Nutzenbewertung von Arnzeimitteln-Zehn Fallbeispiele

Transcrição

Nutzenbewertung
von Arzneimitteln
- zehn Fallbeispiele Prof. Dr. Dr. Reinhard Rychlik
Nutzenbewertung
von Arzneimitteln
- zehn Fallbeispiele -
Prof. Dr. Dr. Reinhard Rychlik
Institut für Empirische Gesundheitsökonomie
Erste Auflage
Vorwort
Mit dem am 1. Januar 2004 in Kraft getretenen
GKV-Modernisierungsgesetz
(GMG)
haben sich die damalige Regierungskoalition
und die Oppositionsfraktion CDU/CSU erstmals auf die Einführung einer Nutzenbewertung von Arzneimitteln in das Sozialgesetzbuch, Fünftes Buch, geeinigt.
Die Nutzenbewertung von Arzneimitteln soll – im Auftrag des Gemeinsamen
Bundesausschusses (G-BA) – von einem unabhängigen “Institut für Qualität und
Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen“ verantwortet werden, das von einer Stiftung der
Gemeinsamen Selbstverwaltung getragen wird. Der Gemeinsame Bundesausschuss ist
der Adressat für die Bewertungsergebnisse des Instituts. Er soll diese Ergebnisse bei der
ständigen Aktualisierung seiner Arzneimittelrichtlinien berücksichtigen und es wird ihm
explizit an die Hand gegeben, “die Erbringung und Verordnung von Leistungen oder
Maßnahmen einschränken oder ausschließen (zu können), wenn nach dem allgemein
anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse der diagnostische oder therapeutische Nutzen, die medizinische Notwendigkeit oder die Wirtschaftlichkeit“ einer medikamentösen Therapie nicht nachgewiesen sind.
Ziel dieser Regelung ist es, den therapeutischen Nutzen neu an den Markt kommender
Arzneimittel oder solcher, deren Verordnung erhebliche Relevanz insbesondere für die
Erstattung durch die gesetzliche Krankenversicherung haben, zu bestimmen. Die
Verbindung zu den Regelungen über Festbeträge (§ 35 SGB V) – insbesondere nach
Eröffnung der Option, auch patentgeschützte Arzneimittel ggf. in die Bildung von
Festbetragsgruppen mit einzubeziehen – verdeutlicht, dass es bei der Nutzenbewertung
in erster Linie darum geht, therapeutische Verbesserungen und damit die Überlegenheit
von bestimmten Arzneimitteln gegenüber anderen therapeutischen Interventionen zu markieren und somit eine Basis zu schaffen, Arzneimittel als Innovationen zu klassifizieren, die
den Festbetragsregelungen nicht unterworfen werden dürfen.
Entscheidendes Gewicht kommt in einem solchen Verfahren der Methodik zu, mit der die
Nutzenbewertung vorgenommen wird. Der
Gesetzgeber hat hierzu keine Vorgaben
02
Vorwort
gemacht, sondern das Institut autorisiert,
Methoden zu bestimmen “und … diese abruffähig im Internet“ zu veröffentlichen. Eine
Verpflichtung, diese Methoden insbesondere
mit der durch die Bewertung ihrer Produkte
betroffenen Industrie zu konsentieren, wurde
leider versäumt.
In ihrem im März 2005 veröffentlichten Papier “Methoden – Version 1.0“ stellte die Leitung
des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen fest:
“Für den Begriff des ´Nutzens´“ (von medizinischen Maßnahmen) existiert bislang weder
national noch international eine einheitliche und allgemein akzeptierte Definition. Die allgemeine Einschätzung, welche medizinischen Maßnahmen für die Bürger notwendig und
nützlich sind, hängt nicht nur von ihrer jeweiligen objektiven Wirksamkeit, sondern auch
von den gesellschaftlich akzeptierten Werten und den wirtschaftlichen Möglichkeiten, also
Ressourcen eines Staates, ab. … Bei der Beurteilung des Nutzens und des Schadens
sollten primär patientenrelevante Ereignisse und nicht ihre Surrogate (krankheitsrelevante
Aspekte) berücksichtigt werden. Weiterhin ist das Vorliegen aussagekräftiger medizinischwissenschaftlicher Untersuchungen zur Abschätzung der Effektgröße dieser Ereignisse
wesentlich“.
Gerade in der Frage der für die Feststellung eines patientenrelevanten Nutzens von
Arzneimitteln und der für deren Beurteilung heranzuziehenden wissenschaftlichen Studien
scheiden sich in der Praxis der Nutzenbewertung die Geister: Während das Institut in
erster Linie auf Studien der Evidenzklasse I (RCTs – randomisierte, kontrollierte Studien)
zurückgreift, bezieht der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie (BPI) die
Position, dass die vornehmliche Berücksichtigung solcher Studien als Basis für die angestrebten Aussagen zum Patientennutzen wenig zielführend ist. In seiner Stellungnahme
zum “Methodenpapier“ stellt der BPI daher fest:
03
Vorwort
“Der Nutzen eines Arzneimittels kann erst im
Zeitraum der Vermarktung bei der Anwendung
in der Praxis erfasst werden. Praktische
Anwendungserfahrungen von Ärzten und
Patienten mit Arzneimitteln können in kontrollierten (experimentellen) klinischen Studien
(RCTs) nicht abgebildet werden. Klinische
Studien sind konzipiert, um einen weitgehenden Ausschluss von ´Störfaktoren´ zu erreichen. Neben RCTs müssen daher andere
Studientypen, z. B. Messungen und Modellierungen des Patientennutzens, epidemiologische Kohortenstudien u. a. nicht interventionelle Studien einbezogen werden. Diese
Bewertung kann daher erst einige Jahre nach
der Zulassung erfolgen.“
Damit wird implizit auch eine institutionelle Zuordnung vorgenommen: Während die
Feststellung der “efficacy“, der Wirksamkeit (Sicherheit und Qualität) eines Arzneimittels,
von der Zulassungsbehörde vorgenommen wird, wird der Fokus “effectiveness“ – der
Bewährung eines Arzneimittels unter Alltagsbedingungen – dem Institut aufgetragen. Dem
sollten dann auch die hinzuzuziehenden Studien korrespondieren.
Mit dieser Broschüre legt der BPI zehn Fallbeispiele zur Nutzenbewertung von
Arzneimitteln vor. Diese Beispiele basieren auf allgemein anerkannten wissenschaftlichen
Studien, die Professor Dr. Dr. Reinhard Rychlik – Institut für Empirische Gesundheitsökonomie – zusammengefasst und bewertet hat. Rychlik diskutiert anhand dieser Beispiele,
ob klinische Studien (RCTs) im Kontext der Bewertung unterschiedlicher Nutzenparameter
nicht grundsätzlich überbewertet werden, während die Erkenntnisse, die andere
Studientypen wie z. B. Beobachtungsstudien (well designed !) im Sinne von Kohorten- oder
Fall-Kontroll-Studien beitragen können, systematisch unterschätzt werden.
04
Vorwort
Wir legen diese Broschüre all denen ans Herz, die als Entscheidungsträger in der Politik,
im Gesundheitswesen oder in der pharmazeutischen Industrie auf eine sachlich fundierte
und allgemein verständliche Diskussionsgrundlage zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln
Wert legen und nicht desorientiert durch “wissenschaftliches Niemandsland“ irren wollen.
Wir hoffen, dass die Debatte um Methoden und Kriterien der Nutzenbewertung mit dieser
Veröffentlichung an Dynamik gewinnt.
Henning Fahrenkamp
Thomas Brauner
Hauptgeschäftsführer
Stellvertretender Hauptgeschäftsführer
Bundesverband
Bundesverband
der Pharmazeutischen Industrie e. V.
Prof. Dr. Barbara Sickmüller
Stellvertretende Hauptgeschäftsführerin
Bundesverband
05
Inhalt
02
Nutzenparameter Wirksamkeit
Vorwort
Henning Fahrenkamp
18
Hauptgeschäftsführer, BPI e. V.
Wirksamkeit und Sicherheit von
inhalierbarem Insulin (Exubera®)
Thomas Brauner
im Vergleich zur subkutanen
Stellvertretender
Insulingabe bei Patienten mit
Hauptgeschäftsführer, BPI e. V.
Typ-2-Diabetes
Prof. Dr. Barbara Sickmüller
24
Stellvertretende
Wirksamkeit und Verträglichkeit
einer Therapie mit Formoterol b.i.d.
Hauptgeschäftsführerin, BPI e. V.
via Multidosis Pulverinhalator und
10
Albuterol q.i.d. via Dosieraerosol
Einführung
und Auswirkung auf die
Asthma-bezogene Lebensqualität
bei Patienten mit persistierendem
Asthma
31
Wirksamkeit und Verträglichkeit
von topisch appliziertem
Pimecrolimus sowie Tacrolimus
bei der Behandlung der
atopischen Dermatitis:
Meta-Analyse randomisierter
kontrollierter Studien
06
Inhalt
Nutzenparameter Lebensqualität
37
Nutzenparameter Compliance
Schmerzreduktion und
40
Adhärenz zu evidenzbasierten
Verbesserung der Lebensqualität
Therapien nach Entlassung aus
durch retardiertes Hydromorphon
der stationären Behandlung
akuter Koronarsyndrome:
Eine aktuelle prospektive
Beobachtungsstudie
07
Inhalt
Nutzenparameter Nebenwirkungen
44
Nutzenparameter Kosten
Side-effects of hormone
48
Sumatriptan Injection Reduces
replacement therapy and
Productivity Loss During
influence on pattern of use
a Migraine Attack.
among aged 45 - 64 years.
Results of a Double-blind,
The Norwegian Women and
Placebo-Controlled trial
Cancer (NOWAC) study 1997
53
Impact of Zanamivir Treatment
on Productivity, Health Status and
Healthcare Resource Use in
Patients with Influenza
08
Inhalt
Weitere Beispiele zur
Nutzenbewertung
60
Statine – eine differenzierte
71
Betrachtung. Ein systematischer
Literaturvergleich von Atorvastatin
mit Fluvastatin, Lovastatin,
Pravastatin,Rosuvastatin und
Simvastatin
64
Effectiveness and
cost-effectiveness of initial
combination therapy with
interferon / peginterferon plus
ribavirin in patients
with chronic hepatitis C
in Germany
09
Impressum
Einführung
sofern sie für die Therapie bedeutsam sind.
Die nach Satz 2 Nr. 2 und 3 gebildeten
Gruppen müssen gewährleisten, dass
Mit In-Kraft-Treten des GKV-Modernisie-
Therapiemöglichkeiten nicht eingeschränkt
rungsgesetzes (GMG) 2004 wurde eine
werden
Nutzenbewertung von Arzneimitteln einge-
Verordnungsalternativen zur Verfügung ste-
führt, deren Regelwerk im März 2005 vor-
hen; ausgenommen von diesen Gruppen
gelegt wurde. Grundlagen der Nutzen-
sind Arzneimittel mit patentgeschützten
bewertung sind die §§ 35, 35 b und 139 a
Wirkstoffen, deren Wirkungsweise neuartig
ff. SGB V1.
ist und die eine therapeutische Verbesse-
und
medizinisch
notwendige
rung, auch wegen geringerer Nebenwir„§ 35 SGB V Festbeträge für Arznei- und
kungen, bedeuten. Als neuartig gilt ein
Verbandmittel
Wirkstoff, solange derjenige Wirkstoff, der
als erster dieser Gruppe in Verkehr
(1) Der Gemeinsame Bundesausschuss
gebracht worden ist, unter Patentschutz
bestimmt in den Richtlinien nach § 92 Abs. 1
steht. Der Gemeinsame Bundesausschuss
Satz 2 Nr. 6 für welche Gruppen von
ermittelt auch die nach Absatz 3 notwendi-
Arzneimitteln Festbeträge festgesetzt wer-
gen rechnerischen mittleren Tages- oder
den können. In den Gruppen sollen
Einzeldosen oder anderen geeigneten
Arzneimittel mit
Vergleichsgrößen.
1. denselben Wirkstoffen,
(1a) Für Arzneimittel mit patentgeschützten
2. pharmakologisch-therapeutisch
Wirkstoffen kann abweichend von Absatz 1
vergleichbaren Wirkstoffen,
Satz 4 eine Gruppe nach Absatz 1 Satz 2
insbesondere mit chemisch
Nr. 2 mit mindestens drei Arzneimitteln
verwandten Stoffen,
gebildet und ein Festbetrag festgesetzt
3. therapeutisch vergleichbarer
Wirkung, insbesondere
Arzneimittelkombinationen,
werden, sofern die Gruppenbildung nur für
Arzneimittel erfolgt, die jeweils unter
Patentschutz stehen. Ausgenommen von
der Gruppenbildung nach Satz 1 sind
zusammengefasst werden; unterschiedli-
Arzneimittel
mit
che Bioverfügbarkeiten wirkstoffgleicher
Wirkstoffen,
Arzneimittel sind zu berücksichtigen,
Verbesserung, auch wegen geringerer
die
patentgeschützten
eine
therapeutische
Nebenwirkungen, bedeuten.“
1 Sozialgesetzbuch (SGB) Fünftes Buch (V) –
Gesetzliche Krankenversicherung - Rechtsstand
1. Juni 2005.
www.bmgs.bund.de/download/gesetze_web/sg
b05/sgb05xinhalt.htm
10
Einführung
(3) Für die Abgabe von Bewertungen zum
Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis
über die Anwendung von zugelassenen
Entscheidend zur Nutzenbewertung von
Arzneimitteln
Arzneimitteln ist jedoch § 35 b:
Indikationsbereiche, für die sie nach dem
für
Indikationen
und
Arzneimittelgesetz nicht zugelassen sind,
„§ 35 b SGB V Bewertung des Nutzens
beruft
von Arzneimitteln
Gesundheit
das
Bundesministerium
und
Soziale
für
Sicherung
Expertengruppen beim Bundesinstitut für
(1)
Das
Institut
für
Qualität
und
Arzneimittel und Medizinprodukte. Absatz
Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
2 Satz 1 gilt entsprechend. Eine entspre-
bewertet bei Beauftragung nach § 139 b
chende
Abs. 1 und 2 den Nutzen von Arzneimit-
Zustimmung
teln. Nutzenbewertungen nach Satz 1
Unternehmens erstellt werden.
Bewertung
des
soll
nur
mit
pharmazeutischen
können für jedes erstmals verordnungsfähige Arzneimittel mit patentgeschützten
(4) Gesonderte Klagen gegen Bewertun-
Wirkstoffen sowie für andere Arzneimittel,
gen nach den Absätzen 1 und 3 sind unzu-
die von Bedeutung sind, erstellt werden.
lässig.“
Das
Institut
Methoden
für
bestimmt
die
einheitliche
Erarbeitung
der
Bewertungen und veröffentlicht diese
abruffähig im Internet.
(2) Die Nutzenbewertungen nach Absatz 1
werden dem Gemeinsamen Bundesausschuss als Empfehlung zur Beschlussfassung nach § 92 Abs. 1 Satz 2 Nr. 6 zugeleitet. Sie sind in geeigneten Abständen zu
überprüfen und erforderlichenfalls anzupassen. Bei Vorliegen neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse ist die Nutzenbewertung auf Antrag der Hersteller zu überprüfen.
11
Einführung
Das hierzu gegründete Institut für Qualität
4. Abgabe von Empfehlungen
und Wirtschaftlichkeit im Gesundheits-
zu Disease-Management-
wesen (IQWiG) basiert auf der Grundlage
Programmen,
der §§ 139a ff SGB V:
5. Bewertung des Nutzens von
Arzneimitteln,
„(3) Das Institut wird zu Fragen von grundsätzlicher Bedeutung für die Qualität und
6. Bereitstellung von für alle
Wirtschaftlichkeit der im Rahmen der
Bürgerinnen und Bürger
gesetzlichen
verständlichen allgemeinen
Krankenversicherung
er-
brachten Leistungen insbesondere auf fol-
Informationen zur Qualität und
genden Gebieten tätig:
Effizienz in der
Gesundheitsversorgung.“
1. Recherche, Darstellung und
Bewertung des aktuellen
medizinischen Wissensstandes
zu diagnostizieren und
therapeutischen Verfahren
bei ausgewählten Krankheiten,
Zur Nutzenbewertung hat das Institut
Verfahrensregeln erstellt, in denen sich
auch Aussagen zum Begriff „Nutzen” finden:
2. Erstellung von wissenschaftlichen
„Für den Begriff des ´Nutzens´ (von medizi-
Ausarbeitungen, Gutachten und
nischen Maßnahmen) existiert bislang
Stellungnahmen zu Fragen
weder national noch international eine ein-
der Qualität und Wirtschaftlichkeit
heitliche
der im Rahmen der gesetzlichen
Definition.
und
allgemein
akzeptierte
Krankenversicherung erbrachten
Leistungen unter Berücksichtigung
Die allgemeine Einschätzung, welche medi-
alters-, geschlechts- und
zinischen Maßnahmen für die Bürger not-
lebenslagenspezifischer
wendig und nützlich sind, hängt nicht nur
Besonderheiten,
von ihrer jeweiligen objektiven Wirksamkeit
3. Bewertungen evidenzbasierter
Leitlinien für die epidemiologisch
wichtigsten Krankheiten,
ab, sondern auch von den gesellschaftlich
akzeptierten Werten und den wirtschaftlichen Möglichkeiten, also Ressourcen
eines Staates, ab. Sind die Gesundheitsressourcen nicht grundsätzlich gesetzlich
limitiert und bezieht sich der Begriff des
Notwendigen sowohl auf Heilung einer
12
Einführung
Krankheit als auch auf Prävention mög-
Gesundheits- bzw. Krankheitszustandes
licher zukünftiger unerwünschter Ereig-
wird dabei dem diagnostischen oder thera-
nisse für Kranke und für Gesunde, dann
peutischen Aufwand und dem möglichen
konzentriert sich die Entscheidung auf die
Schaden, die jede medizinische Maß-
Abwägung zwischen den potentiell günsti-
nahme zwingend mit sich bringt, gegenü-
gen und schädigenden Ergebnissen einer
ber gestellt. Die Bewertung dieser drei
medizinischen Maßnahme, sowie der
Aspekte und die sich daraus ergebende
Unsicherheit dieser Annahmen. Bei der
Entscheidung sind individuell verschieden,
Beurteilung
des
sie können also nur auf der individuellen
Schadens sollten primär patientenrelevan-
Ebene subjektiv befriedigend getroffen
te Ereignisse und nicht ihre Surrogate
werden.“2
des
Nutzens
und
(krankheitsrelevante Aspekte) berücksichtigt werden. Weiterhin ist das Vorliegen
Primat der Entscheidung ist dabei die evi-
aussagekräftiger
denzbasierte Medizin (EbM) mit der einschlä-
medizinisch-wissen-
schaftlicher Untersuchungen zur Ab-
gigen Kategorisierung (Kunz et al. 2000)3:
schätzung der Effektgröße dieser Ereignisse wesentlich. Die Wahrscheinlichkeit
einer
positiven
Beeinflussung
des
2 Steuergremium des Instituts für Qualität und
Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG).
Methoden Version 1.0 vom 1. März 2005
3 Kunz R, Ollenschläger G, Raspe H. et al.
Lehrbuch Evidenzbasierte Medizin in Klinik und
Praxis; Seite 91: ISBN 3-7691-0383-1, erschienen 2000 im Deutschen Ärzte-Verlag
Hierarchie der wissenschaftlichen Evidenz
Stufe
Evidenztyp
Ia
Evidenz aufgrund von Meta-Analysen randomisierter, kontrollierter Studien
Ib
Evidenz aufgrund mindestens einer randomisierten, kontrollierten Studie
IIa
Evidenz aufgrund mindestens einer gut angelegten, kontrollierten Studie ohne Randomisierung
IIb
Evidenz aufgrund einer gut angelegten, quasi-experimentellen Studie
III
Evidenz aufgrund gut angelegter, nicht experimenteller deskriptiver Studien
(z. B. Vergleichs-, Korrelations-, Fall-Kontroll-Studien
IV
Evidenz aufgrund von Berichten / Meinungen von Expertenkreisen, Konsensus-Konferenzen
und/oder klinischer Erfahrung anerkannter Autoritäten
13
Einführung
Therapeutische
Wirksamkeit
(efficacy)
ten, experimentellen Bedingungen, wäh-
erfordert in der evidenzbasierten Medizin
rend effectiveness die Versorgungsrealität
die klinische Studie (RCT) mit dem
repräsentiert. Diese stellt jedoch oft nur
Anforderungsprofil:
eine
Teilmenge
der
evidenzbasierten
Medizin dar. Aus diesem Grund ist die
-> klare Definition
Alltagswirksamkeit besser zur Stützung
des Hauptzielparameters,
gesundheitspolitischer
-> strikte Auswahlkriterien des
Entscheidungen
geeignet: Sie bildet Über-, Unter- und
Patientenguts und der
zugrunde gelegten Methoden,
Fehlversorgung ab, efficacy nur die wissen-
-> Randomisierung,
schaftliche, gewünschte (evidenzbasierte)
-> Kontrollgruppen,
Regelversorgung. Darüber hinaus gehört
zur Alltagswirksamkeit der Vergleich mit
-> homogene Stichproben,
einer
-> Verblindung,
Behandlungsalternative;
die
Behandlung mit Placebo stellt keine
-> good clinical practice,
Versorgungsalternative dar.
-> festgelegte Prüfzeit und -zeremonien.
Dargestellt werden soll der Maximalnutzen
RCTs stellen jedoch nur die eine Seite der
im Sinne eines Kollektivnutzens. Ein
evidenzbasierten Medizin dar, sie tragen
Minimalnutzen
wenig zur gesundheitspolitischen Ent-
Zusatznutzen im Vergleich zur Therapie-
scheidungsfindung bei.
alternative und der bereits überprüften
muss
mindestens
als
Wirksamkeit erkennbar sein.
“Efficacy” und “Effectiveness“ werden zeitweilig immer noch synonym verwendet
Dieser
und lassen sich zum Teil auch mit RCTs
Anlehnung an King4 den Kategorien des
abbilden.
“outcomes research” zuordnen:
Grundsätzlich ist jedoch die klinische
unterscheiden.
->
->
->
->
->
Efficacy ist Gegenstand der biomedizini-
Durch
schen Forschung und vergleicht zwei
(Patient, Arzt, Krankenkasse, Gesundheits-
unterschiedliche Behandlungsalternativen
politik, Gesellschaft) und der Indikatoren
unter optimalen und sorgfältig kontrollier-
(z. B. Tod, Krankheit, Behinderung, Befind-
Wirksamkeit (efficacy) von der praktizierten
Alltagswirksamkeit
(effectiveness)
zu
14
Zusatznutzen
lässt
sich
in
administrativ,
klinisch,
funktional,
Lebensqualität,
Ökonomie.
Einbeziehung
der
Perspektive
Einführung
Beispiel von Zusatznutzen5
Prävention
Verbesserung einer Erkrankung
Heilung
Wiederherstellung der Arbeitsfähigkeit
Compliance / Akzeptanz
Verträglichkeit
Applikation (ease of use)
Vertrauen (peace of mind)
Vermeidung von Reha
Vermeidung frühzeitiger Berentung
Vermeidung von Pflege
Vermeidung der Krankenhauseinweisung
Vermeidung von Intensivstation
Verkürzung der Liegezeit
Vermeidung der Co-Medikation
Reduktion der Arztbesuche
Reduktion des Arzneimittels
Reduktion der Facharztbesuche
lichkeit, Zufriedenheit) lassen sich Merkmalsausprägungen des Zusatznutzens
ermitteln:
Die Frage stellt sich deshalb, ob klinische
Studien (RCTs) in diesem Kontext nicht
grundsätzlich überbewertet werden und
4 King JT jr, Ratcheson RA. Cost and Outcomes
Analysis, Neurosurgery clinics of North America
1998; 9(3):629-40
5 Rychlik R. Zur Nutzenbewertung der Therapie
der Tumor- oder Tumortherapie assoziierten
Anämie mit Erythropoetin beta. Gesundh ökon
Qual manag 2004; 9: 315-321
6 Concato J, Shah N, Horwitz RI. Randomized,
controlles trials, observational studies, and the
hierarchy of research designs. N Engl J Med
2000; 342: 1887-92
nicht auch andere Studientypen zum
Erkenntnisgewinn verwendet werden können. Concato et al. (2000)6 stellte in diesem
Zusammenhang fest, dass Beobachtungsstudien (well designed!) im Sinne von
Kohorten- oder Fall-Kontroll-Studien keinesfalls die Größe der Effekte überschätzen
– wie lange Zeit angenommen wurde – sondern durchaus mit RCTs vergleichbar sind.
15
Einführung
Zu einem ähnlichen Ergebnis kommen auch
Benson
und
Hartz
(2000)7,
die
die
Annahme, dass Kohorten-Studien sogar
klinischen Studien überlegen sein könnten,
zwar entkräften, dennoch Beobachtungsstudien als valide und in der Ergebnisqualität als nicht unterschiedlich zu RCTs einstufen.
Diese Auffassung ist nicht unwidersprochen, wurde aber 2004 erneut von
Delaney8, Jepsen et al.9 und Concato10 aufgegriffen und bestätigt.
7 Benson K, Hartz AJ. A comparison of observational studies and randomized, controlled trials.
N Engl J Med 2000; 342: 1878-86
8 Delaney CJA. The best type of trial. JAMC
2004; 170(12): 1772
9 Jepsen P, Johnsen SP, Gillman MW, Sørensen.
Interpretation of observational studies. Heart
2004; 90: 956-960
10 Concato J. Observational versus experimental
studies: What’s the evidence for a hierarchy?
NeuroRx® 2004; 1 (3): 341-347
11 Selbmann HK, Kopp I. Nutzen und Grenzen
systematischer Reviews bei der Entwicklung von
S3-Leitlinien. 6. Jahrestagung Deutsches
Netzwerk EbM. 4. März 2005. awmf
12 Busse R. Bedeutung von Health Outcomes
bei Bewertungs- und Erstattungsentscheidungen
in Deutschland heute und morgen; Technische
Universität Berlin. 22.04.05
[http:www.mig.tu-berlin.de]
Concato (2004, S. 346) kommt zu dem
Schluss: „Yet, the popular belief that randomized, controlled trials inherently produce gold standard results, and that all
observational studies are inferior, does a
disservice to patient care, clinical investigation and education of health care professionals.”10
Aber auch Selbmann und Kopp (2005)11
betonen die Relevanz des zu erwartenden
Outcomes unter Alltagsbedingungen und
die Berücksichtigung von Patientenpräferenzen.
Busse (2005)12 fordert die klare Trennung
von Wirksamkeit (efficacy) und “community effectiveness” (true benefit) sowie anderer
Wirkungen
(impact),
wobei
die
Evaluation der Wirksamkeit nicht nur durch
RCTs erfolgen sollte.
16
Einführung
Evaluation der Wirksamkeit: nicht nur RCTs!12
Simplified process of selection and organisation of the evidence
Questions
Whole
available
evidence
(e.g. medical
literature)
Validity
Schwelle bei Cochrane und
IQWiG
normalerweise = RCT
Best
available
evidence
Relevant
available
evidence
*
*
*
*
*
CAVE: “Keine Evidenz” heißt
dann nur “keine RCTs”
*
Hierarchy
of research
Execution
of research
(quality)
Validity
Single pieces of research
Vor dem Hintergrund dieser Diskussion
entsteht diese Übersicht von Beispielen zur
Nutzenbewertung von Arzneimitteln, die
keineswegs verbindlich und endgültig ist,
sondern Anregungen vermitteln soll. Alle
ausgewählten Arbeiten wurden entsprechend den Statements CONSORT13 und
TREND14 bearbeitet.
13 Moher D, Schulz KF, Altman DG for the
CONSORT Group. The CONSORT Statement:
revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomised trials.
Lancet 2001; 357: 1191-94
14 Des Jarlais DC, Lyles C, Crepaz N, and the
TREND Group. Improving the Reporting Quality
of Nonrandomized Evaluations of Behavioral and
Public Health Interventions: The TREND
Statement. American Journal of Public Health
2004; 94 (3): 361-366
17
mal umgesetzt, und eine beträchtliche Zahl
von Diabetikern verbleibt in einem Zustand
Wirksamkeit und
Sicherheit von
inhalierbarem
Insulin (Exubera®)
im Vergleich zur
subkutanen
Insulingabe bei
Patienten mit
Typ-2-Diabetes
nicht ausreichender Kontrolle. Verschiedene Faktoren führen zu einer schlechten
Realisierung der Insulintherapie, wobei die
Unbequemlichkeit und schlechte Patientenakzeptanz eines Therapieregimes, welches eine mehrmals tägliche Injektion erfordert, jedoch eine große Rolle spielen mag.
Gegenwärtig erreicht die Mehrheit der mit
Insulin behandelten Diabetiker nicht die
geforderten Zielwerte beim HbA1c. Um die
Implementierung einer Therapie, mit der
empfohlene Behandlungsziele auch erreicht werden können, zu verbessern,
bedarf es akzeptablerer Darreichungsformen.
Ergebnis einer sechsmonatigen, randomisierten
Ein
Beispiel
dafür
ist
ein
Insulin-
Vergleichsstudie
Trockenpulver (Exubera® der Unternehmen Pfizer Pharma GmbH und Aventis
Pharma Deutschland GmbH), welches eine
Hollander PA, Blonde L,
nicht-invasive Applikation des kurz wirken-
Rowe R, Mehta AE,
den Insulins via Inhalation erlaubt. Bei der
Milburn JL, Hershon KS,
Aufnahme über die Lungen werden die
Chiasson JL, Levin SR:
große Gefäßbahn sowie die Permeabilität
Diabetes Care 2004;
der Alveolen genutzt, um das Insulin direkt
Band 27, Nr. 10:
in den Blutstrom abzugeben. Vorangegangene Studien bestätigten inhalierbarem
Seite 2356-2362
Insulin einen schnellen Wirkeintritt bei einer
Wirkdauer, die zwischen Insulin Lispro und
Hintergrund und Ziel der Studie
Normalinsulin liegt. Aufgrund der schnellen
Obwohl der Langzeitnutzen einer engen
Absorption scheint das inhalierbare Insulin
Blutzuckerkontrolle sowohl bei Typ-1- als
den physiologischen Bedürfnissen zu ent-
auch Typ-2-Diabetikern gezeigt wurde,
sprechen, so dass eine gleichzeitige
wird die Insulintherapie trotz erhöhter
Anwendung mit der Nahrungsaufnahme
HbA1c-Werte oft zu spät oder nicht opti-
möglich ist.
18
Ziel der vorliegenden Studie war es, zu
untersuchen, ob eine Therapie mit dem
inhalierbaren Insulin-Trockenpulver plus
einer einzelnen Injektion eines basalen
subkutan applizierten Langzeit-Insulins
eine vergleichbare glykämische Stoffwechseleinstellung zur zweimaligen subkutanen
Insulingabe bei Patienten mit Typ-2-
Kriterien für den
Patienten waren:
Ausschluss
Diabetes ermöglicht.
-> schlecht kontrollierte(s) Asthma,
von
COPD oder andere
signifikante Atemwegserkrankungen,
Patienten und Methodik der Studie
520 Männer und Frauen, deren Typ-2-
-> Rauchen innerhalb
der letzten sechs Monate,
Diabetes seit mindestens einem Jahr
bekannt ist, wurden in 39 Prüfzentren in
den USA und Kanada gescreent.
-> pathologisches Röntgenbild
des Thorax,
-> pathologische Lungenfunktion
(Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität
< 75 %, totale Lungenkapazität < 80 %
oder > 120 %, Einsekundenkapazität
< 70 % des erwarteten Wertes),
Kriterien für den Einschluss in die Studie
waren:
-> Alter 35 - 80 Jahre,
-> festes Therapieregime mit
zwei bis drei subkutanen
Insulininjektionen täglich seit
mindestens 2 Monaten
vor Studieneinschluss ohne
die Einnahme oraler Antidiabetika,
-> HbA1c-Wert zwischen 6 und 11 %,
-> schwere Organerkrankung,
-> klinisch signifikante Abnormalitäten
der Laborwerte,
-> Begleittherapie mit
systemischen Glukokortikoiden,
-> Neigung zu schwerer Hypoglykämie
(zwei oder mehr schwere Episoden
innerhalb der letzten sechs Monate),
-> Nüchternplasma-C-Peptid
> 0,2 pmol/ml,
-> jegliche Hospitalisierung
oder Behandlungen in der
Notaufnahme aufgrund schlechter
Diabeteskontrolle innerhalb der
vergangenen sechs Monate,
-> BMI ≤ 35 kg/m2,
-> Bereitschaft
zur selbständigen Blutzuckerkontrolle,
-> schriftliche Einverständniserklärung.
-> Insulinpumpentherapie in den
zwei Monaten vor dem Screening,
-> Therapie mit inhalierbarem Insulin
in klinischen Studien,
-> Bedarf von > 150 Einheiten Insulin
pro Tag.
19
Sekundäre Wirksamkeitsparameter waren
FPG (fasting plasma glucose) sowie PPG
Design
(2-h postprandial plasma glucose) nach
Die vorliegende Phase-3-Studie ist eine
einer
Vergleichsstudie
Parallelgruppen-
Weiteren wurde von den Patienten in den
Design, bestehend aus einem Screening,
Wochen 0, 6, 12 und 20 ein Fragebogen
einer vierwöchigen Baseline-Einführungs-
zur Lebensqualität und Therapiezufrieden-
phase (Wochen -4 bis 0) und einer 24-
heit ausgefüllt.
im
standardisierten
Mahlzeit.
Des
wöchigen Behandlungsphase. Während
der Einführungsphase erhielten die Patien-
Statistische Methoden
ten ein an ihren Bedarf vor der Studie
Die Auswertung wurde für die Per-
angepasstes Therapieregime, bestehend
Protocol-Population durchgeführt. Das
aus zwei Dosen subkutan verabreichten
95%-Konfidenzintervall für den Vergleich
Mischinsulins (NPH- und Normalinsulin).
von inhaliertem und subkutan verabreich-
Alle Patienten wurden angewiesen, viermal
tem Insulin wurde aus einem ANCOVA-
täglich (jeweils vor den Hauptmahlzeiten
Modell abgeleitet. Die Nichtunterlegenheit
sowie dem Zubettgehen) eine Messung
des inhalierbaren Insulins im Vergleich zu
ihres Blutzuckerspiegels durchzuführen.
subkutan appliziertem Insulin war dann
Die empfohlenen initialen Dosierungen für
gegeben, wenn die obere Grenze des 95 %-
die Insulingabe erfolgten entsprechend der
Konfidenzintervalls für den Unterschied <
vorangehenden
0,5 % HbA1c entsprach.
Blutzuckermessungen
und wurden während der Behandlungsphase wöchentlich angepasst, um die
Nüchternzielwerte zu erreichen.
Bewertung von Wirksamkeit
und Verträglichkeit
Der primäre Wirksamkeitsparameter war
die Veränderung des HbA1c-Wertes innerhalb der 24-wöchigen Behandlungszeit,
wobei als Ausgangswert das Mittel aus
den Messungen der Wochen -1 und 0
gebildet wurde. Außerdem wurde der
Anteil der Patienten, bei denen ein HbA1cWert < 7 % in der 24. Woche erreicht
wurde, bewertet.
20
Ergebnisse
Patienten und Demographie
Wirksamkeit
Insgesamt wurden 298 Patienten in die
-> Durchschnittliche Veränderung des
Studie eingeschlossen (149 Patienten:
HbA 1c -Wertes:
inhalierbares Insulin, 149 Patienten: sub-
HbA1c-Wert sank innerhalb der 24-wöchi-
kutan appliziertes Insulin). In der Gruppe
gen Behandlungsdauer in beiden Behand-
„inhalierbares Insulin“ (iI) brachen 17 Pa-
lungsgruppen vergleichbar (iI: -0,7 %, von
tienten die Studie vorzeitig ab (12 aus ad-
8,1 % auf 7,4 %; sI: -0,6 %, von 8,2 % auf
ministrativen Gründen wie z. B. Verletzung
7,6 %). 67 (47 %, iI) bzw. 46 Patienten (32 %,
des Prüfplans, zwei wegen unerwünschter
sI) erreichten im Behandlungszeitraum
Arzneimittelwirkungen, einer wegen unzu-
einen HbA1c-Wert von unter 7 %.
Der
durchschnittliche
reichendem Ansprechen auf die Therapie,
zwei nicht mit der Therapie in Zusammen-
-> FPG und PPG: Der FPG sank von
hang stehende Todesfälle). Aus der
einem Ausgangswert von 152 mg/dl auf
Gruppe „subkutanes Insulin“ (sI) beende-
132 mg/dl nach 24-wöchiger Behandlungs-
ten neun Patienten vorzeitig die Studie
zeit (iI) bzw. von 158 mg/dl auf 149 mg/dl
(sechs aus administrativen Gründen, zwei
(sI). Der 2-h-PPG sank im gleichen Zeit-
UEs, die nicht mit der Studienmedikation
raum von 244 mg/dl auf 221 mg/dl (iI), ver-
in Zusammenhang standen, einer wegen
glichen mit einer Reduktion von 252 mg/dl
unzureichendem Ansprechens auf die
auf 231 mg/dl (sI).
Therapie). Hinsichtlich der demographischen und klinischen Charakteristik der
Therapiezufriedenheit und Lebensquali-
Patienten waren die beiden Behandlungs-
tät
gruppen einheitlich. In beiden Gruppen
Der durchschnittliche Zufriedenheitsscore
waren jeweils 99 (66,5 %) männliche
verbesserte sich signifikant in der iI-Gruppe
Patienten. Das Durchschnittsalter lag bei
(p < 0,0001) und verschlechterte sich leicht
58,7 Jahren (iI) bzw. 56,2 Jahren (sI).
in der sI-Guppe. Die Lebensqualitätsskala
Beide Gruppen verwendeten zu Beginn
zeigte ebenfalls signifikante Verbesserun-
der Behandlung ausschließlich subkutanes
gen bei der inhalierbaren Therapie im
Insulin, und der Gebrauch von kurz- und
Vergleich
mittel- bis lang wirkendem Insulin war in
(p < 0,05).
beiden Gruppen vergleichbar.
21
zur
subkutanen
Therapie
Kommentar
Die vorliegende randomisierte klinische
Vergleichsstudie untersuchte eine sich im
Zulassungsprozess befindliche neue Darreichungsform einer Insulintherapie für
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. In
Sicherheit und Verträglichkeit
der Studie wurde die Nichtunterlegenheit
Bei insgesamt 126 (iI) bzw. 118 (sI)
des inhalierbaren Insulins Exubera® im
Patienten traten unerwünschte Ereignisse
Vergleich zu einem etablierten subkutan
auf, die möglicherweise oder wahrschein-
applizierten Therapieregime nachgewiesen.
lich in Zusammenhang mit der Studien-
Für diesen Nachweis wurde die klinische
medikation standen. Die häufigsten UEs
Wirksamkeit der Arzneimittel ermittelt.
waren Tremor (iI: 43 Patienten [29 %], sI:
Hauptzielparameter waren die Verände-
40 Patienten [27 %]), Asthenie (iI: 27
rung des
Patienten [18 %], sI: 21 Patienten [14 %]),
Beginn der Studie und nach 24-wöchiger
Schwitzen (iI: 25 Patienten, [17 %], sI: 29
Behandlungszeit sowie der Anteil der
Patienten [20 %]) und Schwindel (iI: 23
Patienten [15 %], sI: 19 Patienten [13 %]).
Patienten, die einen HbA1C-Wert unter
7 % nach der Behandlungsperiode erreich-
Als weiteres UE trat Husten auf, das in der
ten. Des Weiteren wurde die Wirksamkeit
iI-Gruppe weitaus häufiger zu verzeichnen
anhand des prä- und postprandialen
war (32 Patienten [21 %]) als in der sI-
Plasmaglukosespiegels beurteilt.
Gruppe (drei Patienten [2 %]). Die Intensität des Hustens bei den Patienten, die
inhalierbares Insulin verwendeten, wurde
als leicht bis mäßig eingestuft.
In der iI-Gruppe wurden sechs schwere
unerwünschte Ereignisse (SUE) berichtet,
die mit der Therapie in kausalem Zusammenhang standen, darunter drei Fälle von
Hypoglykämie und je ein Fall von Hyperglykämie, Neuralgie sowie Angstzuständen. In der sI-Gruppe trat ein SUE in Zusammenhang
mit
der
Therapie
auf
(Bewusstlosigkeit bei Hypoglykämie).
22
HbA1C-Wertes zwischen dem
Da die Bildung des HbA1C-Wertes relativ
langsam abläuft und dieser sich nicht unmittelbar auf das Befinden des Patienten
auswirkt, wird mit der Reduzierung dieses
Laborwertes eher ein krankheitsrelevanter
Aspekt bewertet. Die Veränderung des
Plasmaglukosespiegels vor bzw. nach
Fazit
einer Mahlzeit hingegen kann sich direkt
Die Nichtunterlegenheit der untersuchten
und zeitnah auf den Gesundheitszustand
inhalierbaren Insulintherapie bezüglich der
des Patienten auswirken. Dieser Para-
klinischen Wirksamkeit konnte in dem
meter eignet sich daher als Nachweis
Setting der klinischen Studie nachgewie-
eines patientenrelevanten Nutzens. Auf-
sen werden. Die Bewertung des patienten-
grund der gut kontrollierten Studiensitua-
relevanten Nutzens, der hauptsächlich in
tion und insbesondere der standardisierten
der einfacheren Handhabung der betrach-
Anleitung der Patienten in die Technik die-
teten Darreichungsform zu sehen ist, kann
ser neuen inhalierbaren Darreichungsform
durch Studien im nicht-interventionellen
ist die hier nachgewiesene Wirksamkeit
Design
nicht mit der Alltagswirksamkeit (effective-
Einbeziehung der Arzneimittelanwendung
ness) gleichzusetzen. Diese sollte in einem
unter Praxisbedingungen eine sinnvolle
nicht-interventionellen Studiendesign unter
Ergänzung erfahren.
praxisnahen Bedingungen erforscht werden.
Zusätzlich
wird
in
der
Studie
die
Lebensqualität der Patienten unter der
Therapie mit inhalierbarem im Vergleich zu
subkutan appliziertem Insulin erhoben.
Unter den Bedingungen einer guten
Anleitung der Patienten bezüglich der
Inhaliertechnik kommen die Vorteile der
einfacheren Handhabung (ease of use) der
Inhalation im Vergleich zur Injektion zum
Tragen, die sich in den durchweg positiveren Ergebnissen zugunsten des inhalierbaren Insulins niederschlagen.
23
und
der
damit
verbundenen
Wirksamkeit und
Verträglichkeit einer
Therapie mit
Formoterol b.i.d.
via Multidosis
Pulverinhalator und
Albuterol q.i.d. via
Dosieraerosol und
Auswirkung auf die
Asthma-bezogene
Lebensqualität bei
Patienten mit
persistierendem
Asthma
Die Inhalationstherapie ist der effizienteste
Weg zur Applikation von Bronchodilatoren
bei Patienten mit Asthma. Generell stehen
hierfür zwei Systeme, die Inhalation per
Dosieraerosol (pressurized metered dose
inhaler, pMDI) sowie die Anwendung mit
Hilfe des Pulverinhalators (dry powder inhaler, DPI), zur Verfügung. Aus Gründen des
Umweltschutzes sowie der einfacheren
Handhabung (ease of use) nimmt der
Gebrauch der Pulverinhalatoren zu. Durch
ein aktives Einatmen entfällt die bei
Dosieraerosolen nötige Koordination zwischen per Hand ausgelöstem Sprühstoß
und gleichzeitigem Einatmen. Dies könnte
Eine multizentrische,
die
randomisierte, doppel-
Patienten verbessern und zu einer besse-
blinde, double-dummy,
ren Versorgung der Erkrankten führen.
placebokontrollierte
Außerdem kann bei Pulverinhalatoren völlig
Parallelgruppen-Studie
Busse W, Levine B,
Andriano K, Lavecchia C,
Yegen Ü: Clinical
Akzeptanz
und
Compliance
der
auf die Verwendung von Treibgasen verzichtet werden. Dennoch sind Dosieraerosole noch weit verbreitet und werden häufig als Komparator in Studien eingesetzt.
Formoterol
ist
ein
potenter
Beta 2 -
Adrenozeptoragonist mit einem schnellen
Therapeutics 2004;
Wirkungseintritt von weniger als drei
Band 26, Nr. 10:
Minuten und einer langen Wirkungsdauer
Seite 1587-1598
von über zwölf Stunden.
24
Die Studie untersucht die Therapie mit
Formoterol 10 µg b.i.d. in Form eines
Multidosis-Pulverinhalators (Certihaler TM
von Novartis Pharma AG) im Vergleich zu
Albuterol
180
µg
q.i.d.
(Ventolin®
Inhalation Aerosol von GlaxoSmithKline
GmbH & Co. KG) und Placebo bei
Reversibilität durch einen Anstieg des FEV1
Jugendlichen und Erwachsenen mit persi-
um mindestens 15 % oder um mindestens
stierendem
der
12 % und 200 ml des Basiswertes inner-
Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie der
halb von 30 Minuten nach Inhalation von
Auswirkungen auf die Asthma-bezogene
180 bis 360 µg Albuterol via pMDI nachge-
Lebensqualität.
wiesen werden.
Ausschlusskriterien:
Asthma
hinsichtlich
Die randomisierte, doppelblinde, double-
-> Vorliegen einer Atemwegsinfektion,
dummy, placebokontrollierte Studie im Parallelgruppen-Design wurde in 18 ambulanten Prüfzentren in den USA durchgeführt. Der zwölfwöchigen Behandlungs-
-> Verwendung von parenteralen
oder oralen Corticosteroiden,
-> Hospitalisierung aufgrund
einer Asthma-Exazerbation innerhalb
eines Monats vor Studieneinschluss,
phase ging eine zweiwöchige Run-inPhase voran, in der die Patienten mit dem
Studienablauf,
der
-> kein sicheres
anti-inflammatorisches Therapieregime,
Inhalationstechnik
sowie der Dosierung der Medikation ver-
-> korrigiertes QT-Intervall > 460 ms
(nach Bazett’s Index) zu den Terminen
1 bzw. 2 (Screening bzw. Baseline),
traut gemacht wurden. Die Studie wurde
im Einklang mit der Deklaration von
Helsinki durchgeführt.
-> Raucher oder Exraucher
> 10 „pack-years“
(1 „pack-year“ = 20 Zigaretten/d in
einem Jahr),
Einschlusskriterien
In die Studie eingeschlossen wurden
Patienten ab 13 Jahren mit persistieren-
-> schwerwiegende Begleiterkrankungen,
-> Schwangere, Stillende,
dem Asthma und dem Bedarf einer bronchodilatorischen Therapie (regulär oder bei
-> Therapie mit nicht kaliumsparenden
Diuretika, Beta-Blockern, Quinidin oder
Arzneimitteln mit Quinidin ähnlicher
Wirkung, Antiarrhythmika, trizyklischen
Antidepressiva, MonoaminooxidaseHemmern, lebenden, attenuierten
Virus-Impfstoffen.
Bedarf) mit einer Einsekundenkapazität
(FEV1) von mindestens 40 % über dem
Normalwert nach sechsstündiger Auswaschungsphase. Weiterhin musste die
25
Design
computergenerierte Randomisierungsliste
Zwischen dem Einschluss der Patienten
im Verhältnis 1:1:1. Zu den Terminen 2, 3
(Termin 1) und dem Therapiebeginn
und 5 wurden eine 12-Stunden-Spirome-
(Termin 2) lag eine zweiwöchige einfach-
trie (FEV1) durchgeführt sowie die Asthma-
blinde Run-in-Phase, in der die Patienten
spezifischen Lebensqualitätsfragebögen
Placebo per DPI bzw. pMDI erhielten. In
ausgefüllt. Patienten, die innerhalb der 12-
der zweiten Phase der Studie, der doppel-
Stunden-Spirometrie Symptome entwickel-
blinden zwölfwöchigen Behandlungsphase
ten, war eine zusätzliche Dosis Albuterol
mit den Terminen 3 bis 5 in der jeweils 4.,
via pMDI oder Vernebler gestattet. Der
8. und 12. Behandlungs-woche applizier-
Bedarf einer zweiten Dosis wurde als UE
ten die Patienten entweder Formoterol
verzeichnet.
(10µg b.i.d.), Albuterol (180 µg q.i.d.) oder
Placebo. Die Zuordnung zu den einzelnen
Die Verabreichung und Dosierung der
Behandlungsgruppen erfolgte über eine
Studienmedikation sind in der folgenden
Tabelle dargestellt.
Protokoll für die Verabreichung der Studienmedikation
Anzahl
Inhalationen
Formoterol
Multidose DPI
Albuterol
pMDI
Placebo
pMDI
1
Placebo
Albuterol 90 µg
Placebo
Multidose DPI
1
Formoterol 10 µg
Placebo
Placebo
pMDI
1
Placebo
Albuterol 90 µg
Placebo
2
Placebo
Albuterol 180 µg*
Placebo
pMDI
1
Placebo
Albuterol 90 µg
Placebo
Multidose DPI
1
Formoterol 10 µg
Placebo
Placebo
pMDI
1
Placebo
Albuterol 90 µg
Placebo
2
Placebo
Albuterol 180 µg*
Placebo
Uhrzeit der
Verabreichung/Hilfsmittel
6 bis 9 Uhr (Morgen)
12 bis 15 Uhr (Mittag)
pMDI
18 bis 21 Uhr (Abend)
22 bis 1 Uhr (Nacht)
pMDI
* Gesamtdosis, appliziert als 2 Inhalationen à 90 µg/Inhalation
26
Bewertung
von
Wirksamkeit
und
Blutdruck im Sitzen), eine physikalische
Verträglichkeit
Untersuchung sowie Blutuntersuchungen
Als primärer Wirksamkeitsparameter dien-
vorgenommen.
te die 12-Stunden-AUC (area under the
curve) der FEV1 in Relation zum Basiswert
(Termin 2 vor Applikation des Arznei-
Statistische Auswertung
mittels). Der wichtigste sekundäre Wirk-
lation (ITTE, alle randomisierten Patienten
samkeitsparameter war die Lebensquali-
mit Daten von mindestens einem Termin
tät, die mit Hilfe des „Mini Asthma Quality
während der zwölfwöchigen Behandlungs-
of Life Questionnaire“ (MiniAQLQ) erhoben
phase) wurden alle Wirksamkeitsparameter
wurde. Da der Fragebogen für Patienten
ausgewertet. Der primäre Wirksamkeits-
ab 18 Jahren validiert ist, wurden jüngere
parameter wurde außerdem für die Per-
Patienten von der Hauptauswertung der
Protocol-Population (PP) ausgewertet. Die
Lebensqualitätswerte
ausgeschlossen.
12-Stunden-AUC der FEV1, der MiniAQLQ
Der Fragebogen umfasst 15 Punkte aus 4
sowie der Gebrauch von Notfallmedikation
Bereichen
Aktivitätsein-
wurden per Kovarianzanalyse mit den
schränkung, emotionale Funktion, Um-
Kovarianten Therapie, Zentrum und dem
weltreize). Die vier Punkte zur Einschrän-
entsprechenden Baseline-Wert evaluiert.
(Symptome,
Für die Intent-To-Treat-For-Efficacy-Popu-
kung der Aktivitäten sind allgemeiner Art,
die anderen 11 Asthma-spezifisch.
Ergebnisse
Beginnend mit der zweiten Woche der
Run-in-Phase (Woche -1) führten die
Insgesamt 239 Patienten (147 weiblich, 92
Patienten Tagebücher über den morgend-
männlich) wurden randomisiert und erhiel-
lichen und abendlichen exspiratorischen
ten mindestens eine Dosis der Studien-
Spitzenfluss (peak expiratory flow, PEF),
medikation (Formoterol: n=80, Albuterol:
Asthma-Symptomscores,
Verwendung
n=79, Place-bo: n=80). Das durchschnittli-
von Notfallmedikation und jegliche medizi-
che Alter der Patienten betrug 39,1 Jahre
nische
sekundäre
in der Formoterol-Gruppe, 38,4 Jahre in
Wirksamkeitsparameter). Für die Erfas-
der Albuterol-Gruppe und 36,8 Jahre in der
sung und Bewertung von UEs wurden alle
Placebo-Gruppe. Sowohl in der Demogra-
Eintragungen in die Tagebücher überprüft
phie als auch bezüglich der klinischen
sowie die Patienten zu ihren medizinischen
Charakteristik und dem MiniAQLQ-Score
Problemen befragt. Außerdem wurden zu
bestanden zwischen den Behandlungs-
allen
gruppen keine bedeutenden Unterschiede.
Probleme
Terminen
(weitere
eine
Bewertung
der
Vitalwerte (Pulsfrequenz, Atemfrequenz,
27
30 Patienten brachen die Studie vorzeitig
war kein signifikanter Unterschied zu
ab (Formoterol: n =10 [12,5 %], Albuterol:
Placebo zu verzeichnen. Der PEF am
n =7 [8,9 %], Placebo: n =13 [16,3 %]).
Morgen
Häufigste Gründe hierfür waren UEs
Formoterol-Patienten signifikant größer als
(Formoterol: n = 5 [6,3 %], Albuterol: n = 3
bei Patienten der Albuterol- und Placebo-
[3,8 %], Placebo: n = 4 [5,0 %]) und
Gruppe (alle p < 0,001), wobei es keinen
Zurücknahme des Einverständnisses (For-
signifikanten Unterschied zwischen Albute-
moterol und Albuterol: jeweils n = 2 [2,5 %],
rol und Placebo gab.
und
Abend
war
bei
den
Placebo: n = 4 [5,0 %].
-> Lebensqualität: 21 Patienten wurden
Wirksamkeit
aufgrund ihres Alters (< 18) oder fehlender
-> Lungenfunktion: Per mDPI appliziertes
Werte aus der Auswertung ausgeschlos-
Formoterol führte zu einem klinisch rele-
sen, so dass die Auswertung 74 Patienten
vanten (> 0,2 l) und statistisch signifikan-
der Formoterol-, 69 der Albuterol- und 75
tem Anstieg der 12-Stunden-AUC der
der Placebo-Gruppe umfasste. Die durch-
FEV1: Nach zwölfwöchiger Behandlung
schnittlichen Score-Werte des Gesamtfra-
(ITTE-Population) war dieser Wert signifi-
gebogens waren nach 12 Wochen bei den
kant größer als nach Applikation von
Formoterol-Patienten durchweg höher im
Albuterol per pMDI (p < 0,019) und
Vergleich zu den Albuterol- und Placebo-
Placebo (p < 0,001). Auch während der
Patienten (p < 0,015). Ähnliche Verbesse-
zwölfwöchigen Behandlungsphase war er
rungen zeigten sich unter Formoterol in den
unter der Behandlung mit Formoterol
einzelnen Bereichen des Fragebogens im
durchweg größer als unter Albuterol und
Vergleich zu Placebo (p < 0,05). Im
Placebo (für alle: p < 0,005). Die serielle
Gegensatz dazu führte die Behandlung mit
FEV 1
für
Albuterol zu keinen signifikanten Verbesse-
Formoterol im Vergleich zu Placebo sig-
rungen der Lebensqualität im Vergleich zu
nifikant höhere Werte zu allen Messzeit-
Placebo.
nach
12
Wochen
ergab
punkten außer 11 Stunden nach Applikation (alle p ≤ 0,05). Formoterol und Albu-
-> Asthmasymptome,
terol führten fünf Minuten nach Applikation
Notfallmedikation: Die mit Formoterol
zu einem höheren Anstieg der FEV1 als
behandelten Patienten hatten signifikant
Placebo (p < 0,001). zwei, drei, vier und
niedrigere Score-Werte bezüglich nächtlich
sechs Stunden nach der Applikation war
auftretender
der Anstieg bei Formoterol signifikant grö-
Albuterol behandelten (p < 0,001) oder
ßer als bei Albuterol (p < 0,05). Ab zwei
Placebo-Patienten (p < 0,003). Dagegen
Stunden nach Anwendung von Albuterol
konnte ein solcher signifikanter
28
Gebrauch
Symptome
als
die
von
mit
Unterschied
zwischen
Albuterol
und
Placebo nicht gezeigt werden. Auch
bezüglich der Entwicklung von Symptomen am Morgen und Abend konnten bei
den Formoterol-Patienten signifikant bessere Score-Werte erreicht werden als bei
den Albuterol-Patienten (durchschnittlicher
Kommentar
Gesamtwert
Asthma-
Die vorliegende randomisierte klinische
Symptome: p < 0,002, Asthma-Symptome
Studie stellt ein klassisches Instrument zur
am Abend: p < 0,024). Der Gebrauch von
Nutzenbewertung von Arzneimitteln, ent-
Notfallmedikation über 24 Stunden war in
sprechend den Anforderungen der evi-
der Formoterol-Gruppe signifikant niedri-
denzbasierten Medizin, dar. In der Studie
ger als in der Albuterol- (p < 0,004) und
wird die inhalative Arzneimitteltherapie bei
der Placebo-Gruppe (p < 0,002).
Patienten mit persistierendem Asthma
morgendliche
anhand zweier unterschiedlicher ApplikaBewertung der Sicherheit
tionssysteme, Inhalation per Dosieraerosol
Die Anzahl der Patienten mit mindestens
und Inhalation mit Hilfe eines Multidosis-
einem UE war vergleichbar zwischen den
Pulverinhalators unter kontrollierten Bedin-
Behandlungsgruppen und lag bei 53,8 %
gungen untersucht. Die Durchführung der
(n = 43) in der Formoterol-Gruppe, bei
klinischen Prüfung erfolgte gemäß der
59,5 % (n = 47) in der Albuterol-Gruppe
Deklaration von Helsinki.
und bei 60 % (n = 48) bei den Patienten,
die Placebo erhielten. Die häufigsten UEs
Es wird die klinische Wirksamkeit (efficacy)
waren Naropharyngitis (acht Patienten,
von Formoterol im Vergleich zu Albuterol
10 %), Infektion der oberen Atemwege
(beides Beta2-Adrenozeptoragonisten) und
(sechs Patienten, 7,5 %), schweres
Placebo gezeigt. Diese wird anhand von
Asthma (fünf Patienten, 6,3 %) und Sinusitis
mehreren Outcome-Parametern darge-
(vier Patienten, 5,0 %).
stellt:
Drei Formoterol-
Patienten (3,8 %), drei Albuterol-Patienten
-> Veränderung der
(3,8 %) und fünf Placebo-Patienten (6,3%)
12-Stunden-AUC der FEV 1
(primärer Wirksamkeitsparameter),
hatten mindestens ein UE, das in dem
Verdacht stand, arzneimittelinduziert zu
-> Häufigkeit der Verwendung
von Notfallmedikation
(sekundärer Wirksamkeitsparameter),
sein.
-> Häufigkeit des Auftretens von
Asthmasymptomen
(sekundärer Wirksamkeitsparameter).
29
Alle drei Parameter wirken sich unmittelbar
auf das Befinden des Patienten aus, so
dass die klinische Wirksamkeit in der vorliegenden Indikation nicht lediglich einen
krankheitsrelevanten Aspekt (wie z. B. die
Verbesserung eines Laborwertes), sondern durchaus einen patientenrelevanten
Nutzen („der Patient bekommt besser
Luft“) darstellt. Des Weiteren wird die
gesundheitsbezogene Lebensqualität bewertet, die - korrelierend mit der klinischen
Wirksamkeit - ebenfalls als patientenrelevanter Nutzen innerhalb der kontrollierten
Studiensituation zu sehen ist.
Der Vergleich der zwei untersuchten
Fazit
Arzneimittel bezieht sich in der vorliegen-
Bezüglich der klinischen Wirksamkeit
den Studie auf die Wirksamkeit bei
konnte eine signifikante Überlegenheit der
Einhaltung des als optimal angesehenen
Therapie
Therapieregimes. Die eingangs in der
Albuterol gezeigt werden. Aufgrund der
Studie beschriebenen Unterschiede in der
direkten Auswirkungen, die die gewählten
Handhabung (ease of use) der zwei ver-
Wirksamkeitsparameter auf das Befinden
schiedenen Inhalationssysteme können
und die Lebensqualität der Patienten in der
unter Alltagsbedingungen jedoch eine dif-
Indikation Asthma haben, konnte mit der
ferente Compliance - und damit Versor-
klinischen Wirksamkeit ein patientenrele-
gung - der Erkrankten zur Folge haben.
vanter Nutzen nachgewiesen werden. Die
Die Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen
Alltagswirksamkeit
(effectiveness) wäre somit ebenso als
Therapien hingegen müsste im Rahmen
wichtiger Nutzen zu betrachten.
eines
mit
der
naturalistischen
gezeigt werden.
30
Formoterol
gegenüber
betrachteten
Studiendesigns
Die Präferenz der atopischen Dermatitis
Wirksamkeit und
Verträglichkeit von
topisch
appliziertem
Pimecrolimus sowie
Tacrolimus bei der
Behandlung der
atopischen
Dermatitis:
Meta-Analyse
randomisierter
kontrollierter
Studien
beträgt in den Industrieländern 15 - 20 %
bei Kindern und 1 - 3 % bei Erwachsenen.
Die traditionelle Therapie umfasst sowohl
Emolientien als auch gelegentlich topisch
anzuwendende Corticosteroide. Mit letzteren werden jedoch häufig verschiedene
lokale und systemische unerwünschte
Ereignisse, wie z. B. die Verdünnung der
Haut, assoziiert.
Mit Pimecrolimus und Tacrolimus wurden
zwei neue topische Wirkstoffe entwickelt,
um Alternativen zu topischen Corticosteroiden ohne die typischen Nebenwirkungen
zu liefern.
Um
zu
untersuchen,
ob
die
neuen
Wirkstoffe Vorteile gegenüber bereits existierenden
Therapien
im
Hinblick
auf
Wirksamkeit, Akzeptanz und unerwünsch-
Ashcroft DM, Dimmock P,
te Ereignisse bieten, wurden ein systemati-
Garside R, Stein K,
scher Review und eine Meta-Analyse ent-
Williams HC: BMJ 2005;
sprechender
Volume 330:
Studien vorgenommen.
randomisierter
klinischer
Seite 516-522
Methodik der Studie
Berücksichtigt wurden randomisierte kontrollierte Studien, in denen eine Therapie
der
atopischen
Dermatitis
mit
den
Wirkstoffen Pimecrolimus oder Tacrolimus
im Vergleich zu anderen aktiven Wirkstoffen
bzw. einer Trägersubstanz untersucht
wurde.
31
Bewertung von Wirksamkeit und
Referenzlisten der aus der Suche erhalte-
Verträglichkeit
nen Studien sowie die Webseiten der
Für die Untersuchung der Wirksamkeit
EMEA (European Agency for the Evaluation
wurde die Beurteilung der Verbesserung
of Medicinal Products) und der FDA (Food
der Symptomatik durch die Prüfer heran-
and Drug Administration) in die Literatur-
gezogen. Primärer Wirksamkeitsparameter
suche einbezogen.
bei Pimecrolimus war der Anteil der
Patienten, die als gänzlich oder nahezu
Die Eignung der Studien wurde anhand der
symptomfrei
methodologischen Qualität unter Verwen-
bewertet
wurden.
Für
Tacrolimus wurde der Anteil der Patienten
dung der Jadad scale beurteilt.
mit mindestens 90-prozentiger Verbesserung
der
Symptomatik
als
primärer
Wirksamkeitsfaktor festgesetzt.
Datensynthese
Einige Studienberichte enthielten nicht alle
genannten Outcome-Parameter. Für jeden
Sekundäre Wirksamkeitsparameter um-
Vergleich und Outcome-Parameter wurde
fassten
den
eine separate Meta-Analyse vorgenom-
Patienten („Patient fühlt sich besser oder
men. Die topischen Corticosteroide wur-
viel besser“), den Anteil der Patienten mit
den als schwach oder stark wirksam ein-
Rezidiven
gestuft. Außerdem wurde die Analyse der
die
Beurteilung
und
durch
Verbesserungen
der
Wirksamkeitsdaten nach der Dauer der
Lebensqualität.
Behandlung stratifiziert. Dichotome Daten
Die Verträglichkeit des Arzneimittels wurde
wurden als „rate ratios“ (relative Risiken)
anhand der Gesamtzahl der Patienten, die
zusammengefasst, die mittels eines „ran-
ihr Einverständnis zurückzogen sowie
dom effects models“ kombiniert wurden.
anhand des Anteils der Patienten mit
Des Weiteren wurden Statistiken zur
Hautbrennen und -infektionen bewertet.
Homogenität erstellt, um die Übereinstimmung
der
Ergebnisse
der
einzelnen
Suchstrategie
Studien mit der kombinierten meta-analyti-
Recherchiert wurde in den Datenbanken
schen Zusammenfassung zu testen.
Cochrane („Cochrane Skin Group specialised register“ und „Cochrane central regi-
Ergebnisse
ster of controlled trials“), Medline und
Embase bis Dezember 2004 mit den
Die Literatursuche ergab insgesamt 25 ran-
Suchwörtern
„Elidel“,
domisierte kontrollierte Studien, in denen
„SDZ ASM 981“, „tacrolimus“, „Protopic“
6.897 Patienten mit atopischer Dermatitis
und „FK506.“ Außerdem wurden die
untersucht wurden. Elf Studien befassten
„pimecrolimus“,
32
sich mit den Auswirkungen einer Therapie
-> Pimecrolimus 1 % gegen stark wirksa-
mit Pime-crolimus 1 % Creme (davon eine
mes Corticosteroid: In einer Studie mit 87
im direkten Vergleich zu Tacrolimus 0,03 %
Patienten wurde der Anteil der vollständig
bei Kindern) und 14 Studien untersuchten
oder nahezu symptomfreien Patienten
die Auswirkungen einer Behandlung mit
nach dreiwöchiger Behandlung mit Pime-
Tacrolimus 0,1 % oder 0,03 % jeweils bei
crolimus 1 % im Vergleich zu Beta-metha-
zweimaliger täglicher Anwendung.
sonvalerat 0,1 % berichtet. Beta-methasonvalerat zeigte eine signifikant höhere
Wirksamkeit:
Wirksamkeit als Pimecrolimus (0,22; 0,09
-> Pimecrolimus 1 % gegen Trägersub-
bis 0,54).
stanz: Fünf Studien mit 783 Patienten
berichteten über den Anteil der Patienten,
-> Tacrolimus versus Trägersubstanz: In
die nach dreiwöchiger Behandlung gänz-
einer Studie mit 136 Kindern wurde die
lich oder fast symptomfrei waren. Die
Wirksamkeit von Tacrolimus 0,03 % im
Wirksamkeit von Pimecrolimus war der
Vergleich zu Tacrolimus 0,1 % sowie einer
Trägersubstanz signifikant überlegen (poo-
Trägersubstanz untersucht. Die Wirksam-
led rate ratio: 2,72; 95 %-Konfidenzinter-
keit wurde anhand des Anteils der Kinder,
vall: 1,84 bis 4,03). Das gleiche Ergebnis
die nach dreiwöchiger Therapie symptom-
wurde in drei von diesen Studien nach
frei waren oder bei denen ausgezeichnete
sechswöchiger
berichtet
Verbesserungen zu verzeichnen waren, be-
(2,03; 1,5 bis 2,74). Nach sechsmonatiger
urteilt. Tacrolimus 0,03 % war der Träger-
Behandlung wurde in einer Studie mit 251
substanz signifikant überlegen (2,13; 1,24
Patienten kein signifikanter Unterschied zu
bis 3,68). Zwischen Tacrolimus 0,1 % und
Placebo festgestellt (1,46; 0,98 bis 2,19).
der Trägersubstanz gab es keinen signifi-
In drei anderen Studien mit insgesamt
kanten Unterschied (1,57; 0,88 bis 2,81).
1.156 Patienten führte die sechsmonatige
Die Beurteilung durch die Patienten ergab
Therapie im Vergleich zur Trägersubstanz
für beide Dosierungen eine signifikante
zu einer signifikant geringeren Anzahl an
Überlegenheit
Patienten mit einem Rezidiv (1,92; 1,56 bis
Trägersubstanz (1,47; 1,06 bis 2,04 und
2,36). Auch nach zwölfmonatiger Therapie
1,76; 1,31 bis 2,36). Drei Studien mit den
zeigte sich Pimecrolimus signifikant effekti-
gleichen Outcome-Parametern nach zwölf-
ver in der Prävention von Rezidiven im
wöchiger Therapie ergaben für beide
Vergleich zur Trägersubstanz (zwei Stu-
Dosierungen
dien: 1,84; 1,50 bis 2,24).
Wirksamkeit als für die Trägersubstanz
Behandlung
im
eine
Vergleich
signifikant
zu
der
höhere
(4,50; 2,91 bis 6,96 und 5,62; 3,76 bis
8,61).
33
-> Tacrolimus vs. schwach wirksame
0,92), wohingegen Tacrolimus 0,1 % eine
Corticosteroide: In zwei Studien mit 1.183
gleich gute Wirkung erzielte (0,95; 0,78 bis
Kindern, die unter moderater bis schwerer
1,17). In zwei anderen Studien hatte
atopischer Dermatitis litten, wurde die
Tacrolimus 0,1 % die gleiche Wirksamkeit
Therapie mit Tacrolimus (0,03 % und 0,1 %)
(Anteil der Patienten mit über 75 %
im Vergleich zu Hydrocortisonacetat 1 %
Verbesserung nach dreiwöchiger Therapie-
untersucht.
dauer)
Beide
Wirkstärken
von
Tacrolimus waren Hydrocortisonacetat sig-
wie
Betamethasonvalerat
und
Hydrocortisonbutyrat (1,08; 0,97 bis 1,21).
nifikant überlegen. Basis für diese Bewertung war Symptomfreiheit bzw. das
-> Pimecrolimus 1 % vs. Tacrolimus 0,03 %:
Erreichen
Verbesserungen
Ein direkter Vergleich zwischen der Be-
nach dreiwöchiger Behandlungszeit (2,56;
handlung mit Pimecrolimus 1 % und
1,95 bis 3,36 bzw. 3,05; 2,12 bis 4,40).
Tacrolimus 0,03 % an 141 Kindern mit
exzellenter
moderater atopischer Dermatitis ergab keiIn einer anderen Studie mit 143 Patienten
nen signifikanten Unterschied bezüglich
mit atopischer Dermatitis im Gesicht und
des Anteils der Kinder, die nach sechswö-
am Hals, in der Tacrolimus 0,1 % mit
chiger Behandlung gänzlich oder nahezu
Aclometasondipropionat 0,1 % verglichen
symptomfrei waren (0,71; 0,45 bis 1,12).
wurde, erwies sich Tacrolimus als signifikant wirksamer (Anteil der Patienten, die
Lebensqualität
nach
eine
Aufgrund unterschiedlicher Messinstru-
Verbesserung von über 75 % erreichten:
mente, die in den verschiedenen Studien
3,94; 2,21 bis 7,00).
eingesetzt wurden, sind die Informationen
einwöchiger
Behandlung
zur Lebensqualität der Patienten uneinheit-
-> Tacrolimus vs. stark wirksame topi-
lich. Die Behandlung mit Pimecrolimus
sche Corticosteroide: Eine weitere Studie
führte in drei Studien zu einer signifikant
mit dem Outcome-Parameter Anteil der
verbesserten Lebensqualität im Vergleich
Patienten mit Symptomfreiheit oder aus-
zur Behandlung mit der Trägersubstanz.
gezeichneten Verbesserungen wurde mit
570 Patienten mit moderater bis schwerer
Die Lebensqualität nach Behandlung mit
atopischer
durchgeführt.
Tacrolimus 0,1 % und 0,03 % wurde in drei
Verglichen wurden Tacrolimus 0,03 % und
Studien mit insgesamt 985 Patienten sepa-
0,1 % mit
rat
Dermatitis
Hydrocortisonbutyrat. Tacro-
nach
Säuglingen,
Kindern
und
limus 0,03 % war signifikant weniger effek-
Erwachsenen erhoben. Im Vergleich zu
tiv als das Corticosteroid (0,73; 0,58 bis
einer Behandlung mit einer Trägersubstanz
34
ergaben sich unter Tacrolimus signifikante
Verbesserungen der Lebensqualität für alle
drei Patientengruppen. Bei den Erwachsenen war außerdem eine signifikant
größere Verbesserung unter Tacrolimus
0,1 % im Vergleich zu 0,03 % zu verzeichnen; bei den anderen beiden Patientengruppen war hier kein signifikanter Unterschied zu erkennen.
Abbruch der Therapie
Unerwünschte Ereignisse
Ein Abbruch der Therapie war bei signifi-
Die am häufigsten genannten unerwünsch-
kant mehr Patienten unter der Behandlung
ten Ereignisse waren Hautirritation und
mit
unter
-brennen, wobei diesbezüglich kein signifi-
Pimecrolimus 1 % oder Tacrolimus 0,03 %
kanter Unterschied zwischen der Behand-
oder 0,1 % zu verzeichnen. Es gab keinen
lung mit Pimecrolimus 1 % und einer
signifikanten Unterschied in der Zahl der
Trägersubstanz zu erkennen war (pooled
Therapieabbrüche aufgrund unerwünsch-
rate ratio von sechs Studien: 0,87; 95%-CI:
ter Ereignisse zwischen der Therapie mit
0,70 bis 1,09). Im Vergleich zu Betametha-
Pimecrolimus 1 % und Trägersubstanz.
sonvalerat 0,1 % hingegen verursachte die
Jedoch überstieg die Zahl der Therapieab-
Therapie mit Pimecrolimus ein signifikant
brecher aufgrund unerwünschter Ereig-
häufigeres Auftreten von Hautbrennen
nisse unter Tacrolimus 0,03 % oder 0,1 %
(5,26; 1,92 bis 14,30).
einer
Trägersubstanz
als
signifikant die Zahl der Abbrecher unter
der Behandlung mit einer Trägersubstanz
Unter der Therapie mit Tacrolimus (0,03 %
(pooled rate ratios: 0,50; 95 %-CI: 0,30 bis
und 0,1 %) war eine signifikant größere
0,84 bzw. 0,47; 0,28 bis 0,80). Beim
Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von
Vergleich zwischen der Behandlung mit
Hautbrennen zu verzeichnen als unter der
Pimecrolimus oder Tacrolimus mit den
Anwendung der Trägersubstanz (1,89;
topischen Corticosteroiden gab es keine
1,43 bis 2,50 und 2,08; 1,35 bis 3,18).
signifikanten Unterschiede bezüglich der
Beide Dosierungen verursachten auch sig-
Anzahl der Therapieabbrüche aufgrund
nifikant häufiger Hautbrennen als die topi-
von unerwünschten Ereignissen, ebenso
schen Corticosteroide.
beim Vergleich zwischen Tacrolimus 0,03
% und 0,1 %.
35
Kommentar
Verwendung
In der vorliegenden Untersuchung wurden
Parameter, die sich auf den Grad der
die
systematischen
Verbesserung der Symptomatik, bewertet
Literatursuche und Meta-Analyse randomi-
durch den Prüfer bzw. Patienten, beziehen
sierter kontrollierter Studien (RCTs) präsen-
(wie z. B. der Anteil der Patienten, die als
tiert. Ziel war der Nachweis der therapeuti-
symptomfrei oder nahezu symptomfrei
schen Wirksamkeit sowie der Verträglich-
bewertet wurden bzw. die eine Verbesse-
keit zweier neuer Wirkstoffe, Pimecrolimus
rung der Symptome von über 75 % erreich-
und Tacrolimus, in der Therapie der atopi-
ten), erscheint subjektiv und schwer ver-
schen Dermatitis.
gleichbar.
Für beide Wirkstoffe konnte bezüglich der
Die
Ergebnisse
einer
Wirksamkeit eine deutliche Überlegenheit
im Vergleich zu Placebo (Trägersubstanz)
gezeigt werden. Die Therapie mit Tacrolimus 0,1 % erwies sich als ebenso wirksam
wie die Behandlung mit den stark wirksa-
verschiedener
Analyse
der
Outcome-
Häufigkeiten
von
Therapieabbrüchen und unerwünschten
Ereignissen basiert auf den Daten aus
Studien mit unterschiedlichen Behandlungszeiträumen. Ebenso ist die Heterogenität der Ergebnisse bezüglich des
men Corticosteroiden Hydrocortisonbuty-
Schweregrades
rat
Limitation zu sehen. Die gewonnenen
und
Betamethasonvalerat.
Beide
der
Informationen
0,03 %) waren effektiver als das schwach
Patienten sind durch die Uneinheitlichkeit
wirksame Hydrocortisonacetat 1 %. Pime-
der in den Studien verwendeten Frage-
crolimus erwies sich als weniger effektiv als
bögen lückenhaft.
Vergleich
mit
milden
Corticosteroid-
Präparaten liegt nicht vor.
Beide Wirkstoffe verursachten häufiger
Hautbrennen als die Corticosteroide, wobei
kein Unterschied bezüglich des Auftretens
von Hautinfektionen zu erkennen war.
Lebensqualität
als
Dosierungen von Tacrolimus (0,1 % und
die stark wirksamen Corticosteroide. Ein
zur
Erkrankung
der
Fazit
Vorteile der beiden neuen Wirkstoffe im Vergleich zu der etablierten Therapie mit Corticosteroiden, wie z. B. Betamethasonvalerat,
konnten in dieser Untersuchung aufgrund
fehlender Langzeitdaten zur Sicherheit der
Anwendung nicht klar gezeigt werden. Trotz
des
Nachweises
der
therapeutischen
Vorteilhaft in dieser Nutzenbewertung ist
Wirksamkeit konnte der Nutzen daher nicht
die Fokussierung auf direkte Vergleiche
klar bewertet werden. Dies zeigt, dass
zwischen Behandlungsalternativen anstatt
Meta-Analysen nicht per se als geeignetes
ausschließlich Rückschlüsse aus placebo-
Nachweisinstrument zum Nutzen einer
kontrollierten Studien zu ziehen. Die
Therapie herangezogen werden können.
36
Nutzenparameter Lebensqualitätt
In dieser Anwendungsbeobachtung sollte
eine Evaluation der Wirksamkeit und Ver-
Schmerzreduktion
und Verbesserung
der Lebensqualität
durch retardiertes
Hydromorphon
träglichkeit von retardierten Hydromorphon-Kapseln (Palladon®) unter normalen
Behandlungsbedingungen
bei
500
Patienten mit starken Schmerzen unterschiedlicher Genese durchgeführt werden.
Neben Allgemeinmedizinern sollten auch
andere niedergelassene Ärzte der Fachrichtungen Innere, Orthopädie, Anästhesie
Sittig, HB; MMW –
Fortschritte der Medizin
Originalien Nr. III-IV/2004;
146: 95-98
und Neurologie dokumentieren. Darüber
hinaus wurden auch Klinikpatienten eingeschlossen.
Studiendesign und statistische Auswertung
Es sollten vier Termine von den Patienten
wahrgenommen werden (Eingangsuntersuchung, zwei Kontrolluntersuchungen am
Chronische Schmerzen gehören mit elf
Millionen Betroffenen (13,7 % der Bevölkerung) zu den häufigsten und kostenträchtigsten Erkrankungen. Dabei sind 85 %
3. und 7. Tag, Abschlussuntersuchung
nach drei Wochen). Studienparameter
waren:
-> demographische Daten,
-> Anamnese,
nicht oder nur unzureichend therapeutisch
versorgt.
-> Schmerzintensität durch
Selbsteinschätzung des Patienten
(numerische Rating-Skala NRS:
0 = keine Schmerzen, 10 = stärkste
Schmerzen),
Retardiertes Hydromorphon (WHO-StufeIII-Opioid) bietet hier eine Therapieoption
für Fälle, in denen andere Opiate nur zu
-> Lebensqualität (von den Patienten
selbst charakterisiert durch Aktivität,
Stimmung, Gehvermögen, Belastbarkeit, soziale Kontakte, Schlaf,
Lebensfreude, NRS: 0 = keine
Beeinträchtigung, 10 = stärkste
Beeinträchtigung). Bei jedem Termin
wurden darüber hinaus auch Daten zur
Verträglichkeit dokumentiert.
einer ungenügenden Analgesie oder zu
intolerablen Nebenwirkungen führen, also
im Rahmen der so genannten OpioidRotation. In klinischen Studien hat sich
dieser Wirkstoff bei Tumorpatienten bereits
als wirksam und verträglich erwiesen.
37
Es erfolgte zudem beim letzten Termin
Therapie mit retardiertem Hydromorphon
durch den behandelnden Arzt eine Thera-
Anfänglich erhielten 91,4 % 2 x, 5,1 % ein-
piebeurteilung bezüglich der Wirksamkeit,
mal und 2,7 % dreimal täglich Hydromor-
Verträglichkeit und Patientencompliance
phon. Die Durchschnittsdosis stieg im
(„sehr gut“, „gut“, „befriedigend“ oder
Behandlungszeitraum von 13,4 mg pro Tag
„schlecht“).
auf 18,6 mg an. Zusätzliche Arzneimittel
nahmen zu Beginn 49,1 % (davon 7,2 %
Die Daten wurden deskriptiv ausgewertet
Koanalgetika) und am Ende 50,2 % (6,0 %
mit arithmetischem Mittel und Standardab-
Koanalgetika).
weichung.
Wirksamkeit und Lebensqualität
Die Schmerzintensität, gemessen mit der
Ergebnisse
NRS, nahm um 65,3% ab (Summenscore
7,2 zu Beginn, 2,5 bei der Abschlussuntersuchung). Die Lebensqualität (Summen-
Demographische Daten
score aller Parameter) stieg um 53,7%.
378 Zentren dokumentierten 487 Patien-
Dies wurde dargestellt durch eine Senkung
ten mit einem Durchschnittsalter von 65,5
des Summenscores von 49,4 auf 22,7.
Jahren. 51,5 % waren weiblich. Die meisten Patienten wurden ambulant hausärzt-
Arzneimittelsicherheit
lich betreut.
Zu Beginn der Anwendungsbeobachtung
litten 65,4 % der Patienten unter Opioid-
-> Grunderkrankung und Vorbehandlung
typischen Begleitsymptomen (Müdigkeit,
Die Schmerzen wurden in 54,2 % durch
Übelkeit, Obstipation, Erbrechen). Unter
eine Tumorerkrankung verursacht, in 49,1 %
Hydromorphon
durch Erkrankungen des Bewegungs-
Behandlung ein deutlich geringerer Anteil
apparates, 10,5 % durch eine Erkrankung
an Patienten unter diesen Nebenwirkungen
des Nervensystems und bei 52 % durch
(16,2 %).
litt
bei
adäquater
sonstige Grunderkrankungen (Mehrfachnennungen möglich). Unter Schmerzthe-
Insgesamt brachen 49 Patienten (10,1 %)
rapie, die länger als ein Jahr dauerte, stan-
die Therapie wegen mangelhafter Wirkung
den 38,8 % der Patienten, bei 39,4 % war
oder Nebenwirkungen ab. Es wurden zehn
es längstens ein Monat. 19,5 % der
Todesfälle dokumentiert, die ohne einen
Patienten
Zusammenhang zur Therapie standen.
hatten
bereits
vorher
ein
Analgetikum aus der WHO-Stufe I bekommen, 56,7 % aus Stufe II und 19,9 % aus
Stufe III.
38
Schwerpunkte der Arbeit waren der
Patientennutzen im Sinne der Veränderung
der Schmerzintensität, der Verträglichkeit
und der Änderung der Lebensqualität im
Rahmen einer Therapie mit retardiertem
Hydromorphon. Mit einer ausreichend
hohen Patientenzahl wurde über einen
Zeitraum von drei Wochen die Entwicklung
Therapiebeurteilung
dieser Parameter beobachtet. Es konnte in
Die Wirksamkeit wurde von den Ärzten zu
dieser Untersuchung gezeigt werden, dass
88,5 % als „gut“ bis „sehr gut“ beurteilt. Glei-
die Schmerzintensität abgenommen und
ches galt für die Verträglichkeit in 92,2 %
die Lebensqualität zugenommen hatte. Die
und für die Patientencompliance in 90,7 %
Verträglichkeit konnte durch eine adäquate
der Fälle.
Begleittherapie verbessert werden (Anmerkung: dieses würde allerdings auch für alle
Kommentar
anderen Morphine gelten). Mit diesen Er-
Die Autoren sehen sich durch diese
gebnissen konnte gezeigt werden, dass
Ergebnisse in ihrer These bestätigt, dass
sich ein bedeutender Zusatznutzen für die
durch Opioide der WHO-Stufe III, zu der
Patienten durch eine adäquate Analgetika-
auch das retardierte Hydromorphon zählt,
Therapie ergibt.
Tumorschmerzen effektiv gelindert werden
können
und
die
Lebensqualität
der
Patienten steigt.
Fazit
Anwendungsbeobachtungen genießen evidenzbasiert häufig eine geringere Wert-
Außerdem werden die Ergebnisse der
schätzung als klinische Studien und wer-
Verträglichkeits- und Nebenwirkungsunter-
den dementsprechend in einer niedrigeren
suchungen durch andere Studien bestä-
Evidenzklasse eingestuft. Jedoch ist dem
tigt.
entgegenzuhalten, dass durch eine solche
Studie die Versorgungsrealität abgebildet
Bei der vorliegenden Anwendungsbe-
wird – ein Anspruch, der die klinische
obachtung handelt es sich um eine gut
Studie auf Grund ihres engen Anfor-
dokumentierte Studie. Allerdings wird
derungsprofils nicht genügen kann. Um
keine Aussage zur Validität der eingesetz-
Aussagen zum Nutzen einer Behandlung
ten Fragebögen zur Schmerzintensität und
im Behandlungsalltag machen zu können,
Lebensqualität gemacht.
muss dieser aber in der Studie auch abgebildet sein.
39
Zahlreiche klinische Studien haben nach-
Adhärenz zu
evidenzbasierten
Therapien nach
Entlassung aus der
stationären
Behandlung akuter
Koronarsyndrome:
Eine aktuelle
prospektive
Beobachtungsstudie
gewiesen, dass bestimmte Arzneimitteltherapien als Sekundärprophylaxe das
Risiko von Herzinfarkt, Tod, Schlaganfall
oder rekurrenter koronarer Ischämie wirksam senken. Eine erfolgreiche Arzneimitteltherapie erfordert jedoch, besonders im
Hinblick auf die Einhaltung der verordneten
Therapie durch den Patienten (Adhärenz),
die Koordination des Verhaltens von
behandelndem Arzt und Patienten. So werden häufig Therapien akuter Koronarsyndrome, obwohl die Evidenz für deren
Nutzen vorliegt, nicht verordnet. Ebenso ist
es jedoch erforderlich, dass Patienten die
verordneten Arzneimittel auch vorschriftsmäßig einnehmen. Untersuchungen zur
Compliance der Patienten in den letzten
Eagle K, Kline-Rogers E,
30 Jahren liefern ein komplexes Bild des
Goodmann SG,
menschlichen Verhaltens, das abhängig ist
Gurfinkel EP, Avezum A,
von Meinungen, Einstellungen, Wissen,
Flather MD, Granger CB,
arzneimittelabhängigen Faktoren (wie z. B.
Erickson S, White K,
Steg PG: The American
unerwünschten Ereignissen oder Kosten)
und anderen Einflüssen, wie der Unterstützung durch den Arzt.
Journal of Medicine 2004;
Band 117: Seite 73-81
Trotz der gut dokumentierten therapeutischen Wirksamkeit von Aspirin, Betablockern, Statinen und ACE-Hemmern ist
wenig über die Anzahl der Patienten, die
die Therapie über einen langen Zeitraum
beibehalten, oder deren Adhärenz zur
Therapie, insbesondere aus internationaler
Sicht, bekannt.
40
Ziel der Studie war es, den Anteil der
Patienten, die die bei Entlassung aus dem
Krankenhaus verordnete Therapie noch
durchschnittlich sechs Monate beibehalten
hatten, zu ermitteln. Besonderes Interesse
Design
galt der Identifizierung von Faktoren, die
Auf einem standardisierten Dokumen-
mit der Adhärenz korrelierten, wie z. B. die
tationsformular wurden demographische,
Fachrichtung des behandelnden Arztes
klinische
oder die Region, in der der Patient behan-
Daten,
delt wurde.
Labordaten, außerdem der stationäre
und
elektrokardiographische
Symptome,
Aufenthalt
und
die
Anamnese
sowie
Ergebnisse
der
Methodik der Studie
Behandlung festgehalten. Nach sechs
Patienten wurden aus der GRACE-Studie
Monaten wurde für die Überlebenden des
(Global Registry of Acute Coronary Events)
stationären Aufenthaltes ein Follow-up-
rekrutiert, einem internationalen Projekt
Formular ausgefüllt, wobei die Daten per
von derzeit 104 Krankenhäusern in 14
Telefongespräch von dem Patienten, dem
Ländern, in dem Patienten mit akuten
nächsten Angehörigen oder einer Pflege-
koronaren Syndromen verzeichnet sind.
person erfragt wurden.
Dabei wurden unterschiedliche Arten von
Krankenhäusern (wie Lehr- und Nichtlehr-
krankenhäuser)
Gruppenvergleiche
mit
unterschiedlichen
wurden
mittels
Einrichtungen (wie z. B. Herzkatheterlabor,
Wilcoxon-Rangsummentest und dem Chi-
Zahl der Akutpflegebetten) ausgewählt,
Quadrat-Test vorgenommen. Odds ratios
um eine repräsentative Stichprobe von
und die dazugehörigen 95 %-Konfidenz-
Patienten zu erhalten.
intervalle wurden berechnet, um Einflüsse
auf die Adhärenz zur verordneten Therapie
Einschlusskriterien
während des stationären Aufenthaltes zu
Beobachtet wurden Patienten mit Ein-
untersuchen. Univariate Vergleiche für die
schluss in GRACE zwischen dem 1. April
Einhaltung
1999 und dem 31. März 2003 mit der
Therapie wurden mit der Region (z. B. USA
poststationären Entlassungsdiagnose Herz-
vs. anderes Land), dem Alter, Geschlecht,
infarkt oder instabile Angina pectoris, für
vorherigen Erkrankungen, der Art des aku-
die Follow-up-Daten für einen Zeitraum
ten Koronarsysndroms, der Fachrichtung
von fünf bis zwölf Monaten nach dem sta-
des Arztes und der Art des Krankenhauses
tionären Aufenthalt sowie bezüglich der
korreliert.
Adhärenz zu den betrachteten evidenzbasierten Therapien vorlagen.
41
bzw.
Nichteinhaltung
der
64 Jahre), hatten nach sechsmonatigem
Follow-up noch 6.796 Patienten (88%) die
Ergebnisse
Therapie beibehalten. Faktoren, die mit der
Einhaltung positiv korrelierten, waren die
Behandlung in den USA, das Vorliegen von
Von den 21.408 Patienten mit Herzinfarkt
Bluthochdruck und Herzinfarkt mit ST-
oder instabiler Angina pectoris gab es zwi-
Hebung. Multivariatenanalysen ergaben die
schen dem fünften und zwölften Monat
vier
nach dem Krankenhausaufenthalt 13.830
infarkt, Bluthochdruck, Herzinfarkt mit und
Überlebende (65 %), für die Daten zur
ohne ST-Hebung, die einen positiven
Einhaltung der betrachteten Therapien
Einfluss auf eine höhere Beibehaltung der
vorlagen. Die Patienten waren im Median
verordneten Therapie hatten.
unabhängigen
Prädiktoren
Herz-
65 Jahre alt. 4.404 Patienten (32 %) waren
weiblich. 4.662 (34 %) Patienten wurden
mit der Diagnose Herzinfarkt mit STHebung, 4.137 Patienten (30 %) mit der
Diagnose Herzinfarkt ohne ST-Hebung
und 5.031 (36 %) mit der Diagnose insta-
-> Patienten mit der Folgetherapie ACEHemmer (n = 2.379): Die Gruppe, die bei
der
Entlassung
aus
der
stationären
Behandlung ACE-Hemmer verschrieben
bekommen hatte, umfasste diejenigen
Patienten mit Vorderwandinfarkt, Herzver-
bile Angina pectoris entlassen.
sagen während des Klinikaufenthaltes oder
-> Patienten
Folgetherapie
niedriger linksventrikulärer Ejektionsfraktion
Acetylsalicylsäure (ASS) (n = 12.463):
(Median des Alters: 67 Jahre). Nach sechs-
Nach einer medianen Follow-up-Phase
monatigem Follow-up nahmen noch 1.906
von sechs Monaten nahmen noch 11.465
Patienten (80 %) ACE-Hemmer ein. Die
Patienten (92 %) weiterhin ASS (im Median
Faktoren Vorliegen von Bluthochdruck
65 Jahre alt). Diejenigen Patienten, die die
sowie kardiovaskulärer Schock während
Therapie abgebrochen hatten, waren im
des stationären Aufenthaltes korrelierten
Durchschnitt älter und hatten häufiger eine
mit einer höheren Adhärenz zur Therapie
Herzerkrankung.
mit ACE-Hemmern während der Follow-
mit
der
Patienten,
die
die
Therapie beibehalten hatten, wurden häu-
up-Phase.
figer von Kardiologen behandelt.
-> Patienten mit der Folgetherapie Statine
-> Patienten mit der Folgetherapie Beta-
(n = 6.320): Statine wurden 6.320 Patien-
Blocker (n = 7.738): Von den 7.738 Patien-
ten mit einem Gesamtcholesterinspiegel
ten, denen nach dem Krankenhausauf-
über 200 mg/dl bei der Entlassung aus dem
enthalt eine Therapie mit Beta-Blockern
stationären Aufenthalt als Folgetherapie
verordnet worden war (Median des Alters
42
verordnet (Durchschnittsalter:
64 Jahre).
Patienten, die von einem Kardiologen im
Nach sechs Monaten nahmen noch 5.522
Vergleich zu einem Nichtspezialisten behan-
Patienten (87 %) Statine ein. Das Vorliegen
delt worden waren.
von Bluthochdruck schien dabei mit einer
geringeren
Adhärenz
zur
Die vorliegende Studie repräsentiert ein
verordneten
Beispiel für die Versorgungsforschung von
Behandlung mit Statinen verbunden zu sein.
Patienten mit akuten Koronarsyndromen im
Kommentar
ambulanten Bereich nach einem stationären
In der vorliegenden nicht-randomisierten,
Aufenthalt. Im Gegensatz zu den in der evi-
prospektiven, internationalen, multizentri-
denzbasierten Medizin geforderten ran-
schen Beobachtungsstudie wurde die
domisierten, kontrollierten Studien,
mit
Alltagswirksamkeit (effectiveness) von vier
denen hauptsächlich die therapeutische
verschiedenen evidenzbasierten Therapien
Wirksamkeit eines Arzneimittels unter opti-
bei Patienten mit akuten Koronarsyndro-
malen Bedingungen nachgewiesen werden
men nach einem stationären Aufenthalt
kann, wird in einer Versorgungsforschungs-
untersucht. Der Outcome-Parameter zum
studie die Versorgung der Patienten unter
Nachweis der Alltagswirksamkeit war der
praxisnahen (Alltags-) Bedingungen widerge-
Anteil der Patienten, die die bei der
spiegelt. Mit der Alltagswirksamkeit wurde
Entlassung aus dem Krankenhaus verord-
hier die Prävention weiterer kardiovaskulärer
neten Arzneimittel nach einem Follow-up
Ereignisse als Nutzen der Arzneimittelthera-
von sechs Monaten weiterhin einnahmen.
pie nachgewiesen. Gerade in dem Bereich
Insgesamt war die Adhärenz zu ASS am
Sekundärprophylaxe kommt der Nutzen der
höchsten (92 % der Patienten). 88 % der
klinisch erwiesenen Wirksamkeit eines Arz-
Patienten, die bei Abschluss des stationären
neimittels nur dann zum Tragen, wenn eine
Aufenthaltes Statine verordnet bekommen
konsequente Beibehaltung der Therapie
hatten und 87 % der Patienten mit der
über Monate oder Jahre gegeben ist.
Folgetherapie Beta-Blocker, befolgten diese
Therapie auch sechs Monate später noch.
Fazit
Die niedrigste Adhärenz war bei der
Der betrachtete Bereich der Sekundärpro-
Therapie mit ACE-Hemmern (80 % der
phylaxe zeigt die mögliche Abweichung der
Patienten) zu verzeichnen. Außerdem wur-
Alltagswirksamkeit von Arzneimitteln von der
den Faktoren identifiziert, die positiv mit der
therapeutischen Wirksamkeit und macht
Adhärenz zur Behandlung korrelierten. So
damit die Notwendigkeit, die Alltagswirk-
zeigte sich beispielsweise bei der Therapie
samkeit bei der Entscheidungsfindung in der
mit ASS eine höhere Adhärenz sechs
Nutzenbewertung von Arzneimitteln zu
Monate nach dem stationären Aufenthalt bei
berücksichtigen, deutlich.
43
oder urogenitalen Symptomen. Außerdem
scheint diese Therapie präventiv bei post-
Side-effects of
hormone
replacement
therapy and
influence on
pattern of use
among aged
45 - 64 years.
The Norwegian
Women and Cancer
(NOWAC)
study 1997
menopausaler Osteoporose oder vaskulären Erkrankungen und auf die Erhaltung
kognitiver Funktionen zu wirken.
Möglicherweise haben diese Zusatznutzen
zum einen viele Frauen dazu bewogen,
eine HET zu beginnen und zum anderen
die Dauer der Therapie beeinflusst. Jedoch
wurde in einigen Studien gezeigt, dass
Nebenwirkungen häufig zu einem Abbruch
der Therapie führen, bevor sich positive
Langzeit-Effekte
zeigen
können.
Die
Mindesttherapiedauer wäre hierfür sieben
Jahre.
Neben schwerwiegenden Nebenwirkungen
wie Endometriumkarzinom, Schlaganfall,
Embolien und Koronare Herzerkrankung
Bakken K, Eggen AE,
Lund E, Acta Obstet.
Gynecol. Scand. 2004,
83: 850 – 856
(KHK) treten für die Patientinnen auch unangenehme Nebenwirkungen wie Vaginalblutungen, Gewichtszunahme oder Überempfindlichkeit
der
Brust
auf.
Das
Auftreten und / oder die Angst davor sind
immer wieder die Hauptgründe für einen
Therapieabbruch.
Das Ziel der hier besprochenen Studie war,
die Gründe für den Beginn und den Abbruch
einer
HET
zu
untersuchen.
Außerdem
Eine Hormonersatztherapie (HET) wird ein-
Nebenwirkungen und deren Auswirkungen
gesetzt bei Frauen mit peri- oder postme-
auf das Verschreibungsmuster in einer nor-
nopausalen Beschwerden wie Hitzewal-
wegischen bevölkerungsbasierten Studie
lungen, nächtlichen Schweißausbrüchen
bestimmt werden.
44
sollte
die
Prävalenz
der
Methodik
-> zum Anteil der Patientinnen, die eine
NOWAC (Norwegian Women and Cancer)
HET zum Zeitpunkt der Erhebung
erhielten,
ist eine prospektive Studie, bei der eine
Datenerhebung per Fragebogen durchge-
-> das Alter bei Erstanwendung,
führt wurde. Die Fragebögen wurden per
-> Gesamtdauer der Anwendung.
Zufallsauswahl aus dem Bevölkerungsregister an 10.000 Frauen zwischen 30
und 70 Jahren geschickt. Die hier bespro-
Die Beobachtungszeit wurde in Perioden
chene Arbeit stellt die Ergebnisse der
eingeteilt, wobei eine Periode die Dauer der
Querschnittsauswertung der Daten einer
kontinuierlichen Anwendung einer HET
Subgruppe von Frauen zwischen 45 – 64
einer bestimmten Marke darstellt.
Jahren dar, die 1997 eingeschlossen wurEine HET kann systemisch als Tabletten
den.
oder Pflaster (Estradiol, alleine oder in
Mit dem Einladungsschreiben erhielten die
Kombination mit Progesteron) oder als
Frauen alle für diese Studie relevanten
lokales Präparat in Form von Vaginal-
Unterlagen. In einem Fragebogen sollten
tabletten, Cremes oder Vaginalringen
Daten zum Status bezüglich Gesundheit,
(Estriol, Dienoestrol oder bei Vaginalringen
Menstruation, Fruchtbarkeit, orale Kontra-
Estradiol) verabreicht werden.
zeptiva oder HET in der Anamnese, sowie
Ergebnisse
zu Lebensstil und sozioökonomischen
Status dokumentiert werden.
Die Studienpopulation wurde auf Frauen
Es nahmen 4.996 Frauen (Response-Rate:
im Alter zwischen 45 – 64 Jahren be-
62 %) teil. 2.380 hatten bereits Erfahrun-
schränkt, da erfahrungsgemäß ältere
gen mit einer HET, 2.616 noch keine. Das
Frauen seltener (in ca. 10 – 12 % der Fälle)
Durchschnittsalter betrug 53,7 Jahre. Über
eine HET verordnet bekommen.
60 % der Frauen wurde als postmenopausal eingestuft. 10,7 % der Frauen hatten
Anwendung der HET
eine Hysterektomie in der Anamnese. Für
Es sollten die Daten hinsichtlich verschie-
die Datenanalyse wurden spezielle statisti-
dener Aspekte analysiert werden, z. B.:
sche Programme und Tests verwendet.
-> über den Anteil der Patientinnen,
Anwendung der HET
die bereits eine HET in der
Vergangenheit erhalten hatten,
47,7 % der Frauen hatten in der Vergangenheit bereits eine HET erhalten. Zum
45
-> Symptomfreiheit (10,2 %),
-> in 14,7 % der Fälle waren die Gründe
für den Abbruch nicht bekannt.
Zeitpunkt der Datenerhebung befanden
sich 34,2 % in HET. Die durchschnittliche
Nebenwirkungen 43,0 % der Patientinnen
Dauer betrug 4,9 Jahre. 7 % der Patien-
berichteten über Nebenwirkungen, von
tinnen, die momentan unter HET standen,
denen 47,9 % unter mehr als einer litten.
erhielten diese bereits seit über zehn
56,3 % der Patientinnen litten unter
Jahren.
Gewichtszunahme, 36,8 % unter einer
Überempfindlichkeit der Brust und 25,8 %
Die Patientinnen mit HET zeichneten sich
unter unregelmäßigen Blutungen.
im Unterschied zu Frauen, die noch nie
eine HET bekommen hatten, durch eine
Therapiewechsel Bei mehr als der Hälfte
frühere Einnahme von oralen Kontrazep-
der Patientinnen, die unter Nebenwirkun-
tiva und nach eigener Einschätzung durch
gen litten, wurde die Therapie geändert.
eine schlechtere Gesundheit aus. Bildung,
Über ein Viertel (25,6 %) wechselte die
Rauchgewohnheiten und körperliche Akti-
Therapie, 52,6 % brachen die Therapie ab.
vitäten unterschieden sich nicht.
Von den Therapiewechslerinnen brachen
noch einige die Therapie ab, so dass die
Gründe für eine Anwendung der HET
Gesamtabbruchrate bei 68,0 % lag.
75,9 % der Frauen gaben klimakterische
Beschwerden als Grund für die HET an,
Kommentar
28,7 % Prävention der Osteoporose, 11,4 %
Die auf Bevölkerungsdaten basierende,
Vermeidung der KHK. Der Präventions-
prospektive Studie zeigt einen guten
gedanke wuchs bei den Frauen mit zuneh-
Ansatz für die Darstellung des patienten-
mendem Alter, im Gegensatz zum Wunsch
orientierten Zusatznutzens. Dabei konnte
der Linderung postmenopausaler Be-
durch diesen epidemiologischen Ansatz
schwerden. Dieser war bei jüngeren
die relevante Zielgruppe für eine HET abge-
Frauen größer.
bildet werden.
Gründe für einen Abbruch der Therapie
Durch
den
häufigen
Wechsel
der
Grundgesamtheiten in der Ergebnisdar-
-> Beschwerden (17,8 %),
stellung leiden Transparenz und Lesbarkeit
-> Angst vor schwerwiegenden
der Publikation. Es handelt sich jedoch
Nebenwirkungen (12,1 %),
nicht um einen Mangel im Studiendesign.
46
Der mögliche Zusatznutzen ist hier definiert als:
-> Prävention zukünftiger Erkrankungen
wie beispielsweise Osteoporose,
-> Milderung von Beschwerden wie
Hitzewallungen oder nächtliches
Schwitzen, wodurch die
Lebensqualität der Patientinnen
verbessert wird,
-> Compliance,
-> Akzeptanz der Patientinnen
gegenüber der HET.
Der Nutzen im Bereich der Prävention
Gut dargestellt werden kann beispiels-
kann nur im Rahmen von Langzeitbeobach-
weise:
tungen oder durch eine retrospektive
Befragung erhoben werden. Allerdings war
die Therapiedauer von durchschnittlich 4,9
Jahren noch nicht ausreichend, um hierzu
Erkenntnisse zu gewinnen.
1. Die Lebensqualität im Rahmen eines
prospektiven Designs,
2. der präventive Nutzen einer
Therapie,
3. die Compliance,
Fazit
Bei einem solchen Studientyp bietet sich
4. die Akzeptanz.
die Erhebung der Lebensqualität an. So
könnte der Netto-Effekt der Symptommil-
Insgesamt ist bei einer solchen Erkrankung
derung
auftretender
in einer epidemiologischen Studie eine
Nebenwirkungen andererseits über die
Untersuchung des Zusatznutzens für die
Veränderung der Lebensqualität abgebil-
Patienten sehr gut möglich, da von einer
det werden. Leider wurde die Lebensqua-
relativ großen Bevölkerungsgruppe Daten
lität hier nicht erhoben. Bei einer prospek-
zum Behandlungsalltag über einen langen
tiven Langzeitbeobachtung zur Nutzenbe-
Zeitraum gewonnen werden können.
einerseits
und
wertung ist die Erhebung der Lebensqualität angeraten.
47
bettlägerig und für 74,2 Millionen Tage in
ihren Tagesaktivitäten eingeschränkt. Eine
Sumatriptan
Injection Reduces
Productivity Loss
During a Migraine
Attack. Results of a
Double-blind,
Placebo-Controlled
trial
kanadische Studie von 1992 zeigte, dass
die Migräneattacken bei Beschäftigten zu
jährlich sieben Millionen Fehltagen führten.
Dieser Produktivitätsausfall stellt eine große
ökonomische Belastung dar. In den USA
wird dieser auf jährliche 5,6 Milliarden bis
17 Milliarden Dollar geschätzt.
Eine effektive Migränetherapie sollte dem
Produktivitätsausfall entgegenwirken, indem sie die Symptome mildert und die
Arbeitsunfähigkeit reduziert. In zwei sechsmonatigen Studien konnte gezeigt werden,
Cady RC, Ryan R,
dass mit Sumatriptan Succinate die migrä-
Jhingran P, O`Quinn S,
nebedingte verlorene Arbeitsproduktivität
Pait DG; Arch Intern Med
um 30 bis 38 % sank im Vergleich zu einer
1998; 158: 1013-1018
zwei bis viermonatigen Standardtherapie.
Durch das offene Design der Studien kann
Randomisierte klinische
aber die Reduzierung der Arbeitsproduktivität nicht eindeutig Sumatriptan zugeord-
Studie zu Sumatriptan
net werden. Durch die hier beschriebene
Injektionen bei
Studie wird der Produktivitätsverlust von
Migräneattacken
Patienten, die unter einer Migräneattacke
am Arbeitsplatz leiden, mit einer Sumatrip-
Hintergrund
und
Ziel
der
Studie
tan Injektion (6 mg) mit Placebo verglichen.
Geschätzte zehn Millionen US-Amerikaner
leiden unter mäßiger bis schwerer Migrä-
Patienten und Methodik der Studie -
ne, die in Verbindung mit Übelkeit,
Einschlusskriterien
Erbrechen, Licht- und Lärmempfindlichkeit
Patienten, die älter als 18 Jahre alt sind
auftritt und zu tagelanger Bettlägerigkeit
und seit mindestens einem Jahr unter
führen kann. Viele dieser Migränepatienten
mäßiger bis schwerer Migräne mit und
sind berufstätig. Einer Schätzung zufolge
ohne
waren 1989 in den USA Migränepatienten
International Headache Society leiden,
für über drei Millionen Tage pro Monat
konnten in die Studie eingeschlossen
48
Aura
nach
den
Kriterien
der
werden. Die Patienten mussten zwischen
entweder
einer und sechs Migräneattacken pro
Placebo.
Monat und mindestens eine beeinträchti-
Primäre Zielparameter sind
gende Migräne am Arbeitsplatz in den letz-
die
tägliche
Arbeitszeit
mg)
oder
ausfall zwei Stunden nach der
Dosierung,
der
Patienten mindestens acht Stunden betra-
(6
-> der durchschnittliche Produktivitäts-
ten 60 Tagen erlitten haben. Zusätzlich
musste
Sumatriptan
-> der Anteil der Patienten,
gen.
deren Kopfschmerzen
Ausschlusskriterien
-> gemildert wurden (von mäßiger
bis schwerer Migräne zu milder
Migräne oder keinen Schmerzen),
Diese waren eine bestätigte oder vermutete ischämische Herzkrankheit oder Prinz-
-> vollständig nachgelassen
haben (von mäßiger bis schwerer
Migräne zu keinen Schmerzen),
metal-Angina, unkontrollierter Bluthochdruck (systolisch ≥ 140 mm Hg, diasto-
-> bedeutsam gemildert
(patientendefiniert) wurden.
lisch ≥ 90 mm Hg), Raynaud-Syndrom,
basilare
oder
halbseitige
Migräne,
Schwangerschaft, Stillzeit, frühere Be-
Dies wurde innerhalb von einer und zwei
handlung mit Sumatriptan (jegliche Rezep-
Stunden nach der Behandlung untersucht.
tur) oder Behandlung mit Monoamin-
Sekundäre Zielparameter sind
Oxydase-Hemmern bis zu zwei Wochen
-> der durchschnittliche
Produktivitätsausfall innerhalb
des Arbeitstages,
vor der Selektion.
Design
-> der durchschnittliche Zeitverlust
aufgrund von reduzierter Effektivität
und nicht verrichteter Arbeit
wegen Migränesymptomen,
Bei einem ersten Screening-Besuch in der
Klinik erfolgte eine ärztliche Untersuchung
mit einer medizinischen Migräneanamnese. Die Patienten erhielten Anweisungen
-> der Anteil der Patienten, die ihre Arbeit
innerhalb von zwei Stunden
bzw. innerhalb des Arbeitstages
erneut aufnehmen können,
zur Benutzung einer Diary Card zur
Dokumentation des Produktivitätsausfalls
und der Wirkung ihrer persönlichen
-> die mediane Zeit bis zur Rückkehr zur
normalen Ausführung der Arbeit,
Standardbehandlung. Zum Termin der
Randomisierung wurden die Dokumenta-
-> die mediane Zeit bis zur Milderung
der Kopfschmerzen,
tionen in der Klinik geprüft. Bei der nächsten mittelschweren bis schweren Migrä-
-> der Anteil der Patienten, bei denen eine
weitere medikamentöse Behandlung
erforderlich ist,
neattacke in den ersten vier Stunden eines
mindestens acht Stunden dauernden
-> der Anteil der Patienten, bei denen die
Arbeitstages injizierten sich die Patienten
Kopfschmerzen erneut auftraten,
49
Ergebnisse
-> der Anteil der Patienten, die nach einer
zweiten Dosis der Studienmedikation
eine Milderung der Kopfschmerzen
erfuhren,
-> die Verträglichkeit wurde am Anteil der
Patienten, bei denen unerwünschte
Arzneimittelwirkungen auftraten,
gemessen.
Ein- und Ausschlüsse
67 Patienten wurden der SumatriptanGruppe und 65 Patienten der PlaceboGruppe zugeordnet. 132 von 135 eingeschlossenen Patienten beendeten die
Zur Fallzahlbestimmung werden keine
Studie. Alle drei Drop-outs waren der
Angaben gemacht.
Placebo-Gruppe zugeordnet. Ein Patient
erschien nicht in der Klinik, die zwei weite-
Die Studie wurde in 15 klinischen Zentren
ren hielten sich nicht an das Studienproto-
in den USA durchgeführt. Die Patienten
koll bezüglich der Behandlung.
wurden 1:1 während ihres Klinikaufenthaltes randomisiert und als doppel-blinde
Aufnahme / Rekrutierung
Studie angelegt.
Hierzu gab es keine Angaben.
Patientencharakteristika zu Studienbeginn
Um Unterschiede zwischen der Sumatrip-
Demographische und klinische Charakteri-
tangruppe und der Placebogruppe beim
sierungen waren miteinander vergleichbar.
Produktivitätsverlust zu testen, wurden
Jeweils 85 % der Patienten waren weiblich.
Varianzanalysen durchgeführt. Der Coch-
Das durchschnittliche Alter in der Sumatrip-
rane-Mantel-Haenszel-Test kontrollierte
tan Gruppe lag mit 40,6 Jahren nur 1,3
Unterschiede dieser beiden Gruppen be-
Jahre über dem Wert der Placebo-Gruppe.
züglich des Anteils der Patienten, die zur
Der überwiegende Teil (94 % Sumatriptan
Arbeit zurückkehren. Des Weiteren wurde
bzw. 95 % Placebo) der Patienten war weiß.
der Log-Rank-Test genutzt, um die media-
Die Unterschiede des Migränetyps waren
ne Zeit bis zur bedeutsamen Milderung der
nicht gravierend. 73 % der Patienten der Su-
Kopfschmerzen zu testen. Im Rahmen der
matriptan-Gruppe litten unter Migräne ohne
deskriptiven Statistik wurde der Anteil der
Aura. Dies sind acht Prozentpunkte mehr als
Patienten
die
in der Placebo-Gruppe. 9 % waren von Mi-
Kopfschmerzen erneut auftraten und bei
gräne mit Aura betroffen. Dies sind sechs Pro-
denen eine bedeutsame Milderung der
zentpunkte weniger als in der Placebo-
Kopfschmerzen innerhalb von 24 Stunden
Gruppe. 18 % litten unter Migräne sowohl
nach der zweiten Medikation auftrat.
mit als auch ohne Aura. In der Placebo-
analysiert,
bei
denen
50
Gruppe waren es 20 %. Die zwei häufig-
Ein signifikant (p < 0,001) größerer Anteil
sten Kategorien der Erwerbstätigkeit
von Patienten der Sumatriptangruppe im
waren Verwaltungstätigkeiten (27 % in der
Vergleich zur Placebogruppe kehrte nach
Sumatriptan-Gruppe und 25 % in der
zwei Stunden (52 % Sumatriptan, 9 % Pla-
Placebo-Gruppe) sowie Fachkräfte (27 %
cebo) bzw. während des Arbeitstages (66 %
in der Sumatriptan-Gruppe und 25 % in
Sumatriptan, 18 % Placebo) zur normalen
der Placebo-Gruppe).
Tätigkeit zurück.
Ausgewertete Fälle
Die mediane Zeit bis zur Rückkehr zur nor-
132 von 135 eingeschlossenen Patienten
malen Ausführung der Arbeit beträgt in der
beendeten die Studie.
Sumatriptangruppe 120 Minuten. In der
Placebogruppe konnte der Median nicht
Outcomes und Beurteilung
-> Produktivitätsverlust:
ermittelt werden, da weniger als 50 % der
Der
durch-
schnittliche Produktivitätsausfall war in der
Patienten zur normalen Ausführung der
Arbeit zurückkehrten.
Sumatriptan-Gruppe signifikant (p ≤ 0,002)
geringer als in der Placebo-Gruppe.
-> Klinische Wirksamkeit: Der Anteil der
Innerhalb von zwei Stunden nach der
Patienten, deren Kopfschmerzen innerhalb
Injektion betrug der Produktivitätsausfall
von einer Stunde nach der Injektion gemil-
durchschnittlich 39 Minuten mit Sumatrip-
dert wurden, war in der Sumatriptan-
tan und 54 Minuten mit Placebo.
Gruppe signifikant (p ≤ 0,001) höher als in
der Placebo-Gruppe (Sumatriptan 69 %,
Während des weiteren Arbeitstages nach
Placebo 18 %).
der Injektion betrug der Produktivitätsausfall durchschnittlich 86 Minuten mit
Ein ebenfalls signifikant (p < 0,001) höherer
Sumatriptan
Anteil von Patienten mit Sumatriptan er-
und
168
Minuten
mit
Placebo.
lebte eine Milderung der Kopfschmerzen
innerhalb von zwei Stunden (Sumatriptan
Der durchschnittliche Zeitverlust aufgrund
51/67, Placebo 21/65). Bezogen auf den
von reduzierter Effektivität während der
weiteren Arbeitstag waren es in der Su-
Arbeit mit Migränesymptomen lag mit
matriptangruppe 57 von 67 Patienten und
Sumatriptan bei 55 Minuten und mit
in
Placebo bei 109 Minuten. Der durch-
Patienten.
schnittliche Zeitverlust aufgrund von nicht
verrichteter Arbeit wegen Migränesymptomen betrug mit Sumatriptan 31 Minuten
und mit Placebo 69 Minuten.
51
der
Placebo-Gruppe
26
von
65
Die mediane Zeit bis zur Milderung der
die einzigen UAW, die signifikant (p < 0,05)
Kopfschmerzen betrug in der Sumatrip-
stärker in der Sumatriptan-Gruppe vertre-
tan-Gruppe 40 Minuten. In der Placebo-
ten waren.
Gruppe konnte der Median nicht ermittelt
werden, da weniger als 50 % der
Kommentar
Patienten eine Milderung der Kopf-
Nach den Qualitätsmerkmalen des CONS-
schmerzen verspürte.
ORT Statements für klinische Studien fehlen in dieser Veröffentlichung einige Anga-
Ein signifikant (p < 0,001) geringerer Anteil
ben, die für die Beurteilung wichtig sind. Es
mit der Sumatriptan behandelten Patien-
gibt weder Angaben zur Fallzahlberech-
ten (5/67) im Vergleich zu Placebo (20/65)
nung noch zur Randomisierung und
benutzte eine weitere medikamentöse
Verblindung.
Behandlung.
Darüber hinaus ist die Studie aber ein
Ein geringerer Anteil von Patienten der
gutes Beispiel zur Erhebung des patienten-
Sumatriptan-Gruppe (15%) als in der
relevanten Nutzens eines Arzneimittels. Der
Placebo-Gruppe (33%) erlebte ein Wieder-
Zusatznutzen wird hier definiert als schnel-
auftreten der Kopfschmerzen innerhalb
le Wiederherstellung der Arbeitsfähigkeit.
des Arbeitstages. Unter den Patienten, die
Sowohl der Patient als Arbeitnehmer als
eine zweite Dosis der Studienmedikation
auch der Arbeitgeber profitieren von einer
eingenommen haben, haben sechs von
schnelleren Wiederherstellung der Arbeits-
acht Patienten der Sumatriptan-Gruppe
fähigkeit. Ohne Behandlung würde die
und drei von sieben Patienten der
Arbeitsunfähigkeit einen Zeitraum umfas-
Placebo-Gruppe über eine bedeutende
sen, in dem die Arbeit des Patienten ver-
Milderung
mutlich nicht von anderen Kollegen aufge-
beim
Wiederauftreten
der
Kopfschmerzen berichtet.
fangen würde. Die Verkürzung der Arbeitsunfähigkeit führt somit auch zu einer
-> Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Reduzierung des Zeitdrucks für den Pa-
(UAW): 35 von 67 Patienten der Sumatrip-
tienten. Da Migräne vorwiegend im arbeits-
tan-Gruppe und 14 von 68 Patienten in
fähigen Alter auftritt, ist die hier untersuch-
der Placebo-Gruppe erfuhren eine UAW.
te Patientengruppe charakteristisch für
Die am meisten aufgetretenen UAW in der
Migränepatienten. Dementsprechend ist
Sumatriptan-Gruppe waren Bewärmung
die Betrachtung des Produktivitätsausfalls
und Übelkeit bzw. Erbrechen. Von den
neben der Wirksamkeit ein wichtiger
UAW, die mindestens zu 5 % aufgetreten
Beitrag zur umfassenden Nutzenbewer-
sind, waren Erwärmung und Druckgefühl
tung.
52
falls subklinische Infektionen und milde
Krankheitsfälle auftreten. Die Erkrankung
Impact of Zanamivir
Treatment on
Productivity,
Health Status and
Healthcare
Resource Use in
Patients with
Influenza
betrifft alle Bevölkerungsschichten und tritt
jährlich weltweit auf. Daher hat sie einen
signifikanten Einfluss auf globale Morbidität
und Mortalität. Das Ausmaß der Auswirkungen hängt von der Bevölkerungsgruppe
ab. Kinder haben z. B. ein größeres
Ansteckungsrisiko. Weitere Risikogruppen
sind
alte
Menschen,
Personen
mit
geschwächtem Immunsystem und chronisch Kranke (Atemwegserkrankungen wie
Asthma oder COPD und Diabetiker,
Herzkranke). Sie haben ein erhöhtes
Risiko,
Aoki FY, Fleming DM,
schwere
Erkrankungen
und
Komplikationen zu entwickeln. Die am wei-
Griffin AD, Lacey LA,
testen
Edmundson S, im Namen
Pneumonie.
verbreitete
Komplikation
ist
der Zanamivir Study Group;
Pharmocoeconomics
Risikogruppen
haben
ein
erhöhtes
2000; 17(2): 187-195
Mortalitätsrisiko während Influenzaepidemien. In den USA wird die Rate der
Influenza-assoziierten Todesfälle bei Pa-
Randomisierte, doppel-blinde Studie zur
tienten über 65 Jahren auf 25 bis über 150
Ermittlung des Einflusses einer Zanamivir
auf 100.000 Personen geschätzt. Mehr als
Behandlung auf die Produktivität, den
90 % der Todesfälle werden der Pneumo-
Gesundheitsstatus und den Ressourcen-
nie und der Influenza zugeordnet.
einsatz von Patienten mit Influenza.
Die Kosten, die die Influenza verursacht,
Studie
sind erheblich. Zusätzlich zu den direkten
Influenza ist eine akute, üblicherweise ein-
Kosten der Infektion entstehen hohe indi-
schränkende fieberhafte Erkrankung, die
rekte Kosten. Diese entstehen in Form von
durch eine Infektion mit dem Influenza
verlorener oder reduzierter Produktivität
Virus Typ A oder B ausgelöst wird. Sie ist
sowie vorzeitiger Sterblichkeit. Es wird ge-
charakterisiert durch einen moderaten bis
schätzt, dass sie 80 bis 90 % der
schweren Krankheitsverlauf, obwohl eben-
Gesamtkosten der Influenza ausmachen.
Hintergrund
und
Ziel
der
53
In Deutschland werden die direkten medi-
zinischen Kosten auf 149 Millionen DM
Es handelt sich um ansonsten gesunde
und die indirekten Kosten auf 1.628
Patienten, deren grippeähnliche Erkran-
Milliarden DM geschätzt. Der ökonomi-
kung vor Studienbeginn weniger als 48
sche Nutzen einer Vermeidung und
Stunden andauerte. Eine grippeähnliche
Behandlung der Influenza ist demnach
Erkrankung wurde definiert als Fieberhaf-
erheblich.
tigkeit und mindestens zwei der folgenden
Symptome:
Kopfschmerzen,
Muskel-
Zanamivir ist der erste Wirkstoff in einer
schmerzen, Husten oder Halsschmerzen.
neuen Klasse von Antiinfluenza-Wirkstof-
Die Patienten waren mindestens 13 Jahre
fen. Es ist ein wirksamer und spezifischer
alt und befähigt, einen Inhalierer und
Inhibitor des Neuraminidase Enzyms, das
Nasensprays zu benutzen. Ausgeschlos-
essentiell für die virale Nachbildung ist.
sen wurden Schwangere, Stillende und
Studien haben gezeigt, dass Zanamivir bei
Patienten, die unter einer instabilen chroni-
beiden Typen (A und B) in vitro wie auch
schen Erkrankung litten.
bei Tieren mit experimenteller Influenzainfektion effektiv ist. Frühere Studien bei
Design
Erwachsenen haben gezeigt, dass die
Es handelt sich um eine multizentrische
frühzeitige, direkte Verabreichung von
Studie, die in 14 Ländern in Europa und
Zanamivir in den Atemwegstrakt die Dauer
Nordamerika im Winter 1995/96 durchge-
der Symptome verkürzt.
führt wurde. Die Studie wurde randomisiert
(Verhältnis 2:2:1:1) und doppel-blind ange-
Diese Phase II - Studie untersuchte mit
legt. Zur Fallzahl werden keine Angaben
fünf Patientenfragebögen den Nutzen von
gemacht. Die Patienten erhielten entweder
Zanamivir bei Patienten mit Influenza. Das
Ziel ist die Beurteilung der Effekte von Zanamivir auf die Morbidität indem die
a) 10 mg Zanamivir Inhalation und zweimal
täglich 6,4 mg Zanamivir intranasal (b.i.d.)
Produktivität, der Gesundheitsstatus, die
b) 10 mg Zanamivir Inhalation und viermal
Schlafqualität und der Ressourcenver-
täglich 6,4 mg Zanamivir intranasal (q.i.d.)
brauch sowie die Patientenzufriedenheit
mit der Behandlung untersucht werden.
Zusätzlich wurde die klinische Wirksamkeit
c) Placebo (Laktose) Inhalation und zweimal täglich Placebo intranasal
untersucht. Diese Ergebnisse wurden
d) Placebo Inhalation und viermal täglich
separat publiziert.
Placebo intranasal.
54
Die Behandlung dauerte fünf Tage, die
Studie jedoch 21 Tage. Für statistische
Analysen wurden die Placebogruppen
zusammengefasst. Am ersten und 21. Tag
wurden Serumproben genommen und auf
Anti-Influenza Antikörper durch Haemagglutination Inhibition untersucht. Patienten
wurden als Influenza-positiv definiert,
Ablaufplan der Patientenfragebögen
Tage
1-10
Outcome-Parameter
Produktivität
Gesundheitsstatus
Tag 6
(Nachsorge)
Tag 21
(Follow-Up)
Fragebogen
Fragebogen
MOS-6A
Schlafqualität
Diary card
Sleep-6A
Nutzung von Gesundheitsleistungen
Diary card
Fragebogen
Zufriedenheit mit der Behandlung
Fragebogen
Fragebogen
sobald positive Ergebnisse auf folgende
diagnostische
vorlagen:
Die Daten wurden paarweise zwischen
Nachweis von Virusantigenen, Viruszell-
Zanamivir b.i.d. und Placebo, Zanamivir
kulturen oder eine vierfache Erhöhung des
q.i.d. und Placebo und Zanamivir b.i.d. und
Antikörpertiters zwischen Tag 1 und 21.
Zanamvir q.i.d. verglichen. Die individuellen
Um die Produktivität des Patienten und
Patientenwerte der Fragebögen MOS-6A
der/des Pflegerin/s, den Gesundheitssta-
und Sleep-6A wurden mit standardisierten
tus,
Auswertungssystemen
die
Labortests
Schlafqualität,
zusätzliche
berechnet.
Die
Gesundheitsleistungen und die Zufrieden-
Unterschiede zwischen den Behandlungs-
heit mit der Behandlung beurteilen zu kön-
gruppen wurden mit Kovarianz-Analysen
nen,
verschieden
verglichen. Interferenzen mit normalen
Fragebögen aus. Den Ablaufplan zeigt die
Aktivitäten und der allgemeinen Zufrieden-
obere Tabelle.
heitsfrage wurden analysiert mit dem Van-
füllte
der
Patient
Elteren Test, nach Ländern geschichtet.
Die Anzahl der Abwesenheitstage von der
Arbeit und der Kontakt mit Gesundheitsfachkräften wurden mit dem MantelHaenszel Test mit ganzzahligen Werten
analysiert und nach Ländern geschichtet.
55
Zanamivir-Gruppen bei 30 und in der
Placebo-Gruppe bei 29 Stunden. Die
Ergebnisse
Anzahl der für diese Jahreszeit geimpften
Patienten ist in allen drei Behandlungs-
Ein- und Ausschlüsse
armen sehr niedrig. Sie liegt zwischen unter
1.256 Patienten wurden eingeschlossen.
1 % und 3 % der Patienten.
Davon hatten 722 Patienten eine laborbestätigte Influenza. 240 Patienten erhielten
Anzahl der ausgewerteten Patienten
Placebo, und jeweils 241 Patienten erhiel-
Von den 1.256 eingeschlossenen Patienten
ten entweder Zanamivir zwei- oder viermal
(intent to treat) hatten 722 eine bestätigte
täglich.
Influenza (Influenza-positive Population).
Statistische Analysen wurden für beide
Patientencharakteristika
Gruppen durchgeführt. In diesem Bericht
Es
demographischen
wurden jedoch nur die Ergebnisse der In-
Unterschiede zwischen den Patienten, die
fluenza-positiven Population berücksichtigt.
wurden
keine
in Europa und Nordamerika rekrutiert wurden oder zwischen den Patienten der drei
Ergebnisse und Schätzmethoden
Behandlungsarme, beobachtet. 64 % der
14 % der Patienten der Placebo-Gruppe
untersuchten Patienten waren Beschäf-
und jeweils 8 % der Zanamivir-Gruppen
tigte, 19 % waren Studenten. In den drei
hatten einen außerplanmäßigen Kontakt
Behandlungsarmen waren jeweils 46 %
mit einer Gesundheitsfachkraft. (b.i.d. vs.
der Patienten männlich. Das durchschnitt-
placebo p = 0,049, q.i.d. vs. placebo p =
liche Alter war annähernd gleich mit 34
0,019).
(Zanamivir q.i.d.), 35 (Zanamivir b.i.d.) und
Kontaktes waren der zusätzliche Besuch in
36 (Placebo) Jahren. In der Placebo-
der Praxis eines Allgemeinmediziners (48 %)
Gruppe waren 6 % der Patienten über 65
und Hausbesuche eines Allgemeinmedi-
Jahre, in der Gruppe Zanamivir b.i.d. 4 %
ziners (25 %). Weitere Kontakte waren
und in der Gruppe Zanamivir q.i.d. 3 %.
Telefongespräche
Der Anteil des kaukasischen Typs ist in
Krankenschwestern und Apothekern. Die
allen drei Gruppen ähnlich hoch (91 bzw.
durchschnittliche Anzahl der zusätzlichen
93 %). Der Anteil der Raucher ist ebenfalls
Kontakte war in den Zanamivir-Gruppen
vergleichbar (25 %, 22 %, 27 %). Der
(q.i.d. 0,08 Kontakte; p = 0,010; b.i.d. 0,10
überwiegende Teil der Patienten leidet
Kontakte; p = nicht signifikant) jeweils
unter Influenza Typ A (93 %, 91 %, 93 %).
geringer als in der Placebo-Gruppe (0,17
Die
der
Kontakte). Annähernd ein Viertel der
Symptome vor Studienbeginn liegt in den
Patienten nahm zusätzlich zur Studien-
durchschnittliche
Dauer
56
Die
häufigsten
und
Formen
Kontakte
des
mit
medikation weitere Medikamente (ver-
Gesundheitsempfindung (p = 0,036) und
schreibungspflichtige oder OTC). Es gab
den körperlichen Schmerzen (p = 0,004)
keine signifikanten Unterschiede zwischen
als die Patienten der Placebo-Gruppe.
den drei Behandlungstherapien. Jedoch
war ein Trend zu sehen, dass weniger
Zwischen dem Beginn der Symptome und
Patienten der Zanamivir-Gruppe (7 %) als
dem Nachsorgebesuch am sechsten Tag
in der Placebo-Gruppe (11 %) verschrei-
sind die berufstätigen Patienten der
bungspflichtige Arzneimittel zu sich nah-
Zanamivir-Gruppe weniger Tage arbeitsun-
men. Die mediane Zeit der verschrei-
fähig (b.i.d. 2,84 Tage: nicht signifikant im
bungspflichtigen Medikation lag in den
Vergleich zu Placebo, q.i.d. 2,52 Tage: sig-
Zanamivir-Gruppen bei 2,5 Tagen und in
nifikant im Vergleich zu Placebo p = 0,031)
der Placebo-Gruppe bei 5 Tagen.
als die Vergleichsgruppe (3,28 Tage).
Studenten waren im Durchschnitt 2,24
Der Gesundheitsstatus verbesserte sich
Tage (Zanamivir b.i.d., signifikant p = 0,032
schneller bei den Patienten, die Zanamivir
im Vergleich zu Placebo), 2,47 Tage
erhielten als bei denen mit Placebo.
(Zanamivir q.i.d.: nicht signifikant im
Analysen des MOS-6A Fragebogens zei-
Vergleich zu Placebo) und 2,9 Tage
gen, dass der größte Nutzen in den
(Placebo) von der Schule bzw. Universität
Bereichen
abwesend.
Körperfunktionen,
soziale
Funktionen und Rollenfunktionen bestand.
In den ersten fünf Tagen sind die durch-
Innerhalb der zwei Wochen zwischen
schnittlichen Werte in den Zanamivir-Grup-
Nachsorgetermin und Follow-up fehlten
pen signifikant höher als in der Placebo-
berufstätige Patienten im Durchschnitt
Gruppe. Patienten, die viermal täglich
etwa 0,5 Tage, während Studenten zwi-
Zanamivir erhielten, zeigten zusätzlich sig-
schen 0,25 und 0,45 Tage fehlten. Dabei
nifikante Verbesserungen in der aktuellen
gab es keine signifikanten Unterschiede
Gesundheitsempfindung (p = 0,02) und
zwischen den drei Behandlungsgruppen.
den körperlichen Schmerzen (p < 0,001)
im Vergleich zu Placebo. Die signifikanten
Zwischen dem Beginn der Symptome und
Verbesserungen
Bereichen
dem Nachsorgebesuch am sechsten Tag
Körperfunktionen und Rollenfunktionen in
haben Patienten der Zanamivir-Gruppe
den Zanamivir-Gruppen wurden in den Ta-
zusätzlich
gen sechs bis zehn beibehalten. Patienten,
Freizeitaktivitäten (b.i.d. und q.i.d. p =
die viermal täglich Zanamivir erhielten,
0,001 vs. Placebo) und Aktivitäten im oder
zeigten ferner in dieser Zeit signifikant
ums Haus nachzugehen (b.i.d. vs. placebo
höhere
p = 0,001; q.i.d. vs. placebo p = 0,012).
Werte
in
in
den
der
aktuellen
57
mehr
Möglichkeiten,
ihren
Der zusätzliche Nutzen für die Freizeitakti-
Kommentar
vitäten im Vergleich zu Placebo bestand
Das Ziel dieser randomisierten, doppel-
weiterhin für die Zanamivir-Gruppe qid in
blinden Studie war ausschließlich die
den folgenden zwei Wochen des Follow-
Untersuchung des Zusatznutzens von
ups (p = 0,009). Der durchschnittliche
Zanamivir. Die klinische Wirksamkeit und
Wert zur Schlafqualität betrug in den
Verträglichkeit wurde bereits publiziert.
ersten sechs Tagen der Studie in den
Zanamivir-Gruppen jeweils 64 von 100
Die Studie enthält nicht alle relevanten
Punkten. Unter Placebo lag dieser Wert
Angaben nach den Empfehlungen des
bei 60. Die Verbesserung war für die
CONSORT Statements. Z. B. wird die
Zanamivir-Gruppe b.i.d. signifikant (p =
Methodik in einer weiteren Publikation zu
0,049).
ab
den klinischen Ergebnissen beschrieben.
Beginn bis zum 10. Tag der Studie unter-
Dennoch bleibt unklar, ob es sich bei den
sucht. In der Zanamivir-Gruppe q.i.d. stieg
genutzten Instrumenten um international
die Anzahl der Tage, in denen der Schlaf
validierte Fragebögen handelt.
Schlafstörungen
wurden
leicht oder gar nicht gestört war im
Vergleich zur Placebo-Gruppe (Median
In dieser Studie wurde der Nutzen definiert
acht vs. sieben Tage, p = 0,009).
als:
75 bis 77 % der Patienten, die mit
-> Reduzierung des
Gesundheitsressourcenverbrauchs
(weniger Kontakte zu
Gesundheitsfachkräften,
geringerer Anteil von Patienten
mit zusätzlicher Medikation,
kürzere mediane Zeit der
zusätzlich verschriebenen
Medikation),
Zanamivir behandelt wurden, beurteilten
ihre Behandlung mit „gut“, „sehr gut“ oder
„ausgezeichnet“. In der Placebo-Gruppe
waren es 66 %. Der Unterschied war
jeweils signifikant (b.i.d. vs. placebo: p =
0,041; q.i.d. vs. placebo: p = 0,045).
-> Verbesserung des Gesundheitsstatus,
Zusätzliche Analysen
-> Verbesserung der Produktivität
(kürzere Arbeitsunfähigkeit oder
Fernbleiben von der Schule,
bessere Möglichkeit zur Teilnahme
an Freizeitaktivitäten und Ausübung
von Aktivitäten im und ums Haus),
Hierzu liegen keine Angaben vor.
Unerwünschte Wirkungen
Klinische Ergebnisse wurden bereits an
anderer Stelle publiziert.
-> Verbesserung der Schlafqualität,
-> höhere Patientenzufriedenheit
mit der Behandlung.
58
Die Reduzierung des Gesundheitsres-
Fazit
sourcenverbrauchs ist primär ein wirt-
In dieser klinischen Studie scheinen aus-
schaftlicher Nutzen für die Krankenver-
schließlich Patienten mit Influenza ohne Be-
sicherungen. Es sollte jedoch berücksich-
gleiterkrankungen betrachtet zu werden.
tigt werden, dass der Patient ebenfalls
Durch diese Einschränkung ist zwar die kli-
davon profitiert, z. B. durch einen geringe-
nische Wirksamkeit direkt dem Arzneimittel
ren Zeitaufwand seiner Behandlung. Dies
zuzurechnen. Die Ergebnisse können
wird im Artikel nicht weiter ausgeführt.
jedoch nicht einfach auf den Versorgungsalltag übertragen werden. Hier zeigen sich
Die weiter aufgeführten Punkte sind
die Grenzen einer klinischen Studie im
patientenrelevante
Vergleich
Zusatznutzen,
von
zur
gibt
Versorgungsforschung.
denen der Patient sofort und merklich pro-
Jedoch
diese
klinische
fitiert.
Hinweise darauf, wo der patientenrelevante
Nutzen von Zanamivir liegt.
Der Nachteil dieser Studie ist das Fehlen
der Risikogruppen. Wie bereits erwähnt,
ist das Ansteckungsrisiko für Kinder
besonders hoch, alte Menschen und chronisch Kranke entwickeln häufig schwere
Erkrankungen oder Komplikationen. Diese
Studie schließt jedoch keine Kinder bis 13
Jahre ein, und der Anteil der über 65
Jährigen
ist
sehr
gering
(Placebo
6 %, Zanamivir b.i.d. 4 %, Zanamivir q.i.d.
3 %). Die Ergebnisse der Studie gelten
somit nicht für Risikogruppen und lassen
sich demnach nicht auf die Gesamtbevölkerung übertragen. Für Risikogruppen
wäre eine gesonderte Studie erforderlich.
59
Studie
Weitere Beispiele zur Nutzenbewertung
Anhand des hier besprochenen, systematischen Literaturreviews sollte ein direkter
Statine – eine
differenzierte
Betrachtung.
Ein systematischer
Literaturvergleich
von Atorvastatin
mit Fluvastatin,
Lovastatin,
Pravastatin,
Rosuvastatin und
Simvastatin
Vergleich der Therapien mit Atorvastatin,
Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Rosuvastatin und Simvastatin hinsichtlich der
Bewertungskriterien Indikation, Dosierung,
Surrogatparameter
(Gesamtcholesterin,
LDL, HDL, Triglyzeride), Verträglichkeit,
Risikofaktoren und Leitlinienkonformität
gezogen werden.
Methodik
Im Rahmen einer internationalen, systematischen Literaturrecherche über das DIMDI
(Deutsches Institut für Dokumentation und
Information) wurden aus zehn biomedizinischen Datenbanken 777 Literaturverweise anhand der Abstracts selektiert. Von
letztendlich 171 als relevant eingestuften
Rychlik R, Nelles S,
Artikeln waren 167 erhältlich, von denen
Perfusion 2004,
wiederum 94 als geeignet bewertet wurden
17: 1 - 8
und in die Analyse einflossen. Bei den
beschriebenen Publikationen handelt es
sich um klinische Studien, Übersichtsarbei-
ten und Reviews.
Statine sind zur Lipidsenkung in der HerzKreislauf-Prävention Standardtherapie in
Eine statistische Auswertung wurde nicht
Deutschland und den USA. Jedoch
durchgeführt, da qualitative Aussagen zu
besteht die falsche Annahme, dass alle
den gewählten Bewertungskriterien ge-
Statine beliebig therapeutisch gegeneinan-
macht werden sollten.
der austauschbar sind. Es gibt Hinweise,
dass es bei Patienten nach Umstellung auf
ein anderes, geringer wirksames Statin zu
einer Erhöhung des Gesamt- und/oder
LDL-Cholesterins und des Risikos von
thrombotischen Gefäßereignissen kommt.
60
Dosierung
Es wurden in den meisten Studien die
Dosierungsanleitungen
der
Hersteller
befolgt. Als vergleichbar wurden bei
Ergebnisse
Zusammenfassung
der
Surrogatpara-
meter 10 mg/d Atorvastatin, 40 mg/d
Fluvastatin, 40 mg/d Lovastatin, 40 mg/d
Pravastatin, 5 mg/d Rosuvastatin und 40
mg/d Simvastatin gewertet.
Surrogatparameter
Neben den Surrogatparametern in allen
Über die hier definierten Surrogatpara-
betrachteten Arbeiten konnten in zwei
meter hinaus hat eine neuere Studie aus
Studien auch Angaben zur effectiveness
dem Jahr 2004 ergeben, dass eine intensi-
im Sinne von Alltagswirksamkeit, Lebens-
ve Therapie mit Atorvastatin der Standard-
qualität, ease of use, Patientenakzeptanz,
therapie mit Pravastatin bezüglich der vita-
-compliance und -präferenz sowie peace
len Outcome-parameter Letalität, Mortali-
of mind gefunden werden.
tät, Time to progression, Veränderungen
des Schweregrades und kardiovaskulärer
Bezüglich der Indikation wurden betrach-
Ereignisse überlegen ist.
tet: primäre Hypercholesterinämie (72 Artikel), familiäre Hypercholesterinämie (zehn
-> Gesamtcholesterin In niedrigen Dosie-
Artikel) und koronare Herzkrankheit (12 Ar-
rungen zeigen sich bei der Senkung des
tikel). In 51 Publikationen wurde die
Gesamtcholesterins in den meisten Stu-
Leitlinienkonformität
Die
dien Atorvastatin (-35 %) und Rosuvastatin
Beobachtungszeiten lagen zwischen vier
(-40 %) innerhalb von einer Therapiedauer
Wochen und 5,5 Jahren, die Behand-
von acht Wochen bis einem Jahr den
lungszeit zwischen acht Wochen und
anderen Wirkstoffen überlegen. Dieser
einem Jahr. Eine Langzeitwirksamkeits-
Effekt verstärkt sich noch bei einer
betrachtung konnte daher nicht durchge-
Erhöhung der Dosis auf bis zu 80 mg.
untersucht.
führt werden.
-> LDL-Cholesterin Auch hier sind die beiAls Risikofaktoren wurden in den analysier-
den Wirkstoffe Atorvastatin und Rosu-
ten Studien Herzkrankheit, Apoplexie,
vastatin in niedrigen Dosierungen mit
pAVK, Diabetes und Hypertonie angege-
Senkungen des LDL-Cholesterins um 35 %
ben.
bzw. 53 % den anderen Wirkstoffen über
61
legen. Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin
den Häufigkeiten dokumentiert (zwischen 2 %
und Simvastatin zeigten erst eine ver-
und 56 %).
gleichbare Wirkung bei höheren Dosierungen. Bei einer Steigerung der Dosis von
Diskussion
Atorvastatin und Rosuvastatin konnte eine
In der Diskussion werden die hier ermittel-
weitere Senkung des LDL-Cholesterins
ten Ergebnisse mit Resultaten anderer,
erreicht werden.
zum Teil sehr aktueller Literatur (POVE-ITStudie, IPCI-Datenbank), verglichen. Die
Durch Einsatz der beiden Substanzen
Autoren kommen zu dem Schluss, dass
konnten die Patienten in den betrachteten
die Ergebnisse korrelieren. Sie sehen hier-
Studien die LDL-Werte früher und auch
durch ihre Hypothese bestätigt, dass
leitlinienkonform reduzieren.
Statine therapeutisch nicht gegeneinander
ersetzbar sind.
-> HDL-Cholesterin Bei Beurteilung der
Studienergebnisse nach den Leitlinien wird
Kommentar
eine Steigerung des HDL-Cholesterins
Im Rahmen des systematischen Literatur-
durch Atorvastatin und Rosuvastatin früher
reviews kann eine umfassende Darstellung
erreicht. Im direkten Vergleich zeigte sich,
aller für die Patienten relevanter Ergebnisse
dass Simvastatin den anderen Substanzen
erfolgen. Hierzu muss die Auswahl der
häufiger überlegen ist.
Studien durch die Definition des Anforderungsprofils an die Literatur sorgfältig
-> Triglyzeride Bei der Senkung der
durchgeführt werden. Diese Vorausset-
Triglyzerid-Werte
zungen sind in der vorliegenden Arbeit
zeigte
sich,
dass
Atorvastatin die stärkste Wirkung von allen
erfüllt.
betrachteten Substanzen hat. In niedriger
Dosierung wurden die Triglyzeride um bis
Die Arbeit zeigt, dass es im Rahmen eines
zu 20 % gesenkt, im Hochdosisbereich bis
systematischen Literaturreviews möglich
zu 37 %.
ist, die Ergebnisse verschiedener Studien
im Hinblick auf den patientenrelevanten
-> Nebenwirkungsprofil In 42 Studien
Nutzen zu vergleichen. Mögliche Nutzen-
wurde die Verträglichkeit betrachtet und
parameter können so für unterschiedliche
als durchweg gut bewertet. An leichteren
Therapien identifiziert werden.
Nebenwirkungen wurden gastrointestinale
Beschwerden, Myalgien, Appetitlosigkeit
In dieser Arbeit waren das die Surrogatpa-
und gelegentlich Depressionen in von
rameter Gesamtcholesterin, LDL- und
Publikation zu Publikation stark variieren-
HDL-Cholesterin und Triglyzeride. Es stellte
62
sich heraus, dass Statine mitnichten be-
Fazit
denkenlos therapeutisch gegeneinander
Durch die Auswertung von Ergebnissen
austauschbar sind: Atorvastatin und Rosu-
vieler
vastatin (gegen das starke Sicherheitsbe-
Darstellung
denken existieren) konnten als wirksamste
Zusatznutzens sehr gut möglich.
verschiedener
des
Studien
ist
die
patientenorientierten
Substanzen bestimmt werden.
In klinischen Studien wird auf medizinische
Die Nutzenparameter Verträglichkeit und
Parameter ein wesentlich stärkeres Au-
Risikofaktoren wurden ebenfalls behan-
genmaß gelegt als auf den Nutzen für die
delt, wobei sich aber zwischen den
Patienten (Beispiel: Surrogatparameter).
Therapien kein Unterschied im Sinne eines
Dieser wird häufig, wenn überhaupt, nur als
Zusatznutzens eines Statins ergab.
Nebenaspekt behandelt.
Steht
nun
der
patientenorientierte
Zusatznutzen einer Therapie im Fokus, ist
eine umfassende Übersicht sinnvoll, die
untersucht, in welchen Publikationen mit
welcher wissenschaftlichen Evidenz welche
Aspekte thematisiert wurden.
Der systematische Literaturreview bietet
ein wissenschaftlich anerkanntes Tool, um
ein umfassendes Bild vom Nutzen einer
Therapie zu erhalten. Die Grenzen dieses
Instruments liegen darin, dass hier auf die
vorhandene Literatur zurückgegriffen wird.
63
Die chronische Hepatitis C ist ein wachsen-
Effectiveness and
cost-effectiveness
of initial
combination
therapy with
interferon /
peginterferon plus
ribavirin in patients
with chronic
hepatitis C in
Germany
des Problem im Gesundheitswesen. Geschätzte 170 Mio. Menschen sind weltweit
mit dem Hepatitis C-Erreger infiziert, davon
etwa
fünf
Mio.
in
Westeuropa.
In
Deutschland beträgt die Prävalenz des
Hepatitis C-Virus geschätzte 0,5 %, also
zirka 400.000 Personen. Die Inzidenz liegt
bei zirka 5.000 Neuinfektionen pro Jahr.
Das Virus führt bei den Infizierten zu signifikanten persönlichen und gesellschaftlichen Belastungen und zusätzlich zu erheblichen Kosten für die Gesellschaft. Bei der
Mehrheit der Patienten wird die Infektion im
Laufe der Zeit chronisch. Eine kompensierte Leberzirrhose tritt bei etwa 20 % der
Patienten innerhalb von 20 – 30 Jahren auf,
A health technology
was zu einer hohen Mortalität aufgrund von
assessment commissioned
Leberinsuffizienz führt.
by the German Federal
Ministry of Health and
Social Security
Als Standardbehandlung für therapienaive
(nicht vorbehandelte) Hepatitis C-Patienten
mit erhöhten Transaminasewerten wird
eine antivirale Kombinationstherapie mit
Siebert U, Sroczynski G,
Interferon alpha und Ribavirin erachtet.
im Namen der German
Neue multinationale, randomisierte kontrol-
Hepatits C Model (GEHMO)
lierte klinische Studien zeigen jedoch, dass
Gruppe und des HTA
eine Kombinationstherapie mit Peginterfe-
Expertenpanels;
ron alpha und Ribavirin zu höheren
International Journal of
Technology Assessment in
Langzeitansprechraten / Sustained Virological Response Raten (SVR) führen.
Health Care, 21:1 (2005),
55-65
64
Forschungsfragen
Die folgenden Forschungsfragen beziehen
sich auf therapienaive Patienten mit chronischer Hepatitis C und erhöhten Transaminasenwerten. Es wurden folgende Fragen
untersucht:
a) Wie verhält sich die medizinische
Wirksamkeit bezüglich der SVR in einem
Vergleich der untersuchten antiviralen
Therapien?
Vor dem Hintergrund steigender medizinischer Kosten bei gleichzeitig begrenzten
b) Wie verhält sich die medizinische
Gesundheitsbudgets stellt sich die Frage,
Wirksamkeit bezüglich der folgenden End-
ob der klinische Nutzen die höheren
punkte in einem Vergleich der untersuchten
Kosten der antiviralen Kombinationsthe-
antiviralen
rapie rechtfertigt.
Leberzirrhose, dekompensierte Leberzirr-
Therapien:
kompensierte
hose, hepatozelluläres Karzinom, LeberAus diesem Grund erfolgte dieser HTA-
transplantation, krankheitsspezifische Mor-
Bericht im Auftrag der Deutschen Agentur
talität, Gesamtmortalität, qualitätsadjustier-
für Health Technology Assessment des
te Lebenserwartung?
Deutschen
Instituts
für
Medizinische
Information
c) Wie verhält sich die Kosteneffektivität der
(DAHTA@DIMDI) / Bundesministeriums für
untersuchten antiviralen Therapien im
Gesundheit und Soziale Sicherung.
Vergleich zur nächstbesten Behandlungs-
Dokumentation
und
strategie?
Ziele
Gegenstand dieses HTA-Berichtes war die
d) Welche der untersuchten antiviralen
systematische Bewertung der medizini-
Therapien kann unter Berücksichtigung der
schen Wirksamkeit und der Kosteneffekti-
medizinischen Wirksamkeit und Kosten-
vität antiviraler Therapien bei therapienai-
effektivität innerhalb des deutschen Ge-
ven Patienten mit chronischer Hepatits C
sundheitswesens als Standardtherapie
im Kontext des deutschen Gesundheits-
empfohlen werden?
wesens.
65
a) keine antivirale Therapie
b) Interferon-Monotherapie (3 x 3 MU pro
Woche) für 48 Wochen
c) Kombinationstherapie mit Interferon (3 x
3 MU pro Woche) und Ribavirin (1.000 –
1.200 mg pro Tag) für 48 Wochen
Methodik
Es wurde eine systematische Literatur-
d) Kombinationstherapie mit Peginterferon
(180 µg pro Woche für Peginterferon œ-2a;
1,5 µg / kg für Peginterferon œ-2b) und
Ribavirin (800 – 1.200 mg pro Tag) für 48
Wochen.
recherche durchgeführt, um randomisierte
kontrollierte Studien (RCTs), Metaanalysen
Die Wahrscheinlichkeiten des natürlichen
oder HTA-Berichte zu finden, die sich mit
Krankheitsverlaufs wurden mehreren publi-
der Bewertung von initialen antiviralen
zierten Studien entnommen. Die Leber-
Kombinationstherapien bei Patienten mit
histologie wurde durch den modifizierten
chronischer Hepatitis C befassen. Es wur-
histologischen Aktivitätsindex von Knodell
den Publikationen von 1990 bis 2002
definiert. Um den deutschen Kontext abzu-
betrachtet.
bilden, wurden demographische und klinische Parameter, ebenso wie Nutzwerte aus
Für die Entscheidungsanalyse wurde eine
Originaldaten eines Lebensqualitäts-Sur-
modifizierte Version des German Hepatitis
veys
C-Modells (GEHMO) genutzt. Es handelt
Patienten ermittelt.
von
chronischen
Hepatitis
C-
sich um ein entscheidungsanalytisches
Markov-Modell, welches auf einem publi-
Das Modell beinhaltet kurzfristige Out-
zierten und validierten Markov-Modell zum
comes (Gesamt SVR und relative Risiken)
natürlichen Krankheitsverlauf der Hepatitis
von publizierten RCTs und Metaanalysen.
C basiert und für den Kontext des deut-
Virologische Responseraten der Interferon-
schen Gesundheitsssystems modifiziert
Monotherapie und der Kombinationsthe-
wurde. Das Modell wurde genutzt, um
rapie mit Interferon alpha plus Ribavirin
Langzeitmorbidität,
Lebenserwartung,
basieren auf einer Metaanalyse und einem
qualitätsadjustierte
Lebenserwartung,
Cochrane Review. Für die Kombinations-
Lebenszeitkosten und das diskontierte
therapie mit Peginterferon plus Ribavirin
inkrementelle Kosten-Nutzwert-Verhältnis
wurden
festzulegen. Es wurde ein lebenslanger
Responseraten aus zwei randomisierten
Zeithorizont verwendet. Folgende Strate-
klinischen multizentrischen Studien ent-
gien wurden analysiert:
nommen.
66
Daten
zu
den
virologischen
Direkte jährliche Kosten wurden auf Basis
von Häufigkeiten der ambulanten und stationären Arztbesuche, Diagnostik, Laboruntersuchungen und Medikation errechnet. Die Häufigkeit von Gesundheitsleistungen
wurden
einem
deutschen
Ergebnisse
Expertenpanel und einer Patientenbefragung
entnommen.
Kosten
wurden
Gesundheitsdatenbanken und der “Rote
-> Systematischer Review: Neun RCTs,
Liste” entnommen. Die jährlichen Kosten
zwei HTA-Berichte, ein Cochrane Review,
wurden mit 3 % diskontiert.
zwei Metaanalysen und sieben ökonomische Evaluationen erfüllten die Einschluss-
Das Entscheidungsmodell wurde auf drei
kriterien dieses HTA-Berichtes.
Ebenen validiert: auf technischer, interner
und externer.
Es zeigten sich signifikant höhere SVR für
die Kombinationstherapie mit Interferon
Für alle Modellparameter wurden univaria-
und Ribavirin im Vergleich zur Interferon-
te Sensitivitätsanalysen durchgeführt. Mul-
Monotherapie (Studien: 38 - 54 % vs. 11 -
tivariate Sensitivitätsanalysen wurden für
21 %, Metaanalysen: 32 - 41 % vs. 8 - 16 %).
alle Krankheitsprogressionsraten durchgeführt. Zusätzlich wurde ein Worst-case-
In multizentrischen klinischen Studien lag
Szenario mit konservativen Schätzungen
die SVR für die Kombinationstherapie
zu Nutzen und Kosten der Kombinations-
Peginterferon plus Ribavirin im Vergleich
therapie mit Peginterferon und Ribavirin
zur Kombinationstherapie Interferon und
konzipiert.
Ribavirin bei 54 % vs. 47 % bzw. 56 % vs.
44 %. Eine Subgruppenanalyse zeigte,
Entscheidungsanalytische Kalkulationen
dass Patienten, die mit einer Dosis von
wurden mit dem Programm DATA Pro for
mindestens 10,6 mg Ribavirin pro kg
Health Care (TreeAge Sofware, Inc.,
Körpergewicht behandelt wurden, höhere
Williamstown, MA) durchgeführt. SAS 8.1
SVRs hatten. 61 % der Patienten, die mit
wurde für statistische Analysen genutzt.
Peginterferon plus Ribavirin behandelt wurden, erreichten eine SVR im Vergleich zu
48 % der Patienten, die mit Interferon plus
Ribavirin behandelt wurden. Das gepoolte
relative Risiko für die Zielgröße „keine SVR“
67
bei
Peginterferon
plus
Ribavrin
vs.
Die inkrementellen Kosten-Effektivitäts-
Interferon plus Ribavirin lag bei 0,83 (95 %
Verhältnisse variierten je nach Diskontie-
Konfidenzintervall im „Fixed Effects“-
rungsrate, Therapiedauer und Populations-
Modell 0,76 – 0,91 und 0,75 - 0,91 im
charakteristika. In allen Studien wurde die
„Random Effects“-Modell).
Kombinationstherapie mit Interferon und
Ribavirin als kosteneffektiv bewertet.
Sieben Studien, darunter ein HTA-Bericht,
untersuchten die Kosteneffektivität der antiviralen Kombinationstherapie mit Interferon plus Ribavirin. Gesundheitsökonomische Analysen zu einer antiviralen
Kombinationstherapie mit Peginterferon
und Ribavirin lagen nicht vor.
Vergleich antiviraler Therapien mit keiner antiviralen Therapie
InterferonMonotherapie
Interferon
plus Ribavirin
Peginterferon
plus Ribavirin
8
3
2
1,1
2,9
4,6
1,2
3,0
4,8
Um in 20 Jahren einen klinischen
Vorfall* zu verhindern, müssen ...
Patienten behandelt werden
Gewinn an Lebenserwartung in Jahren
Gewinn an qualitätsadjustierten
Lebensjahren (QALYs)
* klinischer Vorfall ist hier definiert als Leberzirrhose, dekompensierte Leberzirrhose, hepazelluläres
Karzinom, Lebertransplantation und Tod aufgrund von Leberinsuffizienz
Inkrementelle Kosten-Nutzwert-Verhältnisse
zu bewertende Therapie
Vergleichstherapie
InterferonMonotherapie
Interferon
plus Ribavirin
Peginterferon
plus Ribavirin
keine antivirale Therapie
5.300 EUR
keine Angabe
keine Angabe
Interferon-Monotherapie
—
11.600 EUR
9.800 EUR
68
-> Entscheidungsanalyse für das deutsche Gesundheitssystem: Die Ergebnisse
erwiesen sich in einer Sensitivitätsanalyse
als robust gegenüber Variationen der relevantesten Modellparameter. Selbst bei
einer Senkung der SVR um 50 % bleibt die
Kombinationstherapie aus Peginterferon
und
Ribavirin
die
kosteneffektivste
Behandlungsmethode. Auch bei einem
Anstieg des Anteils von Patienten mit
kompensierter Leberzirrhose von 0 % auf
52 %, einem Anstieg der männlichen
Patienten von 20 % auf 100 % und einem
Gewichtsanstieg
um
20
%
bleibt
Peginterferion plus Ribavirin die wirksamste und kosteneffektivste Behandlungsalternative.
Es wurden mehrere Sensitivitätsanalysen
Das Worst-case-Szenario wurde durchge-
zu den Progressionsraten durchgeführt.
führt, um konservative Schätzungen des
Bei einem konservativen Szenario wurde
Nutzens (z. B. SVR) und der Kosten der
die 20-Jahre-Inzidenz der kompensierten
Kombinationstherapie mit Peginterferon
Leberzirrhose auf 7 % festgelegt. In die-
und Ribavirin zu erhalten. Dabei ist die
sem Szenario war Peginterferon plus
Kombinationstherapie aus Peginterferon
Ribavirin die medizinisch wirksamste
und Ribavirin die medizinisch wirksamste
Behandlungsmethode mit einem inkre-
Behandlungsstrategie mit einem inkremen-
mentellen Kosten-Nutzwert-Verhältnis von
tellen
21.150 EUR pro QALY, was die Autoren als
27.300 EUR pro QALY im Vergleich zu der
kosteneffektiv beurteilen. Bei zusätzlicher
nächstbesten nicht-dominierenden Strate-
Betrachtung einer Lebensqualitätssen-
gie, z. B. der Interferon-Monotherapie.
kung um 2 % aufgrund einer Hepatitis C
Infektion, steigt das inkrementelle KostenNutzwert-Verhältnis auf 26.200 EUR pro
QALY an.
69
Kosten-Nutzwert-Verhältnis
von
Kommentar
Fazit
Die Veröffentlichung enthält alle notwendi-
Ein HTA-Bericht basiert auf einer systema-
gen Informationen zur Beurteilung der
tischen Literaturrecherche und ist ein wis-
Qualität des HTA-Berichts.
senschaftlich anerkanntes Tool zur umfangreichen Bewertung einer Therapie. Es
Der patientenrelevante Nutzen wurde in
wird die aktuelle Studienlage, der Stand
diesem Artikel definiert als:
der Wissenschaft, einer Therapie oder
Behandlung dargestellt und bewertet. Ziel
-> bessere Wirksamkeit,
ist, entscheidungsrelevante Informationen
-> Steigerung der Lebenserwartung,
auf verschiedenen Ebenen der Steuerung
-> Gewinn an QALYs.
des Gesundheitswesens zur Verfügung zu
stellen. Wie auch im systematischen
Der relevante Zusatznutzen ist die Kosten-
Literaturreview kann im HTA-Bericht durch
effektivität der Behandlungstherapien.
die Auswertung von Ergebnissen vieler verschiedener Studien der Nutzen sehr gut
Die Steigerung der Lebenserwartung und
dargestellt werden. Im Gegensatz zum
der Gewinn an QALYs sind für den Patien-
systematischen Literaturreview können hier
ten der entscheidende Nutzen. Weitere
alle Aspekte ausführlich behandelt und
Merkmalsausprägungen des Nutzens sind
bewertet werden. Die Grenzen dieses
zwar ebenfalls für den Patienten relevant,
Instruments liegen darin, dass hier auf die
aber nicht von dieser entscheidenden
publizierte Literatur zurückgegriffen wird
Bedeutung.
und somit keine neuen Studienergebnisse
präsentiert werden.
Insgesamt haben HTA-Berichte in der
medizinischen Wissenschaft einen hohen
Stellenwert und werden als Entscheidungsgrundlage von Ärzten, Patienten und
nicht zuletzt von Entscheidungsträgern im
Gesundheitswesen genutzt.
70
Impressum
Autor:
Herausgeber:
Prof. Dr. Dr. Reinhard Rychlik
Bundesverband der
Institut für Empirische
Pharmazeutischen Industrie e.V. (BPI)
Gesundheitsökonomie
Robert-Koch-Patz 4
Am Ziegelfeld 28
10115 Berlin
51399 Burscheid
Tel.: (0 30) 2 79 09 - 0
Tel.: (0 21 74) 71 51 - 0
Fax: (0 30) 2 79 09 - 3 61
Fax: (0 21 74) 71 51 - 98
E-Mail: [email protected]
E-Mail: [email protected]
Internet: www.bpi.de
Internet: www.instfeg.de
Gestaltung:
© Institut für Empirische
Netrixx Communications GmbH,
Gesundheitsökonomie 2005
Hamburg
Das Institut für Empirische
Gesundheitsökonomie ist Inhaber des
Copyrights bezüglich Inhalt, Form und
Aussage dieses Konzeptpapiers.
Die unautorisierte Verwendung jedweden
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November 2005
71
72

Nutzenbewertung von Arnzeimitteln-Zehn Fallbeispiele

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