Chemotherapie

Chemotherapie: Bewältigung von
Nebenwirkungen
PD Dr. med. Andreas Trojan
Onkozentrum Klinik im Park und
Brust-Zentrum Zürich
3. März 2008
1
Übersicht Nebenwirkungen
- Haut und Schleimhäute
- Libido, Müdigkeit, Hitze-Wallungen
- Nervenschädigung
- Herzschädigung
2
Hautveränderungen bei Tumorerkrankungen
Verschiedenste Ursachen
- Assoziation mit dem Tumor
- Infolge Immunsuppression: Infektionen
- Chemotherapie- toxische Nebenwirkungen:
- oft charakteristische Reaktionsmuster
- meistens reversible, selbstlimitierende Krankheitsbilder
- selten: Dosisreduktion, Um-, Absetzen des Zytostatikums
3
Tumor bedingte Hautveränderungen
Direkte Infiltration
durch Leukämie- Zellen
Sauter et al., NEJM, 1998
4
Haut- und Schleimhautinfekte
Pilzinfektion unter Immunsuppression
Virale Infektion/ Reaktivierung des VZV
5
Chemotherapie: Zytostatika Gruppen
• Alkylantien:
Alkylierung der DNS, Crosslinks
• Plantin Derivate:
DNS-crosslinks, RNA+ DNS Einbau
• Tumor Antibiotika: (Bleomycin, Anthrazykline)
DNS-, RNS-, Proteinsynthese , Topo- II
• Antimikrotubli-Substanzen: (Vinca Alkaloide, Taxane)
AS Stoffwechsel +Mitose stabilisieren Mikrotubuli
• Antimetabolite: (Antifolate, 5-FU, Cytidin- /Purin-/Adenosin-Analoga)
»
DNS / RNS -Synthese- DNA Reparatur- Zellteilung
• Topo-Isomerase Hemmer (I + II): Replikation der DNS
durch
Einzel/Doppelstrangbruch, DNS-Topo-Komplex
6
Alopezie
•
•
•
•
häufigste kutane Nebenwirkung
Stop der Mitose >> Anagenes dystrophes Effluvium
kein Haarausfall .... totale Körperenthaarung
Grad der Alopezie abhängig von:
- Medikament - Dosis - Therapiedauer - t 1/2
• meist reversibel
• selten irreversibel (CTX +Busulfan / Transplantation)
7
Mechanismus der Alopezie
Anagenphase des Haarfollikelzyklus:
•
Keratinozyten der epithelialen Matrix im
Haarbulbus proliferieren schnell
-> anfällig für Zytostatikum: Apoptose
•
diffuser Haarverlust am gesamten
Integument / Capillitium
•
Stammzellen (1) meist nicht betroffen
-> erneutes Haarwachstum die Regel
•
•
Anagenes Effluvium -> früher Haarverlust
Telogenes Effluvium: -> -> Monate später
8
Alopezie verursachende Zytostatika
Anagene Alopezie
Stark
Mittel
Actinomycin
Actinomycin D
BCNU
Amsacrin
Capecitabine
Bleomycin
Daunorubicin
Docetaxel
Doxorubicin
Etoposid
Etoposid-phosphat
Idarubicin
Ifosfamid
Irinotecan
Paditaxel
Cyclophosphamid *
DTIC
Epirubicin
FluorouraciI
Hydroxyurea
Methotrexat *
Mitomycin
Vinblastin
Vindesin
Busulfan *
Carboplatin
CCNU
ChtorambuciI
Cisplatin
Cytosin-Arabinosid
Fludarabmphosphate
Gemcitabin
L-Aspariginase
Teniposid
Topotecan
Schwach/gar nicht
Melphalan
Mercaptopurin
Mitoxantron
Nitrogen Mustard
Procarbacin
Streptozotocin
Thioguanin
Thiotepa
VincristinVinorelbine
*Schweregrad (auch) dosisabhängig.
3. Auflage, Onkologische Krankenpflege, 2002
9
Therapie der Alopezie
•
Neuere Zytostatika z.B. liposomales Doxorubicin, Vinorelbin, Capecitabin, Gemcitabin
- verursachen als Monotherapie weniger Haarverlust
- in Assoziation mit anderen Zytostatika jedoch deutlich mehr !
•
Maßnahmen zur Minimierung des Haarverlustes:
- Haarwäsche mit pH neutralem Shampoo, lauwarmen Wasser
- Haare sanft mit einem Handtuch trocknen, lufttrocknen
- mit grobzinkigen Haarbürste kämmen
•
Kühlende Maßnahmen (cold Cap) während der Chemotherapie
- verminderte Zirkulation durch kälteinduzierte Vasokonstriktion
- dadurch bedingten Tumorrezidivs am Skalp ?
•
Topisch 2% Minoxidillösung kann evtl. unter adjuvanter Chemotherapie bei
Mammakarzinom die Dauer des Haarverlustes um Wochen reduzieren
10
Stomatitis
•
•
•
•
•
bei 40%, häufig Dosis-limitierende Toxizität
meistens Antimetaboliten & Tumor-Antibiotika
Mechanismen -> direkte Toxizität (schnell teilende Gewebe)
-> indirekt via Knochenmark (Neutropenie)
Sy: Atrophie, brenn. Schmerz, Xerostomie, Ulzera, Bläschen, Hämorrhagie
spontane Heilung (…nicht solange Aplasie)
•
Risiko: Parodontose, Karies, Ernährung, TU, RT
•
wichtig DD:
Candida, HSV, VZV, Gram- (Pseudomonas)
MTX bei Pleuraerguss
11
Schleimhauttoxische Zytostatika
Zytostatikum
Stomatitis
5-Fluorouracil
XX
Actinomycin D
XX
Amsacrin
XX
Bleomycin
XX
Capecitabine
XX
Zystitis
Enteritis
XX
Gastritis
x
Konjunktivitis
x
XX
Cisplatin
x
Cyclophosphamid
XX
Cytosin-Arabinosid
x
Dacarbacin
x
Daunorubicin .
XX
Docetaxel
x
Etoposid
XX
Hydroxyurea
x
Ifosphamid
x
x
x
XXX
Irinotecan
XXX
Methotrexat
XX
XX
Mitomycin
x
Mitoxaritron
x
Podophyltotoxin
XX
x
Raltitrexed
XX
XX
Topotecan
x
Vinblastin
XX
Lokale Schleimhauttoxizität x gering, xx mittelstark, xxx sehr stark.
x
x
Onkol. Krankenpflege, 2002
12
Therapie der Stomatitis/ Mukositis
•
keine etablierte Behandlung / Prophylaxe der Mukositis
•
lediglich supportive Massnahmen: Mundhygiene, Spülungen , Analgesie.
•
Eislutschen 30 min vor 5-FU-Injektionen kann die orale Mukositis
verringern (Vasokonstriktion ->
verminderte lokale Resorption)
– Sorensen et al. 2006: Chlorhexidine und Eislutschen kann Grad 3-4 Mukositis
um 25% reduziert (Dauer 1 vs 5 Tage ! )
•
Experimentelle Therapien mit Glutamin, Keratinozyten- growth factor,
Filgrastim werden derzeit in klinischen Studien untersucht
•
Unbeherrschbare Mukositis: Absetzen des Zytostatikums
•
Abheilung nach ca. 2 Wo
13
Palifermine: bei Dosisintensivierung
• Compassionate Use (Keratinozyten -growth factor) propose par
Amgen en 04/2005,
- accepte par la commission d’ethique du CHUV
- Evaluation de maniere prospective
- 26 patients ont beneficie de ce nouveau medicament
- 55% avec BEAM, 35% avec Melphalan et 5% autres (TBI)
• Impression actuelle :
le taux de mucite semble un peu moins important
- >- > mais effets secondaires frequents !
notamment problemes cutanes et oedemes
ayant necessite l’interruption du traitement !
14
Probleme bei intravenöser Zytostatikagabe
- gefürchtete Komplikation der Chemotherapie
- Extravasation durch fehlerhafte Injektion des Zytostatikums oder
aufgrund der Durchlässigkeit des Gefäßes
• Faktoren für lokale Schädigung
- Venenpunktions-Technik, Medikament, Menge, Konzentration
“Irritanzien“
- Entzündung, Spannungsgefühl, Schmerz, Phlebitis, Brennen, Wärme,
Rötung (ohne Nekrose), Gefässklerose, Hyperpigmentierung
“Vesikanzien“
- Gewebsschädigung, Entzündung, Induration, Desquamation, Blasen,
Ulkus, Zellulitis, Nekrose…. bis Wochen später
15
Irritanzien
Zytostatika*, die häufig zu lokalen Reizungen
führen
Amsacrine (m-AMSA)
Carmustin (BCNU)
Cisplatin
Dacarbazin (DTIC)
Mechlorethamin
Vinorelbine
Zytostatika*, die gelegentlich zu lokaler Reizung
führen
Bleomycyn
Cyclophosphamid
Docetaxel
liposom. Doxorubicin
Etoposidphosphat
5-Flurouracil
Gemcitabin
Mitomycin C
Paclitaxel
Streptozodn
Teniposid
Vepesid
Vesikanzien
Risiko der Gewebsschädigung bei Extravasation
Hohes Risiko
Amsacrin (m-Amsa)
Carmustin (BCNU)
Dactinomycin (Actmomycin D)
Daunorubicin
Doxorubicin
Epirubicin
Idarubicin
Mechlorethamin
Mithramycin
Mitomycin C
Teniposid
Vinblastin
Vincristin
Vindesin
Vinorelbine
Geringes Risiko
Cisplatin
Dacarbazin (DTIC)
Etoposid
5-Fluorouracil
Melphalan
Mitoxantron
Streptozocin
16
Therapie bei Irritation/ Extravasation
SGIO Richtlinien
•
•
•
•
Infusion stoppen
Chemotherapeutikum aspirieren
evtl. Kälte- Kompressen, Eis, Hochlagerung
Wärme !! bei Vinka-Alkaloiden
• Evtl. Antidot: - topisch DMSO bei Anthrazyklinen
- Hyaluronidase Injektion: Vinca Alkal, VP-16
- Na-Thiosulfat: Mustargen, DTIC, Cisplatin
• chirurg. Konsilium (Anthrazykline + Vinca Alkaloide !)
• keine Steroid Injektionen
17
Hyper-Pigmentierung
• Haut, Nägel, Schleimhäute , Haare
• anatomische Muster, mechanische Einflüsse
• Mechanismus ?
- Blutfluss ---> Ablagerungen
-
Sekretion im Schweiss
ACTH + MSH durch Nebennieren Störung
Depletion von Tyrosinase Hemmern
erhöhte Melanogenese aufgrund postinflammatorischer Reize
toxischer Effekt auf Melanozyten
18
Chemotherapeutika: Hyper-Pigmentierung
Wirkstoff
Beschreibung / Lokalisation
Auftreten / Verlauf
Busulfan
braun, bronze, Gesicht, Nacken, Brust, Unterarm, palmar, Abdomen
persistierend
Cyclophosphamid
fleckig an Handflächen, Fussolen, Nägel, Zähne oder generalisiert
Veränderungen der Haarfarbe (rot / schwarz)
4 Wo nach Therapiebeginn
bis 12 Wo nach Beendigung
Ifosfamid
Beugen, dorsal und plantar Hände und Füsse, Zehen / Finger Streckseiten variabel, nach 1. Therapie oder
unter Okklusion, Skrotum,. Stamm
nach Monaten
Cisplatin
bis 70% lokalisiert, fleckig, dorsale Extremitäten, Nägel, Ellbogen,
Knie, Nacken, traumatisierte Areale.
nach 2-3 Zyklen, meist
regredient
Thiotepa (selten)
musterartig, scharf umschrieben in Form der Okklusion
selten Leukodermie
unter Therapie zunehmend
danach abblassend
ALKYLANTIEN
Susser et al.; J Am Acad Dermatol.; 1999
19
ANTIMETABOLITE
5-Fluorouracil
Injektionsstelle, 1cm breiten Streifen zur Schulter ziehend
retikuläre Pigmentierung, braune Streifen Rücken, Gesäss quer
kleine Gelenke, gesprenkelt Fussohlen/ Handflächen, Stamm
MTX (hochdosiert)
Körper: braune Pigmentierung
Minuten bis Tage nach Sonne
nach 18 Wo Therapie
innert 48 h, regredient
Selten bei wöchentl. MTX
Therapie, normalisiertim Intervall
ANTIBIOTIKA
Bleomycin
fleckige Pigmentierung bei physikalischem Druck u. palmar
bandförmige/ streifig, in traumatisierten Zonen, Stamm
und prox. Extremitäten
reversibel bei 8-20%
kummulativ >100mg,
häufig persistierend
Dactinomycin
Daunorubicin
Doxorubicin
Diffuse Melanose. Generalisiert, dunkle Pigmentierung in sonnen-.
nach 3-4 Wo Therapie, spontan
expon Arealen PolycyclischePigmentierung der Kopfhaut
regredient
Generalisiert Hyperpigment., palmar, plantar, Händrücken, Gesicht
Diffuse bläulich-grau. Gesicht, Nacken, Schultern
spontanes Verblassen nach
Beeindigung der Therapie
Mitoxantron
Gesicht, dorsum Manum, Nägel
progred. unter Therapie
Hydroxyurea
generalisiert, Gesicht, Nacken, Unterarme, palmar, Druckareale
nach längerer Therapie
Vinorelbin
Docetaxel
Venen oberflächlich, streifig, dunkelbraun ( Phlebitis)
an Injektionsstellen
Procarbazine
generaliserte diffuse Melanose
Tamoxifen
Hyperpigmentierung der Haare
VERSCIEDENES
diskrete Pigmentierung, Erythem
20
Chemotherapeutika assoz. Pigmentierung
Doxorubicin bei Ovarial-Ca
Mitoxantron bei Mamma-Ca
21
Chemotherapeutika assoz. Pigmentierung
Hydroxyurea bei Polycythaemia
(Bader et al. Dermatology. 2000)
PEB bei extragonadalem
Keimzell-Tumor
22
Therapie der Hyperpigmentierung
• Lichtschutzmittel
• Symptomatische Therapie
- Antipruriginöse Therapie mit topischen Steroiden
- oralen Antihistaminika
• Druckstellen vermeiden
• Spontanes Verblassen nach einigen Monaten
23
Onychodystrophien
Zytostatika können die Nagel-Matrix schädigen:
Auftreten von Mees-Querbändern (Leukonychia transversa) und
Beau-Reil-Querfurchen (von Rand zu Rand verlaufend, konvex gebogene Rillen)
24
Chemotherapie bedingte Nagelveränderungen
Mees-Streifen
nach Cisplatin / 5-FU (ORL)
Beau-Reil Furchen nach
PEB
25
Therapie der Onychodystrophie
- Bäder in Eiswasser: Vasokonstriktion
- Kälte-Handschuhe
- Salbe für die Pferdehufe? :
„... den Kronrand mit Cornucresin einschmieren damit gesundes Horn
nachwächst…. “ ; „ … Cornucresin is a good to use for hair regrowth “
26
Pigmentierung der Schleimhaut
Wirkstoff
Lokalisation
Busulfan
Gingiva
Fluorouracil
Zunge und Konjunktiven
Doxorubicin
dunkle Pigm. Zunge, buccal
Hydroxyurea
Zunge, buccale Schleimhaut
Cisplatin
orale Hyperpigmentierung ?
CTX
streifige Pigm (Dosis?), Gingiva Rand
Susser et al. J Am Acad Dermatol. 1999
27
Akrales Erythrodysästhesie Syndrom
“Hand-Fuss-Syndrom”
- besondere toxische Reaktionsform
Dosisabhängig bzgl. Wirkstoffkonzentration
im Blut als auch bzgl. der kumulativen Dosis
-1974 Zuehlke: Patienten mit Nierenzellkarzinoms
die Mitotan erhalten hatten
Klinik:
prodromal Dysästhesie Hände/ Fussohlen
innert 2-4 d brennender Schmerz
Oedem, symm. erythematöse Plaque
Kanten, Tenar, Hypotenar, Gelenke, periungual
Häufig
Cytarabine
Docetaxel
Doxorubicin (liposomal)
Fluorouracil
Capecitabine
Mitotan
( Dr. S. Borelli, Stadtspital Triemli )
28
Therapie des Hand Fuss Syndroms
- längeres Verabreichungsintervall
- bei Schweregrad 3 /4 oder bei wiederholtem Auftreten Grad 2 :
Dosisreduktion 50–75%, oder Absetzen bzw. Umsetzen erwägen
- Wundbehandlung, Hochlagerung, Kühlung ( während Chemotherapie), Schmerztherapie
- Topische + systemische Korticosteroide ( Prämedikation vor Chemo)
- Vitamin B6 (Pyridoxin; 100–300 mg/Tag) therapeutisch/ prophylaktisch bei 5-FU, TXT, Etoposid, Doxo
- Topisch appliziertes DMSO (99%) bis 4x täglich (14 d) bei liposomalem Doxorubicin
- Evtl Nikotin patch 1h vor Infusion (Vasokonstriktion)
29
Radiation Recall und *Radiosensitizer
*Bleomycin
*CTX, dactinomycin, vincristine, DOX
*CTX, DOX, cisplatin, and bleomycin
*Chlorambucil
Cytarabine (hochdosiert)
Daunorubicin, Idarubicin
Docetaxel
Etoposide (VP-16)
*Fluorouracil and Cisplatin
*Gemcitabin
*Hydroxyurea
Lomustine
Melphalan
*Methotrexate
Mitoxantron
Paclitaxel
Tamoxifen
Vinblastin
Vincristine
*6-Mercaptopurin
Radiation Recall: Mitoxantron
(Sauter et al.SMW 1997)
30
Zytostatika und UV-Licht
Phototoxicity
Dacarbazine
Dactinomycin
Doxorubicin
Fluorouracil
Hydroxyurea
Methotrexate
Mitomycin C
Procarbazine
Taxotere /Herceptin
Thioguanine
Vinblastine
Photoallergy
Flutamid (Anti-Androgen)
UV- Recall
CTX
MTX
5-FU
31
Inflammatorische Keratosen
Aktinische Keratose
5-Fluorouracil (häufig)
Docetaxel
Doxorubicin
Pentostatin
Dacarbazin
Dactinomycin,
Cytarabine (Seborrhoe)
6-thioguanin
Vincristin
Cisplatin
( Von Moos et al. SMW, 1999 )
Plattenepithelkarzinom
Fludarabin (Flare-up)
(Trojan et al., Annals Oncology, 2004)
32
Hypersensitivitätsreaktionen
Klassifikation
Typ
Maximum
Immunologie
Beispiel
.
I
30 min
4-6 h
IgE-Antikörper
Mastzellen
zweiphasisch
Heuschnupfen
Urticaria
II
Tage
zytotoxisch
Killerzellen
Antikörper
Transplantatabstossung
Tumorabwehr
III
6-8 h
AgntigenAntikörperKomplexe
Vaskulitis
Glomerulonephritis
IV
48-72 h
Antigen-abh.
T-Zell-Aktivierung
Zytokinproduktion
Kontaktallergie
Photoallergie
33
Hypersensitivitätsreaktionen
Verdachtsdiagnose aufgrund -> zeitlicher Zusammenhang !!
•
Typ I: Urtikaria, Angioödem, Anaphylaxie, Exanthem,….
Manche Reaktionen sind häufig: Prophylaxe notwendig !
Allergische Reaktion nicht nur gegen das Zytostatikum !
- Zusatzstoffe in Infusion (z. B. gegen Cremophor EL aus der Paclitaxel-Lösung !)
- Begleitmedikation (z. B. Mesna, zur Prophylaxe der hämorrhagischen Zystitis)
- Begleitmedikamente: Analgetika und Antibiotika
•
Typ III : Vaskulitis, Arthritis, Lymphadenopathie
- Ara-C, Busulfan, CTX, HU, Procarbazin, MTX, Mitomycin, Asparaginase
•
Typ IV : Kontaktekzemen (Mechlorethamin, Dauno-, Doxorubicin, 5-FU) oder
morbilliforme, scarlatiniforme, rubeoliforme Exantheme (MTX, HU)
34
Exantheme (Typ I) nach Chemotherapie
Alimta (Pemetrexed), Bleomycin, Carboplatin, chlorambucil, Cytarabin,
docetaxel, diethylstilbestrol, intravesical doxorubicin, etoposide, 5-fluorouracil,
Gemcitabin, Herceptin, Hydroxyurea (hd), MTX, Mitomycin C, Mitoxantrone,
Paclitaxel, Pentostatin, Procarbazine, Thiotepa (hd)
Bleomycin
Cytarabin
Gemcitabine
35
Therapie der Hypersensitivitätsreaktion
- Symptomatisch, supportive Massnahmen
- Steroide systemisch (oder topisch)
- Evtl. Absetzten des Zytostatikums
- Prophylaxe : Kortikosteroiden, H1- und H2-Blocker
- Reexposition nur unter Kortikosteroid- und AntihistaminikaSchutz + langsamer Verabreichung der Zytostatika !!
-
>> z. B. Taxane, Carboplatin können toleriert werden
Neutrophile ekkrine Hydradenitis
Klinik:
Selten, evtl. Fieber
lokale/ dissiminierte erythematöse Makulae,
Plaques, purpurisch indurierte Papeln,
Pusteln, Knoten
Ursache:
Paraneioplasie
Ausscheidung d. Zytostatika via
Schweiss
Histologie:
Neutrophiles Infiltrat akrosyringeal
Medikamente
Mitoxantrone
Doxorubicin
Bleomycin
Cyclophosphamid
Chlorambucil
Cytarabine
Lomustine
Hautarzt 1988;39 (4):233-6
37
Therapie der Neutrophilen ekkrinen Hydradenitis
•
Auftreten meist 1-2 Wo nach Chemotherapie
•
selbstlimitierender Verlauf innerhalb von Tagen-Wochen
•
Rückfälle während den nächsten Chemotherapie möglich
•
spezifische Therapie nicht notwendig, topische Therapie meist unwirksam
•
Kortikosteroide und NSAR scheinen die Erkrankungsdauer zu verkürzen.
- >Bei Rezidiv: prophylaktisch Dapson 100 mg/Tag p.o.
38
Cave: Haut- und Schleimhautinfekte
Cytarabin / Idarubicin
Sepische Embolien
Staph. aureus
39
Zytokine / Immuntherapie
• Interleukin 2
-Capillary leak syndrome,
- makuläres Erythem, Pruritus, Desquamation, Psoriasis Exazerbation
- Stomatitis, Efflufium, Ulzera, Erythema nodosum,
• Interferon
- Grippe-ähnliche Symptome, Alopezie, Pruritus, Rash, HSV-Aktivierung, Schwellung d. Augenlider
• G-CSF
- makulo -papulöse Hautveränderungen
40
Spezifische Dermatosen
Raynaud-Syndrom
Dermatomyositis
Unterschenkel Ulzera
Lichenoide Eruption
Lupus erythematosus
Erythema nodosum
Telangiectasien
Dermatitis herpetiformis
Bullöses pemphigoid
Anfallsweise symmetr. Auftreten weißer, dunkelblauroter, hellroter Färbung der Finger
Bleomycin, Vinblastin, Cisplatin. Evtl Absetzen des Zytostatikums, da Gangrän droht
Bleomycin, Docetaxel
Dactinomycin, liposomal Daunorubicin (Caelyx), 5-FU, MTX
Chlorambucil / Busulfan, Cisplatin, MTX, intravesical Mitomycin C
Hydroxyurea
Busulfan, CTX, Diethylstilbestrol, MTX
Cisplatin
Chlorambucil, CTX
Dacarbazin, Hydroxyurea, Paclitaxel, Procarbazin
Asparaginase, CTX, Procarbacin, DTIC, CCNU, Carmustin, Carbo-, Cisplatin, Bleo, Doxo,
Flutamide, TAM, Vinorelbin, Paclitaxel, TXT, 5-FU, Gemcitabin, Etoposid, Teniposid
Hydroxyurea, TAM
Hydroxyurea (HU), MTX
HU
Aminoglutethimide, Diethylstilbestrol, Hu, Leuprolin
Busulfan
Carmustine, Hydroxyurea
CTX, DOX, Vincristine
Dactinomycin, MTX
Hirsutismus
Wechsel der Haarfarbe
Furunculose
Pustulöse psoriasis
Akne
Diethylstilbestrol, Fluoxymesterone, TAM
Bleomycin/ CTX/ Lomustine / DOX, Cisplatin/ 5-FU/ Vincristine, MTX, TAM
MTX
Aminoglutethimide
Dactinomycin, Fluoxymesteron, Medroxyprogesteron, Vinblastin, EGF-R
Sklerodermie
Folliculitis
Exfoliative Dermatitis
Atropher Lichen ruber
Porphyria cutanea tarda
Porphyrie
Akute intermitt. Porphyrie
Fixes AME
Flush
41
Spezifische („targeted“) Therapien
42
„Targeted“ Medikamente
(6) MMP-Inhibitoren ( Kombination mit Taxol/ Carboplatin)
- general. Exanthem 50%
(3) monoklon. Antikörper (Campath, Rituximab, Herceptin)
- Flush, Urtikaria, Diarrhoe, Vasculitis, Alopezie, Mukositis
(4) Proteasom-Inhibitoren (Velcade)
- kassenpflichtig Zweitlinientherapie des MM
- APEX-Studie: Krankheitsfreies Uberleben
(Richardson PG, NEJM, 2005)
- Akute febrile neutrophile Dermatose
« Sweetsyndrome »
BJH, Vol 131, Issue 2, Oct 2005
43
„Targeted“ Medikamente"
(5) Survival Pathways (COX-2)
- generalisiertes Exanthem
- toxisch-epidermale Nekrolyse
(2) Signal Transduktion
( z.B. Proteinkinase Inhibition)
- gen. Exanthem, Haarverlust, Phototoxizität
(1) Growth Factors (EGF-R)
Extrazelluläre Domaine (Ligand Bindung)
Transmembrane Domaine
Cytoplasmatische Domain (TK Aktivität)
44
Iressa /ZD1839
Necrolytic migratory
erythema (Glucagenoma) –
like skin lesions
Oraler EGF tyrosine-kinase Inhibitor:
- 10% Rash und Diarrhoe
- Mechanismus unbekannt
(Trojan et al., SMW, 2003)
45
EGFR Inhibitor-induzierte Hautveränderungen
Acne-like rash
Post-inflammatory effects
Dry skin
Fissura
Paronychia
Pruritus
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Description
of severe cases
THERAPY SUGGESTIONS
Topical anti-Acne
creams (drying
effect)
+/- tetracyclines
+/- antihistamines
Emollients
Hydroclloid
dressing
or
Soaks
Silver nitrate
(pyogenic
granuloma)
Propylene
glycol +/salicylic acid
46
Segaert u. Van Cutsem (Leuven, Belgium)).
Korrelation: Rash und OS nach EGFR-Inhibitor
16
a
Survival (months)
14
ERBITUX (Cetuximab) mono
b ERBITUX
12
10
8
+ cisplatin
c
ERBITUX + gemcitabine
d
TARCEVA monotherapy
6
4
2
0
Study:
CRCa
Pancreaticb
Van Cutsem
(2004)a
Xiong (2004) b
No reaction
Grade 1
SCCHNc
NSCLCd
Bonner (2006) c
Clark (2003) d
Grade 2
Grade 3
adapted: Segaert&Van Cutsem
Therapie der Erlotinib (Tarceva) Akne
Dosisreduktion ?
Medikament absetzen ?
Minocin-Akne
Antibiotika
Make-up
48
Sunitinib ---Desatinib - Sorafenib
Oraler Tyrosinkinase Inhibitor
mit anti-angiogenetischer
und anti-proliferativer Wirkung
Bei Patienten/-innen mit
- Nierenzell-Karinom
- Neuroendokrinem Tumor,
- Adeno-Karzinom
- GIST (Gastrointestinaler Stromatumor)
Faivre, JCO, Januar 2006
Montemurro, CHUV, `06
49
Sorafenib
Oraler Tyrosinkinase Inhibitor
mit anti-angiogenetischer
und anti-proliferativer Wirkung
Sorafenib /Nexavar bei einem Patienten mit
Meningeom
Trojan 7.3.2007
50
Vaginale Trockenheit
Die Inzidenz der vaginalen Trockenheit wurde
in zwei Studien bei menopausalen Frauen
mit 36% -70% angegeben
Therapeutische Möglichkeiten:
- nicht-oestrogenhaltige Lubricants
- Vaginales Oestrogen
- Pilocarpin (Parasympatikomimetikum)
steigert die Sekretion exogener Drüsen (Schweiss, Speichel, Tränen, Magen,
Bauchspeichel- Darmdrüsen) sowie Schleimproduktion in Atemwegen.
Pilocarpin Filmtabletten: Salagen®
- Phase III Studie bei Patienten mit Sjörgren –Syndrom
> Vermindert Trockenheit in Augen, Mund
> Signifikanter Abnahme vaginalen Symptome
(p=0.02; 25% vs 14%)
> Vaginale Xerosis (Pilocarpin 5mg/d) für prämenopausale Frauen die vaginale Trockenheit nach
Endoxan haltiger Chemotherapie erfuhren
Libido
Transdermales Testosteron (10mg/d) bei Frauen
nach Beendigung der Therapie
Veränderung der Libido vom Ausgangswert
Transdermales Testosteron
- soweit aus dieser Studie beurteilbar, hat transdermales
Testosteron keinen weitreichenden Einfluss auf die
sexuelle Erregung / Funktion
- andere Mechanismen und …
>> … psychologische Signalwege müssen erforscht werden
Müdigkeit =
gröβtes klinische Problem für Menschen mit Krebs
- zweithäufigstes Problem auch
1 Jahr nach Krebsdiagnose
- Bis zu 91% der Menschen mit Krebs/ Therapie
leiden unter Müdigkeit
Maßnahmen gegen Müdigkeit
unbekannt
Concerta®
Burgerstein
Alzheimer
Wurzel
Maßnahmen gegen Müdigkeit
= am besten körperliche Aktivität
Müdigkeit: Amerikanischer Ginseng
- es scheint eine Aktivität von Wisconsin Ginseng bei den
höherer Dosierung (1-2g/Tag) zu bestehen
- Ginseng hat geringe Toxizität
(Gefässneubildung ?)
- Wisconsin Ginseng
… wird weiterhin untersucht
Taxol - bedingtes akutes Schmerzsyndrom
= > Arthralgien / Myalgien
Loprinzi et al; The Cancer Journal 2007
Chemotherapie bedingte Nervenschädigung
-- kein signifikanter Effekt durch Gabapentin
(Neurontin® 9 Tabletten/Tag = 2.7 Gramm)
Loprinzi et al; Cancer 2007
Vitamin E bei Nervenschädigung
= periphere Neuropathie und Ototoxizität
Loprinzi et al; SABCS 2007
Vitamin E bei Nervenschädigung
- Patienten mit Cisplatin-Therapie erhielten entweder
VitE (α-Tocopherol, 400mg/Tag) oder Placebo
- 81 Patienten in der Studie eingeschlossen
- Analyse der ersten 50 Patienten mit Cisplatin >300mg/m2
> > Weniger Neuropathie in der Vitamin E Gruppe (p< 0.05)
Loprinzi et al; SABCS 2007
Oncovin®- Neurotoxizität
Peripheres Nervensystem
- neuromuskulären Wirkungen häufig in bestimmter Reihenfolge:
- Sensibilität Parästhesien, neuritisartige Schmerzen, motorische Ausfälle
-
Kinder: komatös, Verlust Sehnenreflexe, Ataxie
Hirnnervenlähmungen (extraokuläre, laryngeal)
Schmerzen in Mundhöhle, Pharynx, Parotis /Kiefer, Myalgien
partielle - vollständiger Taubheit vorübergehend /permanent
vorbestehende Neurologie oft verschlechtert
Magen-Darm-Trakt
- Obstipation, Koliken (Rektum), Erbrechen, Durchfälle, Perforationen
- Kinder und Ältere: paralytischen Ileus, akut. Abdomen
- Therapie: Einläufe, Abführmittel, regredient nach Absetzen
Oncovin®- Neurotoxizität
• kumulative Dosis entscheidend
• in der Regel reversibel (6 Wo) nach Sistieren der Therapie
• ABER: Verschlechterung wenn Wochendosis in mehreren
Teilportionen verabreicht wird
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Folsäure , Vitamin E ?
Amifostine ??
Neurontin, Lyrika
Morphin
Antidepressiva
Spezifischere Behandlung der Beschwerden bisher nicht bekannt
Cave: eröhte Serum Alk Phos vermindert die Exkretion
Dosisanpassung!
Hitzewallungen
Loprinzi et al; SABCS 2007
Neuere Antidepressiva gegen Hitzewallungen
Efexor®
Fluctine®
Deroxat®
Zoloft®
Loprinzi et al; SABCS 2007
Efexor/ Venlafaxin gegen Hitzewallungen
Lancet 2000
Efexor/ Venlafaxin gegen Hitzewallungen
- Efexor/ Venlafaxin 75mg/ Tag ist eine effektive Behandlung
für postmenopausale Hitzewallungen
- Signifikanter Rückgang der Hitze-Skala bereits am ersten
Behandlungstag (nach Baseline Woche)
Loprinzi et al; SABCS 2007
Keine Wechselwirkungen der Antidepressiva
mit Hormontherapie (Tamoxifen) !
- Pharmokologische Plasmakonzentration der aktiven TAM
Metaboliten bei gleichzeitiger Gabe von Antidepressivum
(SSRI) Venlafaxin nicht beeinträchtigt
Stearns et akl; JNCI 2003
Gabapentin/ Neurontin® gegen Hitzewallungen
Guttuso et al; Obstet Gynekcol 2003
Kardiotoxizität durch Zytostatika
Hepatopathie
(Bilirubin >2.5mg/dl)
Mediastinale RT
Hypertension
Hyperthermie
Anthrazyklin- Kardiotoxizität
- Hauptmechanismus: freie Radikale
- Akzeleration des oxidativen Stress: letal für
Kardiomyozyten
- weitere mögliche Mechanismen:
- alterierte Genexpression: NAD(P)H-Oxidase
- Störung der Ca++-Pumpe
- Produktion vasoaktiver Amine
> 65J
- Alteration der adrenergen Funktion
-Apoptose
Alle Patienten
Doxorubicin- Kardiotoxizität
Akute Kardiotoxizität
- ST-Senkung, Sinustachykardie, SVES, VES
- bereits Stunden nach Therapie
- regredient innert Studen/Tagen: kein Therapieabbruch
- ab 60-180mg/m2: Myokarditis-Perikarditis Syndrom
- sehr selten akuter MI
Chronische Toxizität
- am gefährlichsten Kardiomyopathie/Herzinsuffizienz
- 1 -20 Jahre nach Therapiebeendigung
- Degeneration: Fibrillen, Kerne, Mitochondrien, ER
- dosisabhängige kumulative Organschädigung
Diagnostik
- Bestimmung der LVEF
Herz-Echo: ≥ 20 % Baseline EF
oder
falls verbleibende LVEF normal
≥ 10 % und gleichzeitig unter Normwert
Radionuklid AngioKardiographie (MUGA scan)
- Endomyokard-Biopsie – höchste Sensitivität
Billingham scale: semiquantativer Histologie Score (0-3)
- >> Serum BNP, Troponin-T
- Klinische Symptome
Management Kardiotoxozität
- Je früher erkannt desto besser (Herzecho 3, 6, 12 Mo, danach q2y)
Radionuklidventrikulographie falls Gesamtdosis > 400mg/m2
- leider keine Garantie für besseren Verlauf
- Analoga in onkologischen „Cocktails“ verwenden
- kontinuierliche Infusion (z.B. 600mg/m2 über 96 h: 50% vs. 10% HI)
- liposomales Doxorubicin
Kardioprotektion/ Therapie
Amifostine (Ethyol®) (Shaw et al; Pediatric Oncology 2000)
- Schwere Hypotension- Schock , SIRS
DEXRAZOXAN (Cardioxane®) (Tebbi et al; J Clin Oncol. 2007)
- Eisenchelator, reduziert Radikale-Bildung, 20:1 mit DOX verabreicht
- Kinder ALL: weniger Troponin-Anstieg 21% vs. 50% (P <.001)
- aber: myelotoxisch, 2x Risiko für AML/MDS nach MoHo Therapie (via Topo II)
ACE-Hemmer Enalapril ( Silber et al; J Clin Oncol 2004)
- länger zurückliegende Exposition, kein eindeutig positiver Einfluss
Beta-Blocker Carvedilol (Santos, Toxicol Appl Pharmacol 2002)
- Fallberichte : günstig für ventrikuläres Remodelling / EF
insbesondere Reduktion des oxidativen Stress u. Apoptose
- Metoprolol bei Kindern sehr günstiger Effekt (EKG, LVEF, Angiographie)
Lipidscreening / Endokrine Abklärung
- Hyperlipidämie u. Chemo mit Anthrazyklinen, 5-FU, Cisplatin, Vinblastin, Vincristin,
Asparaginase sowie RT- Mediastinum (Probucol: Lipidsenker u. Antioxidans)
Zusammenfassung
• Zytostatika: variables Toxizität-Potential
- harmlos bis bedrohlich, häufig selbstlimitierend
- DD: Medikamente vs. Infektion, Grundkrankheit
• Schleimhäute: Pilocarpin
• Libido: … Psychologie
•
Müdigkeit: Aktivität
• Neuropathie: Vit E
• Hitze-Wallungen: Efexor
• Kardiotoxozität: Betablocker
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Vielen Dank