Störungen der Geschlechtsentwicklung

DIAGNOSTIK + THERAPIE
GYNÄKOLOGISCHE ENDOKRINOLOGIE
Störungen der Geschlechtsentwicklung
Klassifikation, Diagnose und Therapie
C. Dorn, B. Sonntag, F. Nawroth
Störungen in der Geschlechtsentwicklung (nach neuer Klassifikation: DSD = „Disorders of Sex Development“) betreffen etwa
2 auf 10.000 Neugeborene in Deutschland. Dabei können der
Genotyp, die Gonaden oder die Hormone sowie der Phänotyp
nicht einheitlich einem Geschlecht zugeordnet werden. In etwa
30% der Fälle lassen sich zusätzliche Fehlbildungen feststellen. Da DSD überaus heterogen und komplex ausgeprägt sind,
bedarf die Diagnostik und Therapie einer interdisziplinären Zusammenarbeit von Gynäkologen, (pädiatrischen) Endokrinologen, Internisten, Humangenetiker und Psychologen.
Beim Frauenarzt präsentieren sich die
jungen Frauen mit einer primären
Amenorrhoe und gegebenenfalls noch
zusätzlich mit ausgeprägten Androgenisierungssymptomen. Nach Anamnese, Untersuchung und erweiterter
endokrinologischer Basisdiagnostik
(mit z.T. hypergonadotropem Hypergonadismus und/oder Hyperandrogenämie) erfolgt die Bestimmung des
Karyotyps, der den weiteren Handlungsbedarf – je nach Fall bis zur operativen Laparoskopie – bestimmt.
Während dieser diagnostischen und
therapeutischen Schritte ist eine versierte psychosomatische Mitbetreuung notwendig. Basiswissen über DSD
ist für den behandelnden Frauenarzt
eine Voraussetzung für die weitere offene Arzt-Patientin-Kommunikation.
Entwicklung des chromosomalen, gonadalen oder anatomischen Geschlechts nicht typisch verlaufen bzw.
eine eindeutige Zuordnung zum weiblichen oder männlichen Geschlecht
nicht möglich ist. Der Verdacht auf
eine Störung der Geschlechtsentwicklung wird geäußert, wenn sich
entweder fehlende oder unterentwickelte Geschlechtsmerkmale wie z.B.
eine Vaginalagenesie oder äußere
weibliche Geschlechtsmerkmale bei
einem männlichen Karyotyp (46,XY)
zeigen. Auch Veränderungen im Sinne eines Mikropenis oder einer Klitorishypertrophie bei Patienten mit
weiblichem Karyotyp (46,XX) kommen
vor. Von 4.500 geborenen Kindern ist
etwa eines von einer genitalen „Fehlbildung“ betroffen (5).
Weitere generelle Informationen über
weibliche genitale „Fehlbildungen“
Normale und gestörte Geschlechtsentwicklung
genetisches Geschlecht
Karyotyp XX
indifferente Keimzellen
HOX 9, 10, 11
DAX-1
Karyotyp XY
WT-1
SF-1
SRY-Mutationen führen zur
46,XY-DSD (Swyer–Syndrom);
Stranggonaden, kein Hoden, kein
AMH, daher Uterus vorhanden
SOX 9
gonadales Geschlecht
Hoden
Ovar
SF-1
Testosteron
AMH
Nomenklatur
Seit der Konsensuskonferenz 2005 in
Chicago hat sich die Bezeichnung
„Disorders of Sex Development (DSD)“
durchgesetzt, sodass wir heute von
Störungen der Geschlechtsentwicklung sprechen (1, 2). Die Begriffe
(Pseudo-)Hermaphroditismus oder
auch Intersexualität werden eher
nicht mehr benutzt (3, 4).
Unterdrückung der
Müller’schen Gänge
Östrogene
kein Uterus; Tuben,
obere Vagina
5α-Reduktase-Mangel oder
Androgenrezeptor-Defekt führt
zur 46,XY-DSD, Hoden vorhanden, AMH vorhanden,
daher kein Uterus
DHT
somatisches Geschlecht
weibliches äußeres Genitale
männliches äußeres Genitale
Definition und Epidemiologie
Bei der DSD handelt es sich um einen
angeborenen Zustand, bei dem die
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FRAUENARZT n 52 (2011) n Nr. 3
Abb. 1: Vereinfachte Darstellung der Geschlechtsentwicklung mit Hinweis auf drei Störungen
(46,XY-DSD)
Physiologie und Pathophysiologie
Die Geschlechtsentwicklung untergliedert sich in das genetische, gonadale und das somatische Geschlecht. Auf dem Y-Chromosom ist
das SRY-Gen (Sex Determining Region
on the Y-Chromosome) lokalisiert.
Dieses initiiert die Bildung von Hoden, sonst entstehen Ovarien. Somit
ist das gonadale Geschlecht festgelegt. In den weiteren Entwicklungsschritten der Differenzierung werden
Hormone sezerniert. Der Hoden produziert Testosteron, welches durch
das Enzym 5a-Reduktase in das potentere Dihydrotestosteron (DHT) umgewandelt wird. Außerdem sezerniert
der Hoden das Anti-Müller-Hormon
(AMH), welches in der Embryonalentwicklung zur Unterdrückung der
Müller’schen-Gänge führt. Aus den
Müller’schen Gängen entwickeln sich
Tuben, Uterus und obere Vagina.
Durch die spezifische Hormonproduktion – entweder die Östrogene aus
dem Ovar oder das Dihydrotestosteron aus dem Hoden in Kombination
mit dem AMH – entwickelt sich das
somatische Geschlecht entsprechend
in weiblicher oder männlicher Ausprägung. Die vereinfachte Darstellung
der Geschlechtsentwicklung mit ausgewählten Störungen zeigt Abbildung
1 auf S. 220 (3).
In dieser vereinfachten Darstellung
der Geschlechtsentwicklung spielen
noch weitere Transkriptionsfaktoren
und Gene mit möglichen Mutationen
eine gravierende Rolle, die weiterführend in Tabelle 1 aufgelistet sind
(16).
Klassifikation
Nach dem Konsensusmeeting 2005
wurde eine Klassifikation der bestehenden Störungen aufgestellt (s. Tab.
2 auf S. 222). Die Einteilung umfasst
im ersten Abschnitt Störungen durch
numerische Aberrationen der Ge-
Weitere Gene, die bei der DSD eine Bedeutung haben
Gen
Protein und Funktion
Phänotyp der Mutation
WT-1
Transkriptionsfaktor
Frasier- und Denys-DrashSyndrom
WAGR-Syndrom
SF-1
Transkriptionsfaktor
SOX9
Transkriptionsfaktor
Gonadendysgenesie und
Nebenniereninsuffizienz
46,XY-DSD
XY-Gonadendysgenesie
46,XY-DSD mit
Skelettdysplasie
DAX-1 oder
WNT-4
Kernrezeptorprotein
Transkriptionsregulator
Gonadendysgenesie und
kongenitale adrenale
Hypoplasie, 46,XY-DSD
SRY
Transkriptionsfaktor
46,XY-DSDGonadendysgenesie
AMH oder
AMH-Rezeptor
Sekretionsprotein
mit Rezeptor
Syndrom der persistierenden
Müller-Gänge
DHH
Signalprotein
StAR
SteroidAkutregulationsprotein
gemischte Gonadendysgenesie
kongenitale lipoide
Nebennierenhyperplasie
ggf. mit 46,XY-DSD
AR
Androgenrezeptor
46,XY-DSD
CYP21
21-Hydroxylase
46,XX-DSD, AGS
(95% Häufigkeit)
CYP11B1
11b-Hydroxylase
46,XX-DSD, AGS (1–2%)
HSD3B2
3b-Hydroxysteroiddehydrogenase
46,XX-DSD, AGS (1–2%)
HSD17B2
17b-Hydroxysteroiddehydrogenase
46,XY-DSD
SRD5A2
5a-Reduktase Typ 2
46,XY-DSD
CYP17
46,XY-DSD mit Hypertonie
LH-Rezeptor
46,XY-DSD möglich
P450-Oxidoreduktase
46,XY- oder XX-DSD mit
Skelettfehlbildung
DIAGNOSTIK + THERAPIE
können den aktuellen Leitlinien der
DGGG entnommen werden (24).
Tab. 1: Weitere Gene, die im Rahmen der DSD eine Bedeutung haben
schlechtschromosomen. Dazu zählen
z.B. das Klinefelter-Syndrom und das
Ullrich-Turner-Syndrom. Letzteres stellt
die häufigste Gonadendysgenesie dar.
Im Weiteren wird die Genetik unterschieden in 46,XY-DSD und 46,XX-DSD.
Diese werden nochmals untergliedert
in (A) Störungen der Gonadenentwicklung, beispielsweise durch genetische Mutationen wie die Gonaden-
dysgenesie beim Swyer-Syndrom (6),
und (B) Störungen der Androgenbiosynthese oder -wirkung. Darunter fällt
z.B. die früher sogenannte testikuläre Feminisierung (Androgen-Insensitivity-Syndrom, hairless women) oder
entsprechende Enzymdefekte wie der
5a-Reduktasemangel. Bei den 46,XXDSD wäre der Überschuss an Androgenen zu nennen, wie z.B. 21-Hydroxy-
FRAUENARZT n 52 (2011) n Nr. 3
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DIAGNOSTIK + THERAPIE
Klassifikation der DSD
DSD mit numerischen
Abberationen der
Geschlechtschromosomen
47,XXY
Klinefelter-Syndrom
und Varianten
45,X0
Ullrich-Turner-Syndrom
und Varianten
45,X0/46,XY-Mosaik
gemischte Gonadendysgenesie
46,XY-DSD
46,XX-DSD
A Störungen der Gonadenentwicklung
1. ovotestikulare DSD
2. komplette oder partielle Gonadendysgenesie
(z.B. Mutationen von SRY, SOX9, SF-1,
WT-1, DHH, WNT4, DAX-1)
3. Gonadenregression
1. ovotestikulare DSD
2. Gonadendysgenesie
(z.B. FSH-Rezeptor-Mutationen)
3. testikuläre DSD
(z.B. SRY+, SOX9-Duplikation)
B Störungen der Androgenbiosynthese
oder der Androgenwirkung
B Androgenexzess
1. Androgenbiosynthese:
– LH-Rezeptormutationen
– 5α-Reduktase
– 17β-Hydroxydehydrogenase
– 3β-Hydroxydehydrogenase
– 17α-Hydroxylase/17,20-Lyase usw.
2. Androgenwirkung:
– komplette oder partielle Androgenresistenz
– endokrine Disruptoren
1. fetal:
– 3β-Hydroxydehydrogenase
– 11β-Hydroxylase
– 21-Hydroxylase
– Glukokortikoidresistenz
– P450-Oxydoreduktase
2. fetoplazentar:
– Aromatasemangel
– P450-Oxydoreduktase
3. maternal:
– virilisierender Tumor
– androgene Medikamente
C Andere
1. syndromal: Kloakenfehlbildungen
2. Syndrom der persistierenden Müller-Gänge
3. Vanishing-Testes-Syndrom
4. isolierte Hypospadie
5. Kryptochismus
6. u.a.
1. syndromal: Kloakenfehlbildungen
2. Agenesie der Müller-Strukturen
3. Vaginalatresie
4. Labiensynechie
5. u.a.
D Chimärismus 46,XX/46,XY-Mosaike; ovotestikuläre DSD
Tab. 2: Klassifikation der DSD (modifiziert nach 1)
lase-Mangel im Sinne eines adrenogenitalen Syndroms (AGS). Andere
Formen, u.a. organische Fehlentwicklungen, werden dann unter der Rubrik
C zusammengefasst (s. Tab. 2).
Im Folgenden werden die für die
gynäkologische Praxis relevanten Störungen erläutert. Dabei wären DSD mit
Störung der Gonadenentwicklung durch
bestimmte Mutationen wie die häufigere SRY-Genmutation (früher SwyerSyndrom genannt) zu nennen. Zur
zweiten Entität gehören DSD mit Störung der Androgenbildung, hier 5a-
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FRAUENARZT n 52 (2011) n Nr. 3
Reduktase-Typ-2-Mangel, und als Letztes die Störungen der Androgenwirkung, hier Defekt des Androgenrezeptors, die Überproduktion der Androgene beim AGS durch einen z.B. 21Hydroxylase-Mangel.
Auf die Erläuterung des Ullrich-Turner-Syndroms (7–9) wird in diesem
Rahmen verzichtet, da dies Inhalt einer separaten Publikation sein müsste. Auch die Darstellung weiterer Mutationen im Rahmen der DSD erfolgt
hier nicht, da diese extrem selten vorkommen. Es ist davon auszugehen,
dass bei nur etwa 20% der genitalen
Auffälligkeiten eine molekulargenetische Diagnostik möglich ist (1).
46,XY-DSD A: Störung
der Gonadenentwicklung
Eine Mutation im SRY-Gen oder Deletion des kurzen Armes des Y-Chromosoms kann eine komplette Gonadendysgenesie verursachen (s. Abb. 1 auf
S. 220) (10, 11). Der häufigste Vertreter ist das sogenannte Swyer-Syndrom. In typischer anatomischer Lage finden sich statt Gonaden Binde-
DIAGNOSTIK + THERAPIE
gewebestränge – streak gonads
(Stranggonaden) (s. Abb. 2). Diese haben ein hohes Potenzial zur Entwicklung von Tumoren, vor allem Gonadoblastomen (s. Abb. 3) bzw. Dysgerminomen (94% entstehen vor dem 30.
Lebensjahr) (12). Daher sollte eine
operative Entfernung von Stranggonaden via Laparoskopie erfolgen (13).
Der Karyotyp ist 46,XY, der Phänotyp
weiblich bei fehlender Thelarche. Es
kommt zu keiner Hodenentwicklung.
Biochemisch zeigen sich normale weibliche Androgenwerte und ein deutlicher hypergonadotroper Hypogonadismus. Das AMH ist nicht nachweisbar. Somit hat eine Patientin mit einem Swyer-Syndrom immer einen
Uterus. Dies ist differenzialdiagnostisch
zu anderen 46,XY-DSD-Pathologien wie
z.B. dem Androgenrezeptordefekt oder
auch dem 5a-Reduktase-Typ-2-Mangel (s.u.) enorm wichtig.
Des Weiteren sollte man im Rahmen
reproduktionsmedizinischer Optionen
bedenken, dass Patientinnen mit einem Swyer-Syndrom durchaus durch
eine Eizellspende im Ausland schwanger werden können (14, 15). Die dysgenetischen Gonaden bleiben insuffizient, sodass die Pubertät ausbleibt.
Leitsymtome sind die primäre Amenorrhoe und der hypergonadotrope
Hypogonadismus wie bei den meisten Differenzierungsstörungen. Die
Inzidenz des Swyer-Syndroms liegt
bei 1:8.000. Eine Hormonsubstitution
(z.B. nach Tab. 4 auf S. 228) wäre in
enger Zusammenarbeit mit den Pädiatern indiziert und kann ab einem
Knochenalter von etwa 11–12 Jahren
begonnen werden.
Abb. 2: Stranggonaden (schwarzer Pfeil) bei 46,XY-DSD, komplette Gonadendysgenesie
(Swyer-Syndrom) mit angedeutetem rudimentärem Uterus (weißer Pfeil). Erzielung einer
Schwangerschaft nur durch Eizellspende möglich (Bild mit freundlicher Genehmigung von
Prof. Dr. U. Ulrich, Berlin)
Genmutation, sodass es auch da zu
einer primären oder vorzeitigen Ovarialinsuffizienz kommen wird. Phänotypisch ist die Patientin bei fehlenden sekundären Geschlechtsmerkmalen weiblich. Die Inzidenz liegt
auch hier bei 1:8.000. Häufungen sind
besonders in Finnland beobachtet
worden. Das Leitsymptom stellt die
primäre Amenorrhoe dar. Eine Hormontherapie ist indiziert, eine Gona-
denentfernung hingegen nicht notwendig.
46,XY-DSD B: Störung
der Androgenbiosynthese
Bei einem 5a-Reduktase-Typ-2-Mangel ist die Umwandlung des schwach
wirksamen männlichen Sexualhormons Testosteron in das wesentlich
stärkere Dihydrotestosteron gestört
Andere Mutationen im Bereich der Gonadendysgenesien können mit Nierenfehlbildungen bzw. Nierenagenesie einhergehen, wie z.B. Mutationen
im Bereich des Wilms-Tumor-I-Gens
(Denys-Drash-Syndrom) oder Mutationen im SF-1-Gen, welche auch zusätzlich zu einer Nebenniereninsuffizienz führen können (16).
Falls der Karyotyp 46,XX ist, liegt die
Ursache meist in einer FSH-Rezeptor-
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FRAUENARZT n 52 (2011) n Nr. 3
Abb. 3: Kleines Gonadoblastom (Pfeil) bei 46,XY-DSD, komplette Gonadendysgenesie
(Swyer-Syndrom) – primäre Amenorrhoe
46,XY-DSD B: Störung
der Androgenwirkung
Bei Neugeborenen mit 46,XY-DSD-Karyotyp ist der Androgenrezeptordefekt die häufigste Ursache der gestörten Geschlechtsentwicklung (18).
Bei über 90% der Fälle liegt hier eine Punktmutation vor, sodass das Tes-
Abb. 4: 15-jähriges Mädchen mit intraabdominellen Hoden und Nebenhoden bei 46,XY-DSD
mit Androgenrezeptordefekt und weiblichem Phänotyp. Die Patientin stellte sich mit primärer
Amenorrhoe, geringer Thelarche, kaum Pubarche, deutlicher Hyperandrogenämie, allerdings
kaum Androgenisierungssymptomatik vor.
tosteron an seinem Wirkort nicht oder
nur partiell wirken kann (s. Abb. 1
auf S. 220).
Phänotypisch zeigen sich in der Pubertät meistens eine Brustentwicklung und weibliche Körperformen, da
das Testosteron im Fettgewebe zu
Östradiol aromatisiert werden kann.
Der Hoden liegt intraabdominal oder
inguinal (s. Abb. 4). Verschiedene
komplette und partielle Genausprägungen können zu sehr variablen
Phänotypen führen. Die komplette
Ausprägung (46,XY-DSD; früher Androgen-Insensitivity-Syndrom) wird
meist erst in der Pubertät diagnostiziert, wenn sich die testosteronabhängige Scham- und Achselbehaarung
nicht entwickelt (früher hairless women) und eine primäre Amenorrhoe
vorliegt, da auch hier der Uterus nicht
vorhanden ist.
In den meisten Fällen ist eine klare
weibliche Geschlechtsidentität mit
eindeutig weiblichem Geschlechtsrollenverhalten ausgeprägt. Bei einer
partiellen Androgeninsensitivität, früher Reifenstein-Syndrom genannt,
kann das phänotypische Erscheinungsbild allerdings überaus variabel
sein. Es kann eine Hypospadie oder
nur eine Hypertrophie der Klitoris be-
stehen (s. Abb. 5). Auch hier gibt es
Fälle, die im frühen Erwachsenenalter oder in der Pubertät einen Wechsel der Geschlechtsidentität von der
weiblichen zur männlichen Rolle vollzogen haben (17). Einige der vorgestellten Mädchen haben in ihrer frühen Kindheit Leistenbruchoperationen hinter sich, was bei Mädchen normalerweise selten vorkommt (s. Abb.
5). So wird davon ausgegangen, dass
bei über 3% aller Leistenbrüche im
weiblichen Kleinkindesalter eine DSD
zugrunde liegt.
DIAGNOSTIK + THERAPIE
(s. Abb. 1 auf S. 220). Dabei ist Dihydrotestosteron für die Entwicklung
des äußeren männlichen Genitale
überaus wichtig. Patienten mit 46,XYDSD und dem entsprechenden Enzymdefekt weisen in variabler Ausprägung Maskulinisierungsdefizite
auf, die bei der Geburt zu einem unauffälligen weiblichen oder zu ambivalenten Phänotypen führen können.
Die Gebärmutter ist nicht angelegt.
Meist entwickeln sich keine Brustund auch keine Schambehaarung. Selten ist die unzureichende männliche
Ausprägung des äußeren Genitale mit
gestörtem Harnröhrenverschluss (Hypospadie) oder einem Mikropenis zu
beobachten. Der Hoden liegt intraabdominal oder inguinal. Während
der Pubertät kann es durch ansteigende Testosteronspiegel häufiger zu
einem Wechsel der zugeordneten Geschlechtsidentität kommen, was zu
Schwierigkeiten bei der Entscheidungsfindung führen kann. Über die
Problematik der Geschlechtsidentität, Geschlechtsrolle, sexuellen Identität oder sexuellen Präferenz verweisen wir auf die Publikation von
Richter-Appelt (17). Das Gleiche gilt
für andere Enzymdefekte wie z.B. den
17-b-Hydroxysteroid-dehydrogenaseTyp-3-Mangel. Biochemisch zeigen
sich Androgenwerte, die im Referenzbereich von Männern liegen. Ein
hypergonadotroper Hypogonadismus
muss nicht immer ausgeprägt sein.
Das AMH ist deutlich nachweisbar.
Falls übergeordnete Steroidbiosyntheseschritte (adrenal-gonadal) betroffen sind, kann es zu gefährlichen
Elektrolytverschiebungen kommen,
da hier zusätzlich eine Nebennierenrindeninsuffizienz besteht (z.B. Mutation im StAR-Gen oder P450sccKomplex).
Die Therapievorschläge sind uneinheitlich: So wird wegen des bestehenden Entartungsrisikos immer noch
die Entfernung der intraabdominal
bzw. inguinal gelegenen Hoden postuliert. Aktuelle Daten weisen allerdings auch darauf hin, dass eine Entartung eher selten vorkommt und die
Testosteronproduktion durch den Hoden für viele dieser Personen durchaus von Vorteil sein könnte. Neuere
Daten werden zeitnah erwartet. Eine
entsprechende Hormontherapie sollte – nicht nur aus osteoprotektiver
Sicht – erfolgen (19, 20). Kardinalsymptom ist wiederum die primäre
Amenorrhoe. Biochemisch zeigen sich
Androgenwerte, die im Referenzbereich von Männern liegen. Ein hyper-
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225
DIAGNOSTIK + THERAPIE
226
Abb. 5: 15-jährige Patientin mit Klitorishypertrophie bei 46,XY-DSD, Störung der Androgenwirkung aufgrund eines partiellen Testosteronrezeptordefekts (u.a. OP-Narbe Leistenbruch
als Säugling, Pfeil). Die Patientin stellte sich mit primärer Amenorrhoe vor (Differenzialdiagnose: 5α-Reduktase-Mangel).
gonadotroper Hypogonadismus muss
nicht immer ausgeprägt sein, das AMH
ist deutlich nachweisbar.
46,XX-DSD B: Androgenexzess
Der Hauptvertreter ist das adrenogenitale Symdrom, auch AGS genannt,
das 50% aller Differenzierungsstörungen ausmacht. Der Enzymdefekt
liegt in der Regel bei der 21-Hydroxylase. Allerdings sind mittlerweile über
50 Mutationen bekannt (z.B. Tab. 1
auf S. 221). Meist erfolgt die Vorstellung in der gynäkologischen Praxis mit milder Androgenisierung im
Sinne des sogenannten Late-OnsetAGS. Es liegt ein heterozygoter Enzymdefekt vor. Die Inzidenz liegt ungefähr bei 1:8.000. Bei der AGS-Vollmutation zeigt sich eine deutlichere
Androgenisierungssymptomatik und
Hypertrophie der Klitoris, die zum Teil
– besonders in der Pubertät oder im
frühen Erwachsenenalter – auch penile Formen annimmt (21). Die Inzidenz einer AGS-Vollmutation, die autosomal rezessiv vererbt wird, liegt
bei zwischen 1:5.000 und 1:15.000.
Der Verdacht wird bei Geburt gestellt
und in Kooperation mit einem pädiatrischen Endokrinologen therapiert.
Wenn die Cortisol- bzw. Aldosteronsynthese stärker betroffen ist, kann
es zu Salzverlustkrisen kommen, wel-
FRAUENARZT n 52 (2011) n Nr. 3
che zu lebenbedrohlichen Situationen führen können.
Bei einem Neugeborenen mit einem
intersexuellen Genitale muss daher
zunächst immer das Vorliegen eines
AGS geprüft werden. Eine entsprechende Therapie wird dann mit den
pädiatrischen Endokrinologen und den
Pädiatern/Gynäkologen festgelegt.
Diagnostik und Therapie
Im Allgemeinen ist das primäre Kardinalsymptom der DSD die primäre
Amenorrhoe. Dabei sollte auch auf andere Begleitauffälligkeiten geachtet
werden, wie sie z.B. bei einem Ullrich-Turner-Syndrom (UTS) vorkommen (s. Tab. 3). Das Ullrich-TurnerSyndrom als häufigste Form der Gonadendysgenesie kann zusätzlich
typische Symptome (Kleinwuchs, Organfehlbildungen, spezifische Stigmata) aufweisen, die einen interdisziplinären Therapieansatz mit Pädiatern bzw. Internisten erfordern. Bei
Mosaikformen des UTS können diese
Symptome allerdings z.T. fehlen.
Nach entsprechender Anamnese – insbesondere Beachtung von Voroperationen im Säuglingsalter (s.o.) oder
familiären Auffälligkeiten – sollte auf
Androgenisierungssymptome geach-
tet werden wie z.B. Klitorishypertrophie, penile Formen, Hirsutismus,
Akne und Alopezie. Es sollte mittels
Sonographie verifiziert werden, ob eine Vagina und/oder ein Uterus bzw.
Ovarien vorhanden sind. Bevor eine
Karyotypisierung oder weiterführende bildgebende Verfahren wie ein MRT
bzw. andere invasive Maßnahmen wie
operative Laparoskopien erfolgen, ist
eine Basis-Hormonanalyse unabdingbar. Dabei sollten die Gonadotropine
(FSH, LH), Östradiol und die Androgenparameter (Testosteron, Androstendion, DHEA-Sulfat und 17-OHP)
sowie AMH bestimmt werden. Die Hormonanalysen sollten im Falle eines
Häufigste morphologische
Auffälligkeiten beim
Ullrich-Turner-Syndrom
Symptome
Häufigkeit
(%)
Kleinwuchs
bis 100
Stranggonaden
bis 100
primäre Amenorrhoe
85–97
hypergonadotroper
Hypogonadismus
85–97
keine Thelarche
bis 95
tiefer Haaransatz
80–90
Ohrdysplasie
60–80
Schildthorax
60–80
Pigmentnaevi
60–80
Nagelfehlbildungen
50–80
Lymphödeme
bei Neugeborenen
40–80
Cubitus valgus
40–60
Flügelfell (Pterygium colli) 40–55
Hörstörungen
50
Gefäßmissbildungen
bis 55
kurzer Hals
40
Nierenfehlbildungen,
hoher Gaumen
40
Glukosetoleranzstörungen 40
Schilddrüsenfunktionsstörungen
40
Bluthochdruck
bis 35
Sehstörungen
bis 40
Wirbelsäulenmissbildungen 15
fehlender Gesichtsausdruck
bis 60
Epikanthus
bis 40
Tab. 3: Häufigste morphologische Auffälligkeiten beim Ullrich-Turner-Syndrom
(modifiziert nach 7)
DIAGNOSTIK + THERAPIE
Zyklusgeschehens am 3.–5. Zyklustag
erfolgen. Bei Verdacht auf einen adrenalen Enzymdefekt (z.B. 21-Hydroxylase), bei Erhöhung der adrenalen Androgene und des 17a-Hydroxyprogesterons (17-OHP) ist ein ACTH-Test
indiziert. Die Abgrenzung zum PCOSyndrom ist manchmal schwierig.
Liegt eine hypergonadotrope Situation mit deutlicher pathologischer
Hyperandrogenämie oder Hypogonadismus vor, sollte eine Chromosomenanalyse durchgeführt werden.
Erweiterte molekulargenetische Untersuchungen sind anschließend
erforderlich (22). Sollte eine DSD
diagnostiziert worden sein, ist abschließend eine diagnostische bzw.
operative Laparoskopie mit nachfolgender Hormonsubstitution erforderlich (s. Tab. 4 als Beispiel für das
Ullrich-Turner-Syndrom).
Neben der Diagnostik muss in diesem
Zusammenhang unbedingt auf die
psychosomatische Belastung einer
solchen Patientin eingegangen werden. Dabei sollte eine sensible und
umfassende Information zur Therapieplanung – unter Hinzuziehung eines erfahrenen Psychosomatikers –
erfolgen (3, 17). Die Geschlechtsidentität wird sowohl durch biologische als auch psychosoziale Komponenten geprägt, sodass es heute als
überholt gilt, bei uneindeutiger Geschlechtszugehörigkeit sofort eine
operative Angleichung durchzuführen. In der Regel sind dies keine Notfalleingriffe. Im Idealfall sollte die
betroffene Person selbst in die Entscheidung einbezogen werden, damit
durch behutsame psychologische Gespräche die eigentliche Identität herausgearbeitet werden kann (3, 17).
Die Patientinnen haben ein Recht auf
Information, und das Verschweigen
der Diagnose kann zu einem großen
Vertrauensbruch in der Arzt-Patienten-Beziehung führen, wenn der oder
die Betroffene auf anderen Wegen –
z.B. durch das Internet oder andere
ärztliche Befunde – auf den Hintergrund der Diagnose bzw. der Sympto-
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Hormontherapie z.B. beim Ullrich-Turner-Syndrom
Alter
altersspezifische Substitutionsvorschläge
10–11 Jahre Monitoring des spontanen Pubertätseintritts nach Tannerstadium und FSH-Wert, ggf. Low-Dose-Östrogen- und Wachstumshormontherapie beginnen (entfällt bei 46,XY-DSD)
12–13 Jahre wenn kein spontaner Pubertätseintritt erfolgt und erhöhte
FSH-Werte vorliegen: Low-Dose-Östrogentherapie beginnen
äquivalente Dosen: 0,2–0,4 mg/Monat i.m.; 6,25 µg/d
transdermal; 0,25 mg/d oral
zur Pubertätseinleitung wäre auch eine Östradiolvalerat-TropfenTherapie möglich: 2 mg entsprechen 20 Tropfen in 96% Ethanol;
1. Monat: 1 Tropfen, 2. Monat: 2 Tropfen bis zum 20. Monat
entsprechend 2 mg. Fortführung mit z.B. 2 mg oraler Gabe
12,5–15 Jahre graduelle und kontinuierliche Erhöhung der Östrogendosis
über zwei Jahre (Beispiel: 14, 25, 37, 50, 75, 100 µg/Tag transdermal; 2–4 mg/d oral, oder 20 µg Ethinylestradiol bzw.
1,25–2,5 mg/Tag Östradiolvalerat ggf. kombiniert mit Gestagen
(entfällt bei 46,XY-DSD))
14–16 Jahre nach Abschluss einer zweijährigen Östrogenmonotherapie
Beginn der zyklischen Progesterongabe (entfällt meist bei
46,XY-DSD); Zieldosis für Erwachsene: 200 mg/d vom
20.–30. Zyklustag im Monatszyklus oder vom 100.–120. Zyklustag im Dreimonatszyklus
14–30 Jahre Erwachsenenerhaltungsdosis bis mindestens 30 vollendete
Lebensjahre fortführen, da bis dahin die natürlichen
Östrogenlevel am höchsten sind
30–50 Jahre Reduzierung der Östrogendosis möglich; konjugierte Östrogene
oder Östradiolvalerat als Äquivalent
>50 Jahre die Indikation der HT unterscheidet sich nicht von anderen
postmenopausalen Frauen
Tab. 4: Hormontherapie z.B. beim Ullrich-Turner-Syndrom (modifiziert nach 23)
me stößt. Die Identitätskrisen, die
man durch die Nichtinformation zu
verhindern hoffte, können somit durch
Fehlinformationen pathologisch entgleisen. Den Eltern sollte geraten werden, mit betroffenen Kindern altersgemäß und mit einer gewissen Selbstverständlichkeit und Offenheit über
eventuelle Abweichungen zu sprechen.
Inzwischen gibt es bereits Betroffene, die sich in Selbsthilfegruppen organisieren, über Internetforen kommunizieren und sich bewusst gegen
eine Geschlechtsangleichung entscheiden. Aufgrund dessen ist auch
der Begriff „Sexualstörung“ nicht immer glücklich, da viele ihre Intersexualität als sogenanntes „drittes Ge-
schlecht“ leben und als Intersexuelle anerkannt werden wollen. Wertvolle Informationen für Arzt und Patient
finden sich auch im Internet (z.B.
www.netzwerk-dsd.de) (17).
Fazit für die Praxis
Die Störung der Geschlechtsentwicklung, die sogenannte DSD, ist ein seltenes Ereignis, kommt aber regelmäßig in den Praxen der niedergelassenen Frauenärzte vor. Kardinalsymptom ist die primäre Amenorrhoe,
kombiniert mit Auffälligkeiten in der
Hormonkonstellation, z.B. einem hypergonadotropen Hypogonadismus
oder einer deutlichen Hyperandro-
Bei bakterieller Vaginose:
genämie, sodass eine weitere Karyotypisierung veranlasst wird. Dort zeigt
sich dann ein dem Phänotyp nach
nicht vermuteter Genotyp. Zusätzliche molekulardiagnostische Verfahren bei Verdacht auf eine genetische
Mutation können sich anschließen.
Eine weitere Diagnostik im Sinne einer operativen Laparoskopie wäre
dann ratsam, um anschließend eine
entsprechende Therapie einzuleiten.
Diese sollte in Rücksprache mit erfahrenen gynäkologischen Endokrinologen und gegebenenfalls Pädiatern erfolgen. Eine Kooperation mit
in diesem Fachgebiet psychosomatisch orientierten Psychologen ist extrem wichtig, um von Beginn an ein
gutes Arzt-Patienten-Verhältnis aufzubauen. Ein überhasteter operativer
Eingriff sollte vermieden werden. Eine gute Aufklärung über das Krankheitsbild ist von enormer Bedeutung.
Auf entsprechende Internetinformationen (www.netzwerk-dsd.de) sollte
zusätzlich verwiesen werden.
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Für die Autoren
PD Dr. med.
Christoph Dorn
Zentrum für Endokrinologie,
Kinderwunsch und Pränatale
Medizin im Barkhof
Mönckebergstr. 10
20095 Hamburg
christoph.dorn@
amedes-group.com
www.amedes-barkhof.de