Newsletter: Volume 04 – Número 12 – CHEK2 1100delC

Volume 4
Número 12
14 de maio de 2006
GBETH Newsletter
de Tumores Hereditários
de Estudos
o
r
i
e
l
i
s
Uma
o Bra
publicação
semanal do Grup
www.gbeth.org.br
GBETH Newsletter é uma
publicação semanal
distribuída aos sócios
do Grupo Brasileiro de
Estudos de
Tumores Hereditários.
Sede
R José Getúlio, 579 cjs 42/43 Aclimação São Paulo - SP
CEP 01503-001
E-mail
[email protected]
[email protected]
Editor
Erika Maria M Santos
Diretoria
Presidente
Benedito Mauro Rossi
Vice-Presidente
Gilles Landman
Diretor Científico
André Vettore
Secretário Geral
Fábio de Oliveira Ferreira
Primeira Secretária
Erika Maria M Santos
Tesoureiro
Wilson T Nakagawa
Conselho Científico
Beatriz de Camargo
José Claúdio C Rocha
Maria Aparecida Nagai
Maria Isabel W Achatz
Samuel Aguiar Jr
Conselho Fiscal
Titulares
André Lopes Carvalho
Gustavo Cardoso Guimarães
Stênio de Cássio Zequi
Suplentes
Fábio José Hadad
Mariana Morais C Tiossi
Milena J S F L Santos
CHEK2 1100delC: Freqüência
com Câncer de Mama e Cólon
em
Pacientes
Erika Maria Monteiro Santos
Hospital do Câncer
O gene CHEK2 está localizado no braço longo no cromossomo 22 na posição
12.1. Cell-cycle-chekpoint kinase 2 (CHEK2 (MIM 604373), anteriormente denominado
CHK2, é um homólogo humano do Cd1e Rad53 da levedura, e é um dos mediadores
da resposta ao dano do DNA. CHEK2 é parte da via do p53, e modula a função do
p53 através da fosforilação em resposta do dano do DNA, levando a parada do ciclo
em G1. CHEK2 também regula a função da proteína BRCA1 após o dano no DNA.
A proteína CHEK2 é ativada através da fosforilação via ATM em resposta a quebras
na dupla-fita do DNA, Assim, CHEK2 é um componente de uma rede que controla o
ciclo celular e o reparo do DNA. Mutações germinativas no CHEK2 estão associadas
à síndromes hereditárias de predisposição ao câncer, e também foram observadas
mutações somáticas em diversos tumores, mais como pulmão, ovário, sarcomas,
linfomas e, também na síndrome mielodisplásica.1
Estudos demonstraram que uma variante protéica truncada, 1100delC, está
associada a um maior risco de câncer.
Meijers-Heijboer2 identificou a variante CHEK2 1100delC em 5,1% dos indivíduos
com câncer de mama de 718 famílias sem mutações nos genes BRCA1 e BRCA2. Estes
autores estimaram que a mutação CHEK2 1100delC levava a um aumento de duas
vezes no risco de câncer de mama.2
Para verificar a associação entre a mutação CHEK2 1100delC e câncer de mama, o
CHEK2 Breast Cancer Case-Control Consortium,3 avaliou 10 estudos caso-controle, que
incluíram aproximadamente 11.000 casos e 9.000 controles.
A prevalência geral da mutação entre os controles foi 0,71%, mas foram
observadas variações substanciais. A freqüência mais elevada foi observada em
estudos finlandeses (1,3%) e a freqüência mais baixa foi encontrada em estudos
australianos (0,14%).3
A prevalência da mutação entre os casos variou entre 0,68% (estudo australiano)
e 3,8% (estudo holandês). A odds ratio (OR) geral foi 2,34 (IC 95% 1,72-3,20).
Em todos os 10 estudos, a OR estimada foi superior a 1, ainda que o excesso de
CHEK2 1100delC: Freqüência
em
Pacientes
com
Câncer
de
Mama
e
Cólon
risco foi significativo apenas no estudo ABC e no risco de câncer em vários órgãos.4
PROSPECT.3
Estudos na Finlândia e Holanda relataram
A prevalência da mutação CHEK2 1100delC foi freqüências de 1,6% a 2,6% entre indivíduos com
maior em mulheres com um familiar de primeiro grau câncer colorretal, o que não foi mais elevado do que
com câncer de mama (OR 1,44). Foi observada alguma na população. Entretanto, estes estudos identificaram
evidência na prevalência da mutação de acordo com um risco de 1,5 a 2 vezes maior no desenvolvimento
a idade ao diagnóstico. A OR associada com a CHEK2 de câncer colorretal.5
1100delC foi 7,91 para casos diagnosticados antes
Em estudo com famílias com câncer de mama
dos 30 anos; 2,65 no grupo com câncer diagnosticado e cólon, Meijers-Heijboer et al.6, identificaram a
entre 30 e 39 anos; 2,80 no grupo com diagnóstico mutação CHEK2 1100delC em 18% de famílias
entre 40 e 49 anos; 2,13 no grupo com diagnóstico com mama-cólon, comparada com 4% de mutação
entre 50 e 59 anos; 1,95 no grupo entre 60 e 69 anos; e identificada em famílias sem história de câncer de
1,82 no grupo com diagnóstico aos 70 anos ou mais.3 mama e cólon. Os autores sugerem, no entanto,
Do total de casos de câncer de mama genotipados que a mutação CHEK2 1100delC não é o maior fator
para CHEK2 1100delC, 67 eram portadoras de predisponente para o desenvolvimento da síndrome
mutações no BRCA1, e 63 eram portadores de mama-cólon, mas que a mutação age em sinergia
mutação em BRCA2. Nenhuma das portadoras de com outros genes, ainda desconhecidos.
mutação nestes genes eram portadoras de mutação
no CHEK2 1100delC.
3
Frente a estas evidências, Isinger et al.5 avaliaram
pacientes com câncer metacrônico de mama e cólon,
Segundo o CHEK2 Breast Cancer Case-Control com o objetivo de verificar a associação entre estes
Consortium,3 o risco de câncer de mama associado tumores e a mutação CHEK2 1100delC. Isinger et
a mutação no CHEK2 1100delC é modesto, ao ser al.5 utilizaram o registro populacional de câncer na
comparado com o risco de câncer nas portadores de Suécia para identificar mulheres com tumores de
mutação no BRCA.
mama e cólon. Entre 1958 e 2000 foram identificadas
A mutação no CHEK2 também foi associada com 96 pacientes. Em 64 delas, o câncer de mama foi o
o aumento no risco de desenvolvimento de outros primeiro tumor diagnosticado; em 25, o tumor
tumores. Em estudo caso-controle na Polônia, com de cólon foi o primeiro diagnosticado, e nas sete
4.008 casos e 4.000 controles, Cybulski et al.4 detectou pacientes restantes os tumores foram sincrônicos. Os
mutação truncada no CHEK2 em 0,7% dos controles. autores realizaram a pesquisa da mutação em tecido
Para seis (mama, cólon, melanoma, próstata, tireóide linfonodal através de dHPLC (denaturing highe estômago) dos 13 tipos de tumores estudados, performance liquid chromatography).
a prevalência de mutação foi superior a 1%. Para Das 84 pacientes, 75 (89%) foram analisadas. A
três tumores (mama, próstata e tireóide), o excesso mutação CHEK2 1100delC foi detectada em duas
foi estatisticamente significativo. A prevalência de
pacientes (2,5%). Para determinar a freqüência
mutação no CHEK2 foi elevada em pacientes com
esperada da mutação na população saudável, o
câncer de tiróide (3,5%). A mutação missense CHEK2
I157T foi encontrada em 4,8% dos controles. Esta sequenciamento foi realizado em 300 indivíduos,
variante foi mais comum em casos de câncer, em nove com a identificação de três mutações, portanto com
tipos de tumor, e em três tipos (cólon, rim e próstata) uma freqüência de 1%. 5
a associação foi estatisticamente significativa. Neste
As duas pacientes com mutação CHEK2 1100delC
estudo, ainda que o aumento do risco possa ser
apresentavam três tumores primários. A paciente
atribuído ao acaso, mutações no CHEK2 aumento o
GBETH Newsletter 2006; volume 04 número 12
CHEK2 1100delC: Freqüência
em
Pacientes
B17 apresentou um tumor de reto aos 69 anos, um
tumor renal aos 73 anos e um tumor de mama aos
74 anos. A paciente B79 apresentou tumor sincrônico
de mama aos 47 anos, tumor de cólon aos 48 anos e
tumor renal aos 49 anos.5
Segundo Isinger et al.5, a mutação CHEK2
1100delC ocorre em baixa freqüência em mulheres
suecas com tumores primários de mama e cólon, o
que sugere que o desenvolvimento destes tumores
não é suficiente para recomendar análise de mutação
no CHEK2.
Referências
1 Vahteristo P, Bartkova J, Eerola H, Syrjakoski K, Ojala S,
com
Câncer
de
Mama
e
Cólon
Kilpivaara O et al. A CHEK2 genetic variant contributing to a
substantial fraction of familial breast cancer. Am J Hum Genet
2002;71:432-8.
2 Meijers-Heijboer H, van den Ouweland A, Klijn J,
Wasielewski M, de Snoo A, Oldenburg R et al. Low-penetrance
susceptibility to breast cancer due to CHEK2(*)1100delC
in noncarriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. Nat Genet
2002;31:55-9.
3 CHEK2 Breast Cancer Case-Control Consortium.
CHEK2*1100delC and susceptibility to breast cancer: a
collaborative analysis involving 10,860 breast cancer cases and
9,065 controls from 10 studies.Am J Hum Genet 2004;74:1175-82.
4 Cybulski C, Gorski B, Huzarski T, Masojc B, Mierzejewski M,
Debniak T et al. CHEK2 is a multiorgan cancer susceptibility
gene. Am J Hum Genet 2004;75:1131-5.
5 Isinger A, Bhat M, Borg A, Nilbert M. CHEK2 1100delC
in patients with metachronous cancers of the breast and the
colorectum. BMC Cancer 2006;6:64.
6 Meijers-Heijboer H, Wijnen J, Vasen H, Wasielewski M,
Wagner A, Hollestelle A t al. The CHEK2 1100delC mutation
identifies families with a hereditary breast and colorectal cancer
phenotype. Am J Hum Genet 2003;72:1308-14.
GBETH Newsletter 2006; volume 04 número 12