Prof. Tobias Lohmann, Differentialtherapie von neuroendokrinen

Differentialtherapie von
neuroendokrinen Tumoren
des Verdauungstraktes
Prof. Tobias Lohmann
Medizinische Klinik
Städtisches Krankenhaus
Dresden-Neustadt
Akad. Lehrkrankenhaus der
TU Dresden
Fallbeispiel 1
- Frau 45 Jahre seit Wochen/Monaten Bauchschmerzen
und Diarrhoe (ohne Keimnachweis)
- Abdomen-Röntgen: geringe Dünndarmspiegel
- CT-Thorax: Tumorplatte im Dünndarmbereich
- Explorative Laparotomie mit Dünndarmteilresektion eines
Tumorkonvoluts, histol. Karzinoid (CgA+, SyP+, Ki-67<5%)
- postoperativ sistiert Diarrhoe, im Octreoscan LymphknotenMET im Abdomen
- SS-Analogon (SSA), bei Tumorprogress + peg. IFN (nicht vertragen)
- Radionuklid 3x, jetzt stable disease unter SSA
(Peritonealcarcinose ?)
Neuroendokrine Tumoren/
Karzinoide
•
•
•
•
•
•
Bronchien
Pankreas (EPT)
Magen
Dünndarm
Dickdarm
Enddarm
Neuroendokrine Tumore
Inzidenz: bis 10/100000/ Jahr *
• Ursprung: diffuse neuroendokrine Zellen
• Amin- und Peptidsynthese (APUD)
• funktionell aktiv/ inaktiv
• heterogen (Sitz, hormonelle Sekretion, Dignität,
Wachstum)
*NET-Register Deutschland/USA
Neuroendokrine Tumoren
Klassifikation nach WHO 2004
+ TNM-Klassifikation 2009
gut differenz. neuroendoTumor
krines
Ki67<5%
Karzinom
Ki67 5-20%
Gemischt
exokrinendokrines
Karzinom
anaplastischer
Tumor
Ki67 >20%
Symptomatik funktionell aktiver NET
(Karzinoid-Syndrom)
• Flush
• Durchfälle
• Asthmaanfälle
Aber: Meiste NET
funktionell inaktiv !
Klinische Verlaufsformen NET
langsam
stationär
undulierend
schnell
60-80%*
progredient
Prognosefaktoren ?
- Primum, Ausbreitung Tm/Metastasen bei Diagnose
- Ki-67 u.a. Marker
*Placeboarme PROMID- und RADIANT-Studien
Darstellung von NET-Lebermetastasen in
Szintigraphie mit MIBG und Octreotide
123I-MIBG
- therapeutische
Alternative !
111In-Pente-
treotide
Aus Kaltsas
End. Rev. 2004
Ga-DOTATOC-PET
Pat. G.W. 73 Jahre
Z.n. 2x Op 2005
Rest-Tumor Mesenterialwurzel, keine
Beschwerden
Szintigraphie
CT
Fusion
Pat. Wiese
Prof. Kotzerke
Nuklearmedizin
TU Dresden
Histologie
Immunhistochemie
Sprechen Sie mit Ihrem Pathologen !
• Synaptophysin
• Chromogranin A
• NSE
• Serotonin
• Gastrin, VIP
• Glukagon ...
• Proliferationsmarker
- Ki 67, PCNA
Sonderfall 1: NET bei MEN-1
Multiple endocrine neoplasia type 1:
mind. 2 der 3 Haupt-MEN-1-Tumoren parathyroid (95%) –pituitary
(42%) - pancreatic (50%) + facial angiofibromas (85%), lipomas
(30%), collagenomas (70%) (auch Thymus (16%)-, Bronchial (8%)-,
Magen (5%)- Karzinoid)
- oft multiple, z.T. große Pankreastumore mit langsamen Wachstum
- radikale Operation ?? Einzelfallentscheidung, oft konservativ
Schussheim et al. TEM 2001
Brandi et al. JCEM 2001
Sonderfall 2: „Mikrokarzinoidose“ bei
Autoimmungastritis
(autoimmun-polyglanduläres Syndrom)
Pathophysiologie: chron. Stimulation der antralen G-Zellen fördert
Hypergastrinämie und Wachstum der ECL-Zellen in Corpus-SH,
Umwandlung in Dysplasie/Neoplasie
- meist Zufallsbefunde bei Routinegastroskopie
- gut diff. NET WHO Typ 1, Ki-67 <2% (relativ benigne)
- Endosonographie, wenn <1 cm und geringe Tiefe: Mukosektomie
- ca. halbjährliche, später jährliche Kontrollen endoskopisch
- bei größeren Tumoren eher „spärliche“ Resektion
Appendixkarzinoid
- meist klein, Zufallsbefund bei Appendektomie, oft jüngere Frauen
- wenn < 2cm, R0-Resektion, keine Klinik: ohne weitere Diagnostik
oder Therapie
- anderenfalls Hemikolektomie rechts
Zufallsbefund Karzinoid bei Notoperation
(Ileus/Blutung) – Fall 1
Wenn Notsituation überwunden Analyse präop. Diagnostik/
Anamnese (Hormonaktivität ? Metastasen ?)
Primär Szintigraphie z.B. Ga-DOTATOC-PET, MIBG-Szinti
Dann gezielt CT/MRT, Endosonographie u.a. (Endoskopie)
Therapie:
- ohne Klinik halbjährliche Kontrollen
- bei Hormonproduktion SSA (evtl. + IFN), auch bei „residual disease“
- Ki-67 > 20%: Chemotherapie Cisplatin/Etoposid (Moertel)
- Radionuklidtherapie für „residual disease“ (?) oder bei Progress
Zufallsbefund NET 2
59jähriger Mann, Aufnahme zur Entgiftung bei Alkoholabusus
Punktion Lebermetastase: neuroendokrines Karzinom, Ki-67 5-15%
Lebermetastasen – histologisch NET
- Primum bekannt ? Chemotherapie nur, wenn Primum im Pankreas
oder Ki-67 >20%, ggf. Debulking-Op erwägen
- wenn keine Hormonproduktion/keine Beschwerden Kontrolle in
3-6 Monaten (Sono/CT/MRT), Therapie bei Progress (*primär ?)
- wenn Progress, zunächst Biotherapie SSA/IFN
- weitere Kontrolle ca. alle 6 Monate, wenn Progress ggf.
Radionuklidtherapie (Chemotherapie ?), Lokaltherapie mit Radiofrequenzablation, LITT, TACE, Alkohol (cave Karzinoidkrise !)
*PROMID-Studie
ASCO 2009, JCO 2010:
progressionsfreie Zeit
mehr als verdoppelt
gegen Placebo !
Therapie
• Reduktion der Symptome
(Diarrhoe, Flush, Bronchialobstr.)
• Prävention von Komplikationen
(Karzinoidkrise, K.-Herzerkrankung)
• Inhibition des Tumorwachstums
Therapie: neuroendokrine Tumore
Chemotherapie
Radionuklidtherapie
Embolisation
Biotherapie
Diagnose
Filiae
Chirurgie
Symptome
Herz
?
Flush
Diarrhoe
Darmobstruktion
Abdominalschmerzen
Tumorprogression
Zeit
Operable Tumoren primär operieren !
39jährige Frau
Wegen Bauchschmerzen CT: 2 cm großer TM Pankreaskorpus,
Lunge 3,5 cm großer Tumor hilusnah
Octreotidszintigraphie: beide Herde speichern stark
MRT, Endosono, KM-Sono, Arteriographie sehr gut durchblutete
Tumore (Angiome ?)
Verlauf
1. Op Pankreas: gut differenzierter neuroendokriner Tumor (2 Op‘s)
2. OP Lunge (Lobektomie): idem Histologie
3. Postop. CT, Szintigraphie kein Resttumor
Stuhlfrequenz/ Tag
Symptomatische Therapie Octreotid LAR versus Octreotid sc
7
Sandostatin LAR 20 mg
6
Sandostatin LAR 10 mg
5
Sandostatin LAR 30 mg
Sandostatin sc.
4
3
2
1
0
SCN
B
4
8
12
16
Zeit (Wochen)
Rubin et al. J Clin Oncol, 1999
20
24
CLARINET-Studie (Lanreotid) und PROMIDStudie (Octreotid) im Vergleich
Klinische Stabilisierung vor Therapie !
54jährige Patientin
Z.n. Resektion Ileum-Karznoid mit Omentektomie (Ki 67 5%),
Nachweis Peritonealkarzinose, Leber- und Lymphknotenmetastasen
Postoperativ erheblich reduzierter Allgemeinzustand, massive Diarrhoe
- Überweisung zur Chemotherapie
Weiterer Verlauf
Mit SSA Stabilisierung AZ, Reduktion Diarrhoe
(hohe Dosen erforderlich z.B. LAR 30mg alle 10d!)
Bisher 3x MIBG-Therapie Lebermetastasen, weitere
Radionuklidtherapie geplant
Stable disease in Bildgebung
z.Zt. Somatuline 120 mg alle 7-10d, darunter AZ gut, kaum Diarrhoe
Effekte der Biotherapie auf
Tumorprogression
Voll-/ Teilremission Stabil
Progress
Octreotid/Lanreotid (600-3000µg/d bzw. LAR 20mg/Monat OCT)
a) bei dok. Progress
0.5%
2.5%
44%
50%
b) ohne dok. Progress
0%
8%
60%
32%
Interferon a (mind. 3 Mio 3x/Woche bis 30 Mio IE/Woche)
0.6%
8%
66%
25%
Zusammengestellt von Plöckinger/Wiedenmann 2004
z.Vgl. Ansprechraten syst. Chemotherapie nicht besser (außer
Pankreas NET)
Nach Kvols et al. 2001
Chemotherapie bei NET
- alter Hut ?
- Primär nur bei Ki-67 >20% oder Primum im Pankreas
- Streptozotocin + Doxorubicin/5-FU (Pankreas)
oder Etoposid/Cisplatin (Ki-67 >20%)
Neuroendokrine Tumore
lokale Therapie:
• Chemoembolisation
• Alkoholinjektion
• Hochfrequenzthermotherapie
• Kryokoagulation
Stellenwert der Radionuklidtherapie ?
- fehlende Langzeitstudien ! Y-90-DOTATOC, Lu-177-DOTATATE:
- komplette Remission <3%
- partielle Remission bis 35%, bis 70% zusätzlich „stable disease“
- damit erste Ergebnisse etwas besser als Biotherapie, aber noch kleine
Fallzahlen publiziert, kaum prospektive Studien, Progress vor Therapie
nicht stringent dokumentiert
Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 2005: medianes Follow up 16 Monate
Waldherr et al. Ann Oncol 2001
Valkema et al. Semin Nucl Med 2006
Baum et al. Onkologe 2004
Neue Therapieoptionen
1. Angioneseinhibitoren (Everolimus, Thalidomid)
2. Tyrosinkinaseinhibitoren (z.B. Sunitinib), mTOR-Inhibitor
3. Antikörper aus Hämatoonkologie z.B. Bevacizumab
4. SOM-230 (neues Somatostatinanalogon), Dopastatin
(Chimäres Molekül SMS/DA)
5. Neue Chemotherapieprotokolle (Temozolomid/Capecitabin)
6. Neue Radionuklidverfahren
BIM-23A760 = Dopastatin
und SOM-230
Binding Affinity – Ki (nM)
Compound
hSSTR1
hSSTR2
hSSTR3
hSSTR4
BIM-23A760
843
0.03
160
>1000
42
16
Lanreotide
1707
0.7
98
1717
10
NA
Bromocriptine
-
NA
-
-
-
66
Pergolide
SOM-230
++
NA
+++
-
-
++
212
-
+
+
hSSTR5 hDA D2
NA = no activity
Potent SSTR2, modest SSTR5, potent DAD2
Zusammenfassung
- meiste NET ohne Hormonproduktion, unspezifische Klinik
- Diagnostik über Bildgebung, oft Zufallsbefund – Pathologe !
Therapie: wenn möglich primäre Op
- ohne Progress/Klinik watch and wait oder Biotherapie (SSA)
- Radionuklidtherapie bei Progress unter SSA (primär ?)
- Chemotherapie nur Primum Pankreas, Ki-67>20%, ultima ratio bei
Progress (?)
- neue Therapieoptionen in naher Zukunft
- in Nachsorge individualisiertes Vorgehen !