Klinik für Hautkrankheiten - Universitätsklinikum Münster

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Klinik für Hautkrankheiten
Allgemeine Dermatologie und Venerologie
Jahresbericht 2012
2
Inhalt
Seite
1
VORWORT
5
2
ORGANIGRAMM
7
3
STRUKTUR- UND LEISTUNGSDATEN
8
3.1
Allgemeine Merkmale
8
3.2
Stationen
14
3.2.1
3.2.2
3.2.3
3.2.4
3.2.5
3.2.6
Station 2 – Wahlleistungsstation
Station 3 – Allergologie und Kurzzeittherapie
Station 4 – Autoimmundermatosen und Pruritus
Station 6 – Dermatochirurgie und Dermatoonkologie
Tagesklinik
14
16
16
17
19
21
3.3
Ambulanzen
22
3.3.1
3.3.2
3.3.3
3.3.4
3.3.5
3.3.6
3.3.7
3.3.8
3.3.9
3.3.10
3.3.11
Allgemeine Poliklinik
Dermatoonkologie
Dermatochirurgie und Phlebochirurgie
Dermatologische Lasermedizin und Vaskuläre Anomalien
Ästhetische Dermatologie
Allergologie
Photobiologie und Phototherapie
Andrologie
Wundambulanz
Phlebologie
Neurodermatologie und Kompetenzzentrum chronischer Pruritus (KCP)
23
24
25
25
26
26
27
28
28
29
29
3.4
Laborbereiche
31
3.4.1
3.4.2
3.4.3
Allergologie
Dermatohistologie und immunmorphologisches Hautlabor
Dermatomikrobiologie
31
32
33
3.5
Zentrale Studienkoordination für innovative Dermatologie (ZID)
34
3.6
Statistische Kennzahlen
36
4
PERSONALSTRUKTUR
42
4.1
Ärztliches und wissenschaftliches Personal
42
4.2
Pflegepersonal
46
4.3
Sonstiges Personal
48
5
QUALITÄTSBERICHT
51
3
5.1
Qualitätspolitik
51
5.2
Qualitätsmanagement
53
5.3
Verantwortliche
56
6
WISSENSCHAFTLICHE PROJEKTBEREICHE
59
6.1
Experimentelle Dermatologie und Immunbiologie der Haut
59
6.2
Angeborene Immunantwort bei Infektion, Entzündung und Tumoren
85
6.3
Dermatohistologie
98
6.4
Allergologie
102
6.5
Neurodermatologie und Kompetenzzentrum Chronischer Pruritus (KCP)
105
6.6
Klinik und Pathophysiologie von Autoimmunerkrankungen
113
7
EXPERIMENTAL DERMATOLOGY
120
8
PUBLIKATIONEN
122
9
KONGRESSE UND FORTBILDUNGSVERANSTALTUNGEN
138
10
UNIVERSITÄRE LEHRE
139
4
1
Vorwort
Auch 2012 war wieder ein ereignisreiches Jahr für unsere Hautklinik, geprägt von vielen Aktivitäten in
Forschung und Klinik. In unserem Jahresbericht, den wir Ihnen mit Freude präsentieren, sollen nur
einige dieser Ereignisse und Errungenschaften hervorgehoben werden, die in diesem Jahr zu einer
Optimierung und Erweiterung des Leistungsspektrums beigetragen haben.
Qualität und optimale Patientenversorgung ist und bleibt eine der Hauptprämissen in unserem Krankenhaus. Wir verbessern daher ständig unser Leistungsangebot im ambulanten und stationären Sektor, was zu einer Nachfrage unserer Klinik von Patienten aus dem gesamten Bundesgebiet führt. Gemessen am Vorjahr behandelten wir 5,3% mehr stationäre Patienten, 21,5% mehr teilstationäre und
8,8% mehr ambulante Patienten. Hervorzuheben ist, dass insbesondere die Leistungssteigerung im
stationären Bereich mit einer Schweregradsteigerung verbunden ist, so dass der Casemix-Index 1,4%
über dem Vorjahreswert liegt. Zudem liegt unsere Bettenauslastung im Schnitt bei über 90%. Die häufigsten Gruppen im stationären Bereich bilden dabei weiterhin allergologische Krankheitsbilder, operative und dermatoonkologische Erkrankungen sowie Patienten mit chronischem Pruritus. Aber auch
Patienten mit den verschiedenen Autoimmundermatosen, mit Psoriasis, atopischem Ekzem und viralen/bakteriellen Erkrankungen werden im Rahmen des breiten Spektrums an unserer Klinik regelmäßig stationär und insbesondere ambulant behandelt.
In der Bevölkerung treten neben dem häufigen Hautkrebs viele andere Tumorarten auf; am UKM
werden diese nach den neusten medizinischen Erkenntnissen und Erfahrungen behandeln. Unser
Hauttumorzentrum ist daher nicht nur auf die Behandlung von Hauttumoren spezialisiert. Zur Behandlung von Hautmetastasen aller Tumorarten hat die Hautklinik die Behandlung mittels Elektrochemotherapie bereits in 2011 begonnen und in 2012 mittels eigenem Equipment stark ausgebaut.
In 2012 konnten wir erfreulicherweise ein Case Management System in unserer Klinik etablieren, um
die vorher vielfach schwierige Kommunikation der verschiedenen Kliniksabteilungen mit unseren Zuweisern und Patienten zu verbessern. Das Case Management, vertreten durch Herrn Neugebauer und
Frau Tollkötter, übernimmt zentral die Anmeldung und Koordination der Behandlung von stationären
Patienten. Dies hat sich bezüglich der Erreichbarkeit der Kliniksabteilungen und Terminsicherheit für
die Patienten schon sehr bewährt.
Um Patienten neue, innovative Therapien anzubieten, nimmt die Hautklinik regelmäßig an klinischen
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Prüfungen teil. Die sogenannten Studien werden in unserer Zentralen Studienkoordination für innovative Dermatologie (ZiD) durchgeführt. Seit 2012 hat das ZiD eine Kooperation mit der Klinischen Forschungsorganisation Proinnovera GmbH (Münster) begonnen, die Studien von der Frühphase bis zur
sicheren Einführung auf dem Mark betreuen. Es besteht ebenfalls eine enge Zusammenarbeit mit
dem Zentrum für Klinische Forschung am UKM, so dass höchste Ausbildungs- und Qualitätsstufen zum
Vorteil unserer Patienten, die an klinischen Studien teilnehmen, gesichert sind.
Auch im Jahr 2012 nimmt die experimentelle und klinische Forschung an der Hautklinik wieder einen
Spitzenplatz ein. Dies ist in eindrucksvoller Weise durch zahlreiche Publikationen in interdisziplinären,
hochrangigen sowie peer reviewten Journalen dokumentiert. Auch die hervorragende Einwerbung
von Drittmitteln belegen den ausgezeichneten Ruf den unsere Klinik fakultätsintern, national und international genießt. Mit großer Freude darf ich an dieser Stelle auf die ausführlichen Forschungbeiträge im zweiten Teil dieses Berichtes verweisen und mich gleichzeitige bei allen wissenschaftlich tätigen
Mitarbeitern für Ihr kontinuierliches und besonders hohes Engagement bedanken.
Das Wesen einer Universitätsklinik beinhaltet immer wieder auch eine Fluktuation des ärztlichen Personals. Daher können wir erfreulicherweise mitteilen, dass Prof. Dr. Stefan Beissert den Lehrstuhl für
Dermatologie in der Universität Dresden erhalten hat. Ihm und seiner Familie wünschen wir alles Gute. Die Oberärzte Prof. Dr. Meinhard Schiller und Dr. Dirk Pappai haben sich in einer Gemeinschaftspraxis in Coesfeld niedergelassen. Frau Dr. Dorothee Siepmann ist in Münster in der Niederlassung
ansässig geworden. Wir freuen uns sehr für die Kollegen, die den Schritt in die Selbstständigkeit gewagt haben und trotzdem weiterhin eng mit dem UKM kooperieren.
Als letzter und vielleicht wichtigsten Punkt möchte ich mich bei unseren Zuweisern, Kooperationspartnern, den Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern der Hautklinik und angeschlossener Forschungseinrichtungen, aber auch allen, die uns bei der täglichen Arbeit unterstützten und helfen eine optimale
Patientenbetreuung zu gewährleisten, herzlich bedanken. Ohne das hohe Engagement und die Motivation jedes einzelnen, wäre das vergangene Jahr nicht so erfolgreich gewesen. Ich wünsche allen
Mitarbeitern und Mitwirkenden ein ebenso erfolgreiches und ereignisreiches Jahr 2013.
Münster, im Juli 2013
Prof. Dr. Dr. h.c. Thomas Luger
6
2
Organigramm
7
3
Struktur- und Leistungsdaten
3.1
Allgemeine Merkmale
- Allgemeine Dermatologie und Venerologie Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas A. Luger
Von-Esmarch-Str. 58
D-48149 Münster
Tel.: +49-(0)251-83 56501
Fax: +49-(0)251-83 56522
E-Mail: [email protected]
www.ukmuenster.de → Kliniken → Hautklinik
Krankenversorgung
Das Universitätsklinikum Münster (Institutionskennzeichen IK260550131) ist rechtsfähige Anstalt des
öffentlichen Rechts des Landes Nordrhein-Westfalen. Die Aufgaben der Krankenversorgung werden
nach dem Krankenhausplan des Landes Nordrhein-Westfalen unter Berücksichtigung des Maximalversorgungsauftrages wahrgenommen. Das Universitätsklinikum dient dem Fachbereich Medizin der
Westfälischen Wilhelms-Universität Münster bei der Erfüllung seiner Aufgaben in Forschung und Lehre. Die Klinik für Hautkrankheiten ist im Zentrum für Dermatologie als klinische Abteilung des Universitätsklinikums organisiert und ist verantwortlich für Forschung, Lehre und Krankenversorgung für das
gesamte Fach Dermatologie und Venerologie.
Die dermatologische Rundumversorgung im Rahmen der Maximalversorgung zeichnet sich durch zahlreiche Kooperationen mit anderen Fachabteilungen des Universitätsklinikums aus, u.a. mit:
UKM-Fachabteilung
Department für Kardiologie und Angiologie
Innere Medizin A (Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Pneumologie
Innere Medizin B (Allg. Innere Medizin sowie Gastroenterologie und Stoffwechselkrankheiten)
Innere Medizin D (Allg. Innere Medizin sowie Nieren- und Hochdruckkrankheiten und Rheumatologie)
Institut für Klinische Radiologie
Klinik für Anästhesiologie, operative Intensivmedizin und Schmerztherapie
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Klinik für Augenheilkunde
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin - Allgemeine Pädiatrie
Klinik für Neurochirurgie
Klinik für Psychosomatik und Psychotherapie
Klinik für Technische Orthopädie und Rehabilitation
Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie
Klinik Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde
Klinik und Poliklinik für Neurologie
Zentrum für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde
In den Rahmenvorgaben der überörtlichen Versorgung werden regional und überregional sämtliche
medizinische Spezialangebote der Dermatologie vorgehalten. Die Klinik stellt einen wichtigen Versorgungsschwerpunkt in Westfalen und Norddeutschland dar.
Geografische Verteilung der Wohnorte vollstationär behandelter Patienten in 2012
(entlassen in 2012; Ansicht begrenzt auf 200 km) [Häufigkeiten je Postleitzahlenbereich]
Der stationäre Sektor gliedert sich in drei Bereiche mit Schwerpunktausrichtung, einer Wahlleistungs-
9
station sowie einer Tagesklinik. Für die ambulante Behandlung in den Hochschulambulanzen stehen
sämtliche diagnostische und therapeutische Möglichkeiten zur Erkennung und Behandlung von Hauterkrankungen zur Verfügung. Vertragsärztliche Ermächtigungen zur ambulanten Leistungserbringung
liegen in folgenden Bereichen vor: Allergologie, Dermatohistologie, ambulante Wundbehandlung,
operative Dermatologie und dermatologische Lasertherapie inklusive Behandlung vaskulärer Anomalien sowie Phlebologie und Haut- und Lymphknotensonographie.
Forschung und Lehre
Neben der Krankenversorgung prägen Forschung und Lehre das Profil der Klinik. Die zahlreichen klinischen Forschungs- und Studienprogramme werden in der „Zentralen Studienkoordination für innovative Dermatologie“ (ZiD) an der Hautklinik koordiniert. Darüber hinaus kommt der experimentellen
Grundlagenforschung eine besonders hohe Bedeutung zu, die unter anderem durch den in unserem
Haus befindlichen Bereich Experimentelle Dermatologie und Immunbiologie der Haut gefördert wird.
Klinische und experimentelle Forschungseinheiten unter einer gemeinsamen wissenschaftlichen und
klinischen Leitung bieten die notwendigen Voraussetzungen für die gewünschte Verzahnung von Wissenschaft und deren Anwendung in der Krankenversorgung. Forschungsschwerpunkte der Klinik liegen
auf dem Gebiet der Photobiologie, Allergologie, Zellbiologie und Immunologie, der Neurobiologie und
Nanobiologie der Haut sowie der Genetik. Dabei wird insbesondere die Rolle von Zytokinen, Wachstumsfaktoren und Neuropeptiden im Rahmen von Entzündungsreaktionen sowie unter dem Einfluss
von UV-Bestrahlung untersucht. Die Projekte der Klinik werden überwiegend über Drittmittel finanziert, insbesondere im Rahmen des Normalverfahrens der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG)
sowie der Sonderforschungsbereiche 629 und 1009, des Interdisziplinären Zentrums für klinische Forschung (IZKF), des Forschungsfonds „Innovative Medizinische Forschung“ (IMF) der Universität, des
Exzellenscluster „Cells in Motion“ (CiM) und der Industrie. Ebenso besteht das vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderte interdisziplinäre Kompetenznetzwerk „Ichthyosen
und verwandte Verhornungsstörungen“ (NIRK). Wie in den vorhergehenden Jahren auch, zeichnet
sich die Klinik durch einen hohen Anteil eingeworbener Drittmittel aus und ist führend bei der Drittmittelgesamtleistung der einzelnen Kliniken und Institute des Universitätsklinikum Münster und der
sich daraus ableitenden leistungsorientierten Bonifizierung durch die Universität.
Die gebuchten Drittmittelausgaben der Klinik für Hautkrankheiten im Haushaltsjahr 2012 setzen sich
wie folgt zusammen:
10
Förderer der Drittmittelausgaben 2012
Förderer
2012
DFG
495.541 EUR
SFB
48.800 EUR
BMBF
394.853 EUR
EU
2 EUR
Stiftung mit peer-review
57.406 EUR
Stiftung ohne peer-review
21.075 EUR
Industrie
1.057.793 EUR
Sonstige
29.474 EUR
Gesamt
2.104.944 EUR
Ranking für Bonifikationsleistungen der Medizinischen Fakultät Münster über intern gewertete, gebuchte Drittmittelausgaben im Haushaltjahr 2012
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Ausbildung
Die Klinik für Hautkrankheiten bietet mit dem gesamten Spektrum der klinischen Dermatologie und
Venerologie einen kerncurricularen Bestandteil der Ausbildungsordnung für Ärzte und Zahnärzte. Das
umfangreiche Leistungsangebot ermöglicht die qualitativ hochwertige Ausbildung der Studierenden,
aber auch der Auszubildenden in den Pflege-, Heilhilfs- und Assistenzberufen. Neben den Hauptvorlesungen, Praktika und Kursen für die verschiedenen Semester der Medizin und Zahnmedizin werden
zahlreiche Fortbildungen für die klinische als auch experimentelle Dermatologie angeboten.
Apparative Ausstattung
•
Phototherapie / Dermatoonkologie:
− 1 Metec-Helarium (UVA/UVB)
− 2 UVA1-Ganzkörper Bestrahlungsgeräte
− 1 UVA/UVB-Breitband Ganzkörper Bestrahlungsgerät
− 1 Cosmedico-Ganzkörper Bestrahlungsgeraät (UVA/UVB-311)
− 1 Cosmedico-Teilkörper Bestrahlungsgerät (UVA-Breitband)
− 1 UVA1 Teilkörper Bestrahlungsgerät
− 1 UVA-Breitband Teilkörper Bestrahlungsgerät
− 1 UVB-Breitband Teilkörper Bestrahlungsgerät
− 1 Aktilite Teilkörperbestrahlungsgerät (Photodynamische Therapie)
− 1 Waldmann PDT 1200 (Photodynamische Therapie)
− 2 Photophereseeinheiten (extrakorporale Photopherese)
− Digitales Dermatoskop
•
Autoimmundermatosen
− Digitales Kapillarmikroskop
•
Phlebologie/Wundambulanz:
− 1 Siemens G50 Sonoline Ultraschall (nativ und farbkodierter Duplex)
− 1 TPM DUB-20 Digitales Ultraschall Bildgerät (Hochfrequenzultraschall)
− 1 Elcat quantitativer Photopletysmograph (Lichtreflexionsrheologie)
− 1 Söring Sonoca 180 Ultraschall-Dissektor (Ultraschalldebridement)
•
Dermatochirurgie:
− 1 VNUS – Venous Closure (Radiowellensklerotherapie)
− 1 Gamma-Sonde (Wächterlymphknotenchirurgie)
− 2 Tumeszenz-Pumpen (LipoSat: Tumeszenzanästhesie)
12
− 1 Cryocare-Gerät, Fa. gbo (Hämangiomtherapie)
− 1 Ellman-Surgitron (Hochfrequenz-Radiowellenchirurgie)
− 1 Diamantfräse (Dermabrasio)
− 1 Portables Duplexsonographiegerät: GE Logiq e
− 1 Cliniporator Firma IGEA (Elektrochemotherapie)
•
Lasermedizin:
− 1 Ultragepulster CO2-Laser Encore 10600 nm, Fa. Lumenis, (Oberflächenchirurgie, Skin resurfacing)
− 1 Langgepulster Farbstofflaser 595 nm: Photogenica V-Star, Fa. Cynosure (Vaskuläre Anomalien)
− 1 CW Nd:YAG-Laser 1064 nm, Fa. Martin MY-60 (Vaskuläre Tumoren)
•
Allergologie:
− 1 Lungenfunktionsgerät Masterscreen IOS (FEV1 / Impulsoszillometrie)
− 1 Tewameter PM 210 (Alkaliresistenzmessung)
− 1 Rhinotest 2000 (Nasale Provokation)
− 8 RR-Monitore (Herz-Kreislauf-Überwachung)
− 1 ph Meter (Haut)
− 1 Corneometer
− 1 Sebumeter
13
3.2
Stationen
3.2.1
Neben den speziellen Leistungsangeboten der dermatologischen Schwerpunktstationen werden im
stationären und teilstätionären Bereich sämtliche Leistungen der allgemeinen Dermatologie und Venerologie angeboten. Wichtige und häufige Erkrankungen, die behandelt werden, sind:
•
Infektiöse und parasitäre Krankheiten an Haut und Unterhaut
− Mykobakteriosen
− Herpes simplex
− Herpes zoster
− Erysipel, Phlegmone, Furunkel, Karbunkel, Ekthyma
− Schwere Verlaufsformen der Impetigo
− Virale Exantheme
− Syphilis
− Lyme-Borreliose
− Schwere Verlaufsformen der Skabies
− Ausgedehnte kutane Mykosen
•
Dermatitis und Ekzem
− Atopisches Ekzem
− Generalisierte Ekzeme
− Exfoliative Dermatitis
− Medikamentös- oder Nahrungsmittel-toxische Exantheme
− Chronische Prurigo
− Chronischer Pruritus
− Schwere Verlaufsformen von Handekzemen
•
Papulosquamöse Hautkrankheiten
− Psoriasis
− Parapsoriasis-Gruppe
− Lichen (ruber) planus
•
Erytheme
− Erythema exsudativum multiforme
− Figurierte Erytheme
14
•
Krankheiten der Haut durch Strahleneinwirkung
•
Krankheiten der Hautanhangsgebilde
− Alopezia areata
− Schwere Verlaufsformen der Akne
•
Granulomatöse Krankheiten der Haut
− Ausgedehnte Formen des Granuloma anulare
− Schwere Formen der Nekrobiosis lipoidica
− Sarkoidose mit Hautbeteiligung
•
Ulcuskrankheiten
− Ulcus cruris venosum
− Ulcus mixtum
− Ulcus diabeticum
− Atherosklerotisches Ulcus und Gangrän
•
Stoffwechsel- und Speicherkrankheiten mit Hautbeteiligung
Fallanteile Leistungsgruppe Allg. Dermatologie (Fallzahl: 836)
L20 Atopisches [endogenes] Ekzem (120
Fälle)
L40 Psoriasis (90 Fälle)
L66 Narbige Alopezie [Haarausfall mit
Narbenbildung] (86 Fälle)
B02 Zoster [Herpes zoster]
L63 Alopecia areata
Prozentuale Verteilung der Top 5 Hauptdiagnosen [vollstationäre Fälle] in der Leistungsgruppe „Allgemeine Dermatologie“.
15
3.2.2
Station 2 – Wahlleistungsstation
Kapazität:
10 Betten + 2 Betten Tagesklinik
Leitung:
Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas A. Luger (Lt.)
Prof. Dr. med. Dieter Metze
Univ.-Prof. Dr. med. Sonja Ständer
Stationäre Behandlung von Patienten aus allen Gebieten der allgemeinen konservativen und operativen Dermatologie, der Allergologie, der Onkologie und der Autoimmundermatosen.
3.2.3
Station 3 – Allergologie und Kurzzeittherapie
Kapazität:
16 Betten
Leitung:
Prof. Dr. med. Randolf Brehler (Lt.)
Frau Dr. Sonja Grundmann
Stationäre Betreuung von Patienten mit Krankheiten aus dem Gebiet der allgemeinen Dermatologie
und der Allergologie :
•
Schwere allergische und pseudoallergische Reaktionen der Haut und Schleimhaut
− Arzneimittelallergie und -unverträglichkeit
− Nahrungsmittelallergie und -unverträglichkeit
− Allergische, irritative und toxische Kontaktekzeme
− Atopische Dermatitis
− Akute und chronische Urtikaria
− Quincke-Ödeme
− C1-Esterase-Inhibitor-Mangel
− Systemische Mastozytose / Urtikaria pigmentosa
− Histaminintoleranz
•
Spezifische Immuntherapie
− Ultraschnellhyposensibilisierung bei Hymenopterenallergie
•
Diagnostische Provokationstestung unter Herz-Kreislauf-Monitoring
− Unverträglichkeit gegen Medikamente
− Unverträglichkeit gegen Nahrungsmittel
16
− Unverträglichkeit gegen Nahrungsmittelzusatzstoffe
−
Unverträglichkeit gegen sonstige Agenzien
•
Einleitung ASS-Arzneimitteltherapie bei Polyposis nasi
•
Toleranzinduktion bei Medikamentenunverträglichkeit
Fallanteile Leistungsgruppe Allergologie (Fallzahl: 848)
Z01 Sonstige spezielle
Untersuchungen und Abklärungen bei
Personen ohne Beschwerden oder
angegebene Diagnose (266 Fälle)
L50 Urtikaria (263 Fälle)
Z51 Sonstige medizinische
Behandlung (184 Fälle)
Q82 Sonstige angeborene
Fehlbildungen der Haut
T78 Unerwünschte Nebenwirkungen,
anderenorts nicht klassifiziert
Prozentuale Verteilung der Top 5 Hauptdiagnosen [vollstationäre Fälle] in der Leistungsgruppe „Allergologie“.
3.2.4
Station 4 – Autoimmundermatosen und Pruritus
Kapazität:
17 Betten
Leitung:
Univ.-Prof. Dr. med. Sonja Ständer (Lt. Pruritus)
Priv. -Doz. Dr. med. Dr. rer. nat. Ehrchen (Lt. Autoimmundermatosen)
Stationäre Behandlung von Patienten mit Krankheiten aus dem Gebiet der allgemeinen Dermatologie
mit den Schwerpunkten Autoimmundermatosen und Pruritus/Prurigo-Erkrankungen:
•
Blasenbildende Hautkrankheiten
− Pemphiguskrankheiten
− Pemphigoidkrankheiten
− Dermatitis herpetiformis Duhring
•
Systemische Bindegewebserkrankungen
17
− Lupus erythematodes
− Dermatomyositis
− Progressive Sklerose
− Morbus Behçet
− Morbus Raynaud
− Overlap-Syndrome
− Pannikulitis (insb. septale Pannikulitis – Erythema nodosum)
•
Gefäßkrankheiten
− Leukozytoklastische Vaskulitis
− Noduläre Vaskulitis
− Nekrotisierende Vaskulopathien
− Pyoderma gangraenosum
•
Prurituserkrankungen
− Chronischer generalisierter und lokalisierter Pruritus
− Prurigo nodularis
− Schwerer Pruritus bei Dermatosen
− Atopische Dermatitis
•
Systemische Immuntherapien
−
Überwachungspflichtige Pulstherapie
Fallanteile Leistungsgruppe Autoimmun. & Prurit./Prurigo (Fallzahl: 793)
L28 Lichen simplex chronicus und
Prurigo (218 Fälle)
L94 Sonstige lokalisierte Krankheiten
des Bindegewebes (142 Fälle)
L29 Pruritus (98 Fälle)
M34 Systemische Sklerose
L12 Pemphigoidkrankheiten
Prozentuale Verteilung der Top 5 Hauptdiagnosen [vollstationäre Fälle] in den Leistungsgruppen „Autoimmundermatosen“ und „Pruritus/Prurigo“.
18
3.2.5
Station 6 – Dermatochirurgie und Dermatoonkologie
Kapazität:
19 Betten
Leitung:
Dr. med. Dirk Pappai (Lt. Dermatochirurgie bis 06/2012)
Dr. med. Stefanie Kemper (Lt. Dermatochirugie seit 07/2012)
Univ.-Prof. Dr. med. Cord Sunderkötter (Lt. Dermatoonkologie)
Prof. Dr. med. Meinhard Schiller (Dermatoonkologie bis 06/2012)
Dr. med. Carsten Weishaupt (Lt. Dermatoonkologie seit 07/2012)
Stationäre Betreuung von Patienten aus dem Gebiet der allgemeinen Dermatologie sowie der dermatologischen Onkologie und Dermatochirurgie:
•
Bösartige Tumoren der Haut
− Diagnostik und Behandlung
− Melanomchirurgie mit Wächterlymphknotendiagnostik
− Radikale Lymphadenektomie
− Rekonstruktive Tumorchirurgie mit Nahlappenplastiken und freien Transplantaten
− Chirurgie sekundär bösartiger Hautveränderungen
− Elektrochemotherapie sekundär bösartiger Neubildungen
− Chemo- und Immuntherapie, Extrakorporale Photopherese (ECP)
− Tumor-Staging (Sonographie, Hochfrequenzsonographie, Röntgen, CT, MRT, PET-CT)
− Nachbehandlung / Nachuntersuchung
•
Lymphome
− Diagnostik und Behandlung von kutanen T-Zell-Lymphomen
(Ausbreitungsdiagnostik, UV-Therapie, medikamentöse Therapie, Extrakorporale Photopherese, Bestrahlung im Rahmen des Hauttumorzentrums
− Diagnostik und Behandlung von kutanen B-Zell-Lymphomen
(Ausbreitungsdiagnostik, medikamentöse Therapie, Strahlentherapie in Kooperation mit der
Klinik für Strahlentherapie)
− Rekonstruktive Tumorchirurgie
•
Phlebochirurgie
− Phlebologische Diagnostik
− Konventionelle und moderne Phlebochirurgie
− Moderne minimal invasive Verfahren (Radiowellensklerotherapie, katheterassistierte
19
Schaumsklerotherapie)
•
Dermatochirurgie
− Moderne Ulcuschirurgie
− Interstitielle Laserchirurgie von vaskulären Tumoren (v.a. Hämangiome)
− Ästhetisch korrektive Chirurgie incl. ablativer CO2-Lasertherapie (Aknenarben, Skin rejuvenation, Blepharoplastik etc.) sowie Liposuktion
− Rhinophymchirurgie
− Chirurgie der Akne inversa mit plastischer Rekonstruktion
− Ablative CO2-Laserchirurgie (Verrucae vulgares, Condylomata acuminata, Pemphigus chronicus benignus familiaris, Adenoma sebaceum, etc.)
− Operative Therapieverfahren der Hyperhidrosis axillaris
− Dermabrasion kongenitaler Naevuszellnaevi
− Chirurgie sonstiger benigner Hauttumoren
− Operative Techniken in Tumeszenzanästhesie
− Elektrochemotherapie (kutane Metastasen verschiedener Tumorentitäten, inoperable Primärtumoren)
Fallanteile Leistungsgruppe Kons. Onkologie & op. Derma (Fallzahl: 1108)
C44 Sonstige bösartige Neubildungen
der Haut (264 Fälle)
C84 Reifzellige T/NK-Zell-Lymphome
(153 Fälle)
C43 Bösartiges Melanom der Haut (140
Fälle)
L73 Sonstige Krankheiten der
Haarfollikel
I83 Varizen der unteren Extremitäten
Prozentuale Verteilung der Top 5 Hauptdiagnosen [vollstationären Fälle] in der Leistungsgruppe „Operative und konservative Onkologie“.
20
3.2.6
Tagesklinik
Kapazität:
15 Betten
Leitung:
Univ.-Prof. Dr. med. Stefan Beissert (Lt. bis 02/2012)
Priv.-Doz. Dr. med. Tobias Görge (Lt. seit 03/2012)
Die teilstationäre Krankenhausbehandlung erfolgt in enger Kooperation mit den Stationen und Ambulanzen der Klinik zur Vermeidung vollstationärer Krankenhausaufnahmen und Krankenhaustage bzw.
zur Ermöglichung von Behandlungszielen, die im ambulanten Versorgungsbereich nicht zu erreichen
sind. Die Initial- oder Weiterbehandlung von Krankheiten auf dem Gebiet der allgemeinen konservativen Dermatologie berücksichtigt die Schwerpunkte:
•
Chronische entzündliche Dermatosen
•
Wunderkrankungen und Wundheilungsstörungen
•
Autoimmundermatosen und Vaskulitiden
•
Überwachung potenziell lebensbedrohlicher Therapien
21
3.3
Ambulanzen
Anmeldezeiten Ambulanzen:
Privatsprechstunde
Mo.-Fr.
08.00 - 12.00 Uhr
Poliklinik
Mo., Di., Do.
08.00 – 17.00 Uhr
inklusive Spezialsprechstunden für Psoriasis, Genodermato-
Mi., Fr.
08.00 – 15.00 Uhr
Hauttumorsprechstunde
Mo.-Fr.
08.00 – 16.00 Uhr
Dermatochirurgie
Mo.-Fr.
08.00 – 12.00 Uhr
Pruritussprechstunde (KCP)
Mo.-Fr.
08.00 - 12.00 Uhr
Sprechstunde für Allergologie, Berufsdermatologie und
Mo.-Fr.
08.00 - 12.00 Uhr
Mo, Di, Do.
8.00 – 10.00 Uhr &
sen, Haar- und Pigment- sowie Autoimmundermatosen
inklusive Spezialsprechstunden für Hämangiom/Feuermale, Acne inversa, Hyperhidrosis, Narben sowie
präoperative Venensprechstunde
Umweltmedizin
Photodermatologische Sprechstunde
12.30 – 14.00 Uhr
Mi.
8-10 Uhr
Fr.
8-13 Uhr
Phlebologische Sprechstunde
Mo.-Fr.
08.00 - 14.00 Uhr
Wundversorgung/MRSA-Sprechstunde
Mo.-Fr.
08.00 - 14.00 Uhr
Andrologie
Mi.
07.00 - 11.00 Uhr
Alle ästhetischen Fragestellungen übernimmt das Centrum für moderne Ästhetik und Lasermedizin
am Aasee (www.aestheso.de) im Rahmen einer Kooperation mit dem UKM.
22
3.3.1
Leitung:
Prof. Dr. med. Markus Böhm (Lt.)
Dr. med. Gisela Bonsmann
Prof. Dr. med. Annegret Kuhn, MBA
Prof. Dr. med. Heiko Traupe
Diagnostik und Therapie akuter und chronischer Erkrankungen an Haut und Unterhaut: Infektiöse und
parasitäre Hautkrankheiten, Infektionen an Haut und Unterhaut, Geschlechtskrankheiten und sexuell
übertragbare Krankheiten, Dermatitiden und Ekzeme, papulosquamöse Hautkrankheiten, erythematöse Hautkrankheiten, Krankheiten der Hautanhangsgebilde, Störungen der Hautpigmentierung,
atrophe und hypertrophische Hauterkrankungen, lokalisierte Bindegewebserkrankungen, granulomatöse Hautkrankheiten, Speicher- und Stoffwechselkrankheiten mit Hautbeteiligung sowie Erkrankungen der Kopfhaut und der Haare mit oder ohne Effluvium, insbesondere vernarbende und nicht vernarbende Alopezien.
Autoimmunsprechstunde
Diagnostik, Überwachung und ambulante Langzeittherapie immunologisch mediierter Erkrankungen
mit Hautbeteiligung: Lupus erythematodes (SLE und kutane Formen des Lupus erythermatodes),
Dermatomyositis, Progressive Systemische Sklerose und CREST-Syndrom, Mixed-connective-tissue
disease (MCTD), Overlap-Syndrome, Sjögren-Syndrom, M. Behçet, Polychondritis chronica atrophicans
et recidivans, Vaskulitiden und Vaskulopathien sowie blasenbildende Hauterkrankungen (Pemphigus,
Pemphigoid, Dermatitis herpetiformis Duhring, lineare IgA-Dermatose, erworbene Epidermolysis bullosa, u.a.).
Psoriasis Sprechstunde
Diagnostik und Therapie von Hauterkrankungen aus dem psoriatischen Formenkreis. Zentrale Koordinierungsstelle des Forschungsprojekts zur Aufklärung der Genetik der Psoriasis.
Genodermatosen-Sprechstunde
Diagnostik und Therapie erblicher Erkrankungen der Haut, insbesondere hereditärer Ichthyosen und
verwandter Keratinisierungsstörungen, hereditärer blasenbildender Hautkrankheiten sowie seltener
Fehlbildungen des Integuments.
23
Haar- und Pigment-Sprechstunde
Genaue Anamneseerhebung und klinische Untersuchung in Bezug auf Erkrankungen der Haare bzw.
des Pigmentsystems, Durchführung von Hautbiopsien, Laboruntersuchungen, Trichogramm, Haarschaftanalysen, Haarquerschnittuntersuchung, Kopfhautbiopsien, topische Immuntherapie bei Patienten mit Alopecia areata. Hier besteht eine Verknüpfung mit aktuellen multizentrischen Studien zur
Genetik sowohl der Vitiligo als auch der androgenetischen Atopezie der Frau und der Alopecia areata.
3.3.2
Dermatoonkologie
Leitung:
Prof. Dr. med. Meinhard Schiller (Lt. bis 06/2012)
Dr. med. Carsten Weishaupt (Lt. seit 07/2012)
Univ.-Prof. Dr. med. Cord Sunderkötter (Lt.)
Hauttumorsprechstunde
Diagnostik (einschließlich Hautkrebsvorsorge, v.a. bei immunsupprimierten Patienten), Therapie und
Nachsorge melanozytärer und nicht-melanozytärer Hauttumoren, kutaner T-Zell- und B-ZellLymphome sowie Pseudolymphome sowie seltener Hauttumore (Angiosarkome, Merkel-Zell- Karzinome). Darüber hinaus wird die Möglichkeit zur Zweitmeinung und Beratung rund um das Thema
Hautkrebs geboten.
Angebot:
•
Anamneseerhebung und klinische Untersuchung der gesamten Haut
•
Nachsorge
•
Beratung
•
Staging-Untersuchungen
•
Auflichtmikroskopie (Dermatoskopie) und computerunterstützte Dokumentation
•
Hautbiopsien zur histologischen und immunhistochemischen Diagnostik
•
Lymphomdiagnostik
•
Hautuntersuchungen bei Patienten vor und nach Einsetzungen von Transplantaten mit Immunsuppression
•
Photodynamische Therapie
•
Behandlung von Hautreaktionen auf onkologische Therapien (Chemotherapie, zielgerichtete Therapie)
24
3.3.3
Dermatochirurgie und Phlebochirurgie
Leitung:
Dr. med. Dirk Pappai (Lt. bis 06/2012)
Dr. med. Stefanie Kemper (Lt. seit 07/2012)
Angebot:
Diagnostik, operative Therapie und Nachsorge maligner und nicht-maligner Hauterkrankungen.
•
Melanomchirurgie incl. Wächterlymphknotendiagnostik
•
Radikale Lyphadenektomie axillär und inguinal
•
Chirurgie sekundär bösartiger Neubildungen
•
Elektrochemotherapie sekundär bösartiger Neubildungen
•
Rekonstruktive Tumorchirurgie mit Nahlappenplastiken und freien Transplantaten
•
Moderne Phlebochirurgie incl. moderner minimal invasiver Verfahren (RadiowellenobliterationVNUS, Katheterassistierte Schaumsklerotherapie-KAVS)
•
Chirurgie der Akne inversa
•
Chirurgie des Rhinophyms
•
Operative Behandlung der Hyperhidrosis axillaris (Kürettage, Suktionskürettage)
•
Ästhetisch korrektive Chirurgie incl. ablativer CO2-Lasertherapie (Aknenarben, Skin rejuvenation,
Blepharoplastik, Xanthelasmata palpebrarum, Syringome, etc.) sowie Liposuktion
•
CO2-Laserchirurgie/hochtourige Dermabrasion (Verrucae vulgares, Condylomata acuminata,
Pemphigus chronicus benignus familiaris, M. Darier, etc.)
•
Chirurgie melanozytärer und nicht melanozytärer Hautveränderungen
•
Kryokontaktherapie (CryocareR) vaskulärer Tumoren
•
Chirurgie sonstiger benigner Hauttumoren
•
Operative Techniken in Tumeszenzanästhesie
•
Elektrochemotherapie (kutane Metastasen unterschiedlicher Tumorentitäten, inoperable Primärtumoren)
•
OP-Sprechstunde
3.3.4
Dermatologische Lasermedizin und Vaskuläre Anomalien
Leitung:
Dr. med. Dirk Pappai (Lt. bis 06/2012)
Dr. med. Stefanie Kemper (Lt. seit 07/2012)
25
Angebot:
•
Langgepulste Farbstofflasertherapie
•
Dauerstrich-Nd:YAG-Lasertherapie (transkutan / perkutan interstitiell)
Indikationen:
•
Vaskuläre Hautveränderungen
− Hämangiome
− N. flammeus
− Angiokeratoma circumskriptum
− Venöse Fehlbildungen
− Lymphangiome
− Eruptive Angiome
− Essentielle Teleangiektasien (Äderchen)
− Couperosis
− Besenreiser
− Striae distensae rubrae
3.3.5
Ästhetische Dermatologie
Alle ästhetischen Fragestellungen wurden an das Centrum für moderne Ästhetik und Lasermedizin am
Aasee (www.aestheso.de) im Rahmen einer Kooperation mit dem UKM überführt.
3.3.6
Leitung:
Allergologie
Frau Dr. Sonja Grundmann
Angebot:
Diagnostik und Therapie allergischer Erkrankungen vom Soforttyp, wie Rhinokonjunktivitis, Asthma
bronchiale (gegebenenfalls in Kooperation mit anderen Abteilungen), akute und chronische Urtikaria,
Nahrungsmittelallergien und pseudoallergischer Reaktionen auf Nahrungsmittelzusatzstoffe.:
•
Allergologische und berufsdermatologische Anamneseerhebung
•
Reib-Test, Epi-Scratch-Test, Prick-Test, Intrakutantestungen
•
Atopie-Patch-Test
26
•
Nasaler Provokationstest
•
Lungenfunktionsuntersuchung
•
IgE / spezifische IgE-Bestimmung im Blut
•
Lymphozyten Stimulationstests
•
Interpretation der klinischen Relevanz der erhobenen Hauttest-Befunde in Zusammenschau mit
serologischen Befunden und der Anamnese sowie Aufklärung und ausführliche Beratung der Patienten bezüglich möglicher Reaktionen, Kreuzreaktionen, Expositionsprophylaxe, Ernährung und
Diätplanung
•
Spezifische Immuntherapie (Hyposensibilisierungstherapie) bei Hymenopterenallergien, allergischer Rhinokonjunktivitis, allergischem Asthma
Diagnostik und Therapie zellvermittelter allergischer Erkrankungen vom Spättyp, wie allergische und
toxische Kontaktdermatitis, Arzneimittelexanthem sowie atopischer Dermatitis:
•
Epikutantestung mit standardisierten chemischen oder organischen Substanzen, entsprechend
genauer allergologischer / berufsdermatologischer Anamneseerhebung, Epikutantestung mit diversen vom Patienten mitgebrachten Substanzen
•
Therapie und Beratung bezüglich Allergenkarenz (Hautschutzmaßnahmen, Handschuhe, etc.),
Ausstellung von Allergiepässen mit ausführlicher Information für den behandelnden Arzt und den
Patienten.
•
Erstellung von Hautarztberichten, Berufskrankheitsanzeigen und dermatologischen Gutachten
•
Berufsdermatologische Sprechstunde
3.3.7
Leitung:
Photobiologie und Phototherapie
Univ.-Prof. Dr. med. Stefan Beissert (Lt. bis 02/2012)
Dr. med. Carsten Weishaupt (Lt. seit 03/2012)
Angebot:
Diagnostik akuter und chronischer Hautveränderungen durch Ultraviolettstrahlen wie photoallergischer und phototoxischer Reaktionen, Lichturtikaria, Polymorphe Lichtdermatose:
•
MED-Messung (Lichttreppe)
•
Photoprovokationstestung
•
Photo-Pach-Testung
•
UV-Hardening
27
Therapie akuter und chronischer entzündlicher und papulosquamöser Krankheiten der Haut:
•
PUVA-Therapie (Systemische PUVA, Creme- und Bade-PUVA)
•
UVB-Therapie (311nm)
•
UVA1-Phototherapie
•
UVA/B-Breitband-Therapie
•
UVB-Breitband-Therapie
•
Photodynamische Therapie
3.3.8
Leitung:
Andrologie
Univ.-Prof. Dr. med. Sonja Ständer (Lt.)
Angebot:
Ambulante Diagnostik und Therapie von Funktionsstörungen und Erkrankungen der männlichen Geschlechtsorgane unter dem Aspekt der Störungen der Zeugungsfähigkeit:
•
Genaue Anamneseerhebung und klinische Untersuchung
•
Pathomorphologie des Hodens bei Fertilitätsstörungen (Semidünnschnitt-Technik)
•
Spermiogramm
•
Zytologie des Ejakulates (Semidünnschnitt-Technik)
Um eine optimale Versorgung auch hinsichtlich moderner Verfahren zur Behandlung der Zeugungsunfähigkeit anzubieten, arbeiten wir eng mit dem Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie an
der Uniklinik Münster zusammen.
3.3.9
Leitung:
Wundambulanz
Priv.-Doz. Dr. med. Tobias Görge (Lt.)
Angebot:
Diagnostik und Therapie chronischer Wunden und Wundheilungsstörungen.
•
•
Phlebologische und arterielle Untersuchung
•
Modernes Wundmanagement (Vakuumversiegelung, Elektrostimulationstherapie, Biochirurgie)
28
•
Diabetisches Fuß-Syndrom: Diagnostik und Therapie
•
Behandlung von Lymphödemen inkl. apparative Lymphdrainage
•
Vaskulitisdiagnostik und –therapie
•
Tumordiagnostik und –therapie
•
MRSA-Patienten: Diagnostik und Therapie
•
Lipödem: Diagnostik und Therapie
3.3.10
Leitung:
Phlebologie
Priv.-Doz. Dr. med. Tobias Görge (Lt.)
Angebot:
Diagnostik des oberflächlichen und tiefen Venensystems, Phlebothrombose, Gefäßerkrankungen im
Rahmen von Kollagenosen. Therapie der Varikosis und chronisch-venösen Insuffizienz und Sklerosierung (Seitenast-Varizen, Besenreiser-Varizen).
•
•
Doppleruntersuchung
•
Farbduplex-Ultraschall
•
Ultraschall der Haut
•
Licht-Reflexions-Rheologie
•
Sklerosierung und Schaumsklerosierung
•
Lymphödem: Diagnose und Therapie
•
Lipödem: Diagnose und Therapie
3.3.11
Leitung:
Neurodermatologie und Kompetenzzentrum chronischer Pruritus (KCP)
Univ.-Prof. Dr. med. Sonja Ständer (Lt.)
Angebot:
Betreuung stationärer und ambulanter Patienten mit chronischem Pruritus und chronischer Prurigo
•
Diagnostik und Therapie von generalisiertem oder lokalisiertem Pruritus unterschiedlicher Ätiologie, generalisierter oder lokalisierter Prurigo (Prurigo nodularis, simplex, Lichen simplex, etc.)
unterschiedlicher Ätiologie
•
Therapeutische Beratung von schwerem Pruritus bei Hauterkrankungen (z.B. atopische Dermati-
29
tis, Mykosis fungoides, etc.) ambulanter und stationärer Patienten
•
Neurophysiologische und Neuroanatomische Diagnostik, Quantifizierung der intraepidermalen
Nervenfaserdichte
•
Diagnostische und therapeutische Beratung niedergelassener Kollegen (Telefonisch und per Email)
•
Beratung, Entwicklung und Durchführung von klinischen Studien inkl. Protokollerstellung und
Ethikanträge
•
Beratung zu Kuren, Reha-Maßnahmen und psychosomatischer Betreuung
•
Informationsbroschüre „Juckreiz“
•
Organisation einer modulisierten, strukturierten Fortbildungsreiche für niedergelassene Kollegen
und Assistenzärzte
Kompetenzzentrum chronischer Pruritus (KCP)
Im Kompetenzzentrum chronischer Pruritus (KCP) werden Patienten mit chronischem Juckreiz interdisziplinär versorgt. Die beteiligten Kliniken des UKM arbeiten eng zusammen, um mit den modernsten Methoden die auslösende Krankheit des chronischen Pruritus zu diagnostizieren. Regelmäßig finden Konferenzen zur Besprechung des diagnostisch- therapeutischen Prozedere komplexer Fälle statt.
In vielen patientenorientierten klinischen Untersuchungen werden wissenschaftliche Fragestellungen
bearbeitet. Durch eine enge Verknüpfung der wissenschaftlichen Forschung mit der klinischen Versorgung, hohe ärztliche und pflegerische Kompetenz und Beteiligung an internationalen Studien profitieren unsere Patienten von innovativen Therapien.
Das Zentrum ist räumlich in die Funktionsbereiche der Hautklinik integriert und bietet ambulante,
teilstationäre und stationäre Diagnostik und Therapien an.
Beteiligte Kliniken:
•
•
Klinik für Anästhesiologie, operative Intensivmedizin und Schmerztherapie
•
Klinik für Allgemeine Neurologie
•
Klinik für Psychosomatik und Psychotherapie
•
Innere Medizin D (Allg. Innere Medizin sowie Nieren- und Hochdruckkrankheiten und Rheumatologie)
•
Institut für Klinische Radiologie
30
3.4
Laborbereiche
3.4.1
Allergologie
Leitung:
Allergologie
Anzahl
Epi-Testung
≈ 31.000
≈ 200
Scratchtestung
Pricktestung
≈ 50.000
Intrakutan-Test
≈ 10.000
≈ 500
Nasaler Provokationstest
≈ 1.500
Rhinomanometrie
≈ 40
Alkaliresistenz
Blutentnahmen
≈ 4.000
Hyposensibilisierungs-Injektionen
≈ 5.000
≈ 171 / 770
BSG/ECP
Gesamt-IgE
3.025
Spez. IgE
16.023
Herstellung von Testextrakten
≈ 50
Proteinbestimmung
≈ 20
Zelluläre Stimulationstests
472
Immuno-Blot
≈ 30
Präzipitine
≈ 95
Tryptase
≈ 1.453
Spirometrie
≈ 3.800
Bronchiale Provokation
0
Lysetest
≈ 1.700
Impulsoszillometrie
≈ 3.500
Gutachten
17
31
3.4.2
Dermatohistologie und immunmorphologisches Hautlabor
Leitung:
Histologie
Anzahl
Untersuchung von OP-Präparaten
17.675
davon 3-D Schnittrandkontrollen
982
und Wächterlymphknoten
75
Einsendepräparate
11.646
Biospien aus UKM
146
Histologien (Lehre & Forschung)
513
Histologien (Studien)
214
Nachbefundung auswärtiger Präparate und konsiliarische Fälle
250
Direkte Immunfluoreszenz (Anzahl der untersuchten Proben)
791
Direkte Immunfluoreszenz (Einsendungen)
299
Indirekte Immunfluoreszenz (Serum)
746
Bestimmung der intraepidermalen Nervenfaserdichte
500
Erythrocytenfluoreszenz
7
Desmoglein-ELISA
85
Stickstoffasservation von Gewebe
81
Elektronenmikroskopie: Einbettungen (Epon)
15
Elektronenmikroskopie: Semidünnschnitte
12
Elektronenmikroskopie: Ultradünnschnitte
3
Immunhistologie – 1.549 Antikörper (Anzahl der untersuchten Biopsien)
257
Einsende-Immunhistologien – 3.963 Antikörper
756
Immunhistologie (Lehre & Forschung)
104
32
3.4.3
Dermatomikrobiologie
Leitung:
Univ.-Prof. Dr. med. Cord Sunderkötter (Lt.)
Mykologie
Anzahl
Patientenzahl insgesamt:
1.648
Nativpräparate vom Schuppenmaterial
660
Kulturen (Sabouraud, Dermasel, Spezialnährböden)
2.904
Candida-Differenzierung
786
Nativpräparate von Kulturen
685
Woodlicht
93
Pityriasis versicolor
104
Demodex
49
Skabiesnachweis
248
Syphilis-Diagnostik
VDRL-Test
198
FTA (IgG, IgM, IgM-FTA-ABS mit RF-Absorbens)
46
TPPA Test
198
Sonstige Diagnostik
Trichgramme
27
Gram- und Giemsafärbung
7
Hämoccult
174
Herpes I und II Ag-Nachweis
56
Herpes Zoster Ag-Nachweis
10
Chlamydien Ag-Nachweis
9
Trichomonaden-Nachweis
2
33
3.5
Zentrale Studienkoordination für innovative Dermatologie (ZID)
Die Zentrale Studienkoordination für innovative Dermatologie (ZiD) ist die zentrale Institution für klinische Studien der Universitätshautklinik. Hauptaufgabe ist die Planung, Organisation, Durchführung
und Dokumentation klinischer Studien sowie Begleitung und Unterstützung von Monitorbesuchen,
Audits und Inspektionen.
Durch eine stetige Optimierung von Arbeitsabläufen, gezieltem Ressourceneinsatz, Mitarbeiterschulungen sowie einer GCP- konformen Dokumentation wird ein hohes Maß an Struktur- und Prozessqualität erzielt.
Weiterhin hat das ZiD eine beratende Funktion und unterstützt Prüfärzte bei der Planung und Konzeption sowie der Antragsstellung von prüferinitiierten Studien (IITs) gemäß der nationalen und internationalen Richtlinien der Guten klinischen Praxis (GCP-V, AMG).
Seit 2012 hat das ZiD auf dem Gebiet der Durchführung klinischer Studien auch eine Kooperation mit
der Phase I Einheit der Proinnovera GmbH (Münster) begonnen.
Klinisches Zentrum für innovative Dermatologie (ZiD)
Tel. +49-(0)251-83 56558
Tel. +49-(0)251-83 57291
Fax. +49-(0)251-83 57296
E-Mail: [email protected] oder [email protected]
Leitung:
Dr. med. Athanasios Tsianakas
Prüfärztin:
Frau Ana Maria Perusquía Ortíz
Study Nurses: Frau Christina Mayer
Frau Kirsten Buddendick (ZKS)
Frau Maike Ruppel (ZKS)
Frau Kerstin Hovestadt (ZKS)
Frau Julia Beinlich (ZKS)
Frau Dr. Anna Claudia Takacs (ZKS)
Ergänzt wird das Team durch mehrere studentische Hilfskräfte.
34
Leistungsübersicht
Anzahl
Klinische Studien in 2012
51
Inspektionen (Gesundheitsamt)
0
Audits (Sponsor/CRO)
1
Klinische Studien
Anzahl
Malines Melanom
11
Psoriasis
9
Gräser-/Baumpollenallergie
8
NZN-Screening
5
Lupus erythematodes
3
Atopische Dermatitis
3
Sklerodermie
2
Urtikaria
2
Aktinische Keratosen
1
Handekzem
1
Akne
1
Bullöses Pemphigoid
1
Kutanes T-Zell Lymhom
1
Asthma bronchiale
1
Dermatomyositis
1
Ichthyose
1
35
3.6
Statistische Kennzahlen
Ambulante und teilstationäre Patientenstatistik
2010
2011
2012
Ambulante Fälle
20.861
26.526
27.728
Poliklinische Behandlungen
26.882
32.685
34.475
davon pauschalvergütete Fälle (§ 117 SGB V)
12.334
13.950
14.046
8
3
1
3.723
3.696
4.008
2010
2011
2012
Planbetten
60
60
60
Ist-Betten*
53
54
54
3.597
3.456
3.677
17.547
17.309
17.914
4,88
5,01
4,87
90,71
87,82
90,64
Ambulante Operationen (§115b SGB V)
Teilstationäre Berechnungstage
Vollstationäre Patientenstatistik
Patienten**
Belegungstage
Mittlere Verweildauer in Tagen
Nutzungsgrad in %
*Rückgang der Ist-Betten durch temporäre Schließung von Zimmern aufgrund von Renovierungsmaßnahmen
**Zählweise nach BPflV
36
Stationsauslastung im Jahre 2012
Stationen
Ist-Betten
Patienten*
Belegungstage*
Nutzungsgrad
Station 2
10
850,5
3.189
87,13%
Station 3
9
1.167,0
3.007
91,29%
Station 4
16
1.105,5
5.828
99,52%
Station 6
19
1.183,5
5.890
84,70%
Gesamt
54
4.306,5
17.914
90,64%
Tagesklinik
15
1.396
4.008
106,0%
*Zählung nach BPflV und incl. interne Verlegungen
Verteilung der stationären Fälle auf Verweildauergruppen
2500
2000
Fallzahl [n]
1500
1000
500
0
Tagesfälle
VWD 2-5
VWD 6-10
VWD 11-15
VWD-Gruppe
37
VWD 16-20
VWD 21-25
VWD>25
Verteilung der stationären Fälle auf Altersgruppen
900
800
700
Fallzahl [n]
600
500
400
300
200
100
0
0-10
11-20
21-30
31-40
41-50
51-60
61-70
71-80
>80
Altersgruppe [Jahre]
Die 10 häufigsten Basis-DRGs im Berichtsjahr 2012
Rang
BasisDRG
Text in umgangssprachlicher Klarschrift
Fallzahl
1
J61
Schwere Hauterkrankungen
1.006
2
J67
Leichte bis moderate Hauterkrankungen
502
3
Z64
Behandlung anderer Faktoren und Nachbehandlungen
448
4
J22
Andere Hauttransplantation oder Debridement
274
5
I66
Andere Erkrankungen des Bindegewebes
181
6
R61
Lymphom und nicht akute Leukämie
124
7
J21
Andere Hauttransplantation oder Debridement mit Lymphknotenexzision
120
8
J11
Andere Eingriffe an Haut, Unterhaut und Mamma
101
9
J64
Infektion / Entzündung der Haut und Unterhaut
77
10
X62
Vergiftungen / Toxische Wirkungen von Drogen, Medikamenten und
anderen Substanzen
76
38
Die 10 häufigsten Hauptdiagnosen im Berichtsjahr 2012
Rang
ICD-10
3-stellig
Fälle
1
Z01
Stat. Provokationstestung
266
2
C44
Basaliom/Spinaliom
264
3
L50
Urtikaria
263
4
L28
Prurigo
218
5
Z51
Hyposensibilisierung
184
6
C84
Reifzellige T/NK-Zell-Lymphome
153
7
L94
Sonstige lokalisierte Krankheiten des Bindegewebes
142
8
C43
Malignes Melanom
140
9
L20
Atopisches Ekzem
121
10
L29
Pruritus
98
Die 10 häufigsten operativen Eingriffe im Berichtsjahr 2012
Rang
OPS-301
4-stellig
Fälle
1
5-895
Radikale und ausgedehnte Exzision von erkranktem Gewebe
750
2
5-903
Lokale Lappenplastik
547
3
5-916
Temporäre Weichteildeckung
331
4
5-915
Destruktion von erkranktem Gewebe
230
5
5-913
Entfernung oberflächlicher Hautschichten
173
6
5-896
Chirurgische Wundtoilette mit Entfernung von erkranktem Gewebe
126
7
5-894
Lokale Exzision von erkranktem Gewebe
104
8
5-385
Unterbindung, Exzision und Stripping von Varizen
103
9
5-902
Freie Hauttransplantation, Empfängerstelle
56
10
5-919
Operative Versorgung von Mehrfachtumoren an einer Lokalisation der Haut in einer Sitzung
55
39
Die 10 häufigsten nicht-operativen Maßnahmen im Berichtsjahr 2012
Rang
OPS-301
4-stellig
Fälle
1
8-971
Multimodale dermatologische Komplexbehandlung
302
2
8-824
Photopherese
286
3
8-030
Spezifische allergologische Immuntherapie
181
4
8-542
Nicht komplexe Chemotherapie
161
5
8-522
Hochvoltstrahlentherapie
99
6
8-560
Lichttherapie
89
7
9-401
Psychosoziale Interventionen
64
8
8-855
Hämodiafiltration
57
9
9-411
Gruppentherapie
54
10
8-900
Intravenöse Anästhesie
43
Die 10 häufigsten diagnostischen Maßnahmen im Berichtsjahr 2012
Rang
OPS-301
4-stellig
Fälle
1
1-490
Biopsie ohne Inzision an Haut und Unterhaut
730
2
1-700
Spezifische allergologische Provokationstestung
461
3
1-900
Psychosomatische und psychotherapeutische Diagnostik
149
4
1-415
Biopsie ohne Inzision an der Gesichtshaut
121
5
1-710
Ganzkörperplethysmographie
110
6
1-713
Messung der funktionellen Residualkapazität [FRC] mit der HeliumVerdünnungsmethode
67
7
1-711
Bestimmung der CO-Diffusionskapazität
67
8
1-632
Diagnostische Ösophagogastroduodenoskopie
65
9
1-440
Endoskopische Biopsie an oberem Verdauungstrakt, Gallengängen
und Pankreas
52
10
1-650
Diagnostische Koloskopie
41
40
Die 10 häufigsten bildgebenden Verfahren im Berichtsjahr 2012
Rang
OPS-301
4-stellig
Fälle
1
3-222
Computertomographie des Thorax mit Kontrastmittel
128
2
3-225
Computertomographie des Abdomens mit Kontrastmittel
107
3
3-900
Knochendichtemessung (alle Verfahren)
79
4
3-200
Native Computertomographie des Schädels
55
5
3-705
Szintigraphie des Muskel-Skelett-Systems
55
6
3-820
Magnetresonanztomographie des Schädels mit Kontrastmittel
46
7
3-709
Szintigraphie des Lymphsystems
35
8
3-707
Szintigraphie des Gastrointestinaltraktes
31
9
3-990
Computergestützte Bilddatenanalyse mit 3D-Auswertung
24
10
3-724
Teilkörper-Single-Photon-Emissionscomputertomographie ergänzend zur planaren Szintigraphie
24
41
4
Personalstruktur
4.1
Ärztliches und wissenschaftliches Personal
Personalqualifikation im Ärztlichen Dienst
Anzahl der durchschnittlich
Anzahl durchschnittlich beschäf-
Anzahl durchschnittlich beschäf-
beschäftigten Ärzte gesamt
tigte Ärzte in Weiterbildung (As-
tigte Ärzte mit abgeschlossener
(VK)*
sistenzärzte) (VK)*
Weiterbildung (Fachärzte und
Oberärzte) (VK)*
26,36
11,83
*exklusiv drittmittelfinanziert Ärzte, Gastärzte, etc.
•
Direktor der Klinik
− Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas A. Luger
•
Stellv. Direktor
− Prof. Dr. med. Dieter Metze
•
•
Oberärzte/innen
−
Univ.-Prof. Dr. med. Stefan Beissert
−
Prof. Dr. med. Markus Böhm
−
−
Prof. Dr. med. Randolf Brehler
−
Priv.-Doz. Dr. med. Dr. rer. nat. Jan Ehrchen
−
Priv.-Doz. Dr. med. Tobias Görge
−
Dr. med. Stefanie Kemper
−
−
Dr. med. Dirk Pappai
−
Prof. Dr. med. Meinhard Schiller
−
−
Univ.-Prof. Dr. med. Cord Sunderkötter
−
−
Dr. med. Carsten Weishaupt
Fach- und Assistenzärzte/innen
−
Dr. med. Natascha Adamini
−
Dr. med. Paraskevi Gkogkolou
42
14,25
•
•
−
Dr. med. Sonja Grundmann
−
Dr. med. Ilka Herrgott
−
Dr. med. Antonia Jeskowiak
−
Dr. med Maria-Laura Kaserer
−
Dr. med. Nina Kerk
−
Dr. med. Marthe Barbara Lorenz
−
Dr. med. Volker Meyer
−
Priv.-Doz. Dr. med. Vinzenz Oji
−
Frau Ana Maria Perusquia Ortiz
−
Dr. med. Ngoc Quan Phan
−
Frau Kerasia-Maria Plachouri
−
Dr. med. Fiona Schedel
−
Dr. med. Natalia Seller
−
Frau Dorothee Siepmann
−
Dr. med. Sabine Steinke
−
Dr. med. Ewelina Stratmann
−
Dr. Amelie Tanneberger
−
−
Dr. med. Johanna Weinschenk
−
Frau Carolin Yüce
−
Herr Thomas Zanker
−
Dr. med. Claudia Zeidler
Leitung der Experimentellen Dermatologie und Immunbiologie der Haut
−
Prof. Dr. rer.nat. Karin Loser
−
Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas A. Luger
Wissenschaftliche Mitarbeiter
−
Dr. rer. nat. Karin Aufenvenne
−
Dr. med. Sigrid Broekaert
−
Dr. rer.nat. Jörg Buddenkotte
−
Dr. Michael Feld
−
Dr. Voker Huck
−
Dr. Verena Kupas
−
Dr. rer. nat. Sandra Laggies
−
43
•
•
•
−
Dr. Melanie Mertens
−
Herr Christian Meß
−
Dr. med. Pia Mosters
−
Dr. rer.nat. Nadine Nippe
−
Dr. Agatha Stegemann
−
Dr. Annika-Kathrin Steingräber
Gastärzte/innen
−
Frau Dr. Ely Aswiani (Indonesien)
−
Frau Manar Kajan (Syrien)
−
Herr Hamid Reza Shafiei (Iran)
−
Herr Dr. Shahab Ahmed Shakir (Irak)
−
Frau Dr. Eva Thriyani Tjandra (Indonesien)
Gastwissenschaftlerin
−
Frau Dr. Svetlana Bobko (Russland)
−
Frau Paraskevi Gkogkolou (Griechenland)
Technische Assistenten/innen (MT(R)A, CTA, BTA, MFA)
−
Frau Julia Adamowski (Forschung)
−
Frau Mara Apel (Forschung)
−
Frau Christel Bähner
−
Frau Melanie Behring
−
Frau Verena Blome (Forschung)
−
Frau Anne Marie Erpenbeck Leuer (Forschung)
−
Frau Michaela Fastrich (Forschung)
−
Frau Veronika Haase
−
Frau Brigitte Hellweg
−
Frau Mechthild Herwig
−
Frau Heike Hinte (Forschung)
−
Frau Sylvia Holtkamp
−
Frau Mareike Krabbe
−
Frau Gisela Mallepree
−
Frau Petra Neuhaus
−
Frau Birgit Pöppelmann (Forschung)
−
Frau Christa Post
−
Frau Sylvia Reketzky
44
•
−
Frau Helga Schmidt
−
Frau Gerlinde Schmitz (Forschung)
−
Frau Claudia Schneider
−
Frau Petra Schürmann
−
Frau Andrea Stadtbäumer (Forschung)
−
Frau Meike Steinert (Forschung)
−
Frau Birgit Strotbaum
−
Frau Heike Stuckmann
−
Frau Tatjana Tarinski (Forschung)
−
Frau Kerstin Vischedyk (Forschung)
−
Herr Maik Voskort (Forschung)
−
Frau Andrea Wissel
−
Frau Elisabeth Wolters
Medizinische und naturwissenschaftliche Doktoranden/innen
−
Frau Isabel Born
−
Herr Frederik Braun
−
Frau Christina Bürger
−
Herr Christiano Caetano da Silva
−
Herr Evangelos Chatzigeorgakidis
−
Frau Julia Dangelmaier
−
Frau Laura Fischer
−
Frau Christina Hamper
−
Frau Carina Hillgruber
−
Frau Johanna Hidding
−
Frau Roxana Kestner
−
Herr Lars Klenner
−
Frau Ursula Koch
−
Herr Johannes Köllner
−
Frau Michaela Eliane Ricarda Kopyciok
−
Herr Tobias Lotts
−
Frau Hannah Lüling
−
Frau Claudia Riepe
−
Herr Falk Lukas Rülander
−
Frau Viola Rau
45
−
Frau Heba Salah-Dosoki
−
Herr Benedikt Stöcker
−
Frau Nadine Sucker
−
Herr Benjamin Warlich
−
Herr Henk, Wassmann
−
Frau Nina Weiss
4.2
Pflegepersonal
Personalqualifikation im Pflegedienst
Anzahl der be-
%-Anteil examinierte
%-Anteil mit entspre-
%-Anteil Krankenpflege-
schäftigten Pfle-
Krankenpfleger,
chender Fachweiterbil-
helfer/innnen
gekräfte gesamt
-schwestern (3 Jahre)
dung
(1 Jahr)
39
•
93 %
13 %
Klinikpflegedienstleitung
−
BA Sascha Leppert
Stationen
•
•
•
Stationsleitungen
−
Frau Edeltraud Darpe
−
Frau Annette Feldhaus
Stellv. Stationsleitungen
−
Herr Karsten Heuer
−
Frau Maria Strohmidel
Krankenschwestern und Krankenpfleger
−
Herr Stephan Albowski
−
Frau Sorghara Ali-Palavani
−
Frau Margret Arnheim
−
Frau Juliane Borkjans
−
Herr Christopher Bürger
−
Frau Kirsten Döbbeler
−
Herr Klaus Englbrecht
−
Frau Ulrike Gödde
−
Frau Veronika Grümme
46
7%
•
•
−
Frau Sahra Herding
−
Frau Antje Heuermann
−
Frau Annette Kortebrock
−
Herr Frank Krause
−
Herr Jürgen Lindebaum
−
Frau Christa Lobmeyer
−
Frau Lisa Mersmann
−
Frau Susanne Niestadt
−
Frau Danuta Nowakowski
−
Frau Petya Owervin
−
Frau Adina Peters
−
Frau Veronika Purucher-Bachnik
−
Frau Selma Roberg
−
Frau Ursula Rundmund
−
Frau Jana Sackarndt
−
Frau Bronislawa Schezkin
−
Frau Marianne Stege
−
Frau Christane Steiner
−
Frau Annette Stix
−
Frau Christa Stuckenberg
−
Frau Elisabeth Thiemeyer
−
Frau Sonja Voß
−
Frau Annegret Wahmes
−
Frau Helga Wester
−
Herr Klaus Wottawa
Krankenpflegehelferinnen
−
Frau Jutta Englbrecht
−
Frau Katrin Mecha
−
Frau Mechthild Stegemann
Service Mitarbeiter
−
Frau Hülja Bimbas
−
Herr Van Chau Dau
−
Frau Ursula Freiling
−
Frau Sabah Hafidi
47
−
Herr Horst Hassmann
−
Frau Monika Humme-Euler
−
Frau Perikan Jasarova
−
Herr Manfred Kühn
−
Frau Johanna Mertens
−
Frau Danica Seremet
−
Frau Cornelia Süßmuth
−
Frau Remzia Sutkovic
Ambulanz
•
Leitung
−
•
•
Frau Edeltraud Darpe
Krankenschwestern
−
Frau Halina Drozdz
−
Frau Marita Möllers
−
Frau Maria Rosenthal
Medizinische Fachangestellte
-
Frau Claudia Appiah-Agyei
-
Frau Tanja Diekmann
-
Frau Juliane Schroer
OP-Abteilung
•
Leitung
−
•
Krankenschwestern und Krankenpfleger
−
Frau Pascale Leonhard
−
Herr Markus Heuermann
−
Herr André Osseforth
4.3
•
•
Frau Beate Veerkamp
Sonstiges Personal
Kaufmännische(r) Referent(in)
−
Dipl. Betriebsw. (FH) Silke Gwinner (bis 11/2012)
−
Dipl.-Oek./Medizin (FH) Philipp Petzinka (seit 11/2012)
Personalbüro
−
Frau Nicole Graeven
48
•
•
Casemanagement
−
Frau Sonja Kleinschnittger
−
Frau Birgit Tollkötter
Anmeldung Photodermatologie
−
•
Anmeldung OP
−
•
•
•
•
-
Frau Julia Beinlich (ZKS)
-
Frau Kirsten Buddendick (ZKS)
-
Frau Kerstin Hovestadt (ZKS)
-
Frau Christina Mayer
-
Frau Maike Ruppel (ZKS)
-
Frau Dr. Anna Claudia Takacs (ZKS)
Fotolabor
−
Frau Jutta Bückmann
−
Herr Peter Wissel
−
Herr Hans Kreisel
Sozialdienst
−
Frau Christel Bähner
−
Frau Sylvia Reketzky
Netzwerkkoodination NIRK/Prof. Traupe
•
Frau Brigitte Willis
Netzwerkkoodination SkinStaph/Prof. Sunderkötter
−
•
Dipl.-Soz.Päd. Wilhelm Müller
Privatambulanz
−
•
Frau Claudia Schneider
Study Nurse ZID
−
•
Frau Juliane Sperfeld
Direktionssekretariat
−
Frau Marie-Luise Hülsmann-Krüger
−
Frau Monica Rodil dos Anjos
Sekretariat Prof. Kuhn
−
Frau Katharina Bachmann
−
Frau Aysche Landmann
−
Frau Sonja Nozinic
49
•
•
•
•
•
−
Frau Larissa Rößler
−
Herr Vincent Ruland
Anmeldung Dermatoonkologische Sprechstunde
−
Frau Julia Schroer
−
Frau Claudia Appiah-Agyei
Anmeldung Kompetenzzentrum Chronischer Pruritus
−
Frau Sabine Stoll
−
Frau Elisabetta Casula
−
−
Frau Birgit Tinkloh
Sekretariat/Anmeldung Allergologie
−
Frau Ute Hostmann
−
Frau Petra Plagemann
Schreibbüro
−
Frau Sigrid Götte
−
Frau Andrea Knaup-Raka
−
Frau Daniela Quast-Werchner
Bibliothek
−
•
•
Patientenaufnahme
−
Herr Joachim Breulmann
−
Frau Ruth Mensing
−
Frau Gisela Niemann
−
Frau Heike Peters
Haustechnik/Materialbeschaffung
−
•
Frau Jeanette Crout
Herr Friedhelm Spieth
Gärtnerei
−
−
Herr Michael Stuckenberg
−
Frau Anette Tobies
50
5
Qualitätsbericht
5.1
Qualitätspolitik
Qualitätspolitik des Universitätsklinikums Münster
Als Krankenhaus der medizinischen Spitzenversorgung bietet das UKM ein vielfältiges Spektrum an
hoch spezialisierten Untersuchungs- und Behandlungsmethoden, in die die neuesten Erkenntnisse
der Forschung einfließen. Die Hochleistungsmedizin ist für uns kein Selbstzweck, sondern ist darauf
ausgerichtet, unsere Patientinnen und Patienten nach dem aktuellsten wissenschaftlichen Stand von
Medizin und Technik bestmöglich zu behandeln und damit zu ihrer Heilung oder der Verbesserung
ihres Gesundheitszustandes beizutragen. Wir stellen einen hohen Anspruch an die Qualität der von
uns erbrachten Dienstleistungen. Dazu gehört auch die Berücksichtigung der individuellen Wünsche
und Bedürfnisse der Patienten. Eine persönliche Beratung und Begleitung sind uns sehr wichtig.
Durch die enge Verbindung von Krankenversorgung, Forschung und Lehre wollen wir auch schwerst
kranken Menschen mit seltenen oder komplexen Erkrankungen die Hoffnung bieten, von der stetigen Verbesserung von Therapien und Heilungschancen zu profitieren.
Die ständige Verbesserung der Qualität und Sicherheit der medizinisch-pflegerischen Leistungen zum
Wohle unserer Patienten und der wirtschaftliche Einsatz der zur Verfügung stehenden Mittel ist der
Anspruch des UKM. Alle Mitarbeiter beteiligen sich aktiv am Prozess der ständigen Verbesserung.
Jede Mitarbeiterin und jeder Mitarbeiter ist u. a. angehalten, Verschwendung jeder Art, zum Beispiel
in Form von Zeit, Arbeitsenergie und Arbeitsmitteln zu vermeiden, Ursachen von Verschwendung
aufzudecken und an ihrer Beseitigung konsequent mitzuarbeiten.
Die Umsetzung dieser Qualitätspolitik und der daraus abgeleiteten Qualitätsziele ist eine wichtige
Führungsaufgabe. Bei der Beurteilung der Mitarbeiter erhält die Qualität der Arbeit ein besonderes
Gewicht.
Philosophie der Hautklinik
Wir sind
eine Klinik für Hautkrankheiten mit modernster Diagnostik, innovativer Therapie und Prävention von
angeborenen und erworbenen Erkrankungen der Haut.
•
Im Rahmen der Maximalversorgung kooperieren wir mit den anderen Kliniken des Universitätsklinikums Münster (UKM), verschiedensten Gesundheitseinrichtungen und niedergelassenen
Ärzten.
•
Lehre und Forschung auf hohem Niveau sollen die medizinische Versorgung der Bevölkerung
auch in Zukunft sicherstellen.
51
Das Ziel
Wir erkennen die Gesundheit und Lebensqualität als höchstes Gut des Menschen an.
•
Wir respektieren den Willen des kranken Menschen und seine Einbindung in das soziale Umfeld.
•
Im Spannungsfeld der Interessen der Gesellschaft bekennen wir uns durch den wirtschaftlichen
Umgang mit den vorhandenen Ressourcen zum Solidarprinzip des Gesundheitssystems.
•
Die medizinische Versorgung der Bevölkerung darf nicht kommerzialisiert und auf eine Dienstleistung reduziert werden.
Krankenversorgung
Wir bieten den Patienten in den Ambulanzen, auf den Stationen und in der Tagesklinik eine gezielte
Diagnostik, Therapie, Beratung und Schulung an.
•
Bei unheilbaren Erkrankungen versuchen wir die Lebensqualität des Patienten zu verbessern.
•
Die Nachsorge wird in speziellen Sprechstunden organisiert.
•
Unsere hochqualifizierte Labordiagnostik steht bei speziellen Fragestellungen auch Patienten
außerhalb unseres Hauses zur Verfügung.
•
Wir unterstützen Selbsthilfegruppen und organisieren Netzwerke seltener Erkrankungen.
Lehre
Als Universitätsklinik führen wir eine zukunftsorientierte, praxisorientierte Aus-, Fort- und Weiterbildung aller an der Betreuung von kranken Menschen beteiligten Berufsgruppen durch.
•
Die Förderung der Eigenverantwortung im Denken und Handeln ist oberstes Prinzip.
•
Wir tragen zur Entwicklung der Dermatologie durch Publikationen, Organisation von Fachtagungen und Kursen, sowie durch die Mitarbeit in verschiedensten Fachgesellschaften bei.
Forschung
Als Teil der Universität fühlen wir uns zur patientenund grundlagenorientierten Forschung verpflichtet.
•
Wissenschaftliche Erkenntnisse dienen, unter Berücksichtigung ethischer Kriterien, als Basis für
zeitgemäßes ärztliches Handeln.
•
Die Anwendung neuester Forschungsergebnisse im klinischen Alltag kann den Patienten neue
Hoffnung bieten.
•
Ohne naturwissenschaftliche Forschung gibt es keinen Fortschritt in der Medizin.
•
Internationale Kooperationen und leistungsorientierte Förderung machen unsere Klinik für kreative Kräfte attraktiv.
52
Mitarbeiter
Die Verantwortung für die Gesundheit des Patienten kann von uns nur mit fachlicher Kompetenz,
Leistungswillen, Motivation und enger Zusammenarbeit übernommen werden.
•
Kontinuierliche Verbesserung der Qualität und Transparenz unserer Arbeit ist unser Bestreben.
•
Ein kooperativer Führungsstil und dezentrale Organisationsstrukturen sollen den Einsatz und die
Entwicklung der Mitarbeiter fördern.
Strategische Ziele der Hautklinik
Als Universitätsklinik der Maximalversorgung mit überregionalem Versorgungsauftrag und Aufgaben
in Lehre und Forschung ist es unser langfristiges Ziel, die gesamte Breite des Faches Dermatologie
und Venerologie in all ihren Teildisziplinen für die klinischen, wissenschaftlichen und aus- und weiterbildungsrelevanten Belange dauerhaft aufrecht zu erhalten. Unter Berücksichtigung volkswirtschaftlicher und gesundheitsökonomischer Gesichtspunkte sollen die als wettbewerbsstark und
marktattraktiv identifizierten Leistungseinheiten langfristig zu Schwerpunkten des klinischen Leistungsangebotes ausgebaut werden bzw. erhalten bleiben.
Durch den einerseits bestehenden und weiter geförderten Leistungsmix der Klinik und die Weiterentwicklung der Schwerpunktbildung soll die langfristige Aufrechterhaltung des Leistungsangebotes
unter Berücksichtigung der zur Verfügung stehenden Finanzierungsmöglichkeiten und des sich entwickelnden Nachfrageverhaltens gesichert werden.
5.2
Qualitätsmanagement
Kooperation für Transparenz und Qualität im Gesundheitswesen (KTQ)
Das KTQ-Zertifizierungsverfahren ist ein spezifisches Zertifizierungsverfahren des Gesundheitswesens für die Bereiche Krankenhaus, Arztpraxen, MVZ, Pathologische Institute, Rehabilitationskliniken,
Pflegeeinrichtungen, ambulante Pflegedienste, Hospize und alternative Wohnformen. Gesellschafter
der KTQ® sind die Bundesärztekammer (BÄK), die Deutschen Krankenhausgesellschaft (DKG), der
Deutsche Pflegerat (DPR), der Hartmannbund – Verband der Ärzte in Deutschland e.V. (HB) und die
Verbände der Kranken- und Pflegekassen auf Bundesebene. Die Entwicklung des Verfahrens wurde
finanziell und ideell vom Bundesministerium für Gesundheit unterstützt und vom Institut für medizinische Informationsverarbeitung in Tübingen wissenschaftlich begleitet. Die Verfahrensinhalte, insbesondere der KTQ-Katalog, wurde hierarchie-, und berufsgruppenübergreifend in konstruktiver
Zusammenarbeit zwischen der KTQ-GmbH und Praktikern aus dem Gesundheitswesen entwickelt
53
und erprobt. Im Sinne des kontinuierlichen Verbesserungsprozesses werden die Kataloge entsprechend weiterentwickelt. Mit dem freiwilligen Zertifizierungsverfahren und dem damit verbundenen
KTQ-Qualitätsbericht bietet die KTQ® somit Instrumente an, die die Sicherung und stetige Verbesserung der Qualität in Einrichtungen des Gesundheitswesens für die Öffentlichkeit darstellen Das KTQZertifizierungsverfahren basiert auf einer Selbst- und Fremdbewertung nach spezifischen, von Praktikern entwickelten Kriterien, die sich auf die Patientenorientierung, die Mitarbeiterorientierung, die
Sicherheit, das Informations- und Kommunikationswesen, die Führung und das Qualitätsmanagement der Einrichtung beziehen.
Als erstes Universitätsklinikum in Nordrhein-Westfalen erhielt das Universitätsklinikum Münster
(UKM) das „KTQ-Zertifikat" im März 2010 für den gesamten Klinikbereich.
Um das KTQ-Zertifikat zu erhalten, erwartet die KTQ-GmbH von den medizinischen Einrichtungen die
selbstkritische Betrachtung genauso wie die Bereitschaft, bestehende Strukturen ggf. zu verändern.
Die Fragen, die den KTQ-Visitoren® beantwortet werden mussten, gingen weit über medizinische
und pflegerische Aspekte hinaus. So wurde das UKM und die Hautklinik nicht nur nach seinem Umgang mit Patienten, sondern auch nach technischen Abläufen befragt, außerdem wurden Themen
wie Arbeitsorganisation, Weiterbildung, Sicherheitsvorkehrungen bei Notfällen und das Management begutachtet: „Wer unser Zertifikat erhält, wurde zuvor auf Herz und Nieren geprüft. Für Patienten kann das die Wahl eines Krankenhauses erheblich erleichtern."
Insgesamt fünf Tage besuchten drei externe Prüfer das UKM und u.a. auch die Hautklinik. Zur Zertifizierung zählten u.a. „vor Ort" - Begehungen und Interviews/kollegiale Dialoge in den einzelnen Stationen sowie eine gründliche Prüfung der Dokumente. Die „KTQ-Visitoren®" prüften anhand eines
feststehenden KTQ-Bewertungskataloges (siehe unten) in insgesamt sechs Kategorien: Patientenund Mitarbeiterorientierung, Sicherheit im Krankenhaus, Informationswesen, Krankenhausführung
und Qualitätsmanagement. Neben dem UKM sind nur noch drei weitere Unikliniken in Deutschland
KTQ-zertifiziert (Freiburg, Mannheim, Tübingen). Eine Übersicht über zertifizierte Kliniken und weitere Informationen zum Verfahren gibt es auf der Homepage www.ktq.de.
Hauttumorzentrum des Universitätsklinikums Münster
Seit einigen Jahren hat die Deutsche Krebsgesellschaft (DKG) in Zusammenarbeit mit weiteren medizinischer Fachgesellschaften, wie z.B. die Deutsche Gesellschaft für Senologie (DGS) damit begonnen,
ein Zertifizierungssystem für die Onkologische Versorgung in Deutschland zu entwickeln. Ziel ist es,
die Entstehung von onkologischen Zentren mit einem festgelegten qualitativen Anspruch zu fördern
54
und dadurch die Versorgung von Krebspatienten zu verbessern.
Der Erhebungsbogen für die Hauttumorzentren (HTZ) der DKG ist in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie (ADO) und der Deutschen dermatologischen Gesellschaft (DDG) (http://www.onkozert.de/hauttumorzentren.htm) verabschiedet worden.
Nach Etablierung der zentralen Anforderungspunkte für Hauttumorzentren im Jahr 2009 und im
Frühjahr 2010 wurde die Hautklinik des Universitätsklinikums Münster (UKM) im April 2010 erstmals
von der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) offiziell als zertifiziertes Hautkrebszentrum ausgezeichnet. Im Mai 2012 erfolgte das zweite obligatorische Überwachungsaudit, das die initiierten Prozesse
und Entwicklungen des Zentrums bestätigte.
Die wichtigsten Kernpunkte des Hauttumorzentrums bilden:
Schriftliche Kooperationsvereinbarungen mit jedem einzelnen (Haupt-) und Behandlungspartner
innerhalb des UKM. Im Detail regeln die Kooperationsvereinbarungen mit den Hauptbehandlungspartnern die Verfügbarkeit der vereinbarten Leistungen (§1), die Einhaltung von gemeinsamen Prozessen bzw. deren Schnittstellen (§2), die Orientierung an den aktuellen Leitlinien und die verbindliche Teilnahme an der Tumorkonferenz (§3), Dokumentation von Qualifikations- und Weiterbildungsnachweisen (§4), die Zusammenarbeit bei Audits (§5), adäquate Mitwirkung bei der Messung
der Ergebnisqualität und zur Verfügung Stellung relevanter Daten (§6), Nennung im Rahmen von
Informationsmaterialien, Werbebroschüren, Internetauftritt etc. als Bestandteil des Zentrums (§7),
Kündigungsregeln (§8) und nennt Ansprechpartner (§9).
Die Vereinbarung mit den Behandlungspartnern regeln die Zusammenarbeit und gegenseitige Ergänzung gemäß Behandlungsleitlinien in einem ständigen und systematischen Prozess der Qualitätsverbesserung. Weiterhin wird die Nennung in Informationsbroschüren und Werbematerialien und die
Schweigepflicht festgelegt.
Als eine wesentliche Konsequenz aus den Kooperationsvereinbarungen ist die regelmäßige interdisziplinäre Tumorkonferenz des Hauttumorzentrums des UKM. Sie findet jeweils mittwochs 16:00 Uhr16:45 Uhr im Demonstrationsraum 2 des Instituts für klinische Radiologie (Ebene 03 Mitte des Zentralgebäudes) statt. Die Einweiser der vorgestellten Patienten werden zur Hauttumorkonferenz eingeladen.
55
Weiterhin werden alle relevanten Daten der Entitäten Melanom, epitheliale Tumore, Merkelzellkarzinom und Kutane T-Zell-Lymphome in Zusammenarbeit mit dem klinischen Register des Comprehensive Cancer Center Münster (CCCM) datenbankbasiert gesammelt und schließlich an das epidemiologische Krebsregister NRW gemeldet.
Die wesentlichen Kennzahlen des Hauttumorzentrums des Universitätsklinikums Münster im Jahr
2012 umfasste 255 maligne epitheliale Primärtumore, 117 Patienten mit Primärmelanomen und 37
Patienten mit erstmals aufgetretenen kutanen Lymphomen u. seltene malignen Hauttumoren.
5.3
Verantwortliche
Verantwortliche im Sinne des Qualitätsmanagements sind die Führungskräfte der Hautklinik. Für die
Lenkung und Steuerung des Qualitätsmanagements ist das Lenkungsteam verantwortlich.
Lenkungsteam 2012:
•
Frau Nicole Graeven, Personalbüro
•
Frau Silke Gwinner, kaufmännische Referentin (bis 11/2012)
•
Herr Philipp Petzinka, kaufmännischer Referent (seit 11/2012)
•
Herr Stefan Albowski, QM-Beauftragter
•
Prof. Dr. med. Meinhard Schiller, Koordinator des Hauttumorzentrums (bis 06/2012)
•
Dr. Carsten Weishaupt, QM-Beauftragter, Koordinator des Hauttumorzentrums
•
Priv.-Doz. Dr. med. Tobias Görge, Leitung Tagesklinik
•
Prof. Dr. med. Markus Böhm, Leitung Ambulanz
Für die Umsetzung und Koordinierung des Zertifizierungsprozesses wurde ein berufsgruppenübergreifendes QM-Team gegründet:
QM-Team :
•
Mitglieder Lenkungsteam, sowie
•
Univ.-Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas A. Luger, Direktor
•
Prof. Dr. med. Dieter Metze, Stellv. Direktor
•
Univ.-Prof. Dr. med. Cord Sunderkötter, Ltd. Oberartzt und Leiter des Hauttumorzentrums
•
Frau Edeltraud Darpe, Stationsleitung der Hautklinik
•
Frau Annette Feldhaus, Stationsleitung der Hautklinik
56
•
OA Dr. med. Dirk Pappai, Oberarzt Dermatochirurgie (bis 06/2012)
•
Frau Annette Stix, Krankenschwester
•
Herr Klaus Wottawa, Krankenpfleger
•
Frau Brigitte Hellweg, MTA Allergologie
Die Aufgaben der Arbeitssicherheit, des Patientenschutzes sowie der Planung und Koordinierung von
Schlüsselbereichen werden durch Beauftragte wahrgenommen:
Beauftragte:
•
•
Hygiene
−
−
−
Ulrike Gödde
Sicherheit
−
•
•
•
•
Strahlenschutz
−
Prof. Dr. rer. nat. Karin Loser
−
Gefahrgut (Straße)
−
−
Meike Steinert
−
Dr. rer nat. Jörg Buddenkotte
Gentechnik
−
−
Univ.-Prof. Dr. med. Stefan Beissert (bis 02/2012)
−
Infektionsschutz (Labor)
−
•
•
Transfusion
−
−
Dr. med. Athansios Tsianakas
Laser
−
Dr. med. Dirk Pappai (bis 06/2012)
−
57
•
•
Geräte
−
Dr. med. Sonja Grundmann
−
Dr. med. Antonia Jeskowiak
−
Andre Osseforth (OP)
−
sowie je ein weiterer Mitarbeiter je Station/Bereich
EDV/IT
−
•
Datenschutz
−
−
Beate Veerkamp (OP)
−
Stefan Albowski
58
6
Wissenschaftliche Projektbereiche
6.1
Experimentelle Dermatologie und Immunbiologie der Haut
Untersuchungen zur Bedeutung der kutanen RANK-RANKL Interaktion für die Regulation von Immunität
Dr. rer. nat. Verena Kupas
Herr cand. med. Carlo Sternemann
Herr Maik Voskort
Nach Ablauf einer Haut-spezifischen Immunreaktion muss diese beendet werden, um Gewebeschä+
+
den zu minimieren. Dabei sind CD4 CD25 regulatorische T-Zellen wichtig, da sie sowohl MHC Klasse
I- als auch Klasse II-Immunantworten aktiv supprimieren. Die Anzahl und suppressive Funktion von
CD4+CD25+ regulatorischen T-Zellen wird unter anderem von Molekülen der TNF-Familie, wie beispielsweise der RANK-RANKL-Interaktion, determiniert. Über die molekularen Mechanismen und
Faktoren, die an der peripheren Homöostase und Expansion von regulatorischen T-Zellen beteiligt
sind, ist jedoch sehr wenig bekannt. Um die Bedeutung des RANK-RANKL-Signalwegs für die Expansion und das Überleben von regulatorischen T-Zellen im Detail untersuchen zu können, wurden transgene (tg) Mäuse generiert, die unter Kontrolle des Keratin-14 Promotors RANKL in den basalen Keratinozyten der Epidermis überexprimieren. Interessanterweise zeigen K14-RANKL tg Mäuse eine signifikant erhöhte Anzahl von CD4+CD25+Foxp3+ regulatorischen T-Zellen in den sekundären lymphatischen Organen, ohne dass systemisch erhöhte RANKL-Serumspiegel nachweisbar sind. Im Rahmen
dieses Projekts soll in vitro sowie in vivo untersucht werden, ob die Expansion von regulatorischen TZellen in K14-RANKL tg Mäusen spezifisch durch Interaktion mit RANKL-aktivierten (kutanen) Antigen-präsentierenden Zellen induziert werden kann. Weiterhin soll durch Kreuzung der K14-RANKL tg
Mäuse mit Foxp3gfp „knock-in“ Mäusen (diese exprimieren ein Foxp3-GFP-Fusionsprotein, was eine
direkte Identifikation regulatorischer T-Zellen ermöglicht) der Ort der peripheren Expansion von
CD4+C25+Foxp3+ T-Zellen in den K14-RANKL tg Mäusen identifiziert werden. Darüber hinaus soll, in
Kooperation mit der Klinik für Innere Medizin sowie der Klinik für Neurologie, analysiert werden, ob
die durch hautspezifische RANKL-Überexpression expandierten regulatorischen T-Zellen der K14RANKL tg Mäuse ausschließlich kutane Immunreaktionen regulieren oder aber auch extrakutane
Entzündungen, wie beispielsweise eine Kolitis oder experimentelle Autoimmun-Enzephalomyelitis
(EAE), hemmen können.
59
Molekulare Mechanismen der Photokarzinogenese
Frau Julia Adamowski
Die Hautkrebsentstehung durch ultraviolette (UV) Strahlung hat in den letzten Jahren stark zugenommen, wobei die karzinogene Wirkung des UV-Lichts sowohl auf mutagenen Effekten als auch auf
einer Unterdrückung protektiver anti-tumoraler Immunantworten basiert. Bei dieser durch UVStrahlung hervorgerufenen Immunsuppression spielen UV-induzierte CD4+CD25+ regulatorische TZellen eine wichtige Rolle. Bislang ist wenig über die Mechanismen bekannt, die zur Induktion, Regulation und dem Überleben von UV-induzierten regulatorischen T-Zellen führen. Im Gegensatz dazu
+
+
sind natürlich vorkommende CD4 CD25 regulatorische T-Zellen phänotypisch und funktional deut-
lich besser charakterisiert. Die Induktion natürlich vorkommender CD4+CD25+ regulatorischer TZellen wird unter anderem durch RANK-RANKL-Signale determiniert. Da UV-Strahlung die RANKLExpression in Keratinozyten hochreguliert und auf epidermalen Langerhanszellen der Rezeptor RANK
exprimiert wird, soll die Bedeutung des RANK-RANKL-Signalwegs für die UV-induzierte Hautkrebsentstehung bestimmt werden. Zu diesem Zweck wurden Mäuse generiert, die unter Kontrolle des Keratin-14 Promotors RANKL in den basalen Keratinozyten der Epidermis überexprimieren. Um die spezifische Bedeutung des RANK-RANKL-vermittelten Signalwegs für die Photokarzinogenese in vivo zu
untersuchen, sollen K14-RANKL transgene (tg) und Wildtyp (wt) Mäuse chronisch mit UVB bestrahlt
werden. Da UV-Bestrahlung die RANKL-vermittelten Signalwege induziert, und RANK-RANKLInteraktionen bei der Zellmigration eine Rolle spielen, soll untersucht werden, ob die Metastasierung
von Hauttumoren RANKL-abhängig ist und ob sich eine Korrelation zwischen der RANKL-Expression
und dem klinischen Verlauf einer Hautkrebserkrankung in Patienten etablieren lässt. Zusammenfassend sollen die geplanten Untersuchungen dazu führen, die Rolle von RANK-RANKL-vermittelten
Signalen im Rahmen der kutanen UV-induzierten Karzinogenese zu bestimmen. Diese Forschungsarbeiten werden von der Deutschen Krebshilfe unterstützt.
Untersuchungen zur Bedeutung des RANK-RANKL vermittelten Signalwegs bei antimikrobiellen
kutanen Immunreaktionen
Herr Dipl. Biol. Lars Klenner
Frau Kerstin Vischedyk
60
Dr. rer. nat. Sandra Laggies
Infektionskrankheiten zählen zu den häufigsten Erkrankungen des Menschen, wobei in den westlichen Industrienationen Staphylococcus aureus zu den wichtigsten bakteriellen und Herpes simplex
mit zu den häufigsten viralen Erregern kutaner Infektionen gehören. Der Verlauf von bakteriellen
und viralen kutanen Infektionskrankheiten wird durch das Immunsystem kontrolliert. Dabei ist es für
pathogene Mikroorganismen notwendig, ihr Überleben zu sichern, indem sie wirtseigene zelluläre
Abwehrmechanismen aktiv supprimieren. Für die Hemmung der Funktion von Leukozyten sind
CD4+CD25+ regulatorische T-Zellen von Bedeutung, da diese Zellen sowohl MHC Klasse I als auch
MHC Klasse II vermittelte Immunantworten inhibieren können. Über die Lokalisation, Migration sowie Expansion von regulatorischen T-Zellen während einer kutanen Staphylococcus aureus oder Herpes simplex Infektion ist bisher sehr wenig bekannt. Unsere Arbeitsgruppe konnte jedoch zeigen,
dass der RANK-RANKL-Signalweg für das Überleben und die Aktivität von regulatorischen T-Zellen
von Bedeutung ist. Da die RANKL-Expression auch in entzündlichen Dermatosen induziert wird, soll
die Relevanz des RANK-RANKL vermittelten Signalwegs für die Regulation von kutanen antimikrobiellen Immunantworten untersucht werden. Zu diesem Zweck sollen K14-RANKL transgene Mäuse sowohl mit Staphylococcus aureus als auch mit Herpes simplex infiziert und die Expansion, Lokalisation
sowie Migration von regulatorischen T-Zellen während des gesamten Infektionsverlaufs verfolgt
werden. Zusätzlich soll der RANK-RANKL vermittelte Signalweg in K14-RANKL transgenen Mäusen
durch Injektion des RANKL-Antagonisten RANK-Fc blockiert werden, um die Bedeutung von RANKRANKL-Interaktionen während kutaner bakterieller oder viraler Infektionen zu untersuchen und um
zu bestimmen, ob die spezifische Blockierung dieses Signalwegs eine Option für die Therapie kutaner
Infektionen darstellt. Außerdem soll mit Hilfe von K14-RANKL x Foxp3
gfp
Doppelmutanten die Migra-
tion von CD4+CD25+ regulatorischen T-Zellen während des Infektionsverlaufs visualisiert und im Detail analysiert werden. Dieses Forschungsprojekt wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft
(DFG) im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 1009 „Breaking Barriers“gefördert.
Bedeutung des TNF-alpha vermittelten Signalwegs für die suppressive Aktivität von
CD4+CD25+Foxp3+ regulatorischen T-Zellen und die Entwicklung einer systemischen Autoimmunerkrankung
Herr Maik Voskort
61
Entzündliche Dermatosen gehören zu den häufigsten Erkrankungen in der Dermatologie. Die zellulären und molekularen Mechanismen, die diesen Erkrankungen zugrunde liegen, sollen beispielhaft an
der Schuppenflechte (Psoriasis vulgaris) sowie dem Lupus erythematodes untersucht werden. Im
Blut sowie in entzündeten Hautbereichen von Patienten mit Psoriasis vulgaris oder Lupus erythematodes konnten gegen selbst gerichtete (autoreaktive) T-Zellen nachgewiesen werden, die an der
Gewebezerstörung maßgeblich beteiligt sind. Die Entstehung bzw. Vermehrung und die Aktivität
dieser autoreaktiven T-Zellen wird durch CD4+CD25+Foxp3+ regulatorische T-Zellen kontrolliert, welche in der Lage sind, autoreaktive T-Zellen zu inaktivieren oder gar zu zerstören. Interessanterweise
ist die Anzahl von regulatorischen T-Zellen im Blut und in entzündeten Hautbereichen von Psoriasis
vulgaris oder Lupus erythematodes Patienten unverändert gegenüber gesunden Probanden. Es
konnte aber gezeigt werden, dass die Funktion dieser Zellen deutlich reduziert ist. Im Gegensatz zu
regulatorischen T-Zellen aus dem Blut von gesunden Probanden können regulatorische T-Zellen aus
Psoriasis vulgaris oder Lupus erythematodes Patienten die Vermehrung von autoreaktiven T-Zellen
nicht unterdrücken. Aus Zellkultur-Modellen ist bekannt, dass die Funktion regulatorischer T-Zellen
durch TNF-alpha, ein Zytokin, das sowohl im Blut als auch in entzündeten Hautbereichen von Psoriasis vulgaris Patienten vorkommt, negativ beeinflusst wird. Somit kann vermutet werden, dass bei
Psoriasis vulgaris Patienten der beobachtete Funktionsverlust von regulatorischen T-Zellen durch
TNF-alpha hervorgerufen wird. Dies könnte möglicherweise auch die Beobachtung erklären, dass
Psoriasis vulgaris Patienten, die mit einem neutralisierenden anti-TNF-alpha Antikörper behandelt
wurden, weniger autoreaktive T-Zellen im Blut und in den entzündeten Hautbereichen aufweisen.
Um diese Vermutung näher zu untersuchen und um den Wirkmechanismus von Medikamenten zur
Blockierung des TNF-alpha Signalwegs im Detail zu erforschen, wird die suppressive Funktion sowie
die Aktivität von regulatorischen T-Zellen aus dem Blut von Psoriasis Patienten vor und nach Behandlung mit Adalimumab (Humira®, Abbott GmbH & Co. KG, Wiesbaden) quantifiziert und mit der Aktivität von regulatorischen T-Zellen aus dem Blut von gesunden Probanden verglichen. Diese Forschungsarbeiten werden durch Industriepartner (Firma Abbott Deutschland, Wiesbaden) gefördert.
S100-Proteine verbinden angeborene Immunantworten und Autoimmunität
Herr Maik Voskort
Herr Dipl. Biol. Lars Klenner
62
Autoimmunerkrankungen entstehen, wenn das Immunsystem körpereigene Gewebe angreift, wobei
die zellulären und molekularen Mechanismen, die zur Entwicklung von Autoimmunität führen, noch
nicht im Detail erforscht sind. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass die Wechselwirkung von
Antigen-präsentierenden Zellen (APZ) und T-Zellen über einen bestimmten Signalweg (CD40-CD40
Ligand) massgeblich an der Progression von systemischen Autoimmunerkrankungen, wie z.B. dem
Lupus erythematodes, beteiligt zu sein scheint. Diese Wechselwirkung führt zur Entstehung von
pathogenen autoreaktiven T-Zellen, die in das Gewebe einwandern und dort lösliche Faktoren, wie
z.B. das Zytokin Interleukin-17 ausscheiden, was für die Gewebezerstörung mitverantwortlich ist.
In einem von uns generierten Mausmodell resultiert die Haut-spezifische Überexpression von CD40
Ligand im Verlust der Toleranz gegenüber selbst und der Ausbildung einer systemischen
Autoimmunerkrankung, die dem humanen Lupus erythematodes sehr ähnlich ist. Mit Hilfe dieses
Mausmodells untersuchen wir die molekularen Mechanismen, die zur Entstehung autoreaktiver TZellen führen. Interessanterweise konnten wir zeigen, dass für die Pathogenität von autoreaktiven TZellen neben der CD40-CD40 Ligand Interaktion auch die Bindung von S100A8 und S100A9 Proteinen
an Toll-like Rezeptor 4 auf der Oberfläche der T-Zellen notwendig ist. Nur wenn beide Signale in
derselben T-Zelle vorhanden sind, kommt es zur Sekretion des gewebezerstörenden Zytokins
Interleukin-17. Studien, die wir in T-Zellen aus dem Blut von Lupus erythematodes Patienten
durchgeführt haben, bestätigten, dass ein analoger Mechanismus, nämlich die Wechselwirkung von
APZ und T-Zellen über CD40-CD40 Ligand Signale und die Bindung von S100A8 und S100A9 Proteinen
an Toll-like Rezeptor 4, auch bei der Entstehung von humanen autoreaktiver T-Zellen und somit bei
der Progression humaner Autoimmunerkrankungen eine wichtige Rolle spielen. S100A8 und S100A9
sind kleine Calcium-bindende Proteine, die als Bestandteile des angeborenen Immunsystems
insbesondere während einer Entzündungsreaktion im Gewebe freigesetzt werden und als
sogenannte ”Alarmine” dem Körper Gefahr signalisieren. In unserem Forschungsprojekt konnten wir
somit erstmalig einen direkten Zusammenhang zwischen der lokalen Expression von ”Alarminen”
und der Entwicklung von Autoimmunität aufzeigen. Durch die Identifizierung von S100A8 und
S100A9 als Verbindungsglied zwischen dem angeborenen Immunsystem und der Pathogenität von
autoreaktiven T-Zellen ergeben sich möglicherweise in Zukunft neue therapeutische Optionen für die
Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wie beispielsweise die spezifische Blockierung von
S100A8 bzw. S100A9 in Patienten.
Untersuchungen zur Bedeutung des OX40-OX40 Ligand Signalwegs für allergische und antimikrobielle kutane Immunantworten
63
Frau M. Sc. Christina Bürger
Frau M. Sc. Jenny Scherzer
Die Haut ist kontinuierlich verschiedenen Umwelteinflüssen ausgesetzt, wodurch Immunantworten
induziert werden. Insbesondere kutane Antigen-präsentierende Zellen (APZ), wie z.B. die epidermalen Langerhanszellen, sind für die Auslösung der Immunantworten wichtig, indem sie Antigene aufnehmen, aus der Epidermis auswandern und in den regionalen Lymphknoten die Differenzierung
sowie Aktivierung von Effektor-T-Zellen induzieren. Die Qualität und Regulation der induzierten Immunantwort wird durch die Wechselwirkung von kostimulatorischen Molekülen, wie beispielsweise
den Mitgliedern der Tumornekrosefaktor (TNF)/TNF-Rezeptor (TNFR) Superfamilie, bestimmt. Der
TNFR OX40 wird von T-Zellen exprimiert, wobei die Expression in Abhängigkeit vom Aktivierungsgrad
der T-Zellen reguliert werden kann, und sein Ligand (OX40L) befindet sich auf APZ. Es konnte gezeigt
werden, dass OX40-OX40L Wechselwirkungen die Funktion von unterschiedlichen T-ZellSubpopulationen auf vielfältige Weise beeinflussen. So spielen OX40-OX40L Interaktionen eine bedeutende Rolle bei der Induktion von TH2-Zellen sowie bei der Differenzierung/Aktivierung von NKZellen und CD8+ Effektor- bzw. Gedächtnis T-Zellen während anti-viraler Immunantworten. Um die
Bedeutung des OX40-OX40L Signalwegs für kutane Immunantworten in vivo untersuchen zu können,
wurden transgene (tg) Mäuse generiert, die unter Kontrolle des Keratin-14 Promotors OX40 in den
basalen Keratinozyten der Epidermis überexprimieren (K14-OX40 tg). Im Rahmen des hier beantragten Projekts soll der Einfluss von OX40-OX40L Interaktionen auf TH2-vermittelte Erkrankungen der
Haut und kutane Virus-Infektionen erforscht werden. Dazu sollen K14-OX40 tg Mäuse sowie WildtypTiere im ersten Teilprojekt topisch mit einem obligaten Allergen behandelt und anschließend die
Zahl, Funktion und Migration von TH2-Zellen während der allergischen Erkrankung der Haut in vitro
und in vivo analysiert werden. Um die Bedeutung von OX40-OX40L Interaktionen für die Entstehung
und Progression von TH2-vermittelten Hauterkrankungen des Menschen, wie z.B. der atopischen
Dermatitis zu untersuchen, sollen die OX40- und OX40L Expression in läsionaler Haut von Patienten
quantifiziert und die Anzahl sowie die Funktion bzw. Aktivität von TH2-Zellen im peripheren Blut von
Patienten mit atopischer Dermatitis im Vergleich zu gesunden Probanden bestimmt werden. In einem dritten Teilprojekt sollen K14-OX40 tg Mäuse sowie entsprechende Kontroll-Tiere epikutan mit
einem Herpes simplex Virus Typ-1 Isolat (HSV) infiziert und nachfolgend der Phänotyp, die Funktion
bzw. das Migrationsverhalten von NK-Zellen sowie Virus-spezifischen CD8+ Effektor- und Gedächtniszellen untersucht werden. Diese Forschungsarbeiten werden vom Interdisziplinären Zentrum für
Klinische Forschung (IZKF) der Universität Münster gefördert.
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Untersuchungen zur Bedeutung des 4-1BB/4-1BB Ligand Signalwegs für die Induktion und Regulation von Immunantworten in der Haut
Frau Kerstin Vischedyk
Frau Julia Adamowski
Der 4-1BB/4-1BB Ligand (CD137/CD137L) Signalweg hat ganz unterschiedliche Effekte auf die
Funktion von Immunzellen. Dazu gehört u.a. die Induktion der T-Zell-Aktivierung oder die Regulation
der Zellviabilität. 4-1BB Ligand, ein Mitglied der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) Suprfamilie, wird von
Antigen-präsentierenden
Zellen,
wie
beispielsweise
dendritischen
Zellen,
B-Zellen
oder
Makrophagen exprimiert, wohingegen der Rezeptor 4-1BB auf T-Zellen vorkommt und nach
Aktivierung hochreguliert wird. Neben aktivierten T-Tellen exprimieren auch Mastzellen, Eosinophile
und neutrophile Grnaulozyten diesen Rezepor. Die ubiquitäre Expression von 4-1BB und 4-1BB
Ligand legt bereits nahe, dass der Signalweg in ganz unterschiedlichen Prozessen eine Rolle zu
spielen scheint. Um die Bedeutung von 4-1BB/4-1BB Ligand Interaktionen für die Induktion und
Regulation von Immunantworten in der Haut zu untersuchen, haben wir transgene Mäuse generiert,
die unter Kontrolle des Keratin-14 Promotors 4-1BB in der Haut überexprimieren. Interessanterweise
entwickeln K14-4-1BB transgene Mäuse im Alter von drei Monaten spontan entzündliche
Hautläsionen and den Ohren und der Schnauze. Die Ursache dieser Hautentzündungen wird im
Rahmen des Projekts auf zellulärer und molekularer Ebene erforscht. Darüber hinaus wird
untersucht, ob sich durch gezielte Blockierung des 4-1BB/4-1BB Ligand Signalwegs die
Hautentzündungen in den transgenen Mäusen behandeln lassen.
Effekte des Neuropeptids alpha-Melanozyten-stimulierendes Hormon (α
α-MSH) auf die Funktion
von dendritischen Zellen sowie auf Zellen mit Relevanz bei Psoriasis
Herr Maik Voskort
In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass das neuroendokrine Peptidhormon AlphaMelanozyten-stimulierendes Hormon (α-MSH) anti-entzündliche Eigenschaften besitzt und bei-
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spielsweise in der Lage ist, eine allergische Kontaktdermatitis zu unterdrücken. Interessanterweise
genügt eine ex vivo Inkubation dendritischer Zellen (DZ) mit α-MSH und einem Kontakt-Allergen, um
nach Injektion der Zellen in Mäusen eine antigen-spezifische Unterdrückung der Kontaktallergie zu
erreichen. Durch Koinkubation von Antigen + α-MSH behandelten DZ mit T-Zellen und anschließender Injektion dieser T-Zellen in naive Mäuse konnte gezeigt werden, dass offensichtlich T-Zellen die
Mediatoren der beobachteten α-MSH vermittelten Toleranzinduktion sind. Während Tiere, denen TZellen gespritzt wurden, die zuvor mit Antigen behandelten DZ koinkubiert worden waren, eine Kontaktallergie entwickelten, zeigten Rezipienten-Tiere, die T-Zellen erhielten, welche mit Antigen + αMSH stimulierten DC koinkubiert wurden, keine Kontaktallergie-Reaktion sondern entwickelten eine
Antigen-spezifische Toleranz. Im Rahmen dieses Forschungsprojekts soll zunächst der direkte Effekt
von α-MSH auf DZ untersucht werden. Dazu werden einerseits Genexpressionsprofile von DZ vor
und nach Stimulation mit α-MSH erstellt, andererseits wird der Phänotyp von α-MSH stimulierten
DC durchflusszytometrisch charakterisiert. Anschließend sollen α-MSH stimulierte DZ mit T-Zellen
kokultiviert werden, um den Einfluss von α-MSH auf die Wechselwirkung von DZ mit T-Zellen zu untersuchen. Zu diesem Zweck werden die T-Zellen aus den Kokulturen isoliert und phänotypisch sowie
funktional charakterisiert. Da T-Zellen auch eine bedeutende Rolle bei der Entstehung und Pathophysiologie der Psoriasis spielen, soll weiterhin erforscht werden, ob durch α-MSH-Behandlung
die Aktivität und/oder Proliferation der Effektor-T-Zellen aus Psoriasis-Patienten moduliert werden
kann. Dazu werden mononukleäre Zellen aus dem peripheren Blut von Psoriasis-Patienten und gesunden Probenden isoliert und in vitro mit α-MSH stimuliert. Anschließend erfolgt die Quantifizierung der Zytokin-Expression in diesen T-Zellen mittels Durchflusszytometrie und quantitativer realtime-PCR. Diese Forschungsarbeiten werden durch Industriepartner (Firma Dr. August Wolff Arzneimittel, Bielefeld) gefördert.
Effekte des Neuropeptids alpha-Melanozyten-stimulierendes Hormon (α
α-MSH) auf die Progression
einer experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis
Frau M.Sc. Nadine Sucker
Das Neuropeptid α-MSH besitzt anti-inflammatorische sowie immunmodulatorische Eigenschaften
und es konnte gezeigt werden, dass α-MSH in der Lage ist, Immunsuppression und Toleranz zu induzieren. In der Haut wird α-MSH u.a. von Keratinozyten gebildet und in einem Mausmodell für eine
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Psoriasis-ähnliche Hautentzündung ließ sich die Progression der Erkrankung durch α-MSHBehandlung aufhalten. Im Rahmen dieses Projekts wurde untersucht, ob α-MSH lediglich kutane
Entzündungen moduliert oder aber auch die Progression einer entzündlichen Erkrankung des zentralen Nervensystems beeinflussen kann. Zu diesem Zweck wurde durch Immunisierung mit dem Myelin-Oligodendrozyten- (MOG) Peptid eine experimentelle Autoimmun-Enzephalomyelitis in Mäusen
ausgelöst. Diese Erkrankung entspricht in wesentlichen Teilen der Multiplen Sklerose (MS) bei Patienten und kann daher als Modell für MS angesehen werden. Nach Immunisierung wurde eine Gruppe von Mäusen systemisch mit α-MSH behandelt. Überraschenderweise zeigten die α-MSH behandelten Tiere keinerlei Lähmungserscheinungen des Schwanzes oder der Hinterbeine wohingegen
PBS-behandelte Kontrolltiere ca. 10 Tage nach Injektion des MOG-Peptids erste Bewegungseinschränkungen des Schwanzes aufwiesen und 18 Tage nach Immunisierung Lähmungen der Hinterbeine festzustellen waren. Um das therapeutische Potential von α-MSH zu analysieren, wurden die
Tiere erst nach Auftreten von Bewegungsstörungen der Hinterbeine mit α-MSH behandelt. Dies
führte interessanterweise dazu, dass die Beweglichkeit der hinteren Extremitäten bereits nach 3
Injektionen von α-MSH wieder hergestellt werden konnte. In einem von der Industrie geförderten
Projekt sollen nun die zellulären und molekularen Mechanismen, die dem protektiven Effekt von αMSH während der Entstehung und Progression einer EAE zugrunde liegen, untersucht werden.
Zudem soll in einem weiteren Mausmodell für MS das therapeutische Potential von α-MSH im Detail
charakterisiert werden.
Bedeutung des alpha-Melanozyten-stimulierenden Hormons (α
α-MSH) für die Entstehung von Hauttumoren
Frau M.Sc. Nadine Sucker
Die Hautkrebsentstehung durch UV-Strahlung oder mutagene Substanzen hat in den letzten Jahren
stark zugenommen. Aufgrund seiner seit langem bekannten Effekte auf die Pigmentierung der Haut
würde häufig spekuliert, dass α-MSH möglicherweise protektiv wirken könnte während der Entstehung und Progression von Hauttumoren. Um diesen Aspekt zu untersuchen, wurden Mäuse einmalig
mit einem Kanzerogen und anschließend für mehrere Monate chronisch mit einem Tumorpromotor
behandelt. In diesem gut etablierten Modell für chemisch induzierte Hautkarzinogenese konnte eindeutig gezeigt werden, dass die Tiere, die zusätzlich zu Kanzerogen und Tumorpromotor α-MSH er-
67
hielten, deutlich weniger Hauttumoren entwickelten. Erste Untersuchungen zeigen, dass dies auf
einer verbesserten anti-tumoralen Immunität beruhte. Daher sollen im Folgenden die protektiven
Effekte von α-MSH während der Hautkrebsentstehung genau charakterisiert und zudem die Rolle
von α-MSH während der Induktion und Regulation von anti-tumoraler Immunität analysiert werden.
Die Rolle von undifferenzierten Melanomzellen in der Metastasierung
Frau Meike Steinert
Das maligne Melanom ist ein hochgradig maligner Tumor der Haut mit einer in den Industrienationen immer noch ansteigenden Inzidenz. Melanome sind heterogene Tumoren, die sich aus unterschiedlich stark differenzierten Zellen zusammensetzen. In den letzten Jahren wuchs die Evidenz für
ein Tumorprogressionsmodell, das die Bildung von Melanomen aus wenig differenzierten Melanomzellen, sogenannten „Malignes Melanom-initiierenden Zellen“ postuliert. Es wurde nachgewiesen,
daß diese Zellen maßgeblich an der Generierung von Melanomen beteiligt sind. Unklar ist jedoch, ob
diese Zellen eine Rolle in der Metastasierung spielen.
Daher sollen durch vergleichende Untersuchungen von niedrig und hoch differenzierten Melanomzellen Unterschiede in der Metastasierungsaktivität herausgearbeitet werden. Dazu sollen proinvasive Charakteristika wie Migrationsverhalten, Kollagenaseaktivität, Expression von proinvasiven Proteinen wie Matrixmetalloproteinasen, Adhäsionsmolekülen und Chemokinrezeptoren in vitro analysiert werden. Um die in vivo Relevanz der molekularen Profile zu überprüfen, soll das Metastasierungsverhalten von niedrig und hoch differenzierten Melanomzellen in einem humanen MelanomXenograft-Modell untersucht werden. Kann nachgewiesen werden, daß niedrig differenzierte Melanomzellen entscheidend für den Metastasierungsprozess sind, könnte in Zukunft eine gezielte Hemmung dieser Zellen klinisch eingesetzt werden, um den Metastasierungsprozess aufzuhalten.
Modulation von Tumorgefäßendothelien zur Optimierung der Melanomimmuntherapie
Frau Meike Steinert
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Trotz intensiver Forschung bleibt das maligne Melanom im Stadium IV eine Erkrankung mit steigender Inzidenz und einer Lebenserwartung von wenigen Monaten. In den letzten Jahren haben zahlreiche Studien versucht, eine endogene Immunantwort gegen das Melanom zu verstärken oder zu induzieren. Es gelang eine Melanom-spezifische Immunantwort zu aktivieren, jedoch führte diese nur
in Einzelfällen zu einer Verlängerung der Lebensdauer.
Aus diesem Grund, ist es notwendig, so genannte „tumor escape“ Mechanismen zu verstehen, die
erklären wie der Tumor durch Resistenzentwicklung gegenüber den Immuneffektormechanismen
einer spezifischen Immunantwort entkommt. Unsere Untersuchungen von Melanommetastasen
ergaben, dass zytotoxische T-Zellen (CTL) nicht in das Tumorgewebe eindringen, sondern lediglich in
der Tumorperipherie nachweisbar sind. Die Infiltration mit CTL ist jedoch essentieller Bestandteil
einer effektiven antitumoralen Immunantwort und somit der Immuntherapie des malignen Melanoms.
Für eine erfolgreiche Extravasation in ein peripheres Gewebe ist das Vorhandensein von Adhäsionsmolekülen auf den Gefäßendothelien und die Expression der entsprechenden Liganden auf den
Lymphozyten Voraussetzung. Unsere Analyse der Adhäsionsrezeptoren auf Tumorendothelien zeigte
eine geringere oder fehlende Expression von E-Selectin, P-Selectin und ICAM-1 im Vergleich zum
tumorangrenzenden gesunden Gewebe.
Basierend auf diesen Ergebnissen wird in dem aktuellen Projekt untersucht, ob durch Aktivierung
von Tumoregfäßendothelien die Expression von relevanten Adhäsionsmolekülen induziert werden
kann. In einem humanisierten Mausmodel soll geprüft werden, ob durch die Aktivierung der Tumorgefäßendothelien die Infiltration von CTL in humanes Melanomgewebe verbessert wird.
Die Rolle der Thombozyten bei der Leukozytären Extravasation in kutanen Entzündungsmodellen
Frau Birgit Pöppelmann
Dipl. Biol. Carina Hillgruber
Dr. rer.nat. Annika Steingräber
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Thrombozyten sind als primäre Effektorzellen der Hämostase bekannt. Neuere Arbeiten belegen,
dass diese Blutzellen auch eine maßgebliche Rolle für die Entzündungsreaktion spielen. So unterstützen Thrombozyten einerseits die Extravasation von Leukozyten, andererseits spielen sie auch eine
wichtige Rolle bei der Regulation der Vaskulären Integrität und Permeabilität.
In unterschiedlichen Entzündungsmodellen der Haut (Kontaktdermatitis, UV-Dermatitis, Allergisches
Kontaktekzem) wird in unserer AG der Einfluß der Thrombozyten auf die Leukozyten-Extravasation
untersucht. Ein besonderes Anliegen ist dabei die Visualisierung dieser Prozesse. Mit Hilfe der Rückenhautskammer versuchen wir die einzelnen Schritte der kutanen Entzündungsreaktion zu visualisieren. Das Projekt wird über die Emmy-Noether-Förderung der Deutschen Forschungsgemeinschaft
(DFG) gefördert.
Pathophysiologie der Rosazea
Prof. Dr. Dr. M. Steinhoff
Frau Heike Hinte
Frau Verena Schwab
Herr Pawel Novak
Herr Matthias Sulk
Mithilfe immunhistochemischer, proteinbiochemischer und molekularer Methoden (Genomik, Proteomik, real time PCR) werden Biopsien von Patienten unterschiedlicher Stadien mit Rosazea untersucht und analysiert. Das Entzündungsgewebe und die neuroimmunologischen Mechanismen werden weiter entschlüsselt. Das Projekt wird von der Industrie und Rosacea foundation unterstützt.
Untersuchung der Rolle von Transient-receptor potential A1 (TRPA1) bei der allergischen und toxischen irritativen Kontaktdermatitis
Dr. rer. nat. Jörg Buddenkotte
Herr Mathias Sulk
Herr Benjamin Meyknecht
Kürzlich publizierte Untersuchungen weisen auf eine wichtige Rolle von TRPA1 bei der Induktion der
neurogenen Entzündung hin. Doch obwohl TRPA1 in basalen Keratinozyten und peripheren sensori-
70
schen Nervenfasern der Haut exprimiert wird, seine exogenen Aktivatoren zu den klassischen Hautirritantien zu zählen sind und hierbei insbesondere der TRPA1 spezifische Aktivator Senföl kutane Entzündungsprozesse initiiert, ist die Funktion des Kanals in der kutanen Entzündung noch gänzlich unbekannt. Daher untersuchen wir die in vivo Funktion von TRPA1:
1. im Mausmodell der (allergischen und irritativen toxischen) Kontaktdermatitis (ACD bzw ICD) unter
Verwendung von TRPA1-defizienten versus TRPA1-Wildtypmäusen (Ohrschwellung, Plasmaextravasation, Ödembildung, Leukozytenrekrutierung), sowie
2. die Regulation von Entzündungsmediatoren, die für die Manifestierung der ACD sowie ICD essentiell sind (pharmakologische Untersuchungen mittels Inhibitorgabe von NF-κB- und NOS-Inhibitoren,
Zytokinprofile von Interleukin 6 (IL-6) und IL-8, Regulation der Zelladhäsionsmoleküle E-selektin und
„intracellular adhesionmolekule-1“ (ICAM-1;).
Vergleich der TRP-Expression in krankhaften Hautgeweben
Dr. rer. nat. Jörg Buddenkotte
Herr Matthias Sulk
Mithilfe immunhistochemischer, proteinbiochemischer und molekularer Methoden (Genomik, Proteomik, real time PCR) werden Biopsien von Patienten, die an unterschiedlichen entzündlichen Erkrankungen wie beispielsweise Psoriasis, chronische Dermatitis und Rosazea leiden untersucht und
analysiert. Das Entzündungsgewebe und die neuroimmunologischen Mechanismen werden weiter
entschlüsselt.
Biologische Bedeutung des Melanokortin-1-Rezeptors bei der experimentellen Fibrose und systemischen Sklerodermie
Dr. rer. nat. Agatha Stegemann
α-Melanozyten-stimulierendes Hormon (α-MSH) bindet an den Melanokortin-1-Rezeptor (MC1R),
der auch auf dermalen Fibroblasten exprimiert ist. Vorarbeiten belegen eine modulierende Wirkung
von Melanokortin-Peptiden auf die Transforming-Growth Factor-β1-(TGF-β1)- und Bleomycin (BLM)induzierte Kollagensynthese und Fibrose (Böhm et al. J. Biol. Chem. 2004; Kokot et al., Arthritis &
71
Rheum. 2009). Im Rahmen eines von der DFG geförderten Projektes wird untersucht, ob speziell der
MC-1R eine protektive Rolle bei der experimentellen Fibrose (BLM-Modell) besitzt. Anhand von ex
vivo generierten dermalen Fibroblastenkulturen von Patienten mit systemischer Sklerodermie prüfen wir zudem die These ob, dieser Rezeptor eine pathogenetische Bedeutung bei dieser fibrosklerotischen Erkrankung hat. Wir konnten zeigen, dass in signaldefizienten MC-1R-Tieren (Mc1re/e) die
Bleomycin-induzierte Kollagensynthese signifikant gegenüber Wildtyp-Tieren aggraviert ist. In Übereinstimmung damit zeigten die signaldefizienten MC-1R-Tieren auch erhöhte Zytokinspiegel von
MCP-1 und CTGF, wurden im Zusammenhang mit der BLM-induzierten Fibrose beschrieben. Präliminäre Daten an dermalen Fibroblasten von Patienten mit systemischer Sklerodermie deuten darauf
hin, dass sowohl die mRNA-Expression sowohl von MC-1R als auch von POMC signifikant reduziert
ist.
Intestinale Fibroblasten –neue Zielzellen von α-MSH und mögliche Implikationen bei fibrotischen
Umbauvorgängen des Darms
Dr. med. Dominik Bettenworth, Medizinische Klinik B
Frau Mara Apel
Fibrotische Umbauvorgänge des Darms sind bei Patienten mit M. Crohn eine gefürchtete Komplikation. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass der Melanokortin-1-Rezeptor (MC-1R) protektiv bei der experimentellen Kolitis wirkt und auf intestinalen Epithelien exprimiert ist (Maaser et al., Gut 2006). Das
vorliegend Projekt widmet sich der Erforschung der Rolle des MC-1Rs bei der Fibrose des Darms.
Hier sind kollagenproduzierende intestinale Fibroblasten Schlüsselzellen. Humane intestinale
Fibroblasten exprimieren den MC-1R, nicht jedoch MC-2-5R. POMC wird von diesen Zellen zwar als
trunkierte POMC mRNA (Exon 3) exprimiert, nicht aber als vollständiges Transkript (Exon 2-3) oder
als POMC-Protein. Dies schließt eine endogene Produktion von Melanokortinen aus. Interessanteweise unterdrückt α-MSH die Transforming-Growth Factor-β1-(TGF-β1)-induzierte Kollagensynthese
auf Protein-, nicht jedoch auf mRNA-Ebene, was unter den gegebenen experimentellen Bedingungen
auf einen posttranskriptionellen Mechanismus wie bei dermalen Fibroblasten (Böhm et al. J. Biol.
Chem. 2004) hinweist. Aktuell untersuchen wir die Signalwege von α-MSH in intestinalen
Fibroblasten in vitro und wollen anhand von Gewebematerial fibrotischen Darms prüfen, ob das MC1R-POMC-System alteriert ist.
72
Nox4 als vielversprechendes Target-Molekül bei der Fibrose und systemischen Sklerodermie
M. Sc. Heba Dosoki
Ziel des vom Deutschen Akademischen Austauschdienst (DAAD) geförderten Projektes ist es, die
funktionale Rolle von NADPH-Oxidase (NOX), speziell Nox4, bei der Kollagensynthese humaner dermalen Fibroblasten und bei der systemischen Sklerodermie zu untersuchen. Anhand von Expressionsanalysen auf RNA-und Proteinebene konnten wir zeigen, dass NOX4, p22phox und POLDIP2 in
Fibroblasten konstitutiv exprimiert sind. Andere NOX-Isoformen sind demgegenüber auf RNA-Ebene
in humanen dermalen Fibroblasten nicht nachweisbar. Bemerkenswerterweise induziert Transforming Growth Factor beta-1 (TGF-β1) zeit- und dosisabhängig die Nox4-Expression auf RNA- und Proteinebene. Pharmakologische Hemmung von NADPH-Oxidase oder Gene silencing (siRNA) von Nox4
unterdrückt den Effekt von TGF-β1. Interessanteweise attenuiert die Vorinkubation mit
α-MSH, nicht aber mit Everolimus oder Tropisetron, die TGF-β1-induzierte Expression sowohl von
Nox4 als auch von Myofibroblastenmarkern wie α-SMA und Fibronectin-1. Aktuelle Untersuchungen
konzentrieren sich auf die Expression von Nox4 in Fibroblasten von Patienten mit systemischer Sklerodermie und auf die Induktion von oxidativem Stress durch TGF-β 1 bzw. Nox4 in diesen Zellen.
Langfristig soll geklärt werden, ob Nox4 auch im Bleomycin-Modell der experimentellen Fibrose eine
Rolle spielt.
Funktionelle Rolle von Melanokortin-Rezeptoren bei der Osteoarthrose
Prof. Dr. rer. nat. Susanne Grässel, Regensburg
Frau Dr. rer. nat. Julia Kaps, Regensburg
Frau Anne Erpenbeck-Leuer
Im Rahmen eines von der DFG geförderten interdisziplinären Projektes (Molecular Analyses and Interactions at Articular Interfaces; Forschergruppe FOR699) wird die funktionelle Bedeutung von Melanokortin-Rezeptoren (MC-R), speziell MC-1R und MC-5R, bei der experimentellen Osteoarthrose
untersucht. Beide Rezeptoren sind in artikulären Chondrozyten exrpimiert. An Mäusen mit genetie/e
scher Defizienz (Mc1r
und MC5-KO) soll daher der Verlauf einer experimentell-induzierten Osteo-
73
arthrose untersucht werden. Bislang haben wir das Modell einer experimentell induzierten Osteoarthrose durch Transektion des vorderen Kreuzbandes (ACLT) etablieren können. Unsere präliminären Ergebnisse deuten auf einen protetiven Effekt von Mc1r in diesem Modell hin (Kaps et al. in Vorbereitung).
Synoviale Fibroblasten – neue Zielzellen für Melanokortine
Frau Anne Erpenbeck-Leuer
Prof. Dr. med. Rainer Straub, Regensburg
Prof. Dr. rer. nat. Susanne Grässel, Regensburg
In einem weiteren Teilprojekt des von der DFG geförderten interdisziplinären Forschungsvorhabens
(Molecular Analyses and Interactions at Articular Interfaces; Forschergruppe FOR699) wird die biologische Rolle von Melanokortinen in der Synovia erforscht. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass
humane artikuläre Chondrozyten von Patienten mit Osteoarthrose einen funktionellen Melanokortin-1-Rezeptor (MC1R) sowie Transkripte für MC-2R und MC-5R besitzen (Grässel et al., Arthritis
Rheum. 2009). Im Gegensatz dazu exprimieren synoviale Fibroblasten von Osteoarthrose-Pateinten
allerdings nur den MC1R. Basierend auf quantitativen RT-PCR-Analysen ist der MC-1R im Vergleich zu
normalen Melanozyten jedoch deutlich geringer exprimiert. Der auf synovialen Fibroblasten nachgewiesene MC-1R zeigt eine schwache, aber nachweisbare funktionelle Kopplung (cAMP-Induktion),
jedoch kein Calcium-Influx. Auch im Synovialgewebe von Patienten mit Osteoarthrose ist MC-1R auf
synovialen Fibroblasten detektierbar, was anhand von Doppelfärbungen mit Antikörpern gegen MC1R und Prolyl-4-hydroxylase nachgewiesen werden konnte. Synoviale Fibroblasten exprimieren trunkierte POMC-mRNA, aber kein POMC-Protein und sezernieren daher keine detektierbare Mengen an
α-MSH. Funktionelle Untersuchungen zeigen weiter, dass zumindest bei einem Teil der Spenderzellen α-MSH modulierende Wirkungen auf die IL-1β-induzierte Sekretion von bestimmten proinflammatorsichen Zytokinen (IL-6, IL-8 und MCP-1) hat und die Zelladhäsion an bestimmte extrazelluläre
Matrixbestandteile regulieren kann (Böhm et al., in Vorbereitung).
Modulierende Effekte von α-MSH auf Suppressoren des Zytokin-Signalling (SOCS)-1/3 in Melanozyten
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Suppressors of cytokine signalling (SOCS) gehören zur Familie der Proteine, welche die Wirkung von
proinflammatorischen Zytokinen negativ regulieren können. SOCS-Proteine werden von einer Reihe
von Zytokinen induziert, wie z. B. Tumornekrose-Faktor-(TNF)-α oder Interleukin (IL)-1β. Diese Zytokine werden auch bei der UV-Antwort der Epidermis freigesetzt und haben hemmende Effekte auf
die Melanogenese. Da α-MSH ein Schlüsselinduktor der Melanogenese im Rahmen der epidermalen
UV-Antwort ist, wollen wir die Frage klären, ob dieses Peptid als Koordinator der Expression von
bestimmten SOCS-Proteinen in Melanozyten fungiert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass α-MSH dosisund zeitabhängig die Expression von SOCS-1 und SOCS-3 induziert. Western Blot Analysen belegen
zudem, dass α-MSH auch auf Proteinebene SOCS-3 hochreguliert. Bezüglich des Mechanismus haben
wir gezeigt, dass die Induktion von SOCS-1/3 durch α-MSH einer transkriptionellen Regulation unterliegt. Der SOCS-1/3-Promoter enthält mehrere CREB-Konsensus-Elemente. In Übereinstimmung damit wird der Effekt von α-MSH durch artifizielle cAMP-Induktoren imitiert und durch Protein-KinaseA-Signalweg-Inhibitoren neutralisiert. Es konnte gezeigt werden, dass eine α-MSH-Vorinkubation die
TNF-α-induzierte Degradierung von IκBα verhindern konnte. Weiterhin reduziert eine α-MSHVorinkubation die TNF-α-induzierte p65/NF-κB-Aktivierung und die TNF-α-induzierte Hochregulierung der mRNA-Expression von IL-6 und IL-8. Interessanterweise antagonisiert α-MSH auch die TNFα-vermittelte Unterdrückung der Schlüsselenzyme der Melanogenese wie Tyrosinase, TRP-1- und
Dopachrom-Tautomerase. Um die kausale Rolle von SOCS-1/3 beim Zustandekommen dieses Effektes von α-MSH auf die IL-6/8-, Tyrosinase-, TRP-1- und Dopachrom-Tautomerase-Expression zu bestätigen, führen wir aktuell SOCS-1/3-Gene silencing-Studien durch. Diese Ergebnisse sollen eine neue
Funktion von α-MSH im Rahmen der Sonnenlicht-Reaktion der Haut erarbeiten.
Antifibrotische Effekte von Tropisetron im System Haut
Dieses DFG-geförderte Projekt untersucht die Fragestellung, ob Tropisetron, ein zugelassenes Antiemetikum, welches zu den Serotonin (5-HT)-Rezeptor-modulierenden Stoffen gehört, bisher unbekannte antifibrotische Effekte im System Haut besitzt. Unsere kürzlich publizierten Ergebnisse (Stegemann et al., Arthritis Rheum. 2013) zeigen, dass Tropisetron sowohl in neonatalen als auch in adulten humanen dermalen Fibroblasten (HDF) signifikant die transforming growth factor (TGF)-β1-
75
vermittelte Kollagensynthese und Expression des Myofibroblastenmarkers α-smooth-muscle actin
(α-SMA) inhibiert. Interessanterweise wird dieser Effekt nicht durch die 5-HT-Rezeptoren vermittelt,
da diese in HDF weder auf RNA noch auf Proteinebene detektierbar sind. Mechanistisch wirkt Tropisetron unabhängig vom SMAD-, cAMP-, MAPK-, Akt, c-Jun-Signalweg. Stattdessen konnten wir mittels genetischer Ablation des α7nAchR nachweisen, dass der Effekt von Tropisetron durch den α7
nikotinischen Acetylcholinrezeptor (α7nAchR) vermittelt wird, welcher in HDF auf RNA- und Proteinebene exprimiert ist. Zudem wurde die Funktionalität dieses Rezeptors durch die Aktivierung des
Kalziumsignalwegs durch Tropisetron in HDF belegt. Experimente mit einem spezifischen α7nAchRAgonisten zeigen, dass der Agonist den unterdrückenden Effekt von Tropisetron auf die Kollagensynthese imitiert, während ein α7nAchR-Antagonist diesen aufgehoben hat. In vivo, im BleomycinMausmodell der Sklerodermie, schützt Tropisetron nicht nur vor der Entstehung einer Hautfibrose,
sondern hat sogar einen therapeutischen Effekt, indem es eine bereits bestehende Fibrose reduzierte. Die vielversprechende Wirkung von Tropisetron als eine neue antifibrotische Substanz wird durch
die Tatsache unterstützt, dass dieses Agens auch in Sklerodermiefibroblasten die Kollagensynthese
und α-SMA-Expression attenuiert. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse ein völlig neues antifibrotisches
Potenzial von Tropisetron. Zum anderen sind sie richtungsweisend und vielversprechend für die
Entwicklung zukünftiger antifibrotischer Therapeutika, die am α7nAchR angreifen und die Kollagensynthese über einen bislang unbekannten Mechanismus modulieren.
Biologische Effekte von Tropisetron auf die inflammatorische Antwort epidermaler Zellen
Epidermale Keratinozyten sind ständig Stressoren wie z.B. UV-Licht ausgesetzt, welche proinflammatorische Zytokine wie Tumornerkrosefaktor (TNF)-α induzieren. Kürzlich konnten wir zeigen, dass der
Serotonin-Rezeptor (5-HAT-R)-Antagonist Tropisetron die Kollagensynthese in humanen dermalen
Fibroblasten inhibiert und antifibrotisch im Bleomycin-Mausmodell der Sklerodermie wirkt (Stegemann et al., Arthritis Rheum. 2013). Da das Bleomycin-Modell ein entzündungsvermitteltes Modell
der Fibrose darstellt, wird in diesem Projekt untersucht, ob Tropisetron anti-inflammatorische Effekte in humanen Keratinozyten (NHK) besitzt. Tropisetron unterdrückt dosisabhängig die TNF-α- und
UVB-induzierte mRNA-Expression von Interleukin (IL)-6, IL-8 in NHK. Weiterhin ist der Effekt von
Tropisetron auch auf die TNF-α- und UVB-induzierte IL-6 und IL-8 Proteinexpression in den Zellüberständen von NHK detektierbar. In diesen Zellen reguliert Tropisetron zudem die mRNA- und Protein-
76
Expression von TNF-α nach UVB-Bestrahlung signifikant herunter. Mechanistisch scheint weder der
NF-κB Signalweg noch die mitogen-activated protein kinases (MAPK)-Signalkaskaden wie p38 oder
ERK1/2 in den Effekt von Tropisetron involviert zu sein. Interessanterweise sind beide putative Tropisetron-Rezeptoren, 5-HT3-R und 5-HT4-R, in NHK weder auf mRNA noch auf Proteinebene nachweisbar. Wir konnten hingegen die Expression des α7 nikotinischen Acetylcholinrezeptors (α7nAchR)
in NHK demonstrieren. Dieser Rezeptor kann durch seine hohe 5-HT3-R-Homologie Tropisetron binden und ist an der Vermittlung von anti-inflammatorischen Effekten beteiligt. Analysen mit αBungarotoxin, einem spezifischen α7nAchR-Antagonisten und AR-R17779, einem hochaffinen Agonisten des α7nAchR lassen vermuten, dass dieser Rezeptor die anti-inflammatorischen Effekte von
Tropisetron in NHK vermittelt. Ob der α7nAchR tatsächlich der Mediator des Tropisetron-Effektes in
NHK ist wird derzeit in unserem Labor mittels α7nAchR-silencing durch siRNA untersucht. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass Tropisetron ein völlig neues anti-inflammatorisches Potenzial im System Haut besitzt, wobei dem α7nAchR offenbar eine wichtige Rolle zukommt (Stegemann et al., in Vorbereitung).
Oxidativer Stress, p53 und POMC-Expression in humanen epidermalen Keratinozyten
Frau Mara Apel
Vorangegangene Untersuchungen anderer Arbeitsgruppe haben gezeigt, dass UVB-Bestrahlung über
das Tumorsuppressorgenprodukt p53 die Expression von POMC stimuliert (Cui et al., Cell 2007). Im
vorliegenden Projekt, prüfen wir die Hypothese, ob POMC auch unabhängig von p53, welches typischerweise durch UVB-Exposition in humanen epidermalen Keratinozyten induziert wird, reguliert
werden kann. Im Vordergrund steht hierbei oxidativer Stress, speziell H2O2, welches unmittelbar
nach UVA/B-Exposition in millimolaren Mengen in der Epidermis gebildet wird und somit als alternativer, p53-unabhängiger und möglicherweise initialer POMC-Induktor in epidermalen Keratinozyten
nach UV-Exposition fungieren könnte. Unsere Untersuchungen zeigen, dass H2O2 dosisund zeitabhängig die POMC-Expression auf RNA- und Proteinebene induziert. Diese POMC-Induktion verläuft
p53-unabhängig, da durch H2O2 auch in p53-Null-Zellen (z. B. SaOs-2) durch H2O2 induziert werden
kann. Zudem unterdrückt die pharmakologische Blockade von p53 mit Pifithrin nicht die H2O2 induzierte POMC-Expression in humanen epidermalen Keratinozyten. Über welche Transkriptionsfaktoren H2O2 die POMC-Induktion in diesen Zellen triggert, ist Gegenstand aktueller Untersuchungen., Im
Zentrum stehen dabei bestimmte Mitglieder der Nuclear Orphan Receptors (u. a. NOR1 und Nur77),
77
welche in der Hypophyse die POMC-Expression steuern und die auch in humanen Keratinozyten innerhalb weniger Minuten nach bei H2O2-Exposition induziert werden.
Funktionelle Charakterisierung der Prohormonkonvertase „Paired basic amino-acid-cleaving enzyme 4“ (PACE4) beim malignen Melanom
Dipl. Biol. Nina Weiss
Dr. rer. nat. Björn Kemper, CeBOP
Prof. Dr. rer nat. Gert von Bally, CeBOP
Prof. Dr. med. Karin Schallreuter, Greifswald/Bradford
Prohormonkonvertasen (PC) sind Serinproteasen, die initial im Rahmen der Prozessierung von Hormon-Vorstufen charakterisiert wurden. PC können jedoch noch andere Substrate wie Vorstufen von
Wachstumsfaktoren,
Adhäsionsmolekülen,
Wachstumsfaktor-Rezeptoren
oder
Matrix-
Metalloproteasen (MMP) aktivieren. In dem ursprünglich von der Innovativen Medizinischen Forschung (IMF) geförderten Projekt wird speziell die biologische Rolle der Prohormonkonvertase
PACE4 (Paired basic amino-acid-cleaving enzyme 4) beim Melanom untersucht. Zu diesem Zweck
wurden Melanomzellen generiert, die rPACE stabil überexprimieren (A375-rPACE4-Transfektanten).
In vitro zeigten die PACE4-Transfektanten eine erhöhte metabolische Aktivität und Proliferation bei
ähnlichem Melaningehalt. Die Transfektanten wiesen zudem eine erhöhte Zellmigration gemessen
durch digitalholographische Mikroskopie (in Kooperation mit dem CeBOP) sowie anhand von Matrigel-Invasions-Assays auf und zeigten eine verstärkte Expression bzw. Aktivität von MMP1/2. Subkutane Injektion dieser Zellen in immundefiziente SCID Hairless Outbred-Mäuse führte zu einer signifikant erhöhten Tumorgröße gegenüber Zellen, die nur mit dem Vektor transfiziert wurden. Diese
Ergebnisse lassen auf eine proliferationsfördernde Rolle von PACE4 beim Melanomwachstum
schliessen. Weiterführende mRNA- und Protein-Expressionsanalysen zeigten dass PACE4 in vitro in 6
von 9 Melamomzelllinien stärker exprimiert ist als in normalen Melanozyten. PACE4 war hierbei
primär zytoplasmatisch und nicht in den Melanosomen lokalisiert. In situ zeigten fortgeschrittene
kutane Melanome, nicht jedoch in situ-Melanome eine deutliche PACE4-Immunreaktivität. Diese
Daten deuten auf eine Rolle von PACE4 bei der Tumorprogression des Melanoms hin (Böhm et al.,
Pigm. Cell Melanoma Res., eingereicht). Aktuelle Untersuchungen konzentrieren sich auf die Etablie-
78
rung eines PACE4-Enzym-Assays sowie auf Experimente zur Hemmung von PACE4 in Melanomzellen
in vitro und in vivo.
Die Prohormonkonvertase Subtilisin-Kexin-Isozym-1 – ein neuer Apoptose-Regulator von Melanomzellen in vitro und von Tumorwachstum in vivo
MA. rer. nat. Nina Weiß
Subtilisin-Kexin-Isozym-1 (SKI-1) ist eine erst in jüngster Zeit identifizierte Prohormonkonvertase, die
initial bzgl. der Cholesterinbiosynthese charakterisiert wurde. Mithilfe von Expressionsanalysen auf
RNA- und Proteinebene konnten wir zeigen, dass SKI-1 in einer Vielzahl von humanen MelanomzellLinien in vitro auf RNA- und Proteinebene exprimiert ist. Interessanterweise konnte mittels eines
neu etablierten SKI-1-Fluorochrom-Enzymassays demonstriert werden, dass die Aktivität von SKI-1 in
Melanomzellen in vitro signifikant gegenüber normalen Melanozyten erhöht ist. Auch in Melanommetastasen war die Gesamt-SKI-1-Aktivität gegenüber Normalhaut erhöht. In Übereinstimmung
damit zeigte SKI-1 eine signifikant höhere RNA Expression in Gewebeproben primärer Melanome
und Melanommetastasen als in normaler Haut. Immunfärbungen normaler Haut zeigten, dass SKI-1
in Melanozyten gesunder Haut in situ nicht nachweisbar ist. Funktionelle Untersuchungen zur Regulierung von SKI-1 in normalen Melanozyten verdeutlichen, dass dieses Enzym nur durch wenige Signale reguliert wird: ER-Stress und Phorbolester, nicht jedoch UVB, α-MSH, Forskolin oder eine Reihe
von proinflammatorischen Zytokinen. Dies lässt auf eine essentielle Funktion von SKI-1 als konstitutiv exprimiertes Gen schließen. Durch pharmakologische Inhibition von SKI-1 mit dem zellpermeablen Inhibitor Decanoyl-RRLL-cmk wurde die biologische Funktion von SKI-1 weiter spezifiziert. Die
Behandlung von normalen Melanozyten und Melanomzellen mit diesem SKI-1-Inhibitor bewirkte
eine dosisabhängige Hemmung der metabolischen Aktivität und Proliferation in vitro. In Melanomzellen führte decanoyl-RRLL-cmk dosisund zeitabhängig zu Apoptose. Molekulare Untersuchungen
zum Apoptose-Mechanismus von Decanoyl-RRLL-cmk zeigten anhand von genetischer Blockade
(siRNA des SKI-1-Zielgens ATF6), dass dieser SKI-1-Inhibitor über einen ATF6-unabhängigen Mechanismus wirkt. Um die in vivo-Relevanz dieser Ergebnisse zu untermauern führten wir sodann Versuche mit decanoyl-RRLL-cmk in immundefizienten Mäusen nach Induktion kutaner Melanome durch.
Der SKI-1-Inhibitor führte zu einer signifikanten Wachstumshemmung der Tumore. Diese Ergebnisse
79
deuten auf ein mögliches Potential von SKI-1-Inhibitoren bei der zielgerichteten Therapie des malignen Melanoms hin (Weiß et al., J. Invest. Dermatol., im Druck).
Expression und Regulation der Prohormonkonvertase PC5/6 in humanen Pigmentzellen
In einem weiteren Teilprojekt zur biologischen Rolle von Prohormonkonvertasen (PC) in humanen
Pigmentzellen untersuchen wir die Expression, Regulation und Funktion von PC5/6. Interessanterweise zeigte PC5/6 in 5 von 9 Melanomzell-Linien eine signifikant höhere Expression auf RNA-Ebene
als in normalen Melanozyten. Auf Proteinebene war PC5/6 in normalen Melanozyten nicht detektierbar. Immunzytochemisch konnte PC5/6 in Melanomzellen zytoplasmatisch lokalisiert werden.
Mittels in silico-Promoter-Analyse von PC5/6 konnten Konsensusequenzen für die Binding der
Transkriptionsfaktoren CREB, AP-1, ATF6 und NF-κB identifiziert werden. Von zahlreichen getesteten
Stimuli bewirkte nur der ER-Stressor Tunicamycin eine zeitabhängige Induktion der PC5/6-Expression
in normalen Melanozyten. Mittels Gene silencing von PC5/6 konnte eine signifikante Unterdrückung
der Expression von PC5/6 in Melanomzellen erreicht werden, die aktuell Grundlage für weitere funktionelle Untersuchungen bzgl. der Rolle dieser PC auf das Tumorzellwachstum, die Migration und
Invasivität ist.
Rolle von Nrf2 beim Melanom
In einem von der Firma Unilever/UK geförderten Forschungsprojekt wird geprüft, ob der Transkriptionsfaktor Nrf2, der die Expression von verschiedenen antioxidativen Schutzenzymen steuert, modulierende Effekte auf das Überleben von Melanomzellen besitzt. Bislang konnten unsere Untersuchungen zeigen, dass Nrf2 in vitro in dem überwiegenden Anteil der getesteten 8 Melanomzelllinien
auf RNA- und Proteinebene gegenüber normalen humanen Melanozyten überexprimiert ist. Erhöhte
Nrf2-mRNA-Level ließen sich auch in Proben von Melanommetastasen nachweisen. Gene silencing
von Nrf2 in vitro resultierte nicht nur in einer Unterdrückung von Nrf2 und Nrf2-abhängiger Enzyme,
sondern reduzierte auch signifikant das Überleben von Melanomzellen alleine oder in Gegenwart
80
von Etoposid, einem klassischen Apoptose-Induktor. Aktuell werden diese Ergebnisse anhand von
Apoptose-Assays konsolidiert und sollen auch im Kontext klinisch aktuell genutzter KinaseInhibitoren (B-Raf-und MEK-Inhibitoren) getestet werden.
Zytoprotektive Wirkungen des α-MSH-Tripeptid-Derivats KdPT auf die Glukotoxizität in humanen
epidermalen Keratinozyten in vitro und ex vivo
Dr. med. Paraskevi Gkogkolou
Prof. Dr. rer. nat. Tadeusz Sarna, Krakau
Prof. Dr. med. Ralf Paus, Lübeck/Manchester
Wundheilungsstörungen der Haut sind eine wichtige Komplikation bei Patienten mit Diabetes mellitus und deren Therapie ist nach wie vor eine große interdisziplinäre Herausforderung. Im vorliegenden Projekt werden die Wirkungen pathologischer (hyperglykämischer) Glukosespiegel (10-30 mM)
auf epidermale Keratinozyten untersucht. Zudem wird das Potential von KdPT, eines MelanokortinTripeptid-Derivates mit anti-oxidativen und anti-inflammatorischen Wirkungen getestet. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass dieses Peptid anti-inflammatorische Effekte in vitro und in vivo besitzt
(Mastrofrancesco et al., J. Immunol. 2010; Bettenworth et al., Am. J. Pathol.). Bisher konnten wir
zeigen, dass hyperglykämische Bedingungen eine dosisund zeitabhängige Unterdrückung der metabolischen Aktivität, Zellviabilität, Proliferation und Migration von Keratinozyten bewirken. Diese
Effekte sind mit profunden morphologischen Veränderungen sowohl auf mikroskopischer Ebene
(Phasenkontrastmikroskopie: Vakuolisierung) als auch auf ultrastruktureller Ebene (Atomkraftmikroskopie: Veränderungen des Zytoskelettes, der Größe und Elastizität der Zellen) verbunden. Zellbiologisch induzieren hohe Glukosekonzentrationen in Keratinozyten im Gegensatz zu anderen Zellarten
allerdings keine klassische Apoptose oder Autophagie, sondern eine alternative Form des Zelltods.
Dieser ist mit einer Anreicherung reaktiver Sauerstoffspezies sowie mit endoplasmatischem Stress
verbunden. KdPT hatte protektive Effekte auf die Unterdrückung der metabolischen Aktivität, Proliferation und Migration sowie auf die Induktion von oxidativem Stress durch abnorme Glukosekonzentrationen. Aktuell werden diese vielversprechenden in vitro-Wirkungen von KdPT an Hautorgankulturen konsolidiert. In Übereinstimmung mit den obigen in vitro-Daten haben hyperglykämische
Bedingungen zytotoxische Effekte auf epidermale Keratinozyten und unterdrücken dosisabhängig die
Migration dieser Zellen am Wundrand. KdPT hatte in diesem Modell erneut protektive Effekte auf
diese Glukotoxizität (Gkogkolou et al., in Vorbereitung). Das Forschungsprojekt wird von der Staatli-
81
chen Stipendien-Stiftung Griechenlands und der Alexander S. Onassis gemeinnützigen Stiftung gefördert.
Unterdrückung von UVA-induziertem oxidativen Stress in humanen dermalen Fibroblasten durch
α-MSH – eine neue protektive Wirkung von Melanokortinen im Kontext der Lichtalterung der Haut
Dr. rer. nat. Arianna Mastrofrancesco, Rom
Dr. med. Mauro Picardo, Rom
Dr. rer. nat. Zalfa Abdel-Malek, Cincinnati
α-MSH besitzt eine Reihe von zytoprotektiven Effekten, die unabhängig von der Pigmentinduktion
sind (Böhm et al., J. Biol. Chem 2005; Kokot et al., Endocrinol. 2009). Im vorliegenden Projekt untersuchen wir die Wirkung und den molekularen Mechanismus des Melanokortin-Peptids α-MSH auf
die UVA-induzierte Bildung von oxidativem Stress. UVA-Bestrahlung von humanen dermalen
Fibroblasten bewirkt eine intrazelluläre Anreicherung speziell von H2O2, was mittels verschiedener
redoxsensitiver Fluorochrom-Sonden und durch Inkubation der Zellen mit Katalase demonstriert
werden konnte. α-MSH unterdrückte dosisabhängig die UVA-vermittelte intrazelluläre Ansammlung
von H2O2. Dieser Effekt von α-MSH war mit einer Unterdrückung der Expression von MMP1 und
MMP3 verbunden. Mittels pharmakologischer Blockade mit dem Melanokortin-1-Rezeptor-(MC-1R)Antagonist Agouti-Signal-Protein sowie durch Versuche mit Fibroblasten von Individuen mit funktionslosem MC-1R konnte belegt werden, dass der antioxidative Effekt von α-MSH über den MC-1R
definitiv vermittelt wird. Forskolin, ein artifizieller cAMP-Induktor, imitiert die Wirkung von α-MSH,
während Inhibitoren von Adenylatzyklase oder von PKA dessen Wirkung aufheben. Interessanterweise haben bestimmte Peptidfragmente und Derivate von α-MSH (KPV, KdPT, TRH) ebenfalls attenuierende Wirkungen auf die UVA-induzierte Ansammlung von H2O2, in humanen dermalen
Fibroblasten. Der protektive Effekt von α-MSH ist nur bei Vorinkubation der Zellen nachweisbar, was
auf einen indirekten anti-oxidativen Mechanismus des Peptids hinweist. In der Tat zeigen weiterführende Untersuchungen zur Expression und Aktivität von antioxidativen Schlüsselenzymen, dass αMSH Superoxid-Dismutase, Katalase und den Transkriptionsfaktor Nrf2 induziert. Unterdrückt man
die Katalase-Expression mittels siRNA, ist die attenuierende Wirkung von α-MSH auf die UVAinduzierte Ansammlung von oxidativen Stress aufgehoben. Dies belegt, dass α-MSH über eine Modulierung der Katalasefunktion antioxidativ gegenüber UVA wirkt. Zusammenfassend verdeutlichen
82
diese Untersuchungen einen neuen zytoprotektiven Effektormechanismus von α-MSH im Kontext
der kutanen Photobiologie und Lichtalterung (Böhm et al., in Vorbereitung).
Funktionelle Bedeutung von Melanokortin-Rezeptoren in ekkrinen Schweißdrüenepithelien
Frau Mara Apel
Priv.-Doz. Dr. med. Roland Lang, Salzburg
Die Frage, ob Schweißdrüsenzellen funktionell durch Melanokortin-Peptide beeinflusst werden, ist
eine noch unbeantwortete Fragestellung innerhalb der Biologie des kutanen Proopiomelanokortin
(POMC)-System. Seit längerer Zeit wurde von unserer Gruppe bereits eine Expression des Melanokortin-1-Rezeptors (MC-1R) in situ in ekkrinen und apokrinen Epithelien der Haut bemerkt (Böhm et
al., Exp. Dermatol.). Anhand der immortalisierten humanen ekkrinen Schweißdrüsen-Linie NCL-SG3
sowie mit Hilfe primärer humaner Schweißdrüsenepithelzellen konnten wir nun zeigen, dass diese
Zellen den MC-1R und MC-3R (NCL-SG3) bzw. den MC-1R und MC-5R (primäre humane ekkrine
Schweißdrüsenepithelzellen) exprimieren. POMC wird in NCL-SG3-Zellen dagegen nicht exprimiert,
während es in primären humanen ekkrinen Schweißdrüsenepithelzellen nur in trunkierter Form (Exon 3), nicht in jedoch in für die Translation essentiell vollständiger Form (Exon 2-3) nachweisbar ist.
Aktuelle Untersuchungen konzentrieren sich auf die funktionelle Kopplung der detektierten MC-R in
Schweißdrüsenepithelzellen, was mittels cAMP-Assays und Calcium-einstrommessungen nachgewiesen wird. An signaldefizienten MC-1R-Tieren (Mc1re/e) soll hiernach in vivo die Frage geprüft werden,
ob dieser Rezeptor bei der Schweißbildung eine biologische Rolle spielen könnte.
Nicht-Opioid-Rezeptor-vermittelte Unterdrückung der TGF-β-induzierten Kollagensynthese in humanen dermalen Fibroblasten durch β-Endorphin – Opioide als neue antifibrotische Substanzen in
der Dermatologie?
Die Bedeutung von endogenen Opioiden wie β-Endorphin (β-ED) ist in Bezug auf die Hautfibrose
bislang weitgehend unerforscht. Unsere Arbeitsgruppe konnte bereits vor längerer Zeit zeigen, dass
humane dermale Fibroblasten (HDF) β-ED konstitutiv exprimieren und sezernieren (Schiller et al., J.
83
Invest. Dermatol. 2001). In diesem Projekt untersuchen wir die Wirkung von β-ED auf die Transforming growth factor (TGF)-β1-induzierte Kollagensynthese in HDF in vitro. β-ED in Dosen von 10-6 M
bis 10-10 M unterdrückt signifikant die TGF-β1-induzierte Expression von Kollagen Typ I in HDF. In
Übereinstimmung damit attenuiert β-ED (10-6 M) die TGF-β1-vermittelte Synthese von intrazellulärem Kollagen Typ I und supprimiert dosisabhängig bis in den pikomolaren Bereich die Kollagen-Typ-ISekretion in HDF. Dieser dosisabhängige Effekt deutet auf einen Rezeptor-vermittelten molekularen
Mechanismus von β-ED hin. Der anti-TGF-β1-Effekt von β-ED ist spezifisch für die Kollagensynthese,
da die Expression weiterer Proteine der extrazellulären Matrix wie connective tissue growth factor,
Fibronectin 1, tissue inhibitor of matrixmetalloproteinases, plasminogen activator inhibitor 1 und des
Myofibroblastenmarkers α-smooth muscle actin nicht durch dieses Neuropeptid moduliert wird.
Mechanistisch scheint β-ED unabhängig von dem durch TGF-β1 aktivierten SMAD-Signalweg zu wirken. Um zu klären, ob β-ED in HDF seine modulierenden Effekte auf die TGF-β1-vermittelte Kollagensekretion über klassische Opioidrezeptoren (MOR, DOR, KOR) vermittelt, untersuchten wir die Expression dieser Rezeptoren auf RNA- und Proteinebene. Wir konnten in HDF keinen dieser Opioidrezeptoren auf RNA- und Proteinebene nachweisen. In Übereinstimmung mit der fehlenden Expression
aller untersuchten Opioidrezeptoren bewirkt β-ED keine Hemmung der Freisetzung von cAMP und
hat keinen Effekt auf intrazelluläre Calciumspiegel in HDF. Zusammengefasst verdeutlichen diese
Ergebnisse eine potente, im subnanomolaren Bereich nachweisbare, Hemmung der Kollagensynthese durch β-ED in dermalen Fibroblasten. Dieser Effekt von β-ED verläuft über einen unbekannten
Mechanismus, der keine klassischen Opioidrezeptoren involviert. Ob β-ED antifibrotische Relevanz in
vivo besitzt, werden wir in vivo am Bleomycin-Mausmodell der Sklerodermie untersuchen.
84
6.2
Angeborene Immunantwort bei Infektion, Entzündung und Tumoren
Priv. -Doz. Dr. med. Dr. rer. nat Ehrchen
Dr. Georg Varga
Dr. med. Ilka Herrgott
Dr. Nadine Nippe
Anne Brockhausen
Niels Münck
Mihael Betz
Eva Natkemper
Andrea Stadtbäumer
Die AG Sunderkötter arbeitet eng mit dem Institut für Immunologie (ehemals Experimentelle Dermatologie) zusammen (Leitung Prof. Dr. Johannes Roth), aber auch mit den anderen Forschergruppen
an der Hautklinik. Außerdem hat sie mehrere Kooperationen am UKM sowie in Deutschland und im
Ausland.
In den letzten Jahren hat sie ihre grundlagenwissenschaftlichen Erkenntnisse dazu verwandt Lösungsvorschläge für die Definition, Diagnostik und Therapie von Erkrankungen einzubringen, wie für
das Raynaud Phänomen und digitale Ulzera bei systemischer Sklerodermie, Immunkomplex- Vaskulitis, Weichgewebeinfektionen oder die kutane sowie experimentelle Leishmaniasis.
Sie außerdem für die Charakterisierung der verschiedenen Monozyten oder Makrophagen und deren
Funktionen in Infektionen und Tumoren bekannt.
Klinisch ist sie beteiligt an epidemiologischen Untersuchungen zu epidermalen Tumoren, zur Interferontherapie und an neuen Verfahren der Tumortherapie.
Univ.-Prof. Dr. med. Cord Sunderkötter ist Sprecher der EADV Task Force Vaskulitis und Vorsitzender
der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Infektiologie und Tropendermatologie.
Vaskuläre Komplikationen bei systemischer Sklerodermie (Expertenzentrum innerhalb des Deutschen Netzwerkes für systemische Sklerodermie e.V.)
85
Diagnostik und Therapie des Raynaud Phänomens und anderer vaskulärer Komplikationen
Frau Dr. med. Ilka Herrgott
Univ.-Prof. Dr. med. Sunderkötter
Funktionsstörungen der Gefäße gehören zu den ersten Symptomen der systemischen Sklerodermie
(SSc). Werden sie rechtzeitig diagnostiziert und behandelt, können weitere Gefäßkomplikationen
verhindert und die Sklerose möglicherweise hinausgezögert werden. Ziel dieses Projektes ist es, diagnostische und therapeutische Verfahren zu prüfen oder weiterzuentwickeln und mit der Abfassung
von nationalen und internationalen Leitlinien mitzuwirken.
Nach ersten Auswertungen der vaskulären Diagnostik (Versorgungsforschung) im DNSS ergab sich
ein deutlicher Mangel in der Diagnostik und Therapie der vaskulären Komplikationen bei SSc
(Herrgott, Riemekasten et al. 2008).
Wir haben daraufhin ein standardisiertes Stufenschema zur Diagnostik des vaskulären Status und der
vaskulären Komplikationen (Hunzelmann et al., 2009) erarbeitet und ein standardisiertes, evidenzbasiertes Stufenschema zur Therapie des Raynaud Phänomen (Riemekasten and Sunderkotter 2006;
Sunderkotter and Riemekasten 2006) und zur Therapie bei digitalen Ulzera (Riemekasten et al.,
2011) ausgearbeitet.
Die Häufigkeit von vaskulären Komplikationen bei den verschiedenen Formen der Sklerodermie ist
anhand der gesamten Daten des DNSS Registers ermittelt worden (Hunzelmann, Genth et al. 2008)
Kapillarmikroskopie
Die Kapillarmikroskopie ist neben den typischen Autoantikörpern das beste Verfahren zur Unterscheidung zwischen primärem und sekundärem Raynaud Phänomen und hat einen hohen prädiktiven Wert (Sunderkötter and Riemekasten 2006).
Sie wurde in Deutschland nicht nach einem allgemeinen Konsens standardisiert durchgeführt. Aus
diesem Grund hat eine von der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie unter Leitung von Herrn
Prof Genth eingesetzte Kommission ein Curriculum erarbeitet, in der Prof. Dr. Cord Sunderkötter und
Dr. Ilka Herrgott die Dermatologie bzw. die Deutsche Gesellschaft für Dermatologie vertreten. Für
86
die erfolgreiche Teilnahme gibt es ein Zertifikat der Rheuma Akademie (zur Nomenklatur und Durchführung siehe Sander, Sunderkötter et al., 2010).
Digitale Ulzera – Risikofaktoren und Therapie
Da digitale Ulzera bei SSc schlecht heilen, schmerzhaft sind und die Funktion der Hände beeinträchtigen, haben wir im DNSS erhobene Daten von über 1880 Patienten mittels einer statistischen Multivariat-Analyse ermittelt, bei welchen unabhängigen Faktoren bzw. Konstellationen die Wahrscheinlichkeit für die Bildung von Ulzera erhöht ist. Wir fanden durch eine Multvariat Analyse folgende
unabhängige Risikofaktoren: junges Alter bei Beginn Raynaud Phänomen, Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH), Diffuse Sklerodermie (mit PAH), Vorliegen von Anti-Scl 70 Antikörper, männliches
Geschlecht, Beteiligung des Ösophagus und erhöhte BSG (Sunderkötter, Herrgott et al., 2009). Die
erstellten Kriterien ermöglichen es, auch bei einer hohen Anzahl von Patienten den prognostischen
Wert von Vaskulopathien für den Krankheitsverlauf der SSc zu untersuchen.
Zur Zeit ermitteln wir in einer von Prof. Krieg in Köln und Prof. Sunderkötter in Münster geleiteten
multizentrischen Studie mögliche prospektive Risikofaktoren für die Bildung von Geschwüren an den
Fingern (PREDICT). Hintergrund dieser Frage ist, bei welchen Risikofaktoren eine prophylaktische
Gabe von systemischen Medikamenten wie Antagonisten von Endothelinrezeptoren angezeigt sein
kann.
Prof. Dr. Cord Sunderkötter ist Mitglied einer Konsensusgruppe welche die Evidenz-basierten Standards zur Therapie digitaler Ulzera herausgegeben hat (Riemekasten et al., 2011).
Vaskulitis
Die leukozytoklastische Vaskulitis (LcV) stellt eine Entzündung dar, deren primäres Ereignis die Zerstörung der postkapillären Venolen durch Granulozyten (PMN) ist. Sie tritt sowohl eigenständig als
auch im Rahmen von Autoimmunkrankheiten auf und verursacht Schäden an der Haut und an den
viszeralen Organen.
87
Klinisch geht es um die besondere Risikoabschäzung bei bestimmen Formen der Vaskulitis (Purpura
Schönlein Henoch versus IgG/IgM-positive Vaskulitis versus ANCA-positive Vaskulitiden)
Grundlagenwissenschaftlich um die Pathomechanismen der Gefäßschädigung bei der leukozytoklastischen Vaskulitis.
Die postkapillären Venolen sind der Ort der Diapedese. Bislang ist nicht geklärt, warum es hier bei
der LcV, nicht aber bei anderen akuten Entzündungen, durch die PMN zur Gefäßschädigung kommt.
Durch die Untersuchung bekannter und neuer Mausmodelle für eine kutane LcV (Arthus Reaktion,
lokale Shwartzmanreaktion und LcV nach Injektion eines Sphingomyelinase D enthaltenen Spinnengiftes) und den Vergleich mit einer Entzündung ohne Gefäßschaden (irritiative Kontaktdermatitis),
haben wir gezeigt, daß die LcV a) auf mehreren Wegen ausgelöst werden kann, aber b) offensichtlich
jeweils mit Veränderungen solcher Mechanismen einherging, die an der Aktivierung und Adhärenz
bzw. Diapedese der PMN beteiligt sind. Unsere Arbeitshypothese besagt daher, daß eine Vaskulitis
dann entsteht, wenn eine bestimmte Konstellation aus Adhärenzphänomenen und Aktivierung der
PMN vorliegt.
Die Erforschung der Vaskulitis ist somit auch Erforschung der Diapedese und ist damit ein elementarer Teil der Entzündungsforschung. Zurzeit befassen sich nicht viele Gruppen mit dieser Erkrankung.
International haben wir Anerkennung dafür gefunden, pathophysiologische Aspekte in die Klassifikation (und Therapieindikationen) aufzunehmen.
Unsere Erkenntnisse sollen helfen, die vaskulitischen Reaktionen im Rahmen von Nierenentzündungen, Autoimmunkrankheiten oder Infektionen gezielter therapieren zu können.
Prof. Sunderkötter hat die Dermatologie in der internationalen Konsensusgruppe zur Klassifikation
der Vaskulitiden (im Auftrag der EULAR im Verbund mit dem American College of Rheumatology)
vertreten. Er und Frau Dr. Ilka Herrgott betreuen zusammen mit der Rheumatologie (Prof. Jacobi) in
Münster eine EULAR-finanzierten Folgestudie.
Glukokortikoid-induzierte Monozyten und sog. Myeloid-derived suppressor cells unterschiedliche
Subpopulationen von Blutmonozyten in Entzündung und malignen Tumoren (Melanom)
Dr. rer. nat. Georg Varga,
Anne Brockhausen
Dr. med. Athansios Tsianakas
Niels Münck
88
Mihael Betz
Eva Natkemper
Andrea Stadtbäumer
Die Blutmonozyten stellen eine mobile Quelle funktionell kompetenter Zellen dar, aus denen dendritische Zellen (DC), Makrophagen und ihren jeweiligen Subtypen hervorgehen. Der unterschiedliche
Verlauf bestimmter Entzündungs- oder Immunreaktionen wird auf die Rekrutierung unterschiedlicher Subtypen dieser Zellen zurückgeführt.
Wir haben beschrieben, dass es bereits auf Ebene der murinen Monozyten Subtypen mit unterschiedlichen Phänotypen gibt und ihre Differenzierung nach Freisetzung aus dem Knochenmark aufgezeigt, sowie auf ihre unterschiedliche Rekrutierung in das Gewebe hingewiesen. Unsere phänotypische und teilweise funktionelle Einteilung ist von der internationalen Konsensusgruppe für Monozytensubtypen 2010 übernommen worden.
Durch Behandlung mit Glukokortikoiden konnten wir einen Subtyp generieren (sowohl murin wie
auch human), welcher aufgrund seines Genexpressions- und Funktionsmusters das Potential hat,
Entzündungen zu begrenzen und in der Maus u.a. aktivierte CD4-Lymphozyten hemmt. In Tumoren
(Melanom) beobachteten wir sog. Myeloide Suppressor Monozyten welche ebenfalls einen ähnlichen Phäntoyp haben.
Ziel dieses Projektes ist die Charakterisierung der immunsuppressiven und antientzündlichen Mechanismen der Glukokortikoid- und Tumor-induzierten Monozyten, im Vergleich zu den physiologischerweise vorkommenden Monozyten. Der Fokus liegt auf der Regulation von CD4+ oder CD8+ TLymphozyten und den Prozessen, die dazu führen sowie auf dem therapeutischen Potential dieser
Monozyten für Mausmodelle (Melanom, Colitis) die wesentlich durch Lymphozyten beeinflust werden).
Weichgewebeinfektionen - Die Haut als Barriere und Ziel für Staphylococcus aureus (von der Kolonisierung zur invasiven Infektion (BMBF-gefördertes Forschungsnetzwerk “SkinStaph”)
Univ.-Prof. Dr. Cord Sunderkötter (Koordinator)
Staphylococcus aureus ist der hauptsächliche Verursacher von Hautinfektionen. Wenn dieser Erreger
nicht von der epithelialen Barriere in Schach gehalten wird, so kann er von einer Kolonisierung zu
einer lokalen Infektion fortschreiten, in die Dermis eindringen und zu einer disseminerenden Infekti-
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on mit Sepsis führen. Das Aufkommen hoch resistenter und virulenter Stämme mit ihrer Möglichkeit,
fatale Infektionen zu verursachen sowie die hohen, dadurch verursachten Kosten, lassen den Ruf
nach neuen Strategien zu Prävention und Kontrolle kutaner S. aureus Infektionen aufkommen.
Das Ziel des Verbundes „SkInStaph“ ist es, Ansätze für Strategien zur Prävention, Kontrolle und Therapie kutaner S. aureus Infektionen zu entwickeln. Dies soll geschehen, indem die entsprechenden
Mechanismen der natürlichen Resistenz („innate immunity“) analysiert und gestärkt werden. Dafür
sollen die Teilschritte einer Infektion mit S. aureus definiert werden, d.h. von der Kolonisierung bis
zur ausweitenden Infektion und Bakteriämie, und darin im Einzelnen die Mechanismen und möglichen Gegenmaßnahmen untersucht werden.
An diesem Netzwerk sind ausgewiesene Experten für Staphylokokken und die angeborene Immunantwort in mehreren Zentren (Universitäten, Helmholtz Institute) Deutschlands beteiligt. Alle Projekte verfolgen eine klinische Anwendung.
In Münster ist das CoC für den Aufbau der Biomaterialbank zuständig und für die administrativen
und organisatorischen Aufgaben.
Einfluß der Leukozyten Antwort auf die Kontrolle oder Disseminierung von Staphylococcus aureus
in Hautinfektionen (Teilprojekt im Forschungsnetz SkInStaph)
Dr. rer.nat. Nadine Nippe
Dr. rer.nat. Georg Varga
Priv. -Doz. Dr. med. Dr. rer. nat. Ehrchen
Frau Andrea Stadtbäumer
Kolonisierende S. aureus können Hautinfektionen verursachen, wenn der Erreger in den subepidermalen Raum gelangt. Ob die Infektion lokal kontrolliert bleibt oder sich in die Dermis ausbreitet,
hängt nicht nur von Virulenzfaktoren des S. aureus ab, sondern auch von der angeborenen Immunantwort der Granulozyten und Makrophagen (Nippe et al., 2011). Wir haben bereits gezeigt, dass die
Persistenz und Aktivierung bestimmter Leukozyten geknüpft ist an die Empfänglichkeit für einige
Infektionen. Dieses Projekt untersucht, 1) welche der vielen Bakterien in einer Wunde eine Weichteilinfektion auslösen, 2) wie es von der Kolonisierung von Wunden zur lokalen Infektion und anschließend zur möglichen Weichteilinfektion oder gar zum Eindringen der Bakterien in das Blut
kommt. Hierbei soll geschaut werden, inwieweit diese Vorgänge von den verschiedenen Bakterien-
90
stämmen und/oder von der natürlichen Resistenz und Immunantwort des Wirtes abhängen.
Definition und Kriterien für Weichgewebeinfektionen sowie deren Therapie
Dr. rer. nat. Nadine Nippe
In dem obigen Projekt hat sich die Notwendigkeit gezeigt, die verschiedenen Formen der Weichgewebeinfektionen voneinander zu unterscheiden und darauf bei der Therapie Rücksicht zu nehmen.
Die bisherigen Erkenntnisse wurden von Prof. Dr. Cord Sunderkötter in die neuen (2010) PEG Empfehlungen für parenterale anit-infektive Therapie, in die Revision der Staphylokokken Leitlinien und
in die MiQ für Haut- und Weichgeweninfektionen eingebracht. Er ist Schriftleiter der 2012 entstehenden PEG Empfehlungen für parenterale anit-infektive Therapie von Haut- und Weichgewebeinfektionen.
Einfluss der initialen Zytokinexpression in der Epidermis auf die spezifische Immunantwort in der
experimentellen Leishmaniasis
Dipl. Biol. Nils Münck
Michael Belz
Frau Eva Nattkemper
Die Infektion suszeptibler und resistenter Mausstämme mit L. major (experimentelle Leishmaniasis)
ist eine Modellerkrankung für Mechanismen der unspezifischen (innate) Immunantwort und für die
Entwicklung einer Th2- oder Th1- Antwort. Sie hat auch zur Entdeckung mehrerer, für die chronische
Entzündung wichtiger Pathomechanismen geführt.
Wichtig für die Ausbildung einer Th1- oder Th2-Antwort, und damit für die Resistenz oder Suszeptibilität gegenüber L. major, ist das lokale Zytokinmilieu (IL-4, IL-12) in der Frühphase der Infektion. Allerdings ist noch nicht vollständig geklärt, wie es zu einem Th1-oder Th2-fördernden Milieu kommt.
Wir haben in unseren Vorarbeiten unterschiedliche Reaktionsmuster der Makrophagen und Granulozyten gefunden, die mit Suszeptibilität oder Resistenz einhergingen. Auf der Suche nach deren
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Regulation und deren Bedeutung für die Th1/Th2 Entwicklung haben wir erstmalig in der Epidermis
Unterschiede zwischen resistenten und suszeptiblen Stämmen in der frühen Induktion von Zytokinen
gefunden, welche für die Th1- oder Th2-Antwort wichtig sind (IL-4, Osteopontin, Faktor X, MRP8 und
CXCL11). Wir möchten in diesem Projekt daher der Hypothese nachgehen, dass die Zellen der Epidermis über Chemokine und Zytokine nicht nur lokal an Rekrutierung, Aktivierung und Hemmung der
Infiltratzellen in der Entzündungsreaktion beteiligt sind, sondern auch die adaptive Immunantwort
und damit Resistenz oder Suszeptibilität beeinflussen können.
Wir werden zunächst untersuchen, ob in vivo durch lokale Gabe oder Neutralisierung von CXCL11,
Faktor X und MRP8 der Infektionsverlauf und die Th1/Th2 Antwort entscheidend verändert werden.
Mit Hilfe der Real-Time-PCR und der „Laser capture microdissection“ sollen außerdem weitere differentiell regulierte Gene identifiziert, zellulär zugeordnet und auf ihren Einfluss in der Th1/Th2Differenzierung und Infektion untersucht werden. Außerdem soll untersucht werden, wie diese epidermale Zytokinexpression induziert wird.
Wir erwarten dadurch Erkenntnisse über die Pathophysiologie der Leishmaniasis und immunologischen Entzündungsabläufe, sowie über neue Ansätze der Therapie.
Prof. Dr. Cord Sunderkötter ist Mitglied der Konsensusgruppe für die Formulierung von Leitlinien zur
Diagnostik und Therapie der kutanen Leishmaniasis, deren revidierte Version 2011 erschienen ist
(Boecken et al., 2011).
Analyse der Wirkungsweise verschiedener TNF neutralisierender Agentien auf die funktionelle
Genexpresion in psoriatischen Hautherden
Die Schuppenflechte (Psoriasis vulgaris) wurde seit längerem als eine Erkrankung betrachtet, die
durch das spezifische Immunsystem, und dort vor allem, durch Lymphozyten (bestimmte weiße Blukörperchen) vermittelt wird. Daher hilft gegen Schuppenflechte oft das Medikament Cyclosporin.
Ebenso ist bekannt, dass eine Entzündungsreaktion an der Schuppenflechte beteiligt ist. Ein wichtiger Botenstoff dieser Entzündungsreaktion ist der Tumor Nekrose Faktor (TNF). Daher sind auch
solche Medikamente erfolgreich gegen die Schuppenflechte, welche die Wirkung von TNF spezifisch
unterdrücken. Diese Medikamente sind Etanercept (Enbrel), Adalimumab (Humira) oder Infliximab
(Remicade). Allerdings,sind Wirkungsdauer und Wirkungsstärke dieser Medikamente bei Patienten
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manchmal unterschiedlich.
Die Ursachen hierfür möchten wir in diesem Projekt untersuchen, indem wir mittels Gene Array analysieren welche Gene infolge der Therapie angeworfen oder abgeschaltet werden.
Genetik und Biologie entzündlicher Hautkrankheiten
Irina Zaraeva (Doktorandin)
Ana Maria Perusquia-Ortiz (Doktorandin)
Tatjana Tarinski (MTA)
Brigitte Willis (Netzwerk-Koordinatorin)
Die wissenschaftlichen Schwerpunkte der AG Traupe liegen auf dem Gebiet der Genetik und Biologie
entzündlicher Hautkrankheiten. Dabei bearbeitet die Arbeitsgruppe einerseits seltene monogene
Hautkrankheiten, wie zum Beispiel die autosomal rezessive kongenitale Ichthyosis, die Ichthyosis
vulgaris oder das Netherton-Syndrom, andererseits sind wir in Kooperationen zur Genetik der häufigen Krankheit Psoriasis einbezogen.
Molekulare Genetik der Psoriasis
Unsere Arbeitsgruppe ist Teil eines größeren Forschungsverbundes zur Psoriasisgenetik. Es besteht
insbesondere eine sehr enge Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. A. Reis und Frau
PD Dr. U. Hüffmeier Institut für Humangenetik, Erlangen, Prof. Dr. H. Burkhardt, Klinik für Innere
Medizin II, Frankfurt, und Professor Kristian Reich, Dermatologikum, Hamburg.
Im Rahmen dieses Forschungsverbundes haben wir entscheidend zum Aufbau einer großen Fallkohorte und entsprechender Kontrollen beigetragen.
In einer genomweiten Assoziationsstudie waren wir zusammen mit Forschern vom Welcome Trust
aus Großbritannien daran beteiligt, ERAP1 als neuen Lokus zu identifizieren und eine Interaktion mit
HLA-C nachzuweisen. In einer weiteren genomweiten Assoziationsstudie waren wir gemeinsam mit
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unseren Partnern in Erlangen daran beteiligt, Varianten im TRAF3IP2-Gen als ursächliche Mutationen
für Suszeptibilität sowohl für Psoriasis Arthritis als auch für Psoriasis vulgaris zu identifizieren. Beide
oben angeführten Arbeiten wurden in der absolut führenden Zeitschrift „Nature Genetics“ veröffentlich. In einer jüngsten Arbeit waren wir mit unseren Partnern daran beteiligt, 15 neue PsoriasisDispositions-Loci zu identifizieren, die insbesondere die Rolle der angeborenen Immunabwehr unterstreichen (Tsoi et al. 2012). Auch diese Arbeit wurde in Nature Genetics veröffentlich. Außerdem
waren wir an der Identifikation dreier neuer Loci für Psoriasis im HLA-Komplex beteiligt. (Knight et al
2012).
Zellbiologie von Ichthyosen und anderen Verhornungsstörungen
Ichthyosen sind seltene genetisch bedingte Hauterkrankungen, bei denen fast die gesamte Haut von
früher Kindheit an schuppt. Die Erkrankung kann sehr vielfältig und zum Teil auch klinisch sehr
schwerwiegend sein und geht oft mit einer Entzündung der Haut und einer Barriere-Störung einher.
Die zellbiologischen Mechanismen, die bei diesen Erkrankungen von Bedeutung sind, stehen im Fokus der Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe. Ein Schwerpunkt liegt derzeit bei der Analyse von
Filaggrin-Mutationen bei der Ichthyosis vulgaris und bei der Aufklärung der Bedeutung solcher Mutationen für die epidermale Barriere der Haut und für assoziierte Erkrankungen wie atopische Dermatitis und Rhinitis allergica (s. IMF-Projekt Oji).
Netzwerk für Ichthyose und verwandte Verhornungsstörungen (NIRK) (BMBF-Förderung)
Irina Zaraeva
Brigitte Willis (Netzwerk-Koordinatorin)
Der Arbeitsgruppenleiter ist Sprecher des nationalen Netzwerkes für Ichthyosen und verwandte Verhornungsstörungen, das seit dem 1. Oktober 2003 im Rahmen einer Fördermaßnahme des BMBF zu
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den seltenen Erkrankungen gefördert wird. Dieses Netzwerk durchlief erfolgreich im Jahr 2006 eine
Zwischenbegutachtung und wurde nach erneuter Begutachtung ab dem 01.07.2009 für eine dritte
und dann letzte Förderphase von 3 Jahren bewilligt. Für den Zeitraum 01.07.2012 bis 30.06.2013
haben wir eine kostenneutrale Laufzeitverlängerung erhalten und schließen mit zusätzlicher finanzieller Hilfe durch die Patientenorganisation Selbsthilfe Ichthyose e.V. (SI) die laufenden Vorhaben
ab.
Das Netzwerk für Ichthyosen und verwandte Verhornungsstörungen (NIRK) verfolgt einen interdisziplinären Forschungsansatz unter Einbeziehung von Grundlagenfächern wie dem Zentrum für funktionelle Genomik in Köln, dem Institut für Allgemeine Humangenetik in Marburg, dem Institut für
Zoophysiologie in Mainz, Einbeziehung von angewandten Fächern wie dem Institut für Biomathematik und medizinische Informatik (Münster), dermatologisch-experimentellen Arbeitsgruppen (Marburg, Köln, Münster) und der Selbsthilfegruppe Ichthyose e.V. Ziele sind die weitere Aufklärung von
Gendefekten und die Entwicklung neuer Therapieverfahren.
Entwicklung einer Enzymsubstitutions-Therapie für Transglutaminase-1-defiziente autosomal rezessive kongenitale Ichthyose
In Münster beschäftigt sich Frau Dr. rer. nat. K. Aufenvenne in einem wissenschaftlichen Projekt mit
dem Vorhaben einer Enzymsubstitutionstherapie für den Transglutaminase-1-Mangel, der häufigsten
Ursache für autosomal rezessive kongenitale Ichthyose (30%). Hier wird eine gezielte Behandlung
mit rekombinant hergestellter Transglutaminase-1 entwicklet für eine Erkrankung, die bislang nur
symptomatisch behandelt werden kann. Weitläufiges Ziel ist es, einen so genannten Orphan Drug
Status für die Entwicklung eines Medikamentes für seltene Erkrankungen zu erreichen.
In ersten grundlegenden Arbeiten wurde die Transglutaminase-1 in Insektenzellen rekombinant
exprimiert, gereinigt und die Aktivität des Enzyms nachgewiesen. Aufgrund der intrazellulären Lokalisation der Transglutaminase-1 stellte ein wesentlicher Schritt die Entwicklung eines Vektor-Systems
dar, welches das Einschleusen des Enzyms in Keratinozyten erlaubt. In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Frau Dr. M. Dathe (Leibnitz-Institut für Molekulare Pharmakologie, Berlin) wurden
spezielle Liposomen als „Shuttle“ für die Transglutaminase-1 entwickelt. Es konnte zum einen gezeigt
werden, dass die Liposomen in isolierte primäre Keratinozyten aufgenommen werden und zum anderen, dass die Transglutaminase-1-Aktivität nach Behandlung mit den Liposomen in Transglutami-
95
nase-1 defizienten Zellen wiederhergestellt werden konnte. Die Arbeiten zur liposomalen Verpackung der Transglutaminase-1 wurden durch eine zusätzliche Förderung der amerikanischen Selbsthilfegruppe F.I.R.S.T. unterstützt.
Ein weiterer essentieller Schritt ist die Entwicklung eines geeigneten Test-Systems für die Liposomen.
In Zusammenarbeit mit Dr. F. Larcher (CIEMAT, Madrid) wurde von Frau Dr. Aufenvenne ein humanisiertes Maus-Modell entwickelt, in welchem Hautäquivalente aus zuvor isolierten primären Keratinozyten und Fibroblasten auf immundefiziente Mäuse transplantiert werden. Dieses Modell-System
rekapituliert in hervorragender Weise den humanen Phänotyp, was durch immunhistochemische
und ultrastrukturelle Untersuchungen nachgewiesen werden konnte. Zudem zeigt dieses System den
Vorteil, dass die Versuche zur Enzymsubstitution an humaner Haut durchgeführt werden können.
Die Arbeiten zum humanisierten Maus-Modell der Transglutaminase-1-defizienten lamellären
Ichthyosis wurden inzwischen abgeschlossen und veröffentlicht (Aufenvenne et al. 2012). Erstmalig
werden in dieser Arbeit auch Proteom-Analysen bei lamellärer Ichthyosis durchgeführt.
Als weiteren Meilenstein ist es uns im Jahr 2012 gelungen, mit Hilfe der topischen Applikation von
Liposomen mit rekombinanter Transglutaminase-1 im humanisierten Maus-Modell die Ichthyose
klinisch erfolgreich zu behandeln und eine Wiederherstellung der normalen histologischen Architektur zu erzielen. Dabei konnte ein Dosis-Effekt beobachtet werden, der bei der höheren Dosis zu einer
vollständigen Abheilung geführt hat. Wir betrachten dies als therapeutischen Durchbruch und haben
auf der Jahrestagung der ESDR in Venedig darüber berichtet. Eine ausführliche Publikation ist in Vorbereitung. Nächstes Ziel unserer Arbeiten ist die Erlangung einer „Orphan drug designation“ der European Medicines Agency, um so das neue Therapieverfahren für die Pharmaindustrie interessanter
zu machen und einen Partner für die weitere Entwicklung zu finden.
Im Rahmen einer Zusammenarbeit mit der Abteilung für Zelluläre Neurobionik der RWTH Aachen
waren wir weiterhin an Untersuchungen zur Bedeutung von Beta-Actin als Target für Transglutaminase-Aktivität an synaptischen Endplatten von teleenzephalischen Zellkulturen von Hühnern beteiligt. Die Ergebnisse legen nahe, dass Transglutaminase-1 auch an synaptischen Endplatten durch
Calcium-Einstrom aktiviert werden kann und intramolekulare Crosslinks in Beta Actin katalysiert und
auf diese Weise das Zytoskelett in Nervenzellen stabilisiert. (Dolge et al. 2012).
Histochemische Diagnostik von autosomal rezessiver kongenitaler Ichthyosis (ARCI)
96
Insbesondere auch aufgrund der diagnostischen Arbeiten zum Thema Ichthyose erhält die Arbeitsgruppe Unterstützung und finanzielle Zuwendungen der deutschen Selbsthilfe Ichthyosis e.V.
(www.ichthyose.de). Hier steht die Testung auf Transglutaminase-1 Aktivität durch ein in situmonitoring an Kryoschnitten von Patienten mit ARCI im Vordergrund.
Zudem wird das Projekt von Frau Dr. rer. nat. K. Aufenvenne durch die amerikanische Selbsthilfe
F.I.R.S.T. in einer zweiten Förderperiode unterstützt (www.firstskinfoundation.org).
Bedeutung von Cystatin M/E für die Embryologie der Haut
In Zusammenarbeit mit dem Arbeitskreis von Prof. Schalkwijk, Nijmegen, Niederlande, waren wir an
Untersuchungen beteiligt, in denen nachgewiesen wurde, dass ein knock down von Cystatin M/E mit
Hilfe von lentiviraler shRNA zu einer erheblichen Störung der Morphologie von Hautäquivalenten
führt (Jansen et al. 2012). Diese Untersuchungen legen nahe, dass ein Cystatin M/E-Mangel (Cystatin
6-Mangel) beim Menschen nicht zu einer Ichthyose führt, sondern mit der Ausbildung einer mehrschichtigen Epidermis unvereinbar ist und die normale fötale Entwicklung der Haut verhindert.
Untersuchungen zur epidermalen Protease-Aktivität bei Filaggrin-Mangel und allergischen Erkrankungen (IMF-Fond: I-OJI120817)
Irina Zaraeva
Tatjana Tarinski (MTA)
Ichthyosis vulgaris (IV) ist mit einer Prävalenz von 1:100 die häufigste Form der Ichthyosen. Ursächlich sind Mutationen im FLG Gen, die zu einem Mangel von Filaggrin in der Epidermis führen. Gleichzeitig stellen die FLG Mutationen den wichtigsten genetischen Risikofaktor für die Neurodermitis und
andere allergische Erkrankungen dar. Pathophysiologisch lässt sich diese Assoziation mit dem Vorliegen einer gestörten epidermalen Barriere bei Filaggrin Mangel erklären.
Es ergibt sich die Frage, ob es in der Epidermis bei IV zu einem Ungleichgewicht verschiedener Protease-Aktivitäten kommt, das die gestörte epidermale Barriere bei Ichthyosis vulgaris erklärt.
In dem Projekt wurde deshalb die Protease-Aktivität in der Epidermis bei IV und ihre Auswirkung auf
die epidermale Differenzierung untersucht. Gleichzeitig wurden Zellkulturmodelle (dreidimensionale
Hautäquivalente) entwickelt. Wir konnten Ungleichgewichte epidermaler Protease bei der Ichthyosis
97
vulgaris identifizieren, die möglicherweise auch die Entstehung von Neurodermitis bei diesem
Krankheitsbild erklären (Zaraeva et al. 2012). Neu begonnen wurden Arbeiten zur Funktion der epidermalen Barriere bei Patienten mit Ichthyosis vulgaris. Dabei wurden Patienten mit 2 FilaggrinMutationen mit Patienten mit nur einer Filaggrin-Mutation und gesunden Kontrollen verglichen. Es
zeichnet sich ab, dass ausschließlich Patienten mit 2 FLG-Mutationen einen überraschend mild ausgeprägten Barrieredefekt aufweisen.
Klinische Genodermatologie
In unserer Genodermatosen-Spezial-Sprechstunde sehen wir nicht nur Patienten mit Ichthyosen,
sondern mit dem gesamten Spektrum der Genodermatologie. Wir betreuen unter anderem einen
Patienten mit einer primären hypertrophen Osteoarthropathie mit einer Auftreibung der Fingerendglieder („digital clubbing“). Bei diesem Patienten waren wir an Untersuchungen beteiligt, bei denen
ein neues Gen, nämlich der Prostaglandin Transporter SLCO2A1 als Ursache der Erkrankung bestätigt
wurde (Busch et al 2012) (2. Publikation weltweit).
6.3
Dermatohistologie
Stellenwert der Klonalitätsdiagnostik von kutanen T-Zell-Lymphome im Erkrankungsverlauf
Priv.-Doz. Dr. Almut Böer-Auer
Valentina Getova
In Kooperation mit
Dr. Thomas M. Falk, Dermatologikum Hamburg
Stellenwert und Verlässlichkeit der Klonalitätsdiagnostik in den Frühläsionen und im weiteren Krankheitsverlauf der T-Zell-Lymphome vom Typ der Mykosis fungoides sind noch umstritten. Klonale TZell Populationen sind auch in entzündlichen Hauterkrankungen nachweisbar (z.B. PLEVA, lichenoide
Purpura, LSA). Ziel einer Retrospektive Analyse sind Korrelation der Klonalitätsdiagnostik mit klinischen Merkmalen und Verlauf, mit dem histologischen Subtyp und Immunphänotyp der Mykosis
fungoides. Erstmalig wird auch versucht, die Klonkonsistenz in repetitiven Biopsien über Jahre mit
der Progredienz und einer Systembeteiligung zu korrelieren. Weitere soll untersucht werden, ob die
Molekularen Diagnostik durch eine mögliche Pseudoklonalität limitiert ist (i.e. Darstellung eines dominanten Zellklons, der bei mehrfach wiederholten PCR-Untersuchungen an verschiedenen Positio-
98
nen auftritt).
Typisierung von humanpathogenen Genospezies von Borrelia burgdorferi an paraffinfixierten
Hautbiopsien
Friederike Brandt
In Kooperation mit
Dr. Beyhan Ertas, Dr. Thomas M. Falk, Dermatologikum Hamburg
Die Lyme Borreliose ist die häufigste durch Zecken übertragene Infektionskrankheit in Europa. Borrelien gelangen über den Stich der Schildzecke Ixodes ricinus in die Haut und führen an der Haut zunächst zum Erythema migrans oder zum Borrelien-Lymphozytom. Im Verlauf kann es zur hämatogenen Streuung und zur disseminierten und chronischen Infektion kommen, bei der verschiedenste
Organe, insbesondere die Haut, die Gelenke und das Nervensystem betroffen sein können. Bisher
sind vier humanpathogene Genospezies identifiziert (Borrelia afzelii, garinii, burgdorferi sensu strictu
und spielmanii), die genetisch sehr heterogen sind. Nach heutigem Kenntnisstand unterscheiden sich
die Erreger hinsichtlich ihres Organotropismus.
Die Diagnose der Borreliose erfolgt in der Regel anhand des klinischen Befundes. Serologische Diagnostik ist insbesondere bei Frühinfektionen wenig verlässlich und erlaubt auch bei Spätinfektionen
keine sicherer Speziesdifferenzierung, da Reinfektionen bei Risikopatienten häufig sind. Beweisend
ist die Anzucht des Erregers aus Biopsiematerial, jedoch ist die Kultur von Borrelien immer noch äußerst schwierig und nur wenigen Speziallabors vorbehalten. Eine Subtypisierung erfolgt anhand zusätzlicher PCR-Diagnostik am Kulturmaterial.
Inzwischen ist zusätzlich der Nachweis von Borrelien-spezifischer DNA an nativem oder paraffinfixiertem Biopsiematerial möglich. Es handelt sich jedoch um einen Pan-Borrelien-Nachweis ohne exakte
Identifizierung der Genospezies. In dieser Studie sollen PCR-Verfahren zur BorrelienSubtypisierierung auf Paraffinmaterial adaptiert werden, um an fixierten Biopsien eine sichere Speziesdifferenzierung zu etablieren. Die Methodik soll anhand von Biopsiematerial von Zeckenstichreaktionen, Erythemata migrantia, Borrelienlymphozytomen und Acrodermatitis chronica atrophicans
Läsionen überprüft werden. Dabei sollen neben der Etablierung der diagnostischen Subtypisierung
auch epidemiologische Daten zur Verbreitung der humanpathogenen Borrelianarten in unserer Region und hinsichtlich ihres Organotropismus gewonnen werden. Darüber hinaus soll überprüft wer-
99
den, ob sich die inzwischen bekannte morphologische Variationsbreite der Hautmanifestationen der
Borreliose durch Zuordnung zu verschiedenen Genospezies erklären lässt.
Neutrophilic urticarial Dermatosis – ein unverstandenes histologisches Reaktionsmuster
Dr. med. S. Broekaert
Die Neutrophilic urticarial Dermatosis ist ein unverstandenes histologisches Reaktionsmuster, das
bei infektiösen, verschiedenen immunologischen Erkrankungen, aber auch autoinflammotorischen
Syndromen beschrieben wurde. In einem eigenen Patientkollektiv konnte dieses Reaktionsmuster
auch bei neuen, bisher kaum beschriebenen Dermatosen, wie dem Postimplantationssyndrom gefunden werden. Dabei treten diffus interstitiell in der Dermis neutrophile und eosinophile Granulozyten ohne weitere Vaskulitiszeichen auf, die an eine Urtikaria erinnern. Bei einzelnen Erkrankungen
konnte eine Hochregulierung von epithelialen Adhäsionsmolekülen gefunden werden, was eine weitere histologische Spezifizierung ermöglicht.
Histologische Veränderungen von Ichthyosen und Palmoplantarkeratosen
Priv.-Doz. Dr. med. V. Oji
Die histologische Beurteilung der verschiedenen Formen der Ichthyosen und Palmoplantarkeratosen
ist schwierig. Bisher sind in der Literatur nur unstrukturierte Beschreibungen der histologischen Veränderungen zu finden. In den Hautbiopsien aus dem großen Patientenkollektiv der Genodermatosen-Sprechstunde der Hautklinik konnten zahlreiche histologische Patterns identifiziert werden. Anhand dieser ließ sich ein Algorhithmus erstellen, der zu einer spezifischen Diagnose dieser Genodermatosen führt.
Histologische Kriterien zur Identifizierung von syndromischen Zysten bei Goltz-Gorlin Syndrom
Mariantonieta Tirado
100
Epitheliale Zysten der Haut sind neben multiplen Basalzellkarzinom ein typisches Merkmal bei GoltzGorlin Syndrom. Untersucht wurden in eine Vergleichsstudie mit nicht-syndromischen Zysten ihre
histologischen, immunhistochemischen und ultrastrukturellen Veränderungen. Es konnten dabei
Charakteristika bei syndromischen Zysten gefunden werden, die als Marker für das Vorliegen eines
Goltz-Gorlin Syndroms dienen und damit die Identifizierung von Hochrisiko Patienten ermöglichen.
5-Intravitaltomographie: Entwicklung, Validierung und klinischer Einsatz des dynamischen Pruritusscores - Teilprojekt Intravitaltomographie, UKM
Dr. med. V. Huck
Dr. med. S. Broekaert
Prof. Dr. med. S. Ständer
Prof. Dr. med. D. Metze
Prof. Dr. med. S. W. Schneider (Klinik für Dermatologie Mannheim)
Die Intravitaltomographie ist ein bildgebendes System, welches auf dem Prinzip der sog. Multiphotonen-Tomographie basiert. Diese ist, ähnlich wie die bekannte Ultraschalluntersuchung, eine nicht
invasive, klinisch zugelassene Untersuchungsmethode. Bei der Multiphotonen-Tomographie wird
Infrarotlicht (Licht, wie es z.B. von Wärmelampen abgestrahlt wird) eines besonderen Lasers benutzt,
um in der zu untersuchenden Haut des Patienten den natürlichen Effekt der Eigenfluoreszenz hervorzurufen, der nach Anregung zur Aussendung kleinster Lichteinheiten (Photonen) führt. Diese Photonen werden gemessen und zur Darstellung hochauflösender Bilder verwendet (3D). Studien zur
Sicherheit der Methodik haben ergeben, dass diese Technik an menschlicher Haut ohne Gefahren
anwendbar ist.
Das in unserer Studie zur Anwendung kommende fünfdimensionale Verfahren unterscheidet sich
von der alleinigen Multiphotonen-Tomographie dadurch, dass es durch den Einsatz weiterer Detektionsinstrumente möglich wird, die exakte Zeit zu messen, die ein Molekül in der menschlichen Haut
nach Anregung leuchtet. Diese Fluoreszenzabklingzeit (4D) wird für jeden aufgenommenen Bildpunkt
mit Genauigkeit im Picosekundenberich (10-12 Sekunden) berechnet und schafft einen direkten Einblick in den molekularen Aufbau und den aktuellen Energiezustand der untersuchten Zellen. Im
Rahmen der aktuellen Studie ermöglicht die Messung der spezifischen Eigenfluoreszenzen und deren
101
Abklingzeiten, zusätzlich aufgelöst nach Ihrer Wellenlänge (5D), die Charakterisierung und Diagnostik
entzündlich veränderter Haut.
Ziel ist, bei Patienten mit entzündlichen Hauterkrankungen wie beispielsweise der Neurodermitis
(= Atopische Dermatitis) den Zustand der Haut zu erfassen und unter Therapie zu beobachten. Somit
soll eine bessere Beurteilung der Hautbeschaffenheit bei der Neurodermitis im Vergleich zu Hautgesunden mit objektiven Parametern ermöglicht werden, ohne dass eine Hautprobe entnommen werden muss. Die Untersuchung ist vollständig schmerzfrei und erfolgt intravital, also direkt am Patienten, so dass mögliche Verfälschungen vermieden und wiederholte Messungen während der gesamten therapeutischen Behandlung durchgeführt werden können.
Insgesamt werden 12 Neurodermitis-Patienten and drei Zentren untersucht. Erste Vorauswertungen
zeigten vielversprechende Resultate zum Therapieansprechen der Neurodermitis und ermöglichten
einen tieferen Einblick in die Pathophysiologie entzündlicher Hauterkrankungen. Eine Veröffentlichung der Gesamtergebnisse der klinischen Studie erwarten wir in naher Zukunft.
6.4
Allergologie
Frau Dr. med. Grundmann
Herr Stöcker
Frau Scheffler
Bedeutung von IgE Antikörpern gegen CCD (Crossreaktive-Carbohydrat-Determinante)
Für serologisch nachweisbare Kreuzreaktionen zwischen Pollen, Nahrungsmitteln und Insektengift
sind häufig IgE Antikörper gegen die Kohlenhydratstrukturen von Glykoproteinen verantwortlich. Es
handelte sich um reine Kohlenhydrat-Epitope, die unabhängig von der Peptidkette eines Glykoproteins spezifische IgE Antikörper binden. IgE Antikörper gegen CCDs werden hauptsächlich im Rahmen
der Sensibilisierung gegen Pollen und Insektengifte induziert.
Wir haben gezeigt, dass für Kreuzreaktionen zwischen Latex, tropischen Früchten und weiteren Allergenen IgE Antikörper gegen CCD verantwortlich sind. Derzeit analysieren wir diese Antikörper
genauer. IgE gegen CCD haben meist keine klinische Relevanz, in einigen Allergenen beruht die klini-
102
sche Reaktion aber auf s.-IgE ausschließlich gegen CCD. Relevanz hat die Fragestellung daher insbesondere in der Diskussion um die Verwendung von rekombinanten Allergenen (die nicht-glycolysiert
sind) in der allergologischen Diagnostik.
Besonders interessiert uns derzeit, warum nicht häufiger Reaktionen auf Kohlenhydrat-Epitope eine
Rolle spielen. Im Basophielen Stimulationstest überprüfen wir die Zellaktivierung nach Stimulation
mit reinen Proteinen, reinen Kohlehydraten und Glykoproteinen.
Bedeutung von IgE Antikörpern gegen alpha-Gal
Zunehmend wird bei Patienten mit einer Soforttyp Sensibilisierung gegen rotes Fleisch eine zu Grunde liegende Sensibilisierung gegen Kohlenhydratpitope, in diesem Falle α-Gal nachgewiesen. In Amerika wurde gezeigt, dass diese Antikörper insbesondere durch Zeckenstiche induziert werden, in Afrika auch durch parasitäre Infektionen (insbesondere Wurminfektion). Ob in Deutschland Zeckenstiche
für die primäre Sensibilisierung verantwortlich sein können, ist bislang nicht geklärt worden.
Im Patientenserum finden sich üblicherweise IgG-Antikörper gegen α-Gal. Offen ist, warum unter
bestimmten Bedingungen plötzlich IgE-Antikörper gebildet werden die einer verzögert auftretenden
anaphylaktischen Reaktion münden. Ziel unserer Untersuchung ist die Klärung von Mechanismen,
die zu Toleranz beziehungsweise Überempfindlichkeit führen.
Bewertung der spezifischen IgE Antikörper gegen einzelne Insektengproteine
In der Diagnostik von Soforttypallergien werden derzeit allergenspezifische IgE Antikörper in der
Regel gegen natürliche Allergenextrakte bestimmt. Für eine zunehmende Zahl von Allergenen sind
Allergenkomponenten für in vitro Tests verfügbar. Überprüft wird die Sensitivität und Spezifität von
in vitro Tests auf einzelne Allergenkomponenten im Vergleich zur Bestimmung von IgE Antikörpern
gegen natürliche Extrakte. Allergenkomponenten werden in E.coli exprimiert und sind daher nicht
glykolisiert. Bei klinischer Bedeutsamkeit von IgE-Antikörpern gegen Kohlenhydratseitenketten kann
die Verwendung von Rekombinantenproteinen üblicherweise auch von Nachteil sein.
Untersucht wird die Wertigkeit der IgE Bestimmung mit rekombinanten Allergenkomponenten.
Wertigkeit der Tryptasebestimmung im Serum
Als Mastzellmediator wird Tryptase im Rahmen allergischer Reaktionen freigesetzt und kann im Serum auch 1-2 Stunden nach einer anaphylaktischen Reaktion nachgewiesen werden. Untersucht wird
103
die Wertigkeit dieses Parameters im Rahmen des Projektes: Sensitivität zur Erfassung von Patienten
mit Mastozytose.
Einführung eines Qualitätsmanagements in die Ernährungsberatung
Im Rahmen dieses wissenschaftlichen Projektes wird die Ernährungsberatung bei Patienten mit Urtikaria und Nahrungsmittelallergien standardisiert. Erstellt werden wissenschaftlich fundierte Behandlungs- und Diätanweisungen, die Patienten-Adhärenz und -Compliance wird untersucht. Ein weiterer
Inhalt des Projekts ist die Erstellung standardisierter Provokationsprotokolle mit Allergenen und
Pseudoallergenen.
Langzeitbetreuung von Patienten mit Kohlenhydratmalabsorption
Die Sorbitmalabsorption ist ein häufiger Befund bei Patienten mit Urtikaria, Pruritus und Nahrungsmittelunverträglichkeiten. Die Diagnose wird durch einen Atemtest und anschließendem Diätversuch
gestellt. Üblicherweise werden Eliminationsdiäten über einen Zeitraum von 5 Wochen durchgeführt,
Langzeitbeobachtungen an Patienten mit Kohlenhydratmalabsorption liegen nicht vor.
In diesem Projekt werden Langzeitdaten erhoben, vorgesehen sind Untersuchungen bezüglich weiterer Resorptionsstörungen in Relation zur Kohlenhydratmalabsorption.
Bewertung des Sensibilisierungspotenials von Berufsallergenen
Mehr als 250 verschiedene Substanzen, mit denen man im beruflichen Umfeld in Kontakt kommen
kann, können eine Sensibilisierung aufgrund inhalativer Exposition auslösen. Als Folge können
schwere allergische Reaktionen bis hin zu Asthma auftreten, was häufig dazu führt, dass der Beruf
nicht mehr ausgeführt werden kann. Bei den Berufsallergenen handelt es sich meist um Enzyme bakteriellen oder fungalen Ursprungs. Aufgrund verbesserter Herstellungsverfahren durch rekombinante Techniken, wird die Anzahl potentieller Berufsallergen in Zukunft weiter ansteigen. Für die meisten dieser Proteine stehen keine kommerziell-beziehbaren Präparate für die Diagnostik zur Verfügung. Mittels selbst hergestellten ImmunoCAPs zur Quantifizierung von spezifischen IgE Antikörpern,
sowie Western Blot Analysen und dem Basophilen-Aktivierungstest haben wir die Möglichkeit, das
Sensibilisierungspotential auch seltener Berufsallergene zu untersuchen. Im Rahmen einer freiwilligen klinischen Untersuchung mit Mitarbeitern einer Firma für Nahrungsergänzungsmittel konnten
wir auf diese Weise nachweisen, dass ein Großteil der Probanden gegen das dort verarbeitete Enzym
104
Laktase sensibilisiert war. Das Auftreten allergischer Reaktionen am Arbeitsplatz konnte mit den
Sensibilisierungen in Verbindung gebracht werden.
Bestimmung von freiem IgE im Rahmen der anti-IgE-Therapie
Omalizumab ist ein monoklonaler IgG-Antikörper, der an frei zirkulierende Allergie-spezifische IgEAntikörper bindet, was zum Abbau der Antikörper führt. Eine Reduktion der Konzentration an freiem
IgE im Serum führt u.a. zu einer stark verminderten Expression des Rezeptors FcεRI und II auf Mastzellen und Basophile. Dies führt wiederum dazu, dass im Rahmen einer allergischen Reaktion weniger Mediatoren von den Effektorzellen ausgeschüttet werden und die klinischen Symptome abgeschwächt werden. Omalizumab ist bereits für die Behandlung von schwerem Asthma zugelassen und
eine Zulassung zur Behandlung der Chronisch Idiopathischen Urtikaria folgt in Kürze. Eine Therapie
mit anti-IgE ist möglichweise auch bei vielen anderen allergischen Erkrankungen indiziert. Im Rahmen der Omalizumab-Therapie ist eine Verlaufskontrolle der freien IgE Konzentrationen im Blut
sinnvoll, um das Ansprechen des Patienten auf das Medikament zu beurteilen, jedoch ist eine Bestimmung an freiem IgE mit den gängigen Diagnostiktools nicht möglich. In Kooperation mit der Milenia Biotec GmbH testen wir derzeit die Spezifität und Sensitivität eines Lateralfluss-Immunoassay
zur quantitativen Bestimmung von nicht komplexiertem IgE in Serum.
6.5
Neurodermatologie und Kompetenzzentrum Chronischer Pruritus (KCP)
Nachweis und Funktion von Cannabinoidrezeptoren in der Haut
Dipl. Biol. Tobias Lotts
Prof. Dr. Dieter Metze
Die Haut verfügt über Endocannabinoide und entsprechenden Rezeptoren auf Keratinozyten, Mastzellen und sensorischen Nervenfasern. Die endogenen Cannabinoide Anandamid (AEA) und 2Arachidonoylglycerin (2-AG) werden bei der Aktivierung des endogenen Cannabinoidsystems durch
zum Beispiel entzündliche Erkrankungen oder durch Schmerzen im Körper hergestellt und aktivieren
die Cannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2. Durch die Aktivierung dieser Rezeptoren wird unter anderem die Ausschüttung von Neurotransmittern moduliert, was einen Einfluss auf die Schmerz- und
Pruritusweiterleitung hat. Am Abbau der endogenen Cannabinoide sind mehrere Komponenten des
105
endogenen Cannabinoidsystems beteiligt. Die körpereigenen Cannabinoide Anandamid und 2Arachidonoylglyerin werden zunächst von einem Transporterprotein (AEAT) in den intrazellulärer
Raum transportiert. Dort findet der eigentliche Abbau der körpereigenen Cannabinoide durch spezifische Enzyme statt. Anandamide wird durch die Fettsäureamidhydrolase (FAAH) und 2Arachidonoylglycerin wird durch die Monoglyceridlipase (MGL) zu inaktiven Spaltprodukten abgebaut. Nicht alle Hautzellen haben eine basale Expression dieser Enzyme, die jedoch durch Zytokine
stimuliert werden können. Die Wirkung der beiden körpereigenen Cannabinoide und extern zugeführter Cannabinoide ist deshalb auf einen kurzen Zeitraum beschränkt. Modulierte CannabinoidAgonisten können die Funktion verschiedener Hautzellen langfristig beeinflussen wie z.B. die Differenzierungsförderung von Keratinozyten oder Inhibition der Mastzelldegranulation. Dadurch können
modulierte Cannabinoid-Agonisten anti-inflammatorische, analgetische und antipruritische Effekte
auf kutane Zielzellen haben. Die Expression und weitere Funktionen von Cannabinoid-Rezeptoren
und neuen Cannabinoid-Agonisten in der Haut wird in diesem Projekt untersucht. Das Projekt ist von
dem Bundesministerium für Wirtschaft und Technologie (BMWi) gefördert.
Expression von kappa Opioid-Rezeptoren und Neurokinin 1 Rezeptoren in der Haut juckender Erkrankungen
Cand. med. dent. Falk Rülander
Cand. med. dent. Isabel Born
Prof. Dr. Dieter Metze
Es sind bereits eine Vielzahl von kutan und spinal exprimierten Rezeptoren beschrieben worden, die
bei der Transmission oder Inhibition von Pruritus eine Rolle spielen. Häufig ist dabei unklar, welche
Expressionsebene entscheidend für die pruritusmodulierenden Effekte sind. Zwei Beispiele für sowohl in der Haut als auch in der Lamina I des spinothalamischen Traktes vorkommende Rezeptoren
sind der kappa-Opioidrezeptor (KOR) und der Neurokinin 1 Rezeptor (NKR 1). In diesen Vorhaben soll
die kutane Rolle der Rezeptoren geklärt werden.
In der Haut existieren drei verschiedene Opioidrezeptoren: µ-Rezeptoren und δ-Rezeptoren, die auf
sensorischen Nervenfasern lokalisiert sind und KOR auf Keratinozyten, Mastzellen und Fibroblasten.
Gemäß bisherigen experimentellen Untersuchungen haben Opioidrezeptoren eine biologische Doppelrolle in der Haut und im ZNS (erregend und hemmend hinsichtlich der Juckempfindung). Zum
106
Beispiel führt die Aktivierung von zentralen µ-Opioid-Rezeptoren zu einer Pruritusinduktion bzw. von
zentralen KOR zu einer Pruritusinhibition, was therapeutisch durch die Applikation von Antagonisten
bzw. Agonisten genutzt werden kann. Der KOR-Agonist Nalfurafin zeigte in einer randomisierten
doppel-blinden, plazebo-kontrollierten Phase III Studie signifikante antipruritische Wirksamkeit bei
Hämodialysepatienten. Die Rolle der kutanen Opioidrezeptoren ist noch nicht ausreichend erforscht
und wird in diesem Projekt untersucht. Das Projekt wird von der DFG gefördert.
Das Neuropeptid Substanz P (SP) bindet nach Freisetzung aus den sensorischen Nervenendigungen
mit hoher Affinität an den NKR1 auf Keratinozyten, Endothelien und Mastzellen. Dadurch werden
pro-inflammatorische Zellen angelockt, Mastzellen degranuliert mit Freisetzung pruritogener, proinflammatorischer Zytokine wie z.B. tumor necrosis factor (TNF)-alpha oder Leukotrien B4. Die Neurokinin-Rezeptoren 1 bis 3 werden auch auf spinalen Hinterhornneurone exprimiert und sind an der
Transmission von Pruritus beteiligt. Eine Therapie mit dem NRK1-Antagonist Aprepitant konnte bei
einzelnen Patienten mit Prurigo nodularis, nephrogenem Pruritus, Sézary Syndrom, paraneoplastischem und medikamentösem Pruritus antipruritische Effekte in unterschiedlichen Ausmaß erzielen.
Eine mögliche Erklärung hierfür ist, daß der NRK1 unterschiedlich in der Haut exprimiert wird. In
diesem Vorhaben wird RNA- und Protein-Ebene untersucht, in welchem Umfang und auf welchen
Zellen der NKR1 bei verschiedenen juckenden Dermatosen vorhanden ist. Mittels Immunhistochemie wird beschrieben, auf welchen Zelltypen die Rezeptoren exprimiert sind.
Untersuchung der Thermorezeptor-Expression und Polymorphismen bei Patienten mit chronischem Pruritus und Kälte-/Wärmeempfinden
Cand. med. Johanna Hidding
Dr. Heike Benecke, Zellphysiologie Bochum
Dr. Janine Währing, Zellphysiologie Bochum
Univ.-Prof. Dr. H. Hatt, Zellphysiologie Bochum
Seit langem ist bekannt, dass Kälte Pruritus inhibieren und Wärme Pruritus aggravieren kann. Interessanterweise geben ca. 15% der Patienten mit chronischem Pruritus eine Subqualität von Wärmeoder Kältegefühl bei der Empfindung an. Die Ursachen für die unterschiedlichen Subqualitäten sind
107
unklar. Wir überprüfen die Hypothese, dass eine veränderte Expression der Thermorezeptoren in der
Haut eine Rolle spielt. Kandidaten hierfür sind hierbei die Wärme-Rezeptoren TRPV1 bis TRPV 4 bzw.
die Kälte-Rezeptoren TRPM8 und TRPA1. Vor kurzem wurde gezeigt, dass mechano-insensitive Fasern, die hitzeempfindlich sind (eine andere Faserklasse als die rein Histamin-empfindliche C-Fasern),
ebenfalls Histamin-vermittelden Pruritus mediieren können und dazu eine Signalvermittlung über
den hitzesensitiven Kanal TRPV1 benötigen. In früheren Arbeiten konnte gezeigt werden, dass Polymorphismen des TRPV1 und des TRPA1 zu Veränderungen in der Schmerzempfindlichkeit auf Kältebzw. Hitzereize führt (Kim et al. 2006, 2004). Wir vermuten daher, dass Polymorphismen in den
thermosensitiven TRP-Kanälen auch zu einer veränderten klinischen Wahrnehmung des Symptoms
Pruritus mit veränderter Reizschwelle für Kälte- und Wärmeempfindung und/oder Subqualität Kälteoder Wärmegefühl führen. Für den TRPV1 sind sechs Polymorphismen bekannt, die z.B. zu einem
unterschiedlichen Ansprechen auf in vitro Stimulation mit dem Liganden Capsaicin führen. Seit langem wird Capsaicin und Derivate als topisches Therapeutikum bei Schmerzen (z.B. als ABC-Pflaster)
und Pruritus eingesetzt. Die erste Applikation von Capsaicin führt zu einer neurogenen Entzündung,
die unterschiedliche klinische Reaktionen verursacht, wie z.B. Brennschmerz (am häufigsten), Stechen, Wärmegefühl, Rötung und Juckreiz. Einige Untersuchte geben keine Reaktion an. Die Variation
im klinischen Ansprechen könnte ein Hinweis auf zugrunde liegende Polymorphismen sein. Per
Hautbiopsie bei Patienten mit chronischem Pruritus und verschiedenen Subqualitäten wird die Expression der Thermokanäle auf RNA- und Proteinebene sowie das Vorhandensein von Polymorphismen über Blutanalysen bestimmt. Mittels Applikation von Histamin, Capsaicin und der quantitativen
sensorischen Testung (QST) wird untersucht, ob bei den Patienten eine veränderte Schwelle für das
Kälte- und Wärmempfinden besteht.
Charakterisierung von Patienten mit Mischempfindungen (Jucken, Schmerzen)
Cand. med. Laura Fischer
Priv.-Dorz. Dr. Martin Marziniak
Prof. Dr. Gudrun Schneider
Univ.-Prof. Dr. Esther Pogatzki-Zahn
Chronischer Pruritus wird von ca. 10% der Patienten der Pruritusambulanz Münster als Mischempfindung angegeben: Die Patienten beklagen neben Jucken auch Schmerzen, Brennen, Stechen und
Kribbeln. Die Genese dieser Juckreizformen ist unklar. Zum Beispiel kann Juckreiz mit Mischempfin-
108
dungen im Rahmen von systemischen oder neurologischen Erkrankungen auftreten. Es wird vermutet, dass es hierbei zu einer Schädigung der kleinen Hautnerven im Sinne einer „small fiber neuropathy“ kommt. Daten zur Häufigkeit dieser Patientengruppe und zugrunde liegenden Erkrankungen
existieren bislang nicht. In einem klinisch-translationalen Kooperationsprojekt wird bei diesen Patienten die intraepidermale Nervenfaserdichte (Hautklinik), die Funktionalität von C- und Ad-Fasern
mittels quantitativer sensorischer Testtung (Anästhesie, Neurologie) und psychosomatische KoFaktoren (Psychosomatik) bestimmt. Die Auswertung der bislang gemessenen Patienten (n=100) soll
die Definition von Subgruppen zulassen.
Neurophysiologische Untersuchung zur sensorischen Reizverarbeitung im Cowhage-Model
Cand. med. Christiano Caetano da Silva
Univ.-Prof. Dr. Esther Pogatzki-Zahn
Chronischer Pruritus (CP) ist ein schlecht zu therapierendes Symptom vieler Erkrankungen. Die
zugrunde liegenden neuro-immunologischen kutanen Mechanismen sind immer noch unbekannt.
Vermutet wird eine periphere Sensibilisierung kutaner Nervenfasern durch Entzündungsmediatoren
wie z.B. Interleukin (IL)-6, IL-8, TNF-alpha oder nerve growth factor (NGF), die von kutanen Zellen
freigesetzt werden. Bei diesen Pruritus-sensiblen Nervenfasern handelt es sich um mechanoinsensitive C-Nozizeptoren (sog. CMi-Fasern), die durch Histamin oder Capsaicin erregbar sind. Eine
Sensibilisierung dieser Fasern kann CP nicht alleine erklären. Wir vermuten, dass auch mechano- und
Hitze-sensitive, Histamin-insensible C-Fasern (CMH-Fasern) an der peripheren Sensibilisierung beteiligt sind, die durch Cowhage aktiviert werden können. Cowhage ist eine Proteinase der „Juckbohne“
Mucuna pruriens. Das Cowhage-Model soll hier erstmalig bei Patienten mit verschiedenen Formen
von CP wie atopischer Dermatitis, brachioradialem Pruritus und Prurigo nodularis einsetzten werden.
Es ist zu vermuten, dass Cowhage zu einer verstärkten Erregung der CMH-Fasern bei CP-Patienten,
bei denen diese Fasern sensibilisiert sind, führt. Die sensibilisierten Fasern sollen anhand von neurophysiologischen Untersuchungen mittels quantitativer sensorischer Testung (QST) charakterisiert
werden. In Untersuchungen zur endogenen Hemmung mittels diffuse noxious inhibitory control
(DNIC) und diffuse pruritic inhibitory control (DPIC) soll eine Bedeutung inhibiotischer Phänomene
bei CP untersucht werden. Anhand von Hautbiopsien sollen die Entzündungsmediatoren und Rezeptoren, die an der Sensibilisierung beteiligt sind, histologisch, immunhistochemisch und molekularbio-
109
logisch bestimmt werden. Das Projekt liefert damit dringend benötigte Erkenntnisse für die bislang
unbekannte kutane Neurophysiologie von CP.
Aprepitant in der Therapie des chronischen Pruritus
Dr. Claudia Zeidler
Cand. med. Julia Danglmaier
Das Neuropeptid Substanz P (SP) bindet nach Freisetzung aus den sensorischen Nervenendigungen
mit hoher Affinität an den Neurokinin 1 Rezeptor (NKR1) auf Keratinozyten, Endothelien und Mastzellen. Dadurch werden pruritogene Mediatoren hochreguliert und pro-inflammatorische Zellen
angelockt sowie Mastzellen degranuliert. Freisetzung von Substanz P in der Haut kann so bei vorbestehendem Pruritus zu einer Verstärkung der Entzündung und des Pruritus beitragen. Darüber hinaus
ist der Neurokinin-Rezeptoren 1 auf spinalen Hinterhornneurone exprimiert und an der Transmission
von Pruritus beteiligt. Aprepitant ist ein Antiemetikum, das zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei hoch emetogener, auf Cisplatin basierender Chemotherapie zugelassen ist. Es blockiert
selektiv den NKR1. Da Substanz P bei kutanem Pruritus eine wichtige Rolle spielt, wurde Aprepitant
bei über 60 Patienten mit chronischem Pruritus verschiedener Genese eingesetzt. Innerhalb von
einer Woche konnte eine signifikante eine Reduktion der Symptomintensität auf der visuellen Analogskala (VAS) beobachtet werden. Patienten mit dermatologischen Erkrankungen (z.B. atopischer
Diathese, Prurigo nodularis) zeigten das beste Ansprechen. Derzeit werden in weiteren Untersuchungen Parameter des Ansprechens in weiteren Indikationen untersucht, um den antipruritischen
Effekt von NK1-Antagonisten weiter zu beschreiben. Bis zum Vorliegen der Bestätigung des antipruritischen Effekts in Plazebo-kontrollierten Studien ist die off-label Applikation von Aprepitant nur
schweren Fällen von chronischem Pruritus an Zentren vorbehalten.
Mobile Erfassung pruritusspezifischer Parameter in einem Single Source Ansatz und Aufbau eines
nationalen Registers für chronischen Pruritus
Fleur Fritz, Medizinische Informatik, UKM
Sebastian Balhorn, Medizinische Informatik, UKM
Bernhard Breil, Medizinische Informatik, UKM
110
Philipp Bruland, Medizinische Informatik, UKM
Univ.-Prof. Dr. Martin Dugas, Medizinische Informatik, UKM
Dr. Christine Blome, UKE, Hamburg
Univ.-Prof. Dr. Matthias Augustin, UKE, Hamburg
Evangelos Chatzigeorgakidis
Dr. Sabine Steinke
Chronischer Pruritus ist ein Symptom unterschiedlicher Erkrankungen und somit ist das Kollektiv der
Erkrankten sehr heterogen. Dementsprechend geben die Patienten stark variierende Symptome und
Verläufe an. Um spezifische Charakterisitika bestimmten Formen zuzuordnen und des weiteren Parameter zur Versorgung und Gender-Differenzen zu erhalten, haben wir eine biomedizinische Datenbank aufgebaut, in die über 100 Parameter jedes Patienten eingepflegt werden. In der Folge soll
anhand dieses Models ein nationales Register aufgebaut werden, welches die Eingabe einer großen
Anzahl an Patientendaten ermöglicht, um wissenschaftliche, klinische und gesundheitsökonomische
Analysen durchzuführen.
Die Pruritusintensität, Angst, Depression, auch Therapienutzen und deren Auswirkungen auf die Lebensqualität werden von den Patienten mit chronischem Pruritus und deren behandelnden Ärzten
oft abweichend beurteilt, daher ist eine Erhebung dieser Daten durch die Patienten sinnvoll. Oftmals
füllen Patienten, typischerweise im Kontext von klinischen Studien, während der Wartezeit vor der
Behandlung Fragebögen auf Papier aus. Bei der Pruritusintensität und Lebensqualität werden die
entsprechenden Scores später per Hand ausgerechnet. Zu Forschungszwecken werden die Daten
anschließend von Dokumentationsassistenten in Forschungsdatenbanken übertragen. Dieses Verfahren ist ressourcenintensiv und wird deshalb von Medizinern außerhalb von klinischen Studien, in
denen diese Daten verpflichtend sind, selten angewandt. Um die Intensität, Angst, Depression und
Lebensqualitätsdaten in die Therapieentscheidung zu integrieren, ist eine effiziente Methode notwendig, die Daten direkt vom Patienten elektronisch erfassen zu lassen und an zentraler Stelle, z.B.
im Klinikinformationssystem (KIS) weiter zu verarbeiten. Daher haben wir eine mobile Applikation
entwickelt, die es den Patienten erlaubt, die Symptom- und Lebensqualitätsrelevanten Fragebögen
elektronisch auszufüllen. Die Ergebnisse werden direkt in das KIS importiert, um den behandelnden
und forschenden Ärzten ohne weiteren Ressourceneinsatz zur Verfügung zu stehen. Das System ist
seit März 2011 in der Evaluierungsphase im KCP.
Pruritusmessung: Bestimmung der „MCID“ (minimal clinical important difference) auf der visuel-
111
len Analogskala und verbalen Ratingskala
Cand. med. Claudia Riepe
Dr. Adam Reich, Wroclaw, Poland
Univ.-Prof. Dr. Jacek Szepietowski, Wroclaw, Poland
Die Erfassung der Pruritusintensität ist eine gängige Methode, die momentane Pruritusschwere und
deren Verlauf in der Routine und in Studien zu erfassen. Da es sich bei Pruritus um eine subjektive
Empfindung handelt, ist eine objektive Messung der Pruritusintensität und deren Verlauf nicht möglich. Es existieren mehrere Methoden, die zur subjektiven Beurteilung der Pruritusintensität eingesetzt werden; das am häufigsten genutzte Instrument zur Erfassung der Pruritusintensität ist die
visuelle Analogskala (VAS) oder die Numerische Rating Skala (NRS). Lange Zeit waren diese Skalen für
den Einsatz bei Pruritus nicht validiert. Dies wurde kürzlich anhand von zwei Studien nachgeholt
(Phan et al. 2011, Reich et al. 2011). Bislang ist unklar, welche Reduktion der VAS- und NRSPunktezahl auf den Skalen nötig ist, um eine relevante Symptomreduktion anzuzeigen. Dies wird
gegenwärtig in einer klinischen Interview- und Fragebogenstudie analysiert.
Entwicklung spezifischer Fragebögen und Scores für die Erfassung von chronischem Pruritus
Cand. med. Ulla Koch
Cand. med. Benjamin Warlich
Cand. med. Henk Wassmann
Cand. med. Frederik Braun
Dr. med. Fiona Schedel
Fleur Fritz, Medizinische Informatik, UKM
Laura Dieckmann, J. Hinrichs, Psychosomatik, UKM
Prof. Dr. Gudrun Schneider, Psychosomatik, UKM
Dr. Christine Blome, UKE, Hamburg
Univ.-Prof. Dr. Matthias Augustin, UKE, Hamburg
Mit einer Prävalenz von ca. 20% ist chronischer Pruritus als Symptom vieler Erkrankungen von erheblicher gesundheitsökonomischer Relevanz. Der Mangel an spezifischen Therapien macht die Entwick-
112
lung neuer Substanzen und deren Überprüfung in klinischen Studien dringend notwendig. Die objektive Messung der Empfindung Pruritus ist derzeit noch nicht möglich. Aus diesem Grund soll Pruritus
anhand eines standardisierten Sets an verschiedenen Instrumenten erfasst werden. In dem KCP wird
in Zusammenarbeit mit der Medizinischen Informatik und der Klinik für Psychosomatik und Psychotherapie am UKM und dem Institut für Versorgungsforschung in der Dermatologie und bei Pflegeberufen, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf die Kongruenz verschiedener Skalen untereinander
überprüft, neue Module für den bestehenden NeuroDerm-Fragebogen validiert und neue Instrumente für die Erfassung der Verlaufsänderung von Pruritus für die Praxis und für klinische Studien
entwickelt.
6.6
Klinik und Pathophysiologie von Autoimmunerkrankungen
Die AG Kuhn beschäftigt sich mit klinischen und experimentellen Fragestellungen von kutanen Autoimmunerkrankungen, insbesondere widmen sich die Mitarbeiter dem Krankheitsbild des Lupus erythematodes. Als Vorsitzende der „European Society of Cutaneous Lupus Erythematosus e.V.“
(EUSCLE e.V.), die ihren Sitz in Münster hat, arbeitet Prof. Kuhn mit zahlreichen Kooperationspartnern im europäischen und internationalen Ausland zusammen. Das Studienzentrum für Autoimmunerkrankungen, das von Prof. Kuhn geleitet wird, führt translationale Studien nach dem Arzneimittelund Medizinproduktegesetz durch. Weiterhin besteht eine langjährige Kooperation mit der Abteilung für Immungenetik (Leiter: Prof. Krammer), Schwerpunkt Tumorimmunologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg.
European Society of Cutaneous Lupus Erythematosus e.V. (EUSCLE e.V.)
Herr Cyrus Biazar
Frau Sonja Nozinic
Herr Vincent Ruland
113
Frau Johanna Sigges
Die “European Society of Cutaneous Lupus Erythematosus e.V.“ (EUSCLE) wurde im September 2004
im Rahmen des „1st International Congress of Cutaneous Lupus Erythematosus“ initiiert. Im Mai
2007 wurde offiziell das „Executive Board“ gewählt, dem Prof. Kuhn (Vorsitzende), Prof. Ruzicka
(Finanzvorstand) und Prof. Nyberg (Schriftführerin) angehören. Seit Februar 2009 ist EUSCLE e.V. ein
eingetragener Verein mit Sitz in Münster, dem mittlerweile über 180 Mitglieder in 30 europäischen
Ländern angehören.
Im Jahr 2009 hat EUSCLE e.V. einen Fragebogen („Core Set Questionnaire“) entwickelt, um die Datenerhebung bei Patienten mit kutanem Lupus erythematodes (CLE) zu erleichtern und europaweit
zu vereinheitlichen. Zunächst war es das Ziel, den Fragebogen hinsichtlich seines Nutzens als Instrument für eine standardisierte Datenerhebung in der klinischen Praxis zu evaluieren. Dazu wurden 50
Patienten mit verschiedenen Subtypen des CLE von zwei europäischen Zentren (Deutschland und
Schweden) mit Hilfe des Fragebogens analysiert. In Zusammenarbeit mit dem Institut für Biometrie
und Klinische Forschung des UKM wurde eine Datenbank (SPSS) erstellt und die Daten statistisch
ausgewertet. Die Ergebnisse dieser Arbeiten, die zu zwei Publikationen geführt haben, zeigten, dass
dieser standardisierte EUSCLE-Fragebogen es ermöglicht, europaweit die verschiedenen klinischen
Merkmale des Krankheitsbildes zu erheben und die verschiedenen Subtypen zu analysieren, um diagnostische und therapeutische Kriterien für diese Erkrankung zu definieren.
Bis Ende 2011 konnten über 1000 Patienten mit CLE aus 30 Zentren in 14 Ländern mit Hilfe des
EUSCLE-Fragebogens in der Datenbank erfasst werden. Eine ausführliche statistische Analyse ist erfolgt und hat 2012 zur Publikation von zwei weiteren Manuskripten geführt, die die Erkrankung unter verschiedenen Gesichtspunkten beleuchten, ein weiteres Manuskript ist derzeit zur Veröffentlichung eingereicht. Die Auswertung dieser umfangreichen Daten zeigte, dass die Erstdiagnose des
CLE bei den Patienten durchschnittlich im Alter von 43.0 ± 15.7 Jahren erfolgte, wobei sich signifikante Unterschiede hinsichtlich der verschiedenen Subtypen zeigten. Eine Untersuchung der therapeutischen Strategien verdeutlichte, dass Antimalariamittel die systemische Therapie der ersten Wahl ist.
Auch konnte festgestellt werden, dass die Krankheitsaktivität bei CLE-Patienten, die rauchen, erhöht
ist. Ein hoher Prozentsatz der Patienten (87.2%), die zum Zeitpunkt der Befragung rauchten, gab an,
bereits bei Diagnosestellung der Erkrankung geraucht zu haben. Weiterhin waren Antimalariamittel
bei Nichtrauchern signifikant wirksamer als bei Rauchern. Die Analyse der Daten einer so großen
Anzahl von Patienten mit CLE wird dazu beitragen, die Erkrankung in ihrer Heterogenität und Komplexität besser zu verstehen und weitere diagnostische und therapeutische Maßnahmen zu entwickeln.
114
Studienzentrum für Autoimmunerkrankungen
Herr Cyrus Biazar
Dr. rer. nat. Sabine Herzog
Frau Sonja Nozinic
Herr Vincent Ruland
Frau Johanna Sigges
Die Medikamente, die zur Behandlung des CLE zur Verfügung stehen, sind begrenzt und vor allem
kommen „off-label“ Präparate wie z.B. Antimalariamittel, Methotrexat und Retinode zum Einsatz.
Diese Therapien sind jedoch teilweise mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden, die ihre
Anwendung für eine langfristige Anwendung einschränken. Um neue, wirksame und gut verträgliche
Möglichkeiten zur Behandlung des Lupus erythematodes zu finden, wurde im Jahr 2012 eine monozentrische, nicht-verblindete, prospektive Pilotstudie (Investigator-Initiated Trial, Principal Investigator: Prof. Kuhn) durchgeführt, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Fumarsäureestern (Fumaderm®) bei Patienten mit CLE untersucht. Da beim CLE aktivierte und regulatorische T-Zellen sowie
verschiedene Zytokine eine Rolle spielen, wurde vermutet, dass Fumarsäureester bei dieser Autoimmunerkrankung eine Wirksamkeit haben könnten. Von der AG Kuhn wurde daher eine prospektive, nicht-verblindete Pilotstudie (Investigator-Initiated Trial, Principal Investigator: Prof. Kuhn) mit 10
CLE-Patienten (ohne Systembeteiligung) initiiert, die nach dem Arzneimittelgesetz und unter Einhaltung der Good Clinical Practice (GCP) durchgeführt wird. Der RCLASI (Revised Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index) wird zu Evaluierung der Wirksamkeit von Fumaderm® verwendet, um alle Subtypen, die verschiedenen Lokalisationen und morphologischen Charakteristika der Erkrankung zu erfassen. Aufgrund der Reduktion der Krankheitsaktivität bei den bisher mit Fumaderm® behandelten Patienten wird eine gute Wirksamkeit vermutet. Eine erste Analyse
einer Patienten mit diskoidem Lupus erythematodes (DLE), deren Hautläsionen sich nach 6monatiger Therapie mit Fumaderm® signifikant verbessert hatten, wurde 2012 zur Publikation vorbereitet.
115
Eine weitere multizentrische, prospektive Pilotstudie (Investigator-Initiated Trial, Principal Investigator: Prof. Kuhn), die die Wirksamkeit und Sicherheit von Alitretinoin (Toctino®) bei Patienten mit CLE
untersucht, wurde ebenfalls im Jahr 2012 durchgeführt. Alitretinoin ist ein Vitamin-A Derivat, das im
Jahr 2008 erstmalig als ein systemisches Medikament für das chronische Handekzem zugelassen
wurde. Die ausgesprochen gute Wirksamkeit bei allen Formen dieser Erkrankung ist mehrfach in
Rahmen klinischer Phase-II- und -III-Multicenterstudien an großen Patientenkollektiven belegt worden. Seit vielen Jahren ist bekannt, dass Retinoide, z.B. Acitretin, auch beim CLE eine Wirksamkeit
haben, insbesondere werden diese Präparate bei Unverträglichkeit oder Therapieresistenz gegenüber Antimalariamitteln, z.B. bei der hyperkeratotisch-verrukösen Variante des DLE, eingesetzt. Die
dosisabhängigen Nebenwirkungen wie reversible Haut- und Schleimhauttrockenheit, diffuse Alopezie
und Störungen des Fett- und Leberstoffwechsels schränken den Einsatz der Retinoide jedoch ein. Im
Vorfeld der Pilotstudie wurden von der AG Kuhn drei Patienten mit therapierefraktärem CLE mit
Alitretinon behandelt, bei denen im Verlauf der Behandlung eine deutliche Besserung bzw. Abheilung der Hautläsionen beobachtet werden konnte. Die Ergebnisse dieser Untersuchung wurden 2012
publiziert.
Photosensitiviät bei kutanem Lupus erythematodes
Prof. Dr. med Annegret Kuhn, MBA
Dr. Merle Haust
Herr Vincent Ruland
Herr Roman M. Stilling
Die Photosensitivität ist ein wichtiges Kriterium bei der Diagnose der verschiedenen Subtypen des
CLE und ist auch als eines der 11 Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) zur
Klassifikation des systemischen Lupus erythematodes aufgeführt. Zur objektiven Evaluierung der
Photosensitivität wurde 1986 ein Protokoll entwickelt, das mittlerweile europaweit für die
Diagnostik des CLE eingesetzt wird. Weiterhin ist die Photoprovokationstestung ein einzigartiges
humanes Modell, um auch die Pathophysiologie des CLE zu untersuchen, da unter standardisierten
experimentellen Bedingungen Hautläsionen durch UVA und UVB bei Patienten mit dieser Erkrankung
induziert werden können. In einer monozentrischen retrospektiven Analyse untersuchte die AG Kuhn
Daten von 431 Patienten mit verschiedenen Subtypen des CLE und 315 Patienten mit polymorpher
Lichtdermatose (PLD), die nach dem standardisierten Protokoll an der Hautklinik des Universitätskli-
116
nikums Düsseldorf bestrahlt worden sind. Insgesamt 61,7% der 431 Patienten zeigten eine positive
Photoprovokation mit einer signifikant längeren Latenzzeit bei der Entwicklung von Hautläsionen als
Patienten mit PLD (p<0,001). Eine mehrfach durchgeführte Photoprovokation bei 35 Patienten mit
CLE ergab, dass bei einem positiven Ergebnis der ersten Photoprovokation eine signifikant erhöhte
Wahrscheinlichkeit besteht, dass auch in einer nachfolgenden Photoprovokation Hautläsionen induziert werden können (p<0,05). Jedoch ist das Ergebnis einer Photoprovokation kein sicherer Hinweis
dafür, dass auch eine nachfolgende Testung zu demselben Ergebnis führt. Da die Photoprovokation
nach einem standardisierten Protokoll durchgeführt wurde, ist zu vermuten, dass bei der Aktivität
der Erkrankung auch andere Faktoren eine Rolle spielen. Darüber hinaus war auch die Anamnese der
Lichtempfindlichkeit kein Prädiktor für das Ergebnis der Photoprovokation. Die Daten dieser Studie
wurden 2012 publiziert.
Untersuchung der Wirksamkeit von Daylong Actinica bei Patienten mit kutanem Lupus Erythematosus und gesunden Kontrollen.
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Thomas A. Luger
Herr Nikolaos Patsinakidis
In einer weiteren prospektiven Studie wurde untersucht, ob ein Sonnenschutzpräparat (Daylong
actinica) bei 20 Patienten mit CLE und bei 10 gesunden Kontrollen Hautläsionen unterdrücken kann.
Das Sonnenschutzpräparat wurde 20 Minuten vor einer standardisierten UV-Bestrahlung auf zwei
Hautareale am oberen Rücken aufgetragen; zwei weitere Hautareale blieben ungeschützt. Zur Bestätigung der klinischen Ergebnisse wurden fünf Hautbiopsien entnommen (Baseline, ungeschützte/geschütze Haut 24h nach UV-Bestrahlung, ungeschützte/geschützte Haut 72h nach UVBestrahlung). Bei 9 der Patienten (45%) konnten auf ungeschützten Hautarealen CLE-spezifische
Läsionen durch UV-Bestrahlung provoziert werden, während weder bei den Patienten noch bei den
Kontrollen auf den mit dem Sonnenschutzpräparat behandelten Arealen eine Reaktion auf die UVBestrahlung beobachtet wurde. Eine ausführliche klinische und histologische Auswertung der Daten
ist erfolgt und wurde 2012 publiziert. Die Ergebnisse weiterer wissenschaftlicher Projekte, die z.B.
den Einfluss eines Sonnenschutzpräparates auf die Produktion von Interferon Typ I/III untersuchen,
wurden gemeinsam mit der AG von Prof. Wenzel, Klinik für Dermatologie und Allergologie, Universi-
117
tätsklinikum Bonn, durchgeführt und 2012 zur Publikation vorbereitet.
Untersuchung von Apoptose auf die Immunantwort und periphere Toleranz beim Lupus erythematodes
Dr. rer. nat. Lucie Abeler-Dörner
Herr Bartec Berger
Dr. rer. nat. Sabine Herzog
Dr. rer. nat. Cosima Kretz
Dr. med. Ferdinand Toberer
Dr. rer. nat. Heiko Weyd
Eine verminderte Aufnahme bzw. Entsorgung apoptotischer Zellen stellt einen zentralen pathogenen
Prozess in der Entwicklung und im Verlauf von Autoimmunerkrankungen dar. Trotz anfänglich bestehender Toleranz kann sich im Laufe der Zeit, besonders in Situationen vermehrter Apoptose, eine
chronische Entzündung entwickeln, die unter bestimmten Voraussetzungen Autoimmunreaktionen
nach sich ziehen kann. In den letzten Jahren sind große Fortschritte bei der Aufklärung von molekularen Mechanismen der Apoptosesignalwege gemacht worden, die in Zukunft auch für rationale
Therapieansätze Konsequenzen haben werden. Bei Patienten mit SLE wurden in peripheren
Makrophagen heterogene Defekte bei der Aufnahme und Entsorgung („Clearance“) von apoptotischen Zellen nachgewiesen. Ob es sich bei dieser komplexen Autoimmunerkrankung jedoch ausschließlich um einen Defekt der phagozytierenden Zelle oder aber auch der apoptotischen Zellen
handelt oder ob eine mangelnde Aufnahme apoptotischer Zellen auf andere Ursachen zurückzuführen ist, konnte bisher noch nicht hinreichend geklärt werden. Um den Einfluss von Apoptose auf die
Immunantwort bei Patienten mit SLE zu untersuchen, wurden in der AG Kuhn apoptotische
neutrophile Granulozyten in Kokultur-Experimenten mit primären dendritischen Zellen eingesetzt. In
diesem System führt die Phagozytose apoptotischer Zellen von Kontrollpersonen zu einer deutlichen
Inhibition der LPS-induzierten Reifung von dendritischen Zellen. Zusätzlich zeigen gehemmte
dendritsche Zellen eine reduzierte Expression von ko-stimulatorischen Oberflächenmolekülen (CD86,
MHC Klasse 2) und eine signifikant reduzierte Sekretion von pro-inflammatorischen Molekülen (z.B.
TNF). Diese Untersuchungen von Patienten mit SLE lassen vermuten, dass dendritsche Zellen zwar
gegenüber inflammatorischen Stimuli sehr sensitiv sind, aber eine Aktivierung dieser Zellen durch
apoptotische neutrophile Granulozyten von Kontrollpersonen oder apoptotische Jurkat T-Zellen
118
trotzdem unterdrückt werden kann. Um zu analysieren, ob apoptotische neutrophile Granulozyten
von Patienten mit SLE auch die Zytokinsekretion von dendritischen Zellen unterdrücken können,
wurden in der AG Kuhn diese Zellen mit U-937, einer Tumorzelllinie mit dendritischen Eigenschaften,
ko-kultiviert. Bei den Zellen von SLE-Patienten konnte jedoch kein Anstieg der entzündlichen Parameter gemessen werden. Diese Ergebnisse, die 2012 zur Publikation vorbereitet wurden, widersprechen daher der Hypothese, dass ein molekularer Defekt in der peripheren Toleranz von Patienten
mit SLE besteht, der auf eine gestörte Apoptose zurückzuführen ist. Weitere Untersuchungen, die in
Zusammenarbeit mit der Abteilung Immungenetik (Leiter: Prof. Krammer), Schwerpunkt Tumorimmunologie, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg, durchgeführt wurden, haben jedoch
ergeben, dass vermutlich Zytokine, z.B. Interferon-α und Interleukin-17, sowie und Annexin-1, einen
Einfluss auf die periphere Toleranz bei dieser Erkrankung haben.
Um apoptische Signalwege auch in humaner Haut zu untersuchen, wurde in der AG Kuhn die so genannte Tissue-Micro-Array (TMA)-Technik in Zusammenarbeit mit dem Institut für Molekulare Genetik, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg, etabaliert. Diese neue innovative Technik wurde ursprünglich entwickelt, um die Expression krankheitsrelevanter Kandidaten-Gene oder Genprodukte simultan in einer großen Anzahl von Gewebeproben (bis zu ca. 1000) gleichzeitig untersuchen
zu können, finden aber heute zusätzlich in Qualitätskontrollen oder Testungen diagnostisch einsetzbarer Antikörper Verwendung. Mit Hilfe dieser TMA-Technik werden von verschiedenen Präparaten
gewonnene Gewebeproben in einen neuen Paraffinblock eingebracht werden, so dass die so hergestellten Präparate einen im Vergleich mit konventionellen Färbetechniken wesentlich schnelleren
und effizienteren Arbeitsablauf ermöglichen. Mit geeigneten Mikrotomen können dann bis zu 200
Schnitte hergestellt werden, die in einem einzigen Arbeitsgang immunhistochemisch untersucht
werden. Ein Manuskript mit dem Titel „Apoptotic Signal Molecules in Skin Biopsies of Cutaneous
Lupus Erythematosus: Analysis Using Tissue Microarray“ wurde 2012 zur Publikation vorbereitet.
119
7
Experimental Dermatology
Experimental Dermatology ist das offizielle Journal der folgenden Gesellschaften: European Immunodermatology Society, Australasian Hair and Wool Research Society, Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung, European Hidradenitis Suppurativa Foundation e. V. und Hidradenitis Suppurativa Foundation (USA), Inc.
Herausgeber: Thomas Luger und Ralf Paus
Stellvertretende Herausgeber:
Markus Böhm (Associate Editor) und Sabine Eming (ADF Associate Editor)
Experimental Dermatology erscheint monatlich. Der aktuelle Impact Factor ist 3.578 (6/58 Dermatologie) (Online ISSN: 1600-0625)
Zielsetzung: Experimental Dermatology ermöglicht die schnelle Publikation von innovativen Originalarbeiten, Briefen an den Herausgeber und Übersichtsarbeiten, die die gesamte Bandbreite der expe-
120
rimentellen Dermatologie abdecken. Vorzugsweise werden Artikel veröffentlicht, die von unmittelbarem Interesse für andere Forscher sind, entweder wegen des Wertes ihrer neuen Methoden, der
experimentellen Daten oder innovativer Ideen. Die grundlegenden Publikationskriterien sind Klarheit, experimentelle Stichhaltigkeit und Innovation.
210 Artikel wurden im Jahr 2012 publiziert:
19 Viewpoints
9 Übersichtsarbeiten
2 Methods Reviews
89 Originalarbeiten
9 Methods in EXD
76 Letters to the Editor
3 Methods Letter
3 ADF Perspectives
121
8
Publikationen
gemäß EVALuna Biblio Hautklinik Stand 16.03.2013
Notalgia paraesthetica: a descriptive two-cohort study of 65 patients from Brazil and Germany.
Acta Derm Venereol. 2012;92(5): 535-40 (Impact(2011)=3.176, Typ=Article; Journal Article)
Huesmann T, Cunha PR, Osada N, Huesmann M, Zanelato TP, Phan NQ, Gontijo GM, Marziniak M,
Ständer S
Assessment of pruritus intensity: prospective study on validity and reliability of the visual analogue
scale, numerical rating scale and verbal rating scale in 471 patients with chronic pruritus.
Acta Derm Venereol. 2012;92(5): 502-7 (Impact(2011)=3.176, Typ=Article; Journal Article)
Phan NQ, Blome C, Fritz F, Gerss J, Reich A, Ebata T, Augustin M, Szepietowski JC, Ständer S
Systemic kappa opioid receptor agonists in the treatment of chronic pruritus: a literature review.
Acta Derm Venereol. 2012;92(5): 555-60 (Impact(2011)=3.176, Typ=Review; Journal Article; Research Support, Non-U.S. Gov't) Phan NQ, Lotts T, Antal A, Bernhard JD, Ständer S
Visual analogue scale: evaluation of the instrument for the assessment of pruritus. Acta Derm
Venereol. 2012;92(5): 497-501 (Impact(2011)=3.176, Typ=Article; Journal Article; Research Support,
Non-U.S. Gov't) Reich A, Heisig M, Phan NQ, Taneda K, Takamori K, Takeuchi S, Furue M, Blome C,
Augustin M, Ständer S, Szepietowski JC
THEME ISSUE: ATOPIC DERMATITIS, URTICARIA AND ITCH Acta Derm Venereol. 2012;92(5): 449-450
(Impact(2011)=3.176, Typ=Editorial Material) Szepietowski JC, Staender S
European guideline on chronic pruritus. Acta Derm Venereol. 2012;92(5): 563-81 (Impact(2011)=3.176, Typ=Article; Journal Article) Weisshaar E, Szepietowski JC, Darsow U, Misery L,
Wallengren J, Mettang T, Gieler U, Lotti T, Lambert J, Maisel P, Streit M, Greaves MW, Carmichael AJ,
Tschachler E, Ring J, Ständer S
Prurigo nodularis in hepatitis C infection: result of an occupational disease? Acta Derm Venereol.
2012;92(5): 532-3 (Impact(2011)=3.176, Typ=Letter; Letter) Weisshaar E, Ständer S
122
Injectable administration privileges among pharmacists in the United States. Am J Health Syst Pharm.
2012;69(22): 2002-5 (Impact(2011)=1.962, Typ=Article; Journal Article) Oji V, McKoy-Beach Y, Pagan
T, Matike B, Akiyode O
Mimicry of hydroxyurea-induced leg ulcer by distal vena saphena parva insufficiency. Ann Hematol.
2012;91(3): 471-2 (Impact(2011)=2.615, Typ=Letter; Journal Article) Goerge T, Schellong G, Mesters
RM, Berdel WE
European League Against Rheumatism recommendations for the management of psoriatic arthritis
with pharmacological therapies. Ann Rheum Dis. 2012;71(1): 4-12 (Impact(2011)=8.727, Typ=Article;
Journal Article; Practice Guideline; Consensus Development Conference; Research Support, Non-U.S.
Gov't) Gossec L, Smolen JS, Gaujoux-Viala C, Ash Z, Marzo-Ortega H, van der Heijde D, FitzGerald O,
Aletaha D, Balint P, Boumpas D, Braun J, Breedveld FC, Burmester G, Cañete JD, de Wit M, Dagfinrud
H, de Vlam K, Dougados M, Helliwell P, Kavanaugh A, Kvien TK, Landewé R, Luger T, Maccarone M,
McGonagle D, McHugh N, McInnes IB, Ritchlin C, Sieper J, Tak PP, Valesini G, Vencovsky J, Winthrop
KL, Zink A, Emery P, European League Against Rheumatism
UV-induced production of immunosuppressive mediators in human skin: Prevention by a broadspectrum sunscreen. Australas J Dermatol. 2012;53 1: 50-50 (Impact(2011)=1, Typ=Meeting Abstract) Kalden H, Brzoska T, Schwarz T, Richard A, Rougier A, Luger T, Seite S
Advances in the pathogenesis and treatment of atopic dermatitis Australas J Dermatol. 2012;53(SI):
18-18 (Impact(2011)=1, Typ=Meeting Abstract) Luger TA
Investigation of the male pattern baldness major genetic susceptibility loci AR/EDA2R and 20p11 in
female pattern hair loss. Br J Dermatol. 2012;166(6): 1314-8 (Impact(2011)=3.666, Typ=Article; Journal Article; Research Support, Non-U.S. Gov't) Redler S, Brockschmidt FF, Tazi-Ahnini R, Drichel D,
Birch MP, Dobson K, Giehl KA, Herms S, Refke M, Kluck N, Kruse R, Lutz G, Wolff H, Böhm M, Becker
T, Nöthen MM, Messenger AG, Betz RC
Investigation of selected cytokine genes suggests that IL2RA and the TNF/LTA locus are risk factors
for severe alopecia areata. Br J Dermatol. 2012;167(6): 1360-5 (Impact(2011)=3.666, Typ=Article;
Journal Article; Research Support, Non-U.S. Gov't) Redler S, Albert F, Brockschmidt FF, Herold C,
123
Hanneken S, Eigelshoven S, Giehl KA, Kruse R, Lutz G, Wolff H, Blaumeiser B, Böhm M, Becker T,
Nöthen MM, Betz RC
Inhibition of benzalkonium chloride-induced skin inflammation in mice by an indol-1-ylpropan-2-one
inhibitor of cytosolic phospholipase A2 ?. Br J Dermatol. 2012;166(2): 306-16 (Impact(2011)=3.666,
Typ=Article; Journal Article; Research Support, Non-U.S. Gov't) Roebrock K, Wolf M, Bovens S, Lehr
M, Sunderkötter C
[Management of digital ulcers in patients with systemic sclerosis]. Dtsch Med Wochenschr.
2012;137(1-2): 34-40 (Impact(2011)=0.528, Typ=Review; Journal Article; Review) Riemekasten G,
Hoffmann U, Sunderkötter C, Weiss N, Kuhn A, angiologisch-dermatologisch-rheumatologische DUExpertenboard , Ahmadi-Simab K, Hellmich B, Bauersachs RM, Baumhäkel M, Beissert S, Creutzig A,
Distler J, Fierlbeck G, Fischer-Betz R, Gaubitz M, Hein R, Hehrlein C, Hiepe F, Himsel A, Hunzelmann
N, Kreuter A, Kuipers J, Lawall H, Mengden T, Messer G, Müller-Ladner U, Norgauer J, Schaefer C,
Schröder F, Schulte KL, Seidel M, Wenzel J
Role of proopiomelanocortin-derived peptides and their receptors in the osteoarticular system: from
basic to translational research. Endocr Rev. 2012;33(4): 623-51 (Impact(2011)=19.929, Typ=Review;
Journal Article; Review; Research Support, Non-U.S. Gov't) Böhm M, Grässel S
Genome-wide pooling approach identifies SPATA5 as a new susceptibility locus for alopecia areata.
Eur J Hum Genet. 2012;20(3): 326-32 (Impact(2011)=4.4, Typ=Article; Journal Article; Research Support, Non-U.S. Gov't) Forstbauer LM, Brockschmidt FF, Moskvina V, Herold C, Redler S, Herzog A,
Hillmer AM, Meesters C, Heilmann S, Albert F, Alblas M, Hanneken S, Eigelshoven S, Giehl KA, Jagielska D, Blume-Peytavi U, Garcia Bartels N, Kuhn J, Hennies HC, Goebeler M, Jung A, Peitsch WK,
Kortüm AK, Moll I, Kruse R, Lutz G, Wolff H, Blaumeiser B, Böhm M, Kirov G, Becker T, Nöthen MM,
Betz RC
TrpV1 and TrpV3 are upregulated in chronic pruritus skin. Exp Dermatol. 2012;21(3): e41-e41 (Impact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract) Benecke H, Wordehoff J, Lotts T, Marziniak M, Waring J,
Luger TA, Hatt H, Stander S
KU812 basophils express urocortin, CRH-R, MC1R and steroidogenic enzymes and secrete progesterone. Exp Dermatol. 2012;21(7): 541-3 (Impact(2011)=3.543, Typ=Letter; Letter; Research Support,
124
Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S.) Böhm M, Zmijewski MA, Wasiewicz T,
Straub RH, Raap U, Luger TA, Slominski A
Anti-TNF treatment with etanercept results in early changes of functional gene cluster expression in
psoriatic skin lesions. Exp Dermatol. 2012;21(3): e14-e14 (Impact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract) Ehrchen JM, Munck N, Sunderkotter C
Mobile Capture of the DLQI (Dermatology Life Quality Index) for medical Care and Research in Dermatology. Exp Dermatol. 2012;21(3): e49-e49 (Impact(2011)=3.543, Typ=Article) Fritz F, Riek M,
Breil B, Dugas M, Stander S
Differential effects of high glucose on human keratinocytes and fibroblasts and the impact of KdPT
on glucotoxicity. Exp Dermatol. 2012;21(3): e16-e16 (Impact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract)
Gkogkolou P, Luger TA, Bohm M
Targeting pruritus in lactase deficiency. Exp Dermatol. 2012;21(3): e40-e41 (Impact(2011)=3.543,
Typ=Meeting Abstract) Grundmann SA, Stander S
Integrin-mediated leukocyte recruitment leads to UVB-induced skin hemorrhage during thrombocytopenia. Exp Dermatol. 2012;21(3): e5-e5 (Impact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract) Hillgruber C,
Steingraber AK, Poppelmann B, Loser K, Goerge T
Impaired epidermal skin barrier in atopic dermatitis - non-invasive characterisation using multiphoton tomography. Exp Dermatol. 2012;21(9): E3-E3 (Impact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract) Huck V, Gorzelanny C, Thomas K, Schwarz M, Riemann I, Mess C, Getova V, Niemeyer V,
Metze D, Luger TA, Konig K, Schneider SW
Non-invasive repetitive in vivo analysis of inflammatory skin diseases by intravital multiphoton tomography. Exp Dermatol. 2012;21(3): e12-e12 (Impact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract)
Huck V, Gorzelanny C, Getova V, Mess C, Thomas K, Niemeyer V, Metze D, Luger TA, Schneider SW
Cystatin M/E knockdown by lentiviral delivery of shRNA impairs epidermal morphogenesis of human
skin equivalents. Exp Dermatol. 2012;21(11): 889-91 (Impact(2011)=3.543, Typ=Article; Letter; Re-
125
search Support, Non-U.S. Gov't) Jansen PA, van den Bogaard EH, Kersten FF, Oostendorp C, van Vlijmen-Willems IM, Oji V, Traupe H, Hennies HC, Schalkwijk J, Zeeuwen PL
Cutaneous over-expression of RANKL up-regulates MHC class I-mediated anti-viral immunity. Exp
Dermatol. 2012;21(3): e25-e25 (Impact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract) Klenner L, Hafezi W,
Kupas V, Lorentzen E, Luger TA, Kuhn J, Beissert S, Loser K
Dual role of cutaneous RANK-RANKL signaling during skin carcinogenesis. Exp Dermatol. 2012;21(3):
e41-e42 (Impact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract) Kupas V, Klenner L, Metze D, Luger TA, Beissert S, Loser K
FAAH- and AMT- inhibitors exhibit anti-inflammatory and antipruritic effects: a role of the endocannabinoid system in atopic dermatitis. Exp Dermatol. 2012;21(3): e41-e41 (Impact(2011)=3.543,
Typ=Meeting Abstract) Lotts T, Stander S, Soeberdt M, Nicolussi S, Guhl S, Maurer M, Abels C,
Gertsch J
Causative pathogens of soft tissue infections. Exp Dermatol. 2012;21(3): e38-e38 (Impact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract) Meyer V, Becker K, Gorge T, Glaser R, Sunderkotter C
Is there a modulatory role for the aryl hydrocarbon receptor in experimental leishmaniasis? Exp
Dermatol. 2012;21(3): e38-e38 (Impact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract) Munck N, Roth J, Esser
C, Sunderkotter C, Ehrchen JM
Host-pathogen interaction during Staphylococcus aureus induced skin infection. Exp Dermatol.
2012;21(3): e38-e38 (Impact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract) Nippe N, Varga G, Loeffler B,
Becker K, Roth J, Ehrchen JM, Sunderkoetter C
Suppression of UV-induced damage by a liposomal sunscreen: a prospective, open-label study in
patients with cutaneous lupus erythematosus and healthy controls. Exp Dermatol. 2012;21(12): 95861 (Impact(2011)=3.543, Typ=Article; Letter; Research Support, Non-U.S. Gov't) Patsinakidis N,
Wenzel J, Landmann A, Koch R, Gerß J, Luger TA, Metze D, Surber C, Kuhn A
Ustekinumab is well-tolerated & effective in patients with psoriasis inadequately responsive to
methotrexate: Week 12 results from the TRANSIT study. Exp Dermatol. 2012;21(3): e13-e13 (Im-
126
pact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract) Paul C, Puig L, Luger TA, Lambert J, Chimenti S, Girolimoni
G, Nicolas JF, Kragballe K, Rizova E, Mistry S, Bergmans P, Barker J, Reich K
The TRPM8 agonist cooling compound (R) improves chronic itch and quality of life in pruritic patients. Exp Dermatol. 2012;21(3): e41-e41 (Impact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract) Phan NQ,
Augustin M, Blome C, Neufang G, Stander S
Selected variants of the steroid-5-alpha-reductase isoforms SRD5A1 and SRD5A2 and the sex steroid
hormone receptors ESR1, ESR2 and PGR: no association with female pattern hair loss identified.
Exp Dermatol. 2012;21(5): 390-3 (Impact(2011)=3.543, Typ=Letter; Letter; Research Support, NonU.S. Gov't) Redler S, Tazi-Ahnini R, Drichel D, Birch MP, Brockschmidt FF, Dobson K, Giehl KA, Refke
M, Kluck N, Kruse R, Lutz G, Wolff H, Böhm M, Becker T, Nöthen MM, Betz RC, Messenger A
Ustekinumab improves quality of life outcomes in psoriasis patients transitioned from methotrexate
regardless of transition strategy: Week 16 results from the TRANSIT study. Exp Dermatol.
2012;21(3): e13-e13 (Impact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract) Reich K, Puig L, Luger TA, Lambert
J, Chimenti S, Girolimoni G, Nicolas JF, Kragballe K, Rizova E, Mistry S, Schenkel B, Bergmans P, Barker
J, Paul C
Anti-inflammatory and anti-pruritic activity of topical kappa-opioid receptor agonists in a murine
model of oxazolone-induced delayed type hypersensitivity. Exp Dermatol. 2012;21(3): e16-e16 (Impact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract) Soeberdt M, Lotts T, Schepmann D, Wunsch B, Metze D,
Stander S, Abels C
Tropisetron, a serotonin antagonist, modulates the inflammatory cell response of human epidermal
melanocytes and keratinocytes after exposure of UVB light or TNF-alpha. Exp Dermatol. 2012;21(3):
e17-e17 (Impact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract) Stegemann A, Luger TA, Bohm M
Dual role of platelets in cutaneous inflammation. Exp Dermatol. 2012;21(3): e7-e7 (Impact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract) Steingraber AK, Hillgruber C, Poppelmann B, Goerge T
The immunomodulatory tripeptide K(D)PT, related to the C-terminal sequence of alpha-melanocytestimulating hormone, ameliorates ongoing psoriasis by inducing tolerogenic DC. Exp Dermatol.
127
2012;21(3): e29-e29 (Impact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract) Sternemann C, Soeberdt M,
Brzoska T, Auriemma M, Abels C, Luger TA, Loser K
Tumor-derived myeloid-derived suppressor cells change immune response in experimental leishmaniasis. Exp Dermatol. 2012;21(3): e36-e36 (Impact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract) Tsianakas A,
Kran N, Brockhausen A, Nippe N, Ehrchen JM, Roth J, Varga G, Sunderkoetter C
TNF-alpha blockade ameliorates systemic autoimmunity by inducing functional regulatory T cells
Exp Dermatol. 2012;21(3): e25-e25 (Impact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract) Voskort M, Gorge
T, Luger TA, Beissert S, Loser K
Proinflammatory adhesion molecules can be induced on metastatic melanoma vasculature in a
xenograft model. Exp Dermatol. 2012;21(3): e43-e43 (Impact(2011)=3.543, Typ=Meeting Abstract)
Weishaupt C, Luger TA, Fuhlbrigge RC, Goerge T
Inhibition of subtilisin-kexin isozyme-1, a member of the prohormone convertase family, induces
apoptosis of human melanoma cells. Exp Dermatol. 2012;21(3): e18-e18 (Impact(2011)=3.543,
Typ=Meeting Abstract) Weiss N, Kokot A, Luger TA, Weishaupt C, Bohm M
Expression and localization of Artemis serine 516 phosphorylation in human scalp skin. Exp Dermatol. 2012;21(11): 881-3 (Impact(2011)=3.543, Typ=Article; Letter; Research Support, Non-U.S. Gov't)
Wu XJ, Jing J, Zhu JW, Xue D, Liu H, Böhm M, Lu ZF, Zheng M
Filaggrin deficiency in ichthyosis vulgaris (IV): increase of skin pH and evidence for imbalance of KLK
activity in a 3D keratinocytic model for IV. Exp Dermatol. 2012;21(3): e23-e23 (Impact(2011)=3.543,
Typ=Meeting Abstract) Zaraeva I, Perusquia A, Tarinski T, Seller N, Aufenvenne K, Breitkreuz D,
Hausser I, Traupe H, Oji V
Increasing long-term safety of seasonal grass pollen sublingual immunotherapy: the ECRIT study.
Expert Opin Drug Saf. 2012;11(1): 7-13 (Impact(2011)=3.015, Typ=Review; Journal Article; Research
Support, Non-U.S. Gov't) Sieber J, Neis M, Brehler R, Fölster-Holst R, Kapp A, Klimek L, Merk H
Medical treatment of pruritus. Expert Opin Emerg Drugs. 2012;17(3): 335-45 (Impact(2011)=3.207,
Typ=Review; Journal Article; Review) Ständer S, Weisshaar E
128
Chronic pruritus. G Ital Dermatol Venereol. 2012;147(2): 161-9 (Impact: liegt nicht vor, Typ=Article;
Journal Article; Review) Ständer S, Grundmann SA
[Skin infections with MRSA. Epidemiology and clinical features]. Hautarzt. 2012;63(5): 371-80 (Impact(2011)=0.576, Typ=Article; Journal Article; English Abstract) Becker K, Sunderkötter C
[Pain and pruritus : Differences and similarities as revealed by the PainDetect questionnaire parameters]. Hautarzt. 2012;63(7): 539-46 (Impact(2011)=0.576, Typ=Article; Journal Article; English Abstract) Depenau C, Schröder R, Osada N, Baron R, Schmelz M, Pogatzki-Zahn E, Ständer S
[Chronic pruritus in autoimmune dermatoses : results of a comparative survey]. Hautarzt.
2012;63(7): 558-66 (Impact(2011)=0.576, Typ=Article; Journal Article; English Abstract; Comparative
Study) Schröder L, Hertl M, Chatzigeorgakidis E, Phan NQ, Ständer S
Acquisitions of Pruritus: Curremt Standards and Implications for Practice (vol 63, pg 521, 2012)
Hautarzt. 2012;63(9): 723-723 (Impact(2011)=0.576, Typ=Correction) Stander S, Blome C, Breil B,
Bruland P, Darsow U, Dugas M, Evers A, Fritz F, Metz M, Phan NQ, Raap U, Reich A, Schneider G,
Steinke S, Szepietowski J, Weisshaar E, Augustin M
[Pruritus]. Hautarzt. 2012;63(7): 520 (Impact(2011)=0.576, Typ=Editorial Material; Introductory
Journal Article) Ständer S, Raap U
[Assessment of pruritus - current standards and implications for clinical practice : Consensus paper of
the Action Group Pruritus Parameter of the International Working Group on Pruritus Research
(AGP)]. Hautarzt. 2012;63(7): 521-31 (Impact(2011)=0.576, Typ=Article; Journal Article; English Abstract) Ständer S, Blome C, Breil B, Bruland P, Darsow U, Dugas M, Evers A, Fritz F, Metz M, Phan NQ,
Raap U, Reich A, Schneider G, Steinke S, Szepietowski J, Weisshaar E, Augustin M
Conditional analysis identifies three novel major histocompatibility complex loci associated with
psoriasis. Hum Mol Genet. 2012;21(23): 5185-92 (Impact(2011)=7.636, Typ=Article; Journal Article;
Research Support, Non-U.S. Gov't) Knight J, Spain SL, Capon F, Hayday A, Nestle FO, Clop A, Wellcome Trust Case Control Consortium , Genetic Analysis of Psoriasis Consortium , I-chip for Psoriasis
Consortium , Barker JN, Weale ME, Trembath RC, Donnelly P, Barroso I, Blackwell JM, Bramon E,
129
Brown MA, Casas JP, Corvin A, Deloukas P, Duncanson A, Jankowski J, Markus HS, Mathew CG,
Palmer CN, Plomin R, Rautanen A, Sawcer SJ, Trembath RC, Viswanathan AC, Wood NW, Spencer CC,
Band G, Bellenguez C, Freeman C, Hellenthal G, Giannoulatou E, Pirinen M, Pearson R, Strange A, Su
Z, Vukcevic D, Donnelly P, Langford C, Hunt SE, Edkins S, Gwilliam R, Blackburn H, Bumpstead SJ,
Dronov S, Gillman M, Gray E, Hammond N, Jayakumar A, McCann OT, Liddle J, Potter SC, Ravindrarajah R, Ricketts M, Waller M, Weston P, Widaa S, Whittaker P, Barroso I, Deloukas P, Mathew CG,
Blackwell JM, Brown MA, Corvin A, Spencer CC, Lepre T, Novelli G, Perricone C, Trembath RC, Barker
JN, Burden AD, Cork MJ, Estivill X, Griffiths CE, Kere J, McManus R, Novelli G, Reis A, Samuelsson L,
Schalkwijk J, Ståhle M, Tazi-Ahnini R, Weger W, Worthington J, Allen MH, Barker JN, Capon F, Hayday
A, Knight J, Nestle FO, Smith CH, Trembath RC, Weale ME, Hofer A, Salmhofer W, Weger W, Wolf P,
Kainu K, Kere J, Saarialho-Kere U, Suomela S, Badorf P, Hüffmeier U, Kurrat W, Küster W, Lascorz J,
Mössner R, Reis A, Schürmeier-Horst F, Ständer M, Traupe H, Bergboer JG, den Heijer M, Schalkwijk
J, van de Kerkhof PC, Zeeuwen PL, Barnes L, Campbell LE, Coleman C, Conroy J, Cusack C, Ennis S,
Fitzgerald O, Gallagher P, Kirby B, Irvine AD, Markham T, McLean WH, McManus R, McPartlin J,
Rogers SF, Ryan AW, Zawirska A, Giardina E, Estivill X, Martín-Ezquerra G, Pujol RM, Riveira-Munoz E,
Inerot A, Naluai ÅT, Samuelsson L, Mallbris L, Ståhle M, Wolk K, Burden AD, Leman J, Barton A, Griffiths CE, Warren RB, Worthington J, Young HS, Cork MJ, Tazi-Ahnini R, Franke A, Ellinghaus E, Wijmenga C, Schreiber S, Trynka G, Gutierrez-Achury J
Induction of an anti-inflammatory human monocyte subtype is a unique property of glucocorticoids,
but can be modified by IL-6 and IL-10. Immunobiology. 2012;217(3): 329-35 (Impact(2011)=3.205,
Typ=Article; Journal Article; Research Support, Non-U.S. Gov't) Tsianakas A, Varga G, Barczyk K, Bode
G, Nippe N, Kran N, Roth J, Luger TA, Ehrchen J, Sunderkoetter C
Invasive capacity of Staphylococcus aureus isolates identified as causative agents of woundsurrounding soft tissue infections. Int J Med Microbiol. 2012;302 1: 76-77 (Impact(2011)=4.173,
Typ=Meeting Abstract) Drescher M, Kriegeskorte A, Meyer V, Peters G, Sunderkotter C, Becker K
Modern aspects of phototherapy for atopic dermatitis. J Allergy (Cairo). 2012;2012: 121797 (Impact:
liegt nicht vor, Typ=Journal Article) Grundmann SA, Beissert S
Modulation of basophil activity: a novel function of the neuropeptide ?-melanocyte-stimulating
hormone. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(4): 1085-93 (Impact(2011)=11.003, Typ=Article; Journal
130
Article; Research Support, Non-U.S. Gov't) Böhm M, Apel M, Sugawara K, Brehler R, Jurk K, Luger TA,
Haas H, Paus R, Eiz-Vesper B, Walls AF, Ponimaskin E, Gehring M, Kapp A, Raap U
Alitretinoin for cutaneous lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol. 2012;67(3): e123-6 (Impact(2011)=3.991, Typ=Letter; Letter) Kuhn A, Patsinakidis N, Luger T
Skin cancer screening in Germany - perception by the public. J Dtsch Dermatol Ges. 2012;10(1): 42-9
(Impact(2011)=1.471, Typ=Article; Journal Article) Augustin M, Stadler R, Reusch M, Schäfer I, Kornek
T, Luger T
Susceptibility to infections in Cancer patients is caused by dysfunctional Monocytes (monocytes exhausted). J Dtsch Dermatol Ges. 2012;10(9): 690-691 (Impact(2011)=1.471, Typ=Meeting Abstract)
Brockhausen A, Nippe N, Varga G, Kran N, Stadtbaumer A, Ehrchen J, Roth J, Luger TA, Tsianakas A,
Sunderkotter C
Post-implantation erythema. J Dtsch Dermatol Ges. 2012;10(11): 839-41 (Impact(2011)=1.471,
Typ=Letter; Letter) Broekaert SM, Brehler R, Metze D
Calciphylaxis induced by acquired protein S deficiency in a patient with multiple myeloma - effective
treatment with low-molecular-weight heparin. J Dtsch Dermatol Ges. 2012;10(7): 518-9 (Impact(2011)=1.471, Typ=Letter; Letter; Case Reports) Kerk N, Meyer V, Goerge T
[Virtual worlds, virtual microscopy]. J Dtsch Dermatol Ges. 2012;10(4): 215-6 (Impact(2011)=1.471,
Typ=Editorial Material; Comment; Editorial) Metze D
MRSA eradication in dermatologic outpatients - theory and practice. J Dtsch Dermatol Ges.
2012;10(3): 186-96 (Impact(2011)=1.471, Typ=Article; Journal Article; Clinical Trial) Meyer V, Kerk N,
Mellmann A, Friedrich A, Luger TA, Goerge T
Severe soft tissue infection caused by Morganella morganii with extensive Necrosis. J Dtsch Dermatol Ges. 2012;10(11): 869-870 (Impact(2011)=1.471, Typ=Meeting Abstract) Meyer V, Kemper S,
Kaserer ML, Sunderkotter C
131
New Insights into Tumaric Acid Esters (Fumaderm (R)): Results of the second Expert Workshops
J Dtsch Dermatol Ges. 2012;10 8: 1-15 (Impact(2011)=1.471, Typ=Article). Mrowietz U, Altmeyer P,
Augustin M, Boehncke WH, Bonnekoh B, Frambach Y, Gambichler T, Ghoreschi K, Hertl M, Hund AC,
Jacobi A, Kuhn A, Ludwig RJ, Luger T, Martin SF, Merk H, Norgauer J, Reich K, Rostami-Yazdi M, Sabat
R, Schakel K, Scharffetter-Kochanek K, Schon MP, Scola N, Sticherling M, Thaci D, Wilsmann-Theis D,
Viehweg A, Wozel G, Zouboulis CC, Neureither M
Opportunistic filamentous mycoses: aspergillosis, mucormycosis, phaeohyphomycosis and hyalohyphomycosis. J Dtsch Dermatol Ges. 2012;10(9): 611-21; quiz 621-2 (Impact(2011)=1.471,
Typ=Article; Editorial) Perusquía-Ortiz AM, Vázquez-González D, Bonifaz A
Induction of muscular sarcoidosis in a metastastic melanoma patient treated with ipilimumab. J
Dtsch Dermatol Ges. 2012;10(11): 861-861 (Impact(2011)=1.471, Typ=Meeting Abstract) Plachouri
KM, Mohr M, Sunderkotter C, Weishaupt C
[In Process Citation]. J Dtsch Dermatol Ges. 2012;10 Suppl 4: S1-27 (Impact(2011)=1.471,
Typ=Article; Journal Article) Ständer S, Darsow U, Mettang T, Gieler U, Maurer M, Ständer H, Beuers
U, Niemeier V, Gollnick H, Vogelgsang M, Weisshaar E
Muscular sarcoidosis in a metastastic melanoma patient treated with ipilimumab. J Dtsch Dermatol
Ges. 2012;10(9): 683-683 (Impact(2011)=1.471, Typ=Meeting Abstract) Weishaupt C, Mohr M, Sunderkotter C
Diagnostics of autoimmune bullous diseases in German dermatology departments. J Dtsch Dermatol
Ges. 2012;10(7): 492-9 (Impact(2011)=1.471, Typ=Article; Journal Article; Research Support, NonU.S. Gov't) van Beek N, Knuth-Rehr D, Altmeyer P, Assaf C, Babilas P, Bayerl C, Benoit S, Dippel E,
Effendy I, Eming R, Fischer M, Glaenz T, Gläser R, Goebeler M, Gollnick H, Götze S, Gross G, Hadaschik E, Herbst R, Hermes B, Homey B, Hunzelmann N, Jünger M, Kapp A, Kern JS, Körber A, Luger
T, Mechtel D, Megahed M, Moll I, Peters KP, Pfeiffer C, Ring J, Röcken M, Sárdy M, Seitz CS, Stadler
R, Steinbrink K, Sticherling M, Szeimies RM, Tronnier M, Ulrich J, Vogt T, Wagner N, Welzel J, Wenzel
J, Wozel G, Zouboulis CC, Zillikens D, Schmidt E
Comparison of pegylated interferon ?-2b plus psoralen PUVA versus standard interferon ?-2a plus
PUVA in patients with cutaneous T-cell lymphoma. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26(1): 71-8
132
(Impact(2011)=2.98, Typ=Article; Journal Article) Hüsken AC, Tsianakas A, Hensen P, Nashan D, Loquai C, Beissert S, Luger TA, Sunderkötter C, Schiller M
Topical immunotherapy with diphenylcyclopropenone of patients with alopecia areata--a large retrospective study on 142 patients with a self-controlled design. J Eur Acad Dermatol Venereol.
2012;26(4): 503-7 (Impact(2011)=2.98, Typ=Article; Journal Article; Controlled Clinical Trial) Ohlmeier MC, Traupe H, Luger TA, Böhm M
Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) part I. J Eur Acad Dermatol Venereol.
2012;26(8): 1045-60 (Impact(2011)=2.98, Typ=Review; Journal Article; Research Support, Non-U.S.
Gov't) Ring J, Alomar A, Bieber T, Deleuran M, Fink-Wagner A, Gelmetti C, Gieler U, Lipozencic J, Luger T, Oranje AP, Schäfer T, Schwennesen T, Seidenari S, Simon D, Ständer S, Stingl G, Szalai S,
Szepietowski JC, Taïeb A, Werfel T, Wollenberg A, Darsow U, European Dermatology Forum (EDF) ,
European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) , European Federation of Allergy (EFA) ,
European Task Force on Atopic Dermatitis (ETFAD) , European Society of Pediatric Dermatology
(ESPD) , Global Allergy and Asthma European Network (GA2LEN)
Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) Part II. J Eur Acad Dermatol Venereol.
2012;26(9): 1176-93 (Impact(2011)=2.98, Typ=Review; Journal Article; Review; Research Support,
Non-U.S. Gov't) Ring J, Alomar A, Bieber T, Deleuran M, Fink-Wagner A, Gelmetti C, Gieler U, Lipozencic J, Luger T, Oranje AP, Schäfer T, Schwennesen T, Seidenari S, Simon D, Ständer S, Stingl G,
Szalai S, Szepietowski JC, Taïeb A, Werfel T, Wollenberg A, Darsow U, European Dermatology Forum ,
European Academy of Dermatology and Venereology , European Task Force on Atopic Dermatitis ,
European Federation of Allergy , European Society of Pediatric Dermatology , Global Allergy and
Asthma European Network
Topical enzyme replacement therapy restores transglutaminase 1 activity and corrects architecture
of transglutaminase 1 deficient skin grafts. J Invest Dermatol. 2012;132 2: S89-S89 (Impact(2011)=6.314, Typ=Meeting Abstract) Aufenvenne K, Larcher F, Hausser I, Del Rio M, Dathe M,
Traupe H
Long-term faithful recapitulation of transglutaminase 1-deficient lamellar ichthyosis in a skinhumanized mouse model, and insights from proteomic studies. J Invest Dermatol. 2012;132(7):
1918-21 (Impact(2011)=6.314, Typ=Letter; Letter; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Sup-
133
port, N.I.H., Extramural) Aufenvenne K, Rice RH, Hausser I, Oji V, Hennies HC, Rio MD, Traupe H,
Larcher F
?-MSH-stimulated tolerogenic dendritic cells induce functional regulatory T cells and ameliorate ongoing skin inflammation. J Invest Dermatol. 2012;132(7): 1814-24 (Impact(2011)=6.314, Typ=Article;
Journal Article; Research Support, Non-U.S. Gov't) Auriemma M, Brzoska T, Klenner L, Kupas V, Goerge T, Voskort M, Zhao Z, Sparwasser T, Luger TA, Loser K
Mutations in the prostaglandin transporter SLCO2A1 cause primary hypertrophic osteoarthropathy
with digital clubbing. J Invest Dermatol. 2012;132(10): 2473-6 (Impact(2011)=6.314, Typ=Letter;
Letter; Case Reports) Busch J, Frank V, Bachmann N, Otsuka A, Oji V, Metze D, Shah K, Danda S,
Watzer B, Traupe H, Bolz HJ, Kabashima K, Bergmann C
?-1-Antitrypsin and IFN-? reduce the severity of IC-mediated vasculitis by regulation of leukocyte
recruitment in vivo. J Invest Dermatol. 2012;132(9): 2286-95 (Impact(2011)=6.314, Typ=Article;
Journal Article; Research Support, Non-U.S. Gov't) Feld M, Goerge T, Hillgruber C, Steingräber AK,
Fastrich M, Shpacovitch V, Steinhoff M
Effects of high glucose on human keratinocytes and the beneficial effect of KdPT against glucotoxicity. J Invest Dermatol. 2012;132 2: S12-S12 (Impact(2011)=6.314, Typ=Meeting Abstract) Gkogkolou
P, Sarna M, Luger TA, Bohm M
Ultrastructural evaluation of the stratum corneum in peeling skin disease suggests a compensatory
tight junction upregulation. J Invest Dermatol. 2012;132 2: S77-S77 (Impact(2011)=6.314,
Typ=Meeting Abstract) Haftek M, Callejon S, Pirot F, Traupe H, Oji V
Differential effects of IL-1 beta and TNF-alpha on NF-kappa B signaling and cytokine expression in
SZ95 sebocytes and the impact of L-ascorbyl-2-phosphate. J Invest Dermatol. 2012;132 2: S31-S31
(Impact(2011)=6.314, Typ=Meeting Abstract) Ikeno H, Mara A, Zouboulis CC, Bohm M
Follow-up study of the first genome-wide association scan in alopecia areata: IL13 and KIAA0350 as
susceptibility loci supported with genome-wide significance. J Invest Dermatol. 2012;132(9): 2192-7
(Impact(2011)=6.314, Typ=Article; Journal Article; Meta-Analysis; Research Support, Non-U.S. Gov't)
Jagielska D, Redler S, Brockschmidt FF, Herold C, Pasternack SM, Garcia Bartels N, Hanneken S, Eigel-
134
shoven S, Refke M, Barth S, Giehl KA, Kruse R, Lutz G, Wolff H, Blaumeiser B, Böhm M, Blume-Peytavi
U, Becker T, Nöthen MM, Betz RC
Cystatin M/E knockdown by lentiviral delivery of shRNA impairs epidermal morphogenesis in a human skin equivalent. J Invest Dermatol. 2012;132 2: S82-S82 (Impact(2011)=6.314, Typ=Meeting
Abstract) Kersten F, Jansen P, van den Bogaard E, Oostendorp C, van Vlijmen-Willems I, Oji V, Traupe
H, Hennies H, Schalkwijk J, Zeeuwen P
Tazarotene cream in lamellar ichthyoses: a randomized, double-blind, vehicle-controlled and dosefinding clinical study. J Invest Dermatol. 2012;132 2: S55-S55 (Impact(2011)=6.314, Typ=Meeting
Abstract) Ruzicka T, Emmert S, Bodemer C, Traupe H, Stalder J, Hoeger P, Lacour J, Blume-Peytavi U,
Mazereeuw-Hautier J, Dupuy P
Tropisetron via alpha 7 nicotinic acetylcholine receptors modulates the inflammatory response of
human epidermal keratinocytes after exposure to UVB light or TNF-alpha. J Invest Dermatol.
2012;132 2: S118-S118 (Impact(2011)=6.314, Typ=Meeting Abstract) Stegemann A, Bohm M
The alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor mediates suppression of collagen synthesis in human
dermal fibroblasts - a novel target for antifibrotic strategies. J Invest Dermatol. 2012;132 2: S46-S46
(Impact(2011)=6.314, Typ=Meeting Abstract) Stegemann A, Sindrilaru A, Eckes B, del Rey A, Grando
SA, Fiebich BL, Scharffetter-Kochanek K, Luger TA, Bohm M
Detection of prohormone convertase PC5/6 in normal and transformed human melanocytes. J Invest
Dermatol. 2012;132 2: S130-S130 (Impact(2011)=6.314, Typ=Meeting Abstract) Weiss N, Stegemann
A, Weishaupt C, Luger TA, Bohm M
Imbalances of epidermal proteases are found in ichthyosis vulgaris and may have role for eczema
susceptibility. J Invest Dermatol. 2012;132 2: S94-S94 (Impact(2011)=6.314, Typ=Meeting Abstract)
Zaraeva I, Perusquia A, Aufenvenne K, Tarinski T, Seller N, Breitkreuz D, Hausser I, Traupe H, Oji V
Beta-actin is a target for transglutaminase activity at synaptic endings in chicken telencephalic cell
cultures. J Mol Neurosci. 2012;46(2): 410-9 (Impact(2011)=2.504, Typ=Article; Journal Article; Research Support, Non-U.S. Gov't) Dolge L, Aufenvenne K, Traupe H, Baumgartner W
135
Antibodies to the C-terminus of laminin ?1 are present in a distinct subgroup of patients with systemic and cutaneous lupus erythematosus. Lupus. 2012;21(13): 1482-3 (Impact(2011)=2.337,
Typ=Letter; Letter) Groth S, Vafia K, Recke A, Dähnrich C, Zillikens D, Stöcker W, Kuhn A, Schmidt E
Identification of 15 new psoriasis susceptibility loci highlights the role of innate immunity. Nat
Genet. 2012;44(12): 1341-8 (Impact(2011)=35.532, Typ=Article; Journal Article; Meta-Analysis; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, U.S. Gov't,
Non-P.H.S.) Tsoi LC, Spain SL, Knight J, Ellinghaus E, Stuart PE, Capon F, Ding J, Li Y, Tejasvi T, Gudjonsson JE, Kang HM, Allen MH, McManus R, Novelli G, Samuelsson L, Schalkwijk J, Ståhle M, Burden
AD, Smith CH, Cork MJ, Estivill X, Bowcock AM, Krueger GG, Weger W, Worthington J, Tazi-Ahnini R,
Nestle FO, Hayday A, Hoffmann P, Winkelmann J, Wijmenga C, Langford C, Edkins S, Andrews R,
Blackburn H, Strange A, Band G, Pearson RD, Vukcevic D, Spencer CC, Deloukas P, Mrowietz U,
Schreiber S, Weidinger S, Koks S, Kingo K, Esko T, Metspalu A, Lim HW, Voorhees JJ, Weichenthal M,
Wichmann HE, Chandran V, Rosen CF, Rahman P, Gladman DD, Griffiths CE, Reis A, Kere J, Collaborative Association Study of Psoriasis (CASP) , Genetic Analysis of Psoriasis Consortium , Psoriasis Association Genetics Extension , Wellcome Trust Case Control Consortium 2 , Nair RP, Franke A, Barker
JN, Abecasis GR, Elder JT, Trembath RC, Duffin KC, Helms C, Goldgar D, Li Y, Paschall J, Malloy MJ,
Pullinger CR, Kane JP, Gardner J, Perlmutter A, Miner A, Feng BJ, Hiremagalore R, Ike RW, Christophers E, Henseler T, Ruether A, Schrodi SJ, Prahalad S, Guthery SL, Fischer J, Liao W, Kwok P, Menter
A, Lathrop GM, Wise C, Begovich AB, Onoufriadis A, Weale ME, Hofer A, Salmhofer W, Wolf P, Kainu
K, Saarialho-Kere U, Suomela S, Badorf P, Hüffmeier U, Kurrat W, Küster W, Lascorz J, Mössner R,
Schürmeier-Horst F, Ständer M, Traupe H, Bergboer JG, den Heijer M, van de Kerkhof PC, Zeeuwen
PL, Barnes L, Campbell LE, Cusack C, Coleman C, Conroy J, Ennis S, Fitzgerald O, Gallagher P, Irvine
AD, Kirby B, Markham T, McLean WH, McPartlin J, Rogers SF, Ryan AW, Zawirska A, Giardina E, Lepre
T, Perricone C, Martín-Ezquerra G, Pujol RM, Riveira-Munoz E, Inerot A, Naluai ÅT, Mallbris L, Wolk K,
Leman J, Barton A, Warren RB, Young HS, Ricano-Ponce I, Trynka G, Pellett FJ, Henschel A, Aurand M,
Bebo B, Gieger C, Illig T, Moebus S, Jöckel KH, Erbel R, Donnelly P, Peltonen L, Blackwell JM, Bramon
E, Brown MA, Casas JP, Corvin A, Craddock N, Duncanson A, Jankowski J, Markus HS, Mathew CG,
McCarthy MI, Palmer CN, Plomin R, Rautanen A, Sawcer SJ, Samani N, Viswanathan AC, Wood NW,
Bellenguez C, Freeman C, Hellenthal G, Giannoulatou E, Pirinen M, Su Z, Hunt SE, Gwilliam R, Bumpstead SJ, Dronov S, Gillman M, Gray E, Hammond N, Jayakumar A, McCann OT, Liddle J, Perez ML,
Potter SC, Ravindrarajah R, Ricketts M, Waller M, Weston P, Widaa S, Whittaker P
136
THE ROLE OF NOREPINEPHRINE IN HUMAN ARTICULAR CHONDROCYTES. Osteoarthritis Cartilage.
2012;20 1: S144-S145 (Impact(2011)=3.904, Typ=Meeting Abstract) Kaps J, Straub RH, Bohm M,
Beckmann J, Grifka J, Grassel S
Quality of life of parents living with a child suffering from atopic dermatitis before and after a 3month treatment with an emollient. Pediatr Dermatol. 2012;29(6): 714-8 (Impact(2011)=1.072,
Typ=Article; Journal Article) Gelmetti C, Boralevi F, Seité S, Grimalt R, Humbert P, Luger T, Stalder JF,
Taïeb A, Tennstedt D, Garcia Diaz R, Rougier A
ASSESSING ORGAN INVOLVEMENT AND CURRENT SYMPTOMS AS INDICATORS FOR DISEASE
PROGRESSION IN 3047 PATIENTS COHORT. Rheumatology. 2012;51 2: 87-87 (Impact(2011)=4.058,
Typ=Meeting Abstract) Hunzelmann N, Moinzadeh P, Krieg T, Blank N, Genth E, Koetter I, Melchers I,
Pfeiffer C, Muller-Ladner U, Riemekasten G, Sunderkoetter C, Fierlbeck G, Seitz C
HOW TO TREAT SKIN MANIFESTATIONS IN LUPUS. Rheumatology. 2012;51 1: I6-I6 (Impact(2011)=4.058, Typ=Meeting Abstract) Kuhn A
Origin and differentiation of breast nipple syringoma. Sci Rep. 2012;2: 226 (Impact: liegt nicht vor,
Typ=Article; Journal Article) Boecker W, Junkers T, Reusch M, Buerger H, Korsching E, Metze D, Decker T, Loening T, Lange A, Samoilova V, Buchwalow I
ALPHA MELANOCYTE STIMULATING HORMONE: A MAJOR COMPONENT OF THE SKIN IMMUNE
SYSTEM WITH A THERAPEUTIC POTENTIAL. Wound Repair Regen. 2012;20(5): A61-A61 (Impact(2011)=2.911, Typ=Meeting Abstract) Luger TA
137
9
Kongresse und Fortbildungsveranstaltungen
•
Einführung in die Dermatohistologie – von der Biopsie zur Diagnose, Münster, 11-12.02.2012
•
DDG Workshop Prurigo, DDG kompakt, Berlin, 24.02.2012
•
EADV Verona, Workshop Pruritus management, Verona, 07.06.2012
•
EADV Workshop “Vasculitis”, Verona, 08.06.2012
•
18. Münsteraner Diaklinik, Münster, 13.06.2012
•
Mikroskopierkurs, Entzündliche Dermatosen, Kutane Neoplasien und mehr, Münster, 16.17.06.2012
•
EADV fostering course Pruritus, Brüssel, 22.-24.06.2012
•
3. Münsteraner Pruritussymposium, Münster, 14.-15.09.2012
•
EADV Prag, Workshop Pruritus, Prag, 27.09.2012
•
EADV Workshop “Vasculitis”, Prag, 29.09.2012
•
International Skinstaph meeting (“The Skin: Barrier and Target to Staphylococcus aureus - From
Colonization to Invasive Infection”) in Rauischholzhausen (Koordinatoren Cord Sunderkötter
und Juliane Sperfeld) 22-24.10.2012
•
Workshop on Dermatohistology, 21th Congress of the European Acadamy of Dermatology and
Venereology, Prag, 30.10.2012
•
Arbeitsgemeinsachft Dermatologische Infektiologie und Tropendermatologie (ADI-TD), München, 23-24.11.2012
•
Schnittseminar der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Histologie (ADH), Köln, 02.12.2012
•
Dermatologie und Onkologie: Der interdisziplinär gefragte Dermatologe (Fortbildung des Hauttumorzenterums des UKM), Münster, 05.12.2012
•
Onkofortbildung „Dermatologie und Onkologie: Der interdisziplinär gefragte Dermatologe“,
Münster, 5.12.2012
•
Transfusionsschulung, Münster, 19.12.2012
138
10
Universitäre Lehre
Die Lehre an der medizinischen Fakultät Münster zeichnet sich durch ein innovatives Lehrkonzept mit hohem Praxisbezug aus. Das Fach Dermatologie eignet sich hervorragend, um
dieses Lehrkonzept unter Vermittlung der neuesten klinischen und wissenschaftlichen Erkenntnisse umzusetzen. Unsere Lehre besteht daher aus verschiedenen curricularen und
einen großen Angebot an nicht-curricularen Vorlesungen, Praktika und Seminaren. Die dermatologischen Themen orientieren sich an dem Lernzielkatalog der Medizinischen Fakultät.
Dabei wird auf hohen Praxisbezug, Darstellung von Lehrinhalten in einem fächerübergreifenden Kontext und Nutzbarkeit des Wissens im späteren Berufsleben geachtet. Hervorgehoben werden daher häufige Dermatosen, die Vermittlung wichtiger dermatologischer Fertigkeiten, die umfangreiche klinische Demonstration anhand Patientenvisiten und Bildmaterial sowie Demonstration von dermatologischen Krankheitsbildern im interdisziplinären
Kontext (z.B. Kollagenosen und Autoimmunerkrankungen, allergische Erkrankungen, kutane
Symptome bei Systemerkrankungen z.B. Diabetes mellitus, Phakomatosen). Pathogenetische Analogien zu anderen Erkrankungen erlauben dem Studierenden selbst Rückschlusse
auf Therapieoptionen im späteren klinischen Alltag zu vollziehen (z.B. gemeinsame immunologische Basis der Psoriasis und Multiplen Sklerose). Bevölkerungsrelevante Faktoren der
Gesundheit (z.B. Hautkrebsinzidenzen, Sonnenschutz) einschließlich Bedeutung der Hautkrebsvorsorge im Gesundheitssystem runden die Vermittlung von praxisrelevantem Wissen
ab. Bei allen Lehrveranstaltungen wird Wert auf einen interaktiven Austausch gelegt.
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Klinik der Haut- und Geschlechtskrankheiten für Studierende der Ärztlichen Approbationsordnung, 6. Klinisches Semester („Hauptvorlesung“)
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Nach Semesterplan, 08.15 bis 09.45 Uhr, Hörsaal Hautklinik
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Univ.-Prof. Dr. med. Thomas A. Luger
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Dermatologisches Repetitorium für das 6. Klinische Semester
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139
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Dermatologie für Studierende der Zahnheilkunde („Vorlesung Zahnmedizin“)
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Dienstag und Donnerstag (14tägig), 18.00 bis 20.30 Uhr, Hörsaal Hautklinik
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Praktisches Jahr
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Ganztägig, Hautklinik
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Praktikum Dermatologie
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Nach Semesterplan, 14.00 bis 16.00 Uhr, Hautklinik
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Priv.-Doz. Dr. med. Almut Böer-Auer
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Prof. Dr. med. Randolph Brehler
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Priv.-Doz. Dr. med. Jan Ehrchen
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Prof. Dr. med. Meinhard Schiller
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Vorlesung Einführung in die klinische Medizin / Berufsfelderkundung
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Nach Semesterplan, 11.15 bis 12.00, Hörsaal Hautklinik
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Praktikum Einführung in die klinische Medizin / Berufsfelderkundung
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Wahlblockpraktikum
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Semesterferien, ganztags, Hautklinik
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Dermatologische Vorlesungen, Kurse und Praktika im Rahmen anderer Fächer
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Angiologisches Kolloqium: Gefäßerkrankungen der Haut, nach Plan
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Interdisziplinäre Vorlesungsreihe Infektiologie: Hautinfektionen, nach Plan
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Kursus der Klinischen Pharmakologie: Atemwegserkrankungen, nach Plan
Prof. Dr. med. Randolph Brehler
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Pharmakologie: Arzneitherapeutische Konferenz mit Patientenvorstellung: Unerwünschte
Arzneimittelwirkungen an der Haut, nach Plan
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Problemorientiertes Lernen (PoliT) – interdisziplinäre Tumormedizin, nach Plan
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Nahrungsmittelunverträglichkeit, nach Plan, Fachhochschule Münster
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Umweltmedizin, nach Plan
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Kolloquium Molekulare Immunologie
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nach Vereinbarung, Hautklinik
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Seminar: Biochemie II – Immunologie und Molekularbiologie
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nach Plan, Hautklinik
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Seminar: Biochemie II – Immunologie und Blut
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Dermatohistologisches Seminar
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Donnerstag, 16.45 bis 17.45 Uhr, Seminarraum Histologie
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Dermatohistologie für Doktoranden
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Donnerstag, nach Vereinbarung, Seminarraum Histologie
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Dermatologische Demonstrationen an Moulagen
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nach Vereinbarung, Bibliothek Hautklinik
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Einführung in das wissenschaftliche Arbeiten
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nach Vereinbarung, Hörsaal/Seminarraum Hautklinik
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Doktorandenkolloquium
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nach Vereinbarung, Hautklinik
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Ausgewählte Themen der Dermato-Endokrinologie und Neurobiologie der Haut
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nach Vereinbarung
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Unterricht Krankenpflegeschule: Pflege von Patienten mit Hautkrankheiten
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Klinik für Hautkrankheiten - Universitätsklinikum Münster

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