acampadas, pesca, etc), y donde los visitantes se acompañan
de sus mascotas. Sin embargo, en el año 2000 se detectó un dramático
incremento en el diagnóstico de criptococosis en esta región, aislándose
tanto de humanos como animales principalmente C. neoformans var. gattii
(serotipo B) (Stephen et al., 2002). Este brote afectó a pájaros, hurones,
gatos, perros, llamas, delfines y humanos. Además, los microorganismos
se cultivaron de diferentes tipos de árboles de la región como abetos,
alisos, robles, arces, cedros, y pinos; tanto en la corteza de la base del
árbol vivo, como de muestras de aire entre los árboles (Bartlett et al.,
2003).
En España y en la especie felina, únicamente se han descrito tres casos,
todos ellos en Barcelona (zona noreste del país) y asociados a animales
positivos al virus de la inmunodeficiencia felina (Ramos-Vara et al., 1994;
Cabañes et al., 1995).
4. PATOGENIA
Se desconoce la forma exacta por la cual los criptococos desencadenan un
proceso infeccioso (Gwin et al., 1977) y se han indicado diversas vías. Las
lesiones pueden aparecer inicialmente en la piel y distribuirse
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posteriormente al pulmón, vía sanguínea o viceversa. Las infecciones
pueden producirse por inhalación de células de C. neoformans presentes
en el polvo. En estos casos las levaduras quedarían atrapadas en la
cavidad nasal o en los senos, desde donde podrían acceder al encéfalo y
nervio óptico (Malik et al., 1992). En el transcurso de la diseminación
sistémica puede verse afectado cualquier órgano desencadenando una
enfermedad crónica insidiosa (Gwin et al., 1977).
La respuesta inflamatoria desencadenada es menos severa que la
provocada por otras infecciones micóticas (McGavin y Zachary, 2007). Las
lesiones asociadas con esta levadura abarcan desde la presencia de
granulomas de pequeño tamaño hasta masas mixomatosas, similares a
tumores, compuestas por levaduras dentro de una matriz de tejido
conjuntivo. También pueden encontrarse pequeños granulomas en los
pulmones de animales clínicamente normales (Quinn et al., 2002).
Aunque algunos perros y gatos son portadores asintomáticos de C.
neoformans (López, 2001), por lo general, se ha asociado esta infección a
individuos que sufren una enfermedad crónica debilitante (infecciones por
virus de la inmunodeficiencia o de la leucemia felinas) (Barrs et al., 2000;
Cabañes et al., 1995; Malik et al., 1992); animales malnutridos o bajo
tratamientos prolongados con corticosteroides (López, 2001). Los
animales inmunocompetentes pueden desarrollar una respuesta mediada
por células, eficaz frente a C. neoformans. Por ello, la diseminación desde
el aparato respiratorio hacia el cerebro, meninges, piel y huesos se asocia
habitualmente con deficiencias en la inmunidad de base celular (Quinn et
al., 2002).
Entre los factores de virulencia asociados a esta infección, se pueden
mencionar: (1) la cápsula, que es antifagocítica; (2) la posibilidad de
crecer a la temperatura corporal de los mamíferos y (3) la producción de
fenol oxidasa. Se ha comprobado que los mutantes que pierden una de
estas características se vuelven avirulentos. La virulencia asociada a la
actividad fenol oxidasa se relaciona con la degradación de la catecolamina,
lo que produce la acumulación de melanina en las paredes celulares de las
levaduras, hecho que a su vez las protege de los efectos tóxicos de los
radicales libres (Jacobson y Emery, 1991a y b).
5. CRIPTOCOCOSIS EN ANIMALES DOMÉSTICOS
La criptococosis, en los animales domésticos, es un proceso relativamente
infrecuente, con excepción de casos esporádicos en perros y gatos (Tabla
1). En los animales de compañía, los signos clínicos se relacionan
normalmente con la cavidad nasal o la piel. La enfermedad en los perros,
menos frecuente que en los gatos, se disemina con frecuencia,
acompañándose con signos oculares y neurológicos (Jergens et al., 1986).
También se han descrito casos de criptococosis en caballos, donde los
signos clínicos incluyen granulomas nasales, sinusitis (Scott et al.,1974) y
neumonías (Blanchard y Filkins, 1992). Crytococcus neoformans también
produce, en raras ocasiones, mastitis en el ganado bovino (Quinn et al.,
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2002).
Tabla 1: Cuadros clínicos asociados a la infección con Crytococcus
neoformans en animales domésticos. (Tabla modificada obtenida de Quinn
et al., 2002).
Animales
Gatos
Perros
Caballos
Vacas
Cuadros clínicos
Infecciones respiratorias, cutáneas, nerviosas y oculares
Enfermedad diseminada con signos oculares y nerviosos
Granulomas
nasales,
sinusitis,
lesiones
cutáneas,
neumonía, abortos y meningoencefalitis.
Mastitis, granulomas nasales
6. CRIPTOCOCOSIS EN GATOS
La infección por C. neoformans es el proceso micótico más frecuente en
gatos. Se han descrito formas nasales, cutáneas, nerviosas y oculares de
la enfermedad (Quinn et al., 2002).
La forma nasal, que supone alrededor del 70% de los casos, se caracteriza
por la presencia de granulomas semejantes a pólipos, de color carne, en
la cavidad nasal. Se han descrito en el 30% de los casos lesiones
cutáneas, que suelen afectar a la cara, cabeza y cuello. En estas ocasiones
es frecuente observar una linfadenopatía periférica. En el 25% de los
casos, resultan evidentes los signos neurológicos (Quinn et al., 2002).
También se han descrito coriorretinitis junto con una inflamación
granulomatosa y desprendimiento de retina, uveitis anterior, y exoftalmos
(Fischer, 1971; Gwin et al., 1977; Rosenthal et al., 1981; Dye y Campbell,
1988; Gerds-Grogan y Dayrell-Hart 1997). Puede desencadenarse una
neuritis óptica, particularmente si el sistema nervioso está afectado
(Gelatt, 1999). La criptococosis puede llegar a afectar a los anexos
oculares sin producir lesiones intraoculares o sistémicas (Martin et al.,
1996).
6.1. Lesiones
Se ha descrito que la criptococosis muestra una marcada predisposición
por los sistemas respiratorio y nervioso central (Carlton et al., 1976;
Barret y Scott, 1975). No obstante, las lesiones pueden desarrollarse en
prácticamente cualquier tejido, lo que provoca una amplia variedad de
signos clínicos. Sin embargo, los hallazgos más comunes son rinitis
granulomatosa,
sinusitis,
neumonía,
dermatitis
ulcerativa
y
meningoencefalitis.
6.1.1. Lesiones respiratorias
Como se ha indicado anteriormente, la criptococosis es la infección
micótica más frecuente en la cavidad nasal de los gatos. Las lesiones
varían desde una discreta presencia de granulomas nasales a grandes
masas de exudado mucopurulento llenando toda la cavidad nasal. (López,
2001).
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Las lesiones en pulmón se caracterizan por una neumonía granulomatosa
multifocal que, como ocurre en otros órganos, tiene la apariencia de
pequeños focos blanquecinos de tacto gelatinoso. Esta apariencia
gelatinosa se debe a la cápsula mucosa que muestra la levadura a su
alrededor. Las lesiones causadas por C. neoformans contienen un gran
número de hongos y curiosamente pocos macrófagos, linfocitos y células
gigantes multinucleadas. Como consecuencia de la gruesa cápsula de
polisacáridos, la cual no se tiñe bien con las técnicas histológicas
rutinarias, se puede observar un gran espacio en blanco o halo alrededor
de la levadura (López, 2001).
6.1.2. Lesiones cutáneas
Las lesiones en la piel se caracterizan por la presencia de pápulas y
nódulos que si son de gran tamaño tienden a ulcerarse (Figura 3).
Microscópicamente C. neoformans puede causar una respuesta
granulomatosa, pero generalmente la inflamación es menos severa
(Figura 2) que la producida por otros hongos. Cuando la inflamación es
leve, las cápsulas de los numerosos microorganismos en la lesión,
confieren al tejido un aspecto multiquístico (Hargis y Ginn, 2007).
6.1.3. Lesiones nerviosas
Cryptococcus neoformans penetra en las leptomeninges y espacio
subaracnoideo por diseminación directa a través de la lámina cribriforme
(ubicada en la parte superior de la nariz) tras una infección nasal o una
sinusitis o vía hematógena, como consecuencia del tráfico de leucocitos a
partir de una infección pulmonar. La inflamación de las leptomeninges
puede también extenderse a lo largo de las raíces de los nervios craneales
(Zachary, 2007).
Macroscópicamente pueden observarse, tanto en tejidos del sistema
nervioso central como en leptomeninges, múltiples “quistes” de pequeño
tamaño, de apariencia viscosa y gelatinosa. El acúmulo de estos gérmenes
y sus cápsulas mucopolisacáridas produce opacidad de las leptomeninges.
La respuesta leucocítica puede variar de escasa a granulomatosa. En
algunos gatos infectados, C. neoformans podrían estar en un elevado
número sin desencadenar una respuesta inflamatoria. No está claro si esta
ausencia de inflamación se debe a la supresión de la respuesta inmune
por el microorganismo o a un defecto en la inmunidad del gato y/o de la
respuesta inflamatoria frente al patógeno (Zachary, 2007).
Microscópicamente, las lesiones en las leptomeninges tienen un aspecto
organizado, con numerosos microorganismos y con poca o ninguna
respuesta inflamatoria (Fuller y Goodman, 2001).
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6.1.4. Lesiones oculares
Aunque se ha señalado que la criptococosis tiene cierta predisposición por
el sistema respiratorio y sistema nervioso central (Carlton et al., 1976;
Barret y Scott, 1975), se han descrito varios casos de lesiones primarias
oculares (Fisher, 1971; Gelatt et al., 1973; Scott et al., 1974, Gwin et al.,
1977). Las lesiones oculares provocadas por C. neoformans son
específicas de este germen y se caracterizan por la ausencia de
inflamación y la localización de las lesiones. Estas tienen un carácter focal
o mulifocal afectando a la coroides y la retina, aunque también lesionan
las meninges ópticas. Al igual que en otras localizaciones, en las lesiones
se observan numerosas levaduras y escasas células inflamatorias. Los
gérmenes se encuentran, a menudo, en forma de agregados subretinianos
de distribución focal o multifocal en las meninges ópticas.
Ocasionalmente, las lesiones son muy extensas con la presencia de
numerosos macrófagos y pocos hongos. Se cree que el microorganismo
llega al globo ocular vía hematógena y se queda atrapado en los capilares
de la coroides (Render y Carlton, 2001). También se ha propuesto una
invasión directa a partir de los senos paranasales, cavidad nasal o
meninges ópticas (Martin, 2005).
La infección puede afectar al tercer párpado en gatos, provocando una
marcada reacción granulomatosa bilateral en ambos ojos sin inducir
lesiones intraoculares (Martin et al., 1996).
6.1.5. Linfadenitis granulomatosa focal coalescente
En el transcurso de la diseminación del proceso se suelen ver involucrados
los nódulos linfáticos. Inicialmente son los nódulos linfáticos regionales
que drenan la zona afectada (por ejemplo los nódulos linfáticos
traqueobronquiales en el caso de infecciones pulmonares). La lesión
característica, que se desarrolla en los mismos, es una linfadenitis
granulomatosa focal coalescente. En casos avanzados los nódulos
linfáticos pueden aumentar su tamaño, muestran una apariencia pálida a
la sección y se pierde prácticamente la totalidad de su estructura normal.
Microscópicamente en la criptococosis felina prácticamente no existe una
respuesta inflamatoria o esta es mínima y el aumento de tamaño es
debido principalmente al acúmulo de una gran cantidad de
microorganismos (Figuras 1 y 4) (Fry y McGavin, 2007).
7. DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de esta enfermedad se puede establecer sobre la base de la
identificación citológica de microorganismos aspirados de cualquier órgano
afectado; así como de los hallazgos histopatológicos, ya que la morfología
del microorganismo es, por norma general, distintiva. Se caracteriza,
como se ha indicado con anterioridad, por una gruesa cápsula de
polisacáridos
rodeando
a
las
levaduras.
Generalmente,
estos
microorganismos aparecen en elevado número, en el seno de las lesiones,
a menudo provocando una escasa reacción inflamatoria (Figuras 1, 2, y
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4). También se pueden identificar antigénicamente en suero, mediante
pruebas de aglutinación en látex (Medleau et al., 1990b). Estas pruebas
serológicas, que detectan las proteínas capsulares de los criptococos, han
resultado de gran utilidad no sólo para establecer un diagnóstico, sino
para monitorizar la respuesta al tratamiento (Flatland et al., 1996; Jacobs
et al., 1997; Jacobs y Medleau, 1998).
Aunque la afección intestinal de la criptococosis no es muy habitual, en
estos casos es posible realizar un diagnóstico citológico mediante el
examen de un frotis de heces, teñido con solución de Wright-Giemsa
(Graves et al., 2005).
Figura 1: Nódulo linfático mesentérico. Gato. Se detectan numerosas levaduras
positivas (color rosa) a la técnica de PAS. PAS. 400x.
Figura 2: Imagen microscópica de la figura 3. Las levaduras se pueden
distinguir como formaciones redondeadas que se tiñen de color negro, rodeadas
de un gran espacio en blanco que estaría ocupado por la cápsula. Técnica de
plata (Grocott). 400x.
Figura 3
Figura 4
Figura 3: Pabellón auricular de un gato con criptococosis. Se observa un nódulo
de gran tamaño ulcerado.
Figura 4: Nódulo linfático mesentérico. Gato. Puede observarse como la invasión
del hongo ha provocado prácticamente la pérdida completa de la arquitectura
histológica del nódulo linfático y, sin embargo, no se acompaña de una grave
reacción inflamatoria. Hematoxilina-Eosina. 200x.
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8. TRATAMIENTO
8.1. Tratamiento quirúrgico
El método habitual para tratar la criptococosis cutánea consiste en la
extirpación quirúrgica, combinada con un tratamiento antifúngico
parenteral (Quinn et al., 2002).
8.2.Tratamiento farmacológico
Se han tratado de forma exitosa, gatos afectados por criptococosis, con
itraconazol (Martin et al., 1996; Medleau et al., 1995; Jacobs et al.,
1997); fármaco que produce menos efectos secundarios que el
ketoconazol o la anfotericina B en felinos (Medleau et al., 1990a). La dosis
recomendada de itraconazol en gatos es de 5 mg/kg cada 12 horas,
siendo esta droga bien tolerada en la mayoría de los gatos. No obstante,
puede aparecer anorexia y toxicosis hepática, por lo que se deben
monitorizar los perfiles bioquímicos sanguíneos. Se recomienda que se
abran las cápsulas y se mezcle el contenido con comida enlatada para
gatos, ya que su ingestión con comidas grasas mejora la absorción
intestinal de la droga (Gelatt, 1999). El tratamiento debe continuarse, al
menos, durante un mes tras la resolución clínica de la enfermedad, pero
también hasta que disminuyan los títulos antigénicos o, mejor aún, hasta
que éstos sean indetectables (Jacobs et al., 1997); lo que significaría que
los gatos se mantengan con itraconazol durante meses tras la
desaparición clínica de la enfermedad (Martin et al., 1996). Esto es debido
a que existen estudios en gatos que indican que los títulos antigénicos en
suero pueden persistir, con o sin signos clínicos, durante meses o años
después de realizar el diagnóstico. Por ello, se recomienda realizar una
evaluación antigénica en suero durante el tratamiento para monitorizar el
progreso, evaluar el pronóstico y guiar el cese del tratamiento (Flatland et
al., 1996).
También se ha empleado con éxito, en gatos con criptococosis, el
fluconazol, a 50 mg vía oral cada 12 horas, sin efectos secundarios. En los
casos donde la criptococosis concurre con una infección por el virus de la
inmunodeficiencia felina, el tratamiento es más prolongado, pero se ha
indicado que no comporta un pronóstico desfavorable (Malik et al., 1992).
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