Therapie der Akne mit Antiandrogenen ± Eine evidenzbasierte

UÈbersichtsarbeit
Therapie der Akne mit Antiandrogenen ±
Eine evidenzbasierte UÈbersicht
Treatment of acne with antiandrogens ± an evidence-based review
Christos C. Zouboulis
Klinik und Poliklinik fuÈr Dermatologie, UniversitaÈtsklinikum Benjamin Franklin, Freie UniversitaÈt Berlin
JDDG; 2003 ´ 1:535±546
Eingereicht: 4. 4. 2003 | Angenommen: 16. 6. 2003
SchluÈsselwoÈrter
Zusammenfassung
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Akne
Hormone
Therapie
Kontrazeption
Antiandrogene
Hintergrund: Zu den wichtigsten Faktoren, die zur Pathogenese der Akne beitragen, gehoÈrt eine erhoÈhte TalgdruÈsenaktivitaÈt mit Seborrhoe. Die antiandrogene Therapie zielt auf die androgenmetabolisierenden follikulaÈren Keratinozyten und die TalgdruÈse mit primaÈrer sebostatischer Wirkung, wobei eine
Minderung der Talgsyntheserate von 12,5 % bis zu 65 % erreicht werden
kann. Nach ihrem Mechanismus teilt man die Antiandrogene ein in Androgenrezeptorblocker sowie Hemmer der zirkulierenden Androgene durch Wirkung auf das Ovar (orale Kontrazeptiva), Hemmer der zirkulierenden Androgene durch Wirkung auf die Hypophyse (Gonadotropin-releasing-HormoneAgonisten und Dopamin-Agonisten bei HyperprolaktinaÈmie), Hemmer der
NebennierenrindenaktivitaÈt und Hemmer des peripheren Androgenmetabolismus (5a-Reduktase-Inhibitoren, Hemmer anderer Enzyme).
Methoden: In dieser Studie wurden alle in MedLine publizierten Original- und
UÈbersichtsarbeiten uÈber die Therapie der Akne mit Antiandrogenen sowohl
als Monotherapie als auch in Kombination mit Hilfe der Suchbegriffe ¹acneª,
¹seborrheaª, ¹polycystic ovary syndromeª, ¹hyperandrog*ª und ¹treatmentª
ausgesucht und nach ihrer Evidenzebene eingeteilt.
Ergebnisse: Von den zur VerfuÈgung stehenden therapeutischen MoÈglichkeiten
zeigen die Kombinationen Cyproteronacetat (2 mg)/Ethinylestradiol (35 mg),
Drospirenon (3 mg)/Ethinylestradiol (30 mg) und das kombiphasische PraÈparat mit Desogestrel (25 mg)/Ethinylestradiol (40 mg) fuÈr 1 Woche gefolgt von
Desogestrel (125 mg)/Ethinylestradiol (30 mg) fuÈr 2 Wochen die staÈrkste Antiakne-Wirkung. Gestagene oder OÈstrogene jeweils als Monotherapie, Spironolacton, Flutamid, Gonadotropin-Releasing-Hormone-Antagonisten und Hemmer des peripheren Androgenmetabolismus werden nach dem heutigen
Kenntnisstand nicht empfohlen. Niedrig dosiertes Prednisolon wird nur bei
late-onset kongenitaler adrenaler Hyperplasie eingesetzt und Dopamin-Agonisten nur bei HyperprolaktinaÈmie. Die Therapie mit Antiandrogenen setzt
voraus, daû keine entsprechenden Kontraindikationen vorliegen.
Schluûfolgerung: Die antiandrogene Therapie ist weiblichen Patienten vorbehalten, die weitere Zeichen eines peripheren Hyperandrogenismus oder
einer HyperandrogenaÈmie aufweisen. Zudem koÈnnen Frauen mit Acne tarda
oder persistierender therapieresistenter Akne mit gleichzeitigem Kontrazeptionswunsch mit Antiandrogenen behandelt werden sowie im Rahmen der
DurchfuÈhrung einer systemischen Isotretinoin-Therapie. Die antiandrogene
Therapie ist keine primaÈre Monotherapie einer nicht entzuÈndichen und milden entzuÈndlichen Akne.
ã Blackwell Verlag GmbH ´ www.blackwell.de ´ 1610-0379/2003/0107-0535$17,50/0
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UÈbersichtsarbeit
Therapie der Akne mit Antiandrogenen ± Eine evidenzbasierte UÈbersicht
Keywords
Summary
Einleitung
Akne ist eine Erkrankung des TalgdruÈsenfollikels, der aus TalgdruÈsen und
kleinen assoziierten Haarfollikeln besteht. Betroffen sind insbesondere das
Gesicht und der obere Stammbereich.
Die Erkrankung ist nahezu universell
und tritt in allen VoÈlkern, uÈberwiegend
bei jungen Erwachsenen, auf [1]. Epidemiologische Untersuchungen haben
gezeigt, daû rund 70±87 % aller Jugendlichen Akne-LaÈsionen aufweisen. Die
Inzidenz der Erkrankung weist ein Maximum im Alter von 15 bis 18 Jahren
auf. Bei der Mehrzahl der Patienten
erfolgt nach der PubertaÈt eine spontane
RuÈckbildung, in 10 % der FaÈlle persistiert die Akne jedoch uÈber das 25. Lebensjahr hinaus, diese kann in EinzelfaÈllen bis in das vierte bis sechste
Lebensjahrzehnt andauern.
Nicht weniger als 15±30 % der Aknepatienten benoÈtigen wegen der Schwere
oder der Dauer der Erkrankung eine
medizinische Therapie. Zwei bis sieben
Prozent aller Aknepatienten leiden zumindest zeitweise an einer schweren
Akne, die Narben hinterlaÈût. Mit ca.
15 % aller aÈrztlichen Konsultationen fuÈr
Hauterkrankungen nimmt die Akne
weltweit den Spitzenplatz aller dermatologischen Diagnosen ein. Im Jahr 1990
wurden niedergelassene AÈrzte in den
USA mehr als 4,5 Millionen Mal, in den
Jahren 1996±98 sogar mehr als 6 Millionen Mal jaÈhrlich, hauptsaÈchlich aufgrund einer Akne konsultiert. Die Patienten erhielten 6,5 Millionen neue
Rezepte einer systemischen Anti-AkneTherapie (Antibiotika oder Isotretinoin)
pro Jahr im Wert von uÈber einer Milliarde US-Dollar [2]. Die weltweiten
Ausgaben fuÈr die topische und systemische Akne-Therapie entsprachen 1996
12,6 % der weltweiten medikamentoÈsen
Kosten zur Behandlung von Hautkrankheiten [1].
Die Empfehlung eines geeigneten Therapieregimes setzt auch aufgrund des variierenden Manifestationsalters und der
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Acne
Hormones
Treatment
Contraception
Antiandrogens
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Background: Increased sebaceous gland activity with seborrhea is one of the
major pathogenetic factors in acne. Antiandrogen treatment targets the androgen-metabolizing follicular keratinocytes and the sebaceous gland leading
to sebostasis, with a reduction of the sebum secretion rate of 12.5±65 %. Antiandrogens can be classified based on their mechanism of action as androgen
receptor blockers, inhibitors of circulating androgens by affecting ovarian
function (oral contraceptives), inhibitors of circulating androgens by affecting
the pituitary (gonadotropin-releasing hormone agonists and dopamine agonists in hyperprolactinemia), inhibitors of adrenal function, and inhibitors of
peripheral androgen metabolism (5a-reductase inhibitors, inhibitors of other
enzymes).
Methods: All original and review publications on antiandrogen treatment of
acne as monotherapy or in combination included in the MedLine system
were extracted by using the terms ªacneº, ªseborrheaº, ªpolycystic ovary syndromeº, ªhyperandrog*º, and ªtreatmentº and classified according to their level of evidence.
Results: The combinations of cyproterone acetate (2 mg)/ethinyl estradiol
(35 mg), drospirenone (3 mg)/ethinyl estradiol (30 mg), and desogestrel (25 mg)/
ethinyl estradiol (40 mg) for 1 week followed by desogestrel (125 mg)/ethinyl
estradiol (30 mg) for 2 weeks showed the strongest anti-acne activity. Gestagens or estrogens as monotherapy, spironolactone, flutamide, gonadotropin-releasing hormone agonists, and inhibitors of peripheral androgen metabolism cannot be endorsed based on current knowledge. Low dose
prednisolone is only effective in late-onset congenital adrenal hyperplasia
and dopamine agonists only in hyperprolactinemia. Treatment with antiandrogens should only be considered if none of the contraindications exist.
Conclusion: Antiandrogen treatment should be limited to female patients with
additional signs of peripheral hyperandrogenism or hyperandrogenemia. In
addition, women with late-onset or recalcitrant acne who also desire contraception can be treated with antiandrogens as can those being treated with
systemic isotretinoin. Antiandrogen treatment is not appropriate primary
monotherapy for noninflammatory and mild inflammatory acne.
unterschiedlichen klinischen Bilder gute
Kenntnisse uÈber die Pathogenese der
verschiedenen Formen der Erkrankung
und ihrer gezielten, symptomatischen
oder sogar aÈtiologischen Therapie voraus
[1]. Zur Pathogenese tragen verschiedene Faktoren bei, unter anderem eine
erhoÈhte TalgdruÈsenaktivitaÈt mit erhoÈhter Seborrhoe, eine gestoÈrte follikulaÈre
Differenzierung und verstaÈrkte Verhornung, weiterhin mikrobielle Hyperkolonisation sowie EntzuÈndungsreaktionen
mit den entsprechenden immunologischen AblaÈufen [1, 3]. Falsche Behauptungen uÈber die Pathogenese der Erkrankungen sind nicht nur bei Laien,
sondern auch bei fortgeschrittenen Medizinstudenten zu finden, wie eine Studie aus Australien zeigen konnte [4].
Die Funktionskontrolle der TalgdruÈse
und der follikulaÈren Keratinozyten
durch Androgene
Peripher wirkende Androgene, Testosteron und 5a-Dihydrotestosteron (5a-
Therapie der Akne mit Antiandrogenen ± Eine evidenzbasierte UÈbersicht
DHT) kontrollieren die Funktion der
follikulaÈren Keratinozyten und der TalgdruÈse durch die Bindung an die Androgenrezeptoren [5]. Der Ligand-Rezeptorprotein-Komplex wird vom Zytoplasma an den Zellkern transportiert, wo er
seine molekulare AktivitaÈt durch Bindung an eine spezielle Promotor-Genregion (¹hormone responsive elementª)
ausuÈbt. Von den verschiedenen Hautkompartimenten besitzen die TalgdruÈsen die hoÈchste Dichte an Androgenrezeptoren gefolgt von den follikulaÈren
Keratinozyten. Da Androgenrezeptoren
sowohl in basalen als auch in differenzierenden TalgdruÈsenzellen nachgewiesen
wurden, wird die Beteiligung der Androgene an der Regulation der Zellproliferation und der Lipogenese angenommen.
DaruÈber hinaus ist die TalgdruÈse selbst
Ort der Synthese aktiver Androgene,
waÈhrend die Keratinozyten Androgene
inaktivieren [6, 7]. Alle Enzyme, die fuÈr
die Transformation der adrenalen Androgene Dehydroepiandrosteronsulfat
(DHEA-S) und Dehydroepiandrosteron
(DHEA) notwendig sind, wurden in
der TalgdruÈse nachgewiesen (Abb. 1).
DHEA-S wird in der TalgdruÈse ± wie
auch systemisch ± in DHEA durch das
sehr verbreitete Enzym Steroidsulfatase
metabolisiert. DHEA wird in Androstendion und Testosteron durch die Enzyme 3b-HydroxysteroiddehydrogenaseD5-4-Isomerase und 17b-Hydroxysteroiddehydrogenase-Typ-3 und -5 umgewandelt. Dabei handelt es sich um metabolische Schritte, die bei der Haut
uÈberwiegend in der TalgdruÈse stattfinden, in der die genannten Enzyme lokalisiert sind. Testosteron wird intrazellulaÈr zu 5a-DHT, das das potenteste
Androgen im Gewebe darstellt, mit Hilfe des Enzyms 5a-Reduktase-Typ-1 metabolisiert. 5a-Reduktase-Typ-1 ist besonders in TalgdruÈsen, SchweiûdruÈsen
und der Epidermis lokalisiert, wobei die
TalgdruÈsen im Gesicht und der Kopfhaut die staÈrkste EnzymaktivitaÈt aufweisen.
Aktuelle In-Vitro-Untersuchungen mit
PraÈputialdruÈsenzellen der Ratte zeigten,
daû die terminale Differenzierung und
damit die Lipidsynthese nicht allein
durch Androgene, sondern durch die
Kombination von Androgenen mit
Liganden der Peroxisom-proliferationsaktivierenden Rezeptoren (PPAR) stimuliert wird [8]. PPAR regulieren zahlreiche Gene des Lipidmetabolismus in
UÈbersichtsarbeit
Abbildung 1: Wege des kutanen Androgenmetabolismus und die beteiligten Enzyme.
Figure 1: Pathways of cutaneous androgen metabolism and the converting enzymes.
Mitochondrien, Peroxisomen und Mikrosomen und sind auch in humanen
TalgdruÈsenzellen nachweisbar [9].
Androgene und Akne
Aknepatienten haben gegenuÈber gesunden Vergleichspersonen eine gesteigerte
Sebumproduktion [10]. Der Schweregrad der Akne ist im allgemeinen proportional zur produzierten Talgmenge.
Die TalgdruÈse ist ein Zielorgan fuÈr
Androgene (DHEA, Testosteron, 5aDHT), welche ± direkt oder indirekt ±
eine VergroÈûerung der TalgdruÈsen und
eine erhoÈhte Sebumexkretionsrate bewirken. Der Beginn der Akne faÈllt haÈufig mit der Adrenarche (Steigerung der
Androgenproduktion in der Nebennierenrinde vor der PubertaÈt) zusammen.
Man kann daher annehmen, daû die primaÈre Stimulation der TalgdruÈse uÈber
den adrenalen Cortex erfolgt, spaÈter
dann uÈber die Hoden und Ovarien. Die
meisten Aknepatienten weisen keine
erhoÈhten Androgenblutspiegel auf. Statt
dessen zeigen TalgdruÈsenzellen aus
Akneregionen eine hoÈhere Ansprechbarkeit auf Androgene als TalgdruÈsenzellen
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UÈbersichtsarbeit
aus anderen KoÈrperarealen [11]. Die
pathogenetische Bedeutung der AndrogenaktivitaÈt bei der Akne laÈût sich
moÈglicherweise dadurch belegen, daû
Antiandrogene und Isotretinoin, die die
TalgdruÈsenaktivitaÈt reduzieren, therapeutisch wirksame AknepraÈparate sind.
Antiandrogene Therapie
Das Ziel-Hautkompartiment der antiandrogenen Therapie ist die TalgdruÈse, die
primaÈre Wirkung sebostatisch, wobei
die Talgsyntheserate von 12,5 % bis zu
65 % reduziert werden kann [10, 12].
Nach ihrem Mechanismus teilt man die
Antiandrogene ein in [13]:
± Androgenrezeptorblocker,
± Hemmer der zirkulierenden Androgene durch Wirkung auf das Ovar
(orale Kontrazeptiva),
± Hemmer der zirkulierenden Androgene durch Wirkung auf die Hypophyse (Gonadotropin-releasingHormone-Agonisten und DopaminAgonisten bei HyperprolaktinaÈmie),
± Hemmer der NebennierenrindenaktivitaÈt,
± Hemmer des peripheren Androgenmetabolismus (5a-Reduktase-Inhibitoren, Hemmer anderer Enzyme).
Die antiandrogene Therapie ist weiblichen Patienten vorbehalten. Sie wird
eingesetzt bei [10, 12, 14]:
± jugendlichen Frauen mit Zeichen
eines peripheren Hyperandrogenismus mit/ohne HyperandrogenaÈmie
und mit SAHA-Syndrom (Seborrhoe, Akne, Hirsutismus, androgenetische Alopezie),
± Frauen mit Acne tarda als Zeichen
eines peripheren Hyperandrogenismus,
± erwachsenen Frauen mit persistierender Akne trotz durchgefuÈhrter
klassischer Therapie,
± Frauen mit Akne und gleichzeitigem
Kontrazeptionswunsch,
± der DurchfuÈhrung einer systemischen Isotretinoin-Therapie bei Frauen, da sie vor der Spirale eine der
zwei besten Kontrazeptionsmethoden ist.
Die antiandrogene Therapie ist keine
primaÈre Monotherapie einer nicht entzuÈndlichen oder milden entzuÈndlichen
Akne.
Bei einem akuten Auftreten oder einer
akuten Verschlechterung der weiblichen
Akne mit oder ohne Entwicklung von
Virilisierungszeichen und/oder Zyklus-
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Therapie der Akne mit Antiandrogenen ± Eine evidenzbasierte UÈbersicht
auffaÈlligkeiten und bei manifestem
SAHA-Syndrom [14] ist vor der Therapie die DurchfuÈhrung von serologischen
Hormonuntersuchungen
[DHEA-S,
Gesamt-Testosteron, freies Testosteron, Sexualhormon-bindendes Globulin
(SHBG), Prolaktin, LH/FSH] zum Ausschluû einer late-onset kongenitalen
adrenalen Hyperplasie, eines Syndroms
des polyzystischen Ovars, eines Insulinresistenzstatus oder eines Ovarialtumors
notwendig. In besonderen FaÈllen koÈnnen Androstendion und Progesteron
mitbestimmt werden.
Methodik
Die Notwendigkeit evidenzbasierter Kriterien fuÈr die retrospektive Bewertung
von Therapiestudien auf dem Gebiet
der Akne ist groû, da die bisherige Akneliteratur sehr heterogen ist und wenig
VergleichsmoÈglichkeiten anbietet [15].
Von 250 publizierten Vergleichsstudien
haben nur 14 eine ausreichende Evidenz
fuÈr therapeutische Effizienz gezeigt.
In dieser Studie wurden die in die Medline-Datenbank aufgenommenen und in
den Jahren 1945 bis MaÈrz 2003 publiÈ bersichtsarbeiten
zierten Original- und U
uÈber die Therapie der Akne mit Antiandrogenen sowohl als Monotherapie
als auch in Kombination mit Hilfe der
Suchbegriffe ¹acneª, ¹seborrheaª, ¹polycystic ovary syndromeª, ¹hyperandrog*ª
and ¹treatmentª herausausgesucht. Die
QualitaÈt der Studien wurde mit Hilfe
der Kriterien von Sackett et al. [16]
nach ihrer Evidenzebene (Tabelle 1)
uÈberpruÈft. Grad-A-Studien sind (groûe)
randomisierte, doppelblinde, Placebokontrollierte Studien mit kleinen Konfidenzintervallen (kleiner falsch-positiver
und falsch-negativer statistischer Fehler).
Grad-A-Studien fuÈhren zu einer genauen Beurteilbarkeit des therapeutischen Effektes. Grad-B-Studien sind
Kohortenstudien, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studien mit kleiner Patientenzahl (und/oder ohne Nachbeobachtung) und gute Fall-KontrollStudien. Solche Studien unterliegen einem erhoÈhten Risiko fuÈr hohe falsch-positive und/oder falsch-negative statistische Fehler. Auch bei statistischer
Signifikanz, ist eine sichere Aussage uÈber
den therapeutischen Effekt bei Grad-BStudien nicht immer moÈglich. Kleine
Kohorten-Studien mit weniger als
20 Patienten in jeder Vergleichsgruppe,
Fallserien, kleine Fall-Kontroll-Studien
und Studien ohne Randomisierung, Placebo-Kontrolle oder Erblindung werden
als Grad-C-Studien bewertet.
Androgenrezeptorblocker
Die potenten Progestogene Cyproteronacetat, Chlormadidonacetat und Dienogest zeigen 150%ige, 145%ige und
8,3%ige BindungskapazitaÈt an den
Progesteronrezeptor im Vergleich zu
Progesteron und weisen eine antiandrogene AktivitaÈt durch ihre blockierende Wirkung auf den Androgenrezeptor
(6±21 %, 3±10 % und 10 % im Vergleich zum Androgen Metribolon) auf.
DaruÈber hinaus hemmen Cyproteronacetat und Chlormadidonacetat die Gonadotropinsekretion und damit die
Androgensynthese im Ovar und in der
Nebennierenrinde [17]. Cyproteronacetat reduziert zudem die Umwandlung
von DHEA in Androstendion mittels
Hemmung der 3b-Hydroxysteroid-Dehydrogenase/D5-4-Isomerase [7].
Cyproteronacetat
In einer Dosierung von 2 mg ist Cyproteronacetat, kombiniert mit 35 mg Ethinylestradiol, im KombinationspraÈparat
Diane 35â enthalten. Dieses PraÈparat ist
zur Behandlung androgenabhaÈngiger Erkrankungen der Frau, einschlieûlich der
Aknebehandlung zugelassen, hat aber
gleichzeitig eine volle kontrazeptive Wirkung. Bei Frauen mit einem pathologischen Androgenmetabolismus koÈnnen
waÈhrend der ersten 10 Tage des Menstruationszyklus peroral zusaÈtzlich taÈglich 10 bis 20 mg Cyproteronacetat, in
EinzelfaÈllen sogar bis zu 50 mg an den
Tagen 1±10 (Evidenzebene 1b ± eine
Studie, n = 90) [18] oder 100 mg an
den Tagen 5±14 (Androcurâ, Virillitâ),
gegeben werden, um eine noch staÈrkere
antiandrogene Wirkung zu erzielen [17].
Alternativ kann zu Beginn des Menstruationszyklus eine einzelne i. m.-Injektion mit 100 bis 300 mg Cyproteronacetat (Androcurâ Depot) verabreicht
werden.
Die antiandrogene Therapie der Akne
mit Cyproteronacetat (2 mg)/Ethinylestradiol (35 mg) sollte uÈber 6±12 Monate durchgefuÈhrt werden (globale Besserung 64±90 %) (Evidenzebene 4 ± drei
Studien, n = 144, n = 136 und n = 890)
[19±21]. Mit dem Ende einer 6monatigen Therapie war neben einer Besserung
der Akne bei 64,3 % auch eine Verschlechterung bei 4,9 % der Frauen zu
UÈbersichtsarbeit
Therapie der Akne mit Antiandrogenen ± Eine evidenzbasierte UÈbersicht
Tabelle 1: Empfehlungsgrad und Evidenzebene einer Therapiestudie [16].
Table 1: Grades of recommendation and levels of evidence for therapy studies [16].
Empfehlungsgrad
Evidenzebene
A
1a
È bersicht randomisierter, doppelblinder, Placebo-kontrollierter Studien mit hoher
U
HomogenitaÈt
1b
Groûe, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit kleinem
Konfidenzintervall
1c
Eradikation oder Neuerscheinung einer Erkrankung in enger Assoziation mit einem Medikament
È bersicht von Kohortenstudien mit hoher HomogenitaÈt
U
B
2a
2b
Kohortenstudie oder randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie ohne
Nachbeobachtung und mit groÈûeren Konfidenzintervallen
2c
3a
Studie mit statistisch signifikant unterschiedlicher Wirkung zwischen unterschiedlichen
Wirkstoffen
È bersicht von Fall-Kontroll-Studien mit hoher HomogenitaÈt
U
3b
Fall-Kontroll-Studie
C
4
Fallserie (auch Kohortenstudie und Fall-Kontroll-Studie von schlechter QualitaÈt)
D
5
Expertenmeinung
beobachten (Evidenzebene 4 ± eine Studie n = 890) [21]. Unter der Cyproteronacetat (2 mg)/Ethinylestradiol (35 mg)Kombination kam es nach 6 Monaten
zur Abnahme der Komedonen (76 %),
Papeln (64 %), Pusteln (83 %) und
Knoten (99 %) (Evidenzebene 2b ± eine
Studie, n = 172) [22]. Nach einer 2jaÈhrigen Therapie kam es zur Vollremmission der Akne bei allen beteiligten Frauen mit Syndrom des polyzystischen
Ovars und Akne (Evidenzebene 3b ± eine
Studie, n = 140) [23].
Die 4monatige Behandlung einer entzuÈndlichen Akne mit Cyproteronacetat
2 mg in Kombination mit Ethinylestradiol [35 mg (Diane 35â) oder 50 mg
(Dianeâ)] war signifikant wirksamer als
die kontrazeptive Kombination von Levonorgestrel (150 mg) und Ethinylestradiol (30 mg) (Neovlettaâ, aÈhnliche
PraÈparate: Femigoaâ, Femranetteâ, Microgynonâ, Minisistonâ, Monostepâ,
Stedirilâ) (Evidenzebene 1b ± eine Studie, n = 133) [24]. Die 9monatige Behandlung einer entzuÈndlichen Akne mit
Cyproteronacetat 2 mg in Kombination
mit Ethinylestradiol (35 mg) war signi-
fikant wirksamer als die kontrazeptive
Kombination von Desogestrel (150 mg)
und Ethinylestradiol (30 mg) (Marvelonâ, aÈhnliche PraÈparate: Desmin 30â,
Lovina 30â) (Evidenzebene 2b ± eine
Studie, n = 162) [25]. Ebenfalls wirksamer war die Kombination Cyproteronacetat/Ethinylestradiol bei der Reduktion der Seborrhoe. Dagegen war in
einer neueren Studie ein kombiphasisches PraÈparat mit Desogestrel/Ethinylestradiol (25 mg/40 mg fuÈr 7 Tage und
125 mg/30 mg fuÈr 15 Tage) (Biviolâ)
mit der Kombination Cyproteronacetat/
Ethinylestradiol (2 mg/35 mg fuÈr 21 Tage) uÈber 6 Monate gleich wirksam (Evidenzebene 2b ± eine Studie, n = 172) [22].
Dabei beeinfluûte die Konzentration des
Ethinylestradiols (35 oder 50 mg) waÈhrend einer Therapiedauer von 6 bzw.
9 Monaten das Ergebnis nicht (Evidenzebene 1b ± eine Studie, n = 89 [24] und
Evidenzebene 2c ± eine Studie, n = 96
[26]). Die 6monatige Behandlung einer
entzuÈndlichen Akne mit Cyproteronacetat 2 mg in Kombination mit Ethinylestradiol (50 mg) war gleich wirksam wie
Tetracyclin (1 g) (74 % gegen 68 % glo-
bale Besserung der Akne), wobei ihre
Kombination sich als signifikant wirksamer zeigte (82 % globale Besserung
der Akne) und schneller auf die
entzuÈndlichen Efforeszenzen wirkte
(Evidenzebene 2c ± eine Studie, n = 62)
[27]. Cyproteronacetat/Ethinylestradiol
minderte die Sebumexkretionsrate um
25 %, hingegen beeinfluûte Tetracyclin
die Sebumproduktion nicht.
Chlormadinonacetat
Chlormadinonacetat (2 mg) (Chlormadinon, Gestafortinâ) ist als Monotherapie
nicht zur Behandlung der Akne zugelassen, sondern nur additiv, oder zur
Kontrazeption und Behandlung der
Akne als Kombination Chlormadinonacetat (2 mg) mit Ethinylestradiol
(30 mg) (Belaraâ), Chlormadinonacetat
(1 mg) mit Ethinylestradiol (50 mg)
(Neo-Eunominâ) oder Chlormadinonacetat (2 mg) mit Mestranol (50 mg)
(Gestamestrolâ N). Eine 12monatige
Behandlung einer entzuÈndlichen Akne
mit Chlormadinonacetat 1 mg in Kombination mit Ethinylestradiol (50 mg)
(Neo-Eunominâ) war gegen Akneefflo-
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UÈbersichtsarbeit
reszenzen wirksam (Evidenzebene 4 ±
eine Studie, n = 165) [28].
Die 12monatige Behandlung einer entzuÈndlichen Akne mit Chlormadinonacetat 2 mg in Kombination mit Ethinylestradiol (30 mg) (Belaraâ) war
signifikant wirksamer (59 % zeigten eine
50%ige Reduktion der LaÈsionenzahl
und 16,5 % Vollremission) als die kontrazeptive Kombination von Levonorgestrel (150 mg) und Ethinylestradiol
(30 mg) (Microgynonâ, aÈhnliche PraÈparate: Femigoaâ, Femranetteâ, Minisistonâ, Monostepâ, Stedirilâ) (46 %
zeigten eine 50%ige Reduktion der LaÈsionenzahl und 4,3 % Vollremission)
(Evidenzebene 2c ± eine Studie, n = 199)
[29].
Dienogest
Die 12monatige Behandlung eines
SAHA-Syndroms mit dem KombinationspraÈparat Dienogest (3 mg) und
Ethinylestradiol (30 mg) (Valetteâ)
fuÈhrte zur signifikanten Reduktion der
AknelaÈsionen (Evidenzebene 4 ± eine
È bersichtsarbeit) [30].
U
Spironolacton
Spironolacton (Aldactoneâ) ist ein synthetisches Steroid, das primaÈr als Aldosteronantagonist wirkt und peroral in
einer Dosierung von 50±100 mg taÈglich eine sebosuppressive Wirkung
durch seine androgenrezeptorblockierende Wirkung aufweisen soll [31]. Eine
haÈufig angewandte Dosierung betraÈgt
2 ´ 25 mg/d taÈglich oder an den Zyklustagen 4±22. Nach einer neuen retrospektiven Studie bei 85 Akne-Patientinnen, die eine Spironolacton (50±
100 mg/d) ± Mono- oder Kombinationstherapie uÈber 2±24 Monate erhalten
hatten, zeigte sich eine Vollremission
der Akne bei 33 % und eine signifikante
Besserung ebenfalls bei 33 %, wobei
7 % der Patienten therapieresistent waren (Evidenzebene 4 ± Eine Studie,
n = 85) [32]. Spironolacton ist in
Deutschland zur Behandlung der Akne
nicht zugelassen und in der Schwangerschaft/Stillzeit kontraindiziert.
È bersichtsarbeit
Nach einer aktuellen U
der Cochrane Database (Evidenzebene 1a) gibt es gegenwaÈrtig keine ausreichenden Informationen uÈber die Wirksamkeit von systemischem oder lokalem
Spironolacton bei der Akne vulgaris
[31].
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Therapie der Akne mit Antiandrogenen ± Eine evidenzbasierte UÈbersicht
Flutamid
Flutamid ist ein synthetischer nicht-steroidaler Androgenrezeptor-Blocker, der
primaÈr in der Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms eingesetzt
wurde. DaruÈber hinaus zeigte das Medikament eine gewisse Wirkung bei Hirsutismus und nach einer 6monatigen
Behandlung (250±500 mg/d, optimum
2 ´ 250 mg/d) auch bei Akne. Der
Wirkstoff wird durch einen ErstpassageMetabolismus zu 2-Hydroxyflutamid
aktiviert. Flutamid hemmt die Bindung
von 5a-DHT an sein Rezeptorprotein
und die nukleaÈre Translokation des Rezeptors. Ebenso kann es moÈglicherweise
die Umwandlung von aktiven Androgenen zu inaktiven Metaboliten beschleunigen. Da das Indikationsspektrum der
Substanz bei der Behandlung schwerer, androgen-induzierter Erkrankungen
liegt, wird ihr Einsatz bei der Therapie
der Akne vulgaris nicht empfohlen.
Eine 12monatige Behandlung einer maÈûig bis schwer ausgepraÈgten Akne mit
Flutamid (250 mg/d) fuÈhrte zur signifikanten Reduktion des Aknescores
(59 ± 4 %), waÈhrend die Kombinationen
Cyproteronacetat (2 mg)/Ethinylestradiol (35 mg) (70 ± 5 %) und Cyproteronacetat
(50 mg)/Ethinylestradiol
(25 mg) (77 ± 4 %) wirksamer und Finasterid (36 ± 2 % Scorereduktion) weniger wirksam waren (Evidenzebene 2c ±
eine Studie, n = 48) [33].
Orale Kontrazeptiva
Die meisten oralen Kontrazeptiva setzen
sich aus einem Progestin und einem
È strogen, meistens
niedrig-dosierten O
È stroEthinylestradiol, zusammen. Das O
gen fuÈhrt zur erhoÈhten SHBG-Synthese
in der Leber und zur daraus folgenden
Reduktion des zirkulierenden freien Testosterons. Gleichzeitig antagonisieren
È strogene die durch eine SHBG-ReO
duktion verursachte restandrogene Wirkung der Progestine (insbesondere der
19-Nortestosteron-Derivate) [17]. Die
restandrogene Wirkung dieser Progestine kann bei den verschiedenen Frauen
unterschiedlich stark sein, allerdings
È strowird sie in der Regel durch den O
genanteil des Kontrazeptivums kontrolÈ strogenkonzentration wurde
liert. Die O
im Laufe der Jahre von 150 mg auf
35 mg, bzw. 30 mg und 20 mg bei manchen neueren PraÈparaten vermindert,
È strogene
um die Nebenwirkungen der O
zu reduzieren. Andererseits wurden in-
zwischen Progestine der 2. bzw. insbesondere der 3. Generation entwickelt,
die nur eine schwache therapeutisch unerwuÈnschte restandrogene Wirkung aufweisen [34]. Die durch diese PraÈparate
verursachte SHBG-ErhoÈhung korreliert
allerdings nicht immer mit dem Grad
der Testosteron-Abnahme im Serum
und dem nachgewiesenen klinischen Effekt.
Kontrazeptiva mit Progestinen
der 2. Generation
Die antiandrogene und die kontrazeptive Dosis von Levonorgestrel unterscheiden sich stark, wobei eine hohe Dosis
benoÈtigt wird, um die antiandrogene
Wirksamkeit nachzuweisen [35]. Obwohl die Testosteron-Serumkonzentration unter einer Levonorgestrel/Ethinylestradiol-Kombination (Alesseä: In
Kanada zur Behandlung der Akne zugelassen; Leiosâ, Miranovaâ: in Deutschland Zulassung nur als Kontrazeptiva)
abnimmt, erhoÈht Levonorgestrel nicht
oder nur leicht die SHBG-Konzentration im Serum [35, 36]. Die 6monatige
Behandlung einer maÈûig ausgepraÈgten
entzuÈndlichen Akne mit dem niedrigdosierten Kontrazeptivum Levonorgestrel (100 mg) und Ethinylestradiol
(20 mg) (Alesseä) fuÈhrte zur signifikanten, aber maÈûigen Reduktion des globalen Scores (40 ± 40 % gegen 23 ± 46 %
des Placebo), der entzuÈndlichen
(47 ± 41 % gegen 33 ± 48 % des Placebo) und der nicht-entzuÈndlichen AknelaÈsionen (25 ± 67 % gegen 14 ± 65 %
des Placebo) (Evidenzebene 1b ± eine
Studie, n = 350) [37]. LevonorgestrelEinphasen- (Nordetteä: 150 mg Levonorgestrel/30 mg Ethinylestradiol) und
TriphasenpraÈparate (Triphasilä: 150 mg
Levonorgestrel/30 mg Ethinylestradiol
uÈber 6 Tage; 75 mg Levonorgestrel/
40 mg Ethinylestradiol uÈber 6 Tage;
125 mg Levonorgestrel/30 mg Ethinylestradiol uÈber 10 Tage) sind gegen Akne
È berwirksam (Evidenzebene 2a ± eine U
sicht) [35]. In einer 6monatigen Studie
mit einem triphasischen Levonorgestrel/
Ethinylestradiol-PraÈparat nahm die
Zahl der Komedonen signifikant ab
(80 ± 3 %) in 69,4 % der Patienten (Evidenzebene 2c ± eine Studie, n = 41)
[38]. Allerdings ist die Wirkung der
Levonorgestrel/Ethinylestradiol-Kombination sowohl der Cyproteronacetat/
Ethinylestradiol-Kombination
(s. o.;
Evidenzebene 1b ± eine Studie, n = 133)
Therapie der Akne mit Antiandrogenen ± Eine evidenzbasierte UÈbersicht
[24], als auch der der Chlormadinonacetat/Ethinylestradiol-Kombination (s. o.;
Evidenzebene 2c ± eine Studie, n = 199)
[29] und der Desogestrel (150 mg)/Ethinylestradiol (30 mg)-Kombination (s. u.;
Evidenzebene 2b ± eine Studie, n = 54)
[36] unterlegen.
Kontrazeptiva mit Progestinen
der 3. Generation
Norgestimat ist ein Progestin der 19-Norsteroidfamilie mit einer Oximgruppe an
der Position C-3. Es wird vollstaÈndig zu
seinem Hauptmetabolit Norelgestromin
(17-deacetyliertes Norgestimat) metabolisiert, welches die gestagenen Eigenschaften des MolekuÈls besitzt [39]. Sein
restandrogenes Potential ist relativ niedrig.
Die 6monatige Behandlung einer maÈûig
ausgepraÈgten entzuÈndlichen Akne mit
einem triphasischen Kontrazeptivum
mit Norgestimat (180, 215, 250 mg)
und Ethinylestradiol (35 mg) (OrthoTri-Cyclenä: In den USA zur Behandlung der Akne zugelassen; Pramino, Cilestâ: in Deutschland Zulassung nur als
Kontrazeptivum, Vivelleâ) fuÈhrte zur
signifikanten Reduktion der entzuÈndlichen LaÈsionen (51±62 % gg. 35±39 %
des Placebo), der Komedonen und der
gesamten AknelaÈsionen (46±53 % gg.
27±34 %) im Vergleich zur PlaceboTherapie (Evidenzebene 1b ± zwei Studien, n = 160 und n = 164) [40, 41]
und im Vergleich zu einer Beobachtungsphase vor der Therapie (Evidenzebene 3b ± eine Studie, n = 12) [42]. Die
Unterschiede fielen schon ab dem 3.
Monat der Behandlung signifikant aus
[39]. Testosteron im Serum nahm ab,
und SHBG stieg waÈhrend der Therapie
nur bei der Verumgruppe.
Drospirenon ist ein neues synthetisches
17b-Spironolacton-aÈhnliches Progestin
mit antiandrogener und antimineralokortikoider AktivitaÈt. Die 9monatige
Behandlung einer maÈûig ausgepraÈgten
entzuÈndlichen Akne mit der Kombination Drospirenon (3 mg) und Ethinylestradiol (30 mg) (Yasminâ) fuÈhrte zur
signifikanten Reduktion der entzuÈndlichen LaÈsionen (63 %), die der Reduktion
durch
Cyproteronacetat/
Ethinylestradiol entsprach (59 %) (Evidenzebene 1b ± eine Studie, n = 128)
[43]. Die Drospirenon (3 mg)/Ethinylestradiol (30 mg)-Kombination ist in
Deutschland als Kontrazeptivum/Aknetherapeutikum zugelassen.
Die 6monatige Behandlung einer maÈûig
ausgepraÈgten entzuÈndlichen Akne mit
der triphasischen Kombination Desogestrel (50, 100, 150 mg fuÈr jeweils
1 Woche) und Ethinylestradiol (35, 30,
30 mg fuÈr jeweils 1 Woche) fuÈhrte zu
einer aÈhnlichen Reduktion der LaÈsionen
wie bei der Gabe von Placebo (Evidenzebene 1b ± eine Studie, n = 82) [44]. Das
Sebum an den Wangen nahm signifikant ab, an der Stirn allerdings nicht. In
einer Studie mit einem kombiphasischen PraÈparat mit Desogestrel (25 mg)/
Ethinylestradiol (40 mg) fuÈr 1 Woche
gefolgt von Desogestrel (125 mg)/Ethinylestradiol (30 mg) fuÈr 2 Wochen
(Biviolâ) wurde eine vollstaÈndige Remmission der Akne bei 37 % der Patientinnen nach 3 Monaten beobachtet
(Evidenzebene 4 ± eine Studie, n = 592)
[45]. Allerdings entwickelten auch 23
der 1 095 Probandinnen (2,1 %) Akne
im gleichen Zeitraum unter dem PraÈparat. In einer anderen Studie fuÈhrte das
kombiphasische
Desogestrel/Ethinylestradiol-PraÈparat nach 4 Monaten zu
der gleichen Reduktion der Akne wie
Cyproteronacetat/Ethinylestradiol (Evidenzebene 2c ± eine Studie, n = 183),
wobei Cyproteronacetat/Ethinylestradiol
eine staÈrkere Hemmung des 3a-17bAndrostandiol verursachte [46]. Unter
dem kombiphasischen Desogestrel/Ethinylestradiol-PraÈparat kam nach 6 Monaten zur Abnahme der Komedonen
(37 %), Papeln (38 %), Pusteln (19 %)
und Knoten (13 %), Ergebnisse, die denen der Cyproteronacetat/Ethinylestradiol-Kombination (24 %, 36 %, 17 %
und 1 %) fast entsprachen (Evidenzebene 2b ± eine Studie, n = 172) [22]. Ein
monophasisches Desogestrel (150 mg)/
Ethinylestradiol (20 mg)-KombinationspraÈparat (Mircetteâ) zeigte eine signifikant staÈrkere Reduktion der AknelaÈsionen (43 %) im Vergleich zu Levonorgestrel (100 mg)/Ethinylestradiol (20 mg)
(Alesseä) (19 % Reduktion) und Norgestimat (180, 215, 250 mg)/Ethinylestradiol (35 mg) (Ortho Tri-Cyclenä)
(Evidenzebene 2c ± eine Studie, n = 463)
[47]. In weiteren Studien war die
Desogestrel (150 mg)/Ethinylestradiol
(30 mg)-Kombination der Levonorgestrel/Ethinylestradiol-Kombination (Evidenzebene 2b ± eine Studie, n = 54) [36]
bzw. dem Gestoden (75 mg/d; 90 %
Vollremmission der Akne innerhalb
9 Monate im Vergleich zu 62 %) (Evidenzebene 4 ± eine Studie, n = 19) [48]
UÈbersichtsarbeit
hinsichtlich der Therapie der Akne
uÈberlegen. Im Gegensatz dazu war die
Desogestrel (150 mg)/Ethinylestradiol
(30 mg)-Kombination (Marvelonâ) in
einer offener Beobachtungsstudie bei
einem der zwei beteiligten Zentren der
Kombination Cyproteronacetat/Ethinylestradiol (Diane 35â) hinsichtlich
der EffektivitaÈt bei der Therapie der
Akne unterlegen (Evidenzebene 4 ± eine
Studie, n = 66) [49].
Die 12monatige Behandlung einer maÈûig ausgepraÈgten entzuÈndlichen Akne
mit einer triphasischen Kombination
von Gestoden (50, 70, 100 mg fuÈr jeweils
1 Woche) und Ethinylestradiol (30, 40,
30 mg fuÈr jeweils 1 Woche) fuÈhrte zu
einer 80 %igen Reduktion der LaÈsionen
(Evidenzebene 3b ± eine Studie, n = 33)
[50]. DaruÈber hinaus nahm das im Serum zirkulierende Testosteron ab, waÈhrend die SHBG-Werte zunahmen.
In einer groûen placebokontrollierten
Studie zeigte sich eine Norethindronacetat (1 g)/Ethinylestradiol (20 mg)Kombination (Estrostepä: In den USA
zur Behandlung der Akne zugelassen,
Loestrinä) wirksam in der globalen Beurteilung, die gesamten AknelaÈsionen
und die entzuÈndlichen Effloreszenzen
(Evidenzebene 1b ± eine Studie, n = 593)
[51]. Eine 3monatige Behandlung einer
maÈûig ausgepraÈgten entzuÈndlichen Akne
mit einer Kombination von Norethindronacetat (1 g) und Ethinylestradiol
(20 mg) fuÈhrte zu einer Reduktion der
LaÈsionen, die der einer Behandlung mit
Levonorgestrel (100 mg)/Ethinylestradiol (20 mg) (Alesseä) entsprach (Evidenzebene 4 ± eine Studie, n = 58) [52].
Regulation hypophysaÈrer Hormone
Gonadotropin-Releasing-HormoneAntagonisten
Gonadotropin-Releasing-Hormone-Antagonisten, wie Buserelin, Nafarelin und Leuprolid wurden dazu verwendet, die
Androgensynthese in der Nebennierenrinde und den Ovarien zu hemmen, indem die Freisetzung von FSH und LH
aus der Hypophyse verhindert wird [10,
12]. Diese Medikamente sollen bei
Akne und Hirsutismus ± im Rahmen einer schweren ovariellen HyperandrogenaÈmie ± wirksam sein und koÈnnen durch
Injektion oder mittels Nasenspray verabÈ ber ihre antiandrogene
reicht werden. U
Wirkung hinaus unterdruÈcken sie auch
È strogenen. Aus
die Produktion von O
diesem Grund leiden die Patientinnen
JDDG | 7´2003 (Band 1)
541
542
UÈbersichtsarbeit
in der Folge an einem menopausalen
Syndrom und dessen Nebenwirkungen.
Gonadotropin-Releasing-Hormone-Antagonisten sind nicht in relevanten Aknestudien getestet, wobei sie nicht als
First-Linie-Therapie betrachtet werden
koÈnnen [53].
Dopamin-Agonisten
Akne und Hirsutismus bei Patientinnen
mit HyperprolaktinaÈmie (12 unter Behandlung mit Neuroleptika, 13 mit
Prolaktinom und 55 mit idiopathischer HyperprolaktinaÈmie) wurden mit
einem Dopamin-Agonisten, naÈmlich
Bromocriptin (5 ± 0,3 mg/d, n = 64),
Lisurid (375 ± 42 mg/d, n = 12) oder
Quinagolid (150 mg/d, n = 4) uÈber
11 ± 1 Monate behandelt. Nur bei den
Patientinnen mit HyperandrogenaÈmie
(initialer DHEA-Serumkonzentration
uÈber 368 mg/dL) kam es zu einer signifikanten Abnahme des Leeds-Aknescores
und der zirkulierenden TestosteronKonzentration (Evidenzebene 2c ± eine
Studie, n = 80) [54]. Hirsutismus und
Akne bei NormandrogenaÈmie besserten
sich nicht unter der Therapie mit dem
Dopamin-Agonisten. Dopamin-Agonisten stellen keine primaÈre Form der
Aknetherapie dar.
Hemmer der NebennierenrindeaktivitaÈt
Patienten mit Acne tarda, uÈberwiegend
weiblichen Geschlechts, leiden nicht selten an late-onset kongenitaler adrenaler
Hyperplasie, die durch einen angeborenen Defekt der 21-Hydroxylase oder der
11-Hydoxylase verursacht wird [10].
Die Therapie der Wahl liegt bei einer
niedrigdosierten oralen Prednisolontherapie mit 2,5±5 mg/d abends (Evidenzebene 5) [55]. Auch Patienten mit Acne
fulminans werden erfolgreich mit einer
Kombination von Prednisolon 30 g/d
uÈber 4 Wochen und Isotretinoin (0,5±
1 mg/kg/d) (Evidenzebene 5 ± eine Studie, n = 18) [56] oder mit Prednisolon
0,5±1 mg/kg/d uÈber 4±6 Wochen
und Isotretinoin (0,5 mg/kg/d) ab der
4. Woche (Evidenzebene 5 ± eine Studie,
n = 25) behandelt [57].
Hemmer des peripheren Androgenmetabolismus
5a-Reduktase-Inhibitoren
Wie oben besprochen, reduzierte Finasterid (5a-Reduktase-Typ-2-Inhibitor)
die AknelaÈsionen nach einer 12monatigen Behandlung von Patienten mit einer
JDDG | 7´2003 (Band 1)
Therapie der Akne mit Antiandrogenen ± Eine evidenzbasierte UÈbersicht
maÈûig bis schwer ausgepraÈgten Akne
aber die Ergebnisse waren klinisch unzureichend und signifikant schwaÈcher als
bei Flutamid (250 mg), Cyproteronacetat (2 mg)/Ethinylestradiol (35 mg) und
Cyproteronacetat (50 mg)/Ethinylestradiol (25 mg) (s. o., Evidenzebene 2c ±
eine Studie, n = 48) [33]. Interessanterweise zeigen Gestagene wie Norgestimat, Levonorgestrel, Dienogest,
Cyproteronacetat und Gestoden eine
hemmende Wirkung auf die 5a-Reduktase-AktivitaÈt [58]. Ergebnisse klinischer
Studien mit 5a-Reduktase-Typ-1-Inhibitoren sind nicht bekannt [59].
Hemmer der 3b -HydroxysteroidDehydrogenase-D5-4-Isomerase
Ergebnisse klinischer Studien mit Inhibitoren der 3b-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-D5-4-Isomerase, ein Enzym des
Androgenmetabolismus, das DHEA zu
Androstendion und Testosteron metabolisiert, sind nicht bekannt [7, 60].
Hemmer der 17b -HydroxysteroidDehydrogenase-Typ-2 und Typ-3
Ergebnisse klinischer Studien mit Inhibitoren der 17b-Hydroxysteroiddehydrogenase-Typ-2, ein Enzym des Androgenmetabolismus, das Testosteron zu
Androstendion metabolisiert, und Typ-3,
ein Enzym, das Androstendion zu Testosteron metabolisiert, sind nicht bekannt
[61, 62].
Topische Antiandrogene
Die Wirksamkeit topischer Antiandrogene [Cyproteronacetat, Inocoteron
(nichtsteroidales Antiandrogen), Spironolacton] wurde in klinischen Studien
nachgewiesen, blieb allerdings moderat
und, mit Ausnahme von Cyproteronacetat in einer kleinen Studie [63], nicht
mit der systemischen Wirkung der entsprechenden Wirkstoffe vergleichbar
(Cyproteronacetat und Akne: Evidenzebene 4 ± eine Studie, n = 40; Inocoteron
und Akne: Evidenzebene 1b ± eine Studie,
n = 126; Spironolacton und Seborrhoe:
Evidenzebene 4 ± eine Studie) [63±65].
In der kleinen, Placebo-kontrollierten
Cyproteronacetat-Studie fuÈhrte die topisch applizierte Substanz (20 mg/d in
einer liposomalen Lotion, n = 12; Placebo n = 16) zur signifikanten Reduktion
des Akneschweregrades innerhalb von
3 Monaten, der mit dem Effekt einer
systemischen Cyproteronacetat (2 mg)/
Ethinylestradiol
(35 mg)-Therapie
(n = 12) vergleichbar war.
Nebenwirkungen
Die Reduktion der initialen hohen
È strogendosis (50 mg) in Kontrazeptiva
O
auf 35 mg bis hin zu sogar 20 mg in manchen PraÈparaten hat zu einer erheblichen
Abnahme des kardiovaskulaÈren Risikos
gefuÈhrt [12]. Obwohl weiterhin existent,
naÈhert sich das Risiko des ischaÈmischen
Schlaganfalls unter niedrig dosierten
Kontrazeptiva nun dem der allgemeinen
Population an, und das Herzinfarkt-Risiko ist nur bei starken Raucherinnen
erhoÈht [66]. DaruÈber hinaus konnte
waÈhrend der Anwendung von KombinationspraÈparaten mit Levonorgestrel, Norethidronacetat, Desogestrel, Norgestimat, Gestoden als Gestagen aufgrund
È stradiols keine
des niedrig dosierten O
Gewichtzunahme [37, 52] und keine
AÈnderung der Serumlipide [34] beobachtet werden. Im Gegensatz dazu fuÈhren
È strogendoKontrazeptiva mit mittlerer O
sis (30±40 mg) zu einer leichten Gewichtzunahme [22]. Milde bis moderate
Episoden von Kopfschmerz (25±31 %),
BrustkoÈrperschmerz (15±20 %), Nausea
(10±17 %) und Dysmenorrhoe (10±
16 %) sind die haÈufigsten Nebenwirkungen unter Kontrazeptiva [29]. Amenorrhoe tritt bei 1,5±1,8 % der Patientinnen
auf. Die Nebenwirkungen unter der Desogestrel/Ethinylestradiol-Kombination
(reduzierte Libido, NervositaÈt, BrustkoÈrperschmerz) waren signifikant milder als
die der Cyproteronacetat/Ethinylestradiol-Kombination [22, 25]. Ein Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen wurde in 3,4 % der Frauen unter
Cyproteronacetat/Ethinylestradiol registriert [21]. In einer groûen Metaanalyse
wurde das kanzerogene Risiko fuÈr Frauen, die eine kontrazeptive Therapie uÈber
8 Jahre erhalten haben, als geringfuÈgig
eingestuft [12, 67]. WaÈhrend Kopfschmerz, Gewichtszunahme, StimmungsaÈnderungen, Sinusitis, grippenaÈhnliche Symptomatik und abdominale
Schmerzen der Kombination Gestagen/
È strogen zugesprochen werden, sind
O
SerumlipidabnormalitaÈten gestagenassoziierte und Nausea, BrustkoÈrperschmerz
und BrustkoÈrpervergroÈûerung oÈstrogenassoziierte Nebenwirkungen. Die Kombination Drospirenon/Ethinylestradiol
kann aufgrund der Spironolacton-aÈhnlichen Wirkung von Drospirenon eine
HyperkalaÈmie verursachen.
UÈbersichtsarbeit
Therapie der Akne mit Antiandrogenen ± Eine evidenzbasierte UÈbersicht
Als Nebenwirkungen von Spironolacton
werden HyperkalaÈmie, abnormale Mensis, BrustkoÈrperschmerz, Polyurie/Polydipsie, MuÈdigkeit, Nausea, Kopfschmerz,
reduzierte Libido, BrustdruÈsenkarzinom
beschrieben. Davon wurden in der Studie [32] als Nebenwirkungen mit einer
HaÈufigkeit von uÈber 5 % nur MenstruationsunregelmaÈûigkeiten (17,5 %), Lethargie,
MuÈdigkeit,
Kopfschmerz
(16,3 %) und leichte HyperkalaÈmie
(13,7 %) angegeben. Immerhin zeigten
57,5 % der Patientinnen dieser Studie
keine Nebenwirkungen.
Die wichtigste Nebenwirkung von Flutamid ist eine letal verlaufende akute
Hepatitis [68]. Unter Bromocriptin
kann es zu Nausea and Tinnitus kommen [69].
Abschlieûende Beurteilung
Die antiandrogene Therapie ist weiblichen Patienten vorbehalten, die weitere
Zeichen eines peripheren Hyperandrogenismus oder einer HyperandrogenaÈmie aufweisen. DaruÈber hinaus koÈnnen
Frauen mit Acne tarda, mit persistierender, therapieresistenter Akne bei gleichzeitigem Kontrazeptionswunsch und
im Rahmen der DurchfuÈhrung einer
systemischen Isotretinoin-Therapie mit
Antiandrogenen behandelt werden. Die
antiandrogene Therapie ist keine primaÈre Monotherapie einer nicht entzuÈndlichen und milden entzuÈndlichen
Akne [1].
Von den zur VerfuÈgung stehenden
therapeutischen MoÈglichkeiten zeigen
die Kombinationen Cyproteronacetat
(2 mg)/Ethinylestradiol (35 mg), Drospirenon (3 mg)/Ethinylestradiol (30 mg)
und das kombiphasische PraÈparat mit
Desogestrel
(25 mg)/Ethinylestradiol
(40 mg) fuÈr 1 Woche gefolgt von Desogestrel (125 mg)/Ethinylestradiol (30 mg)
fuÈr 2 Wochen die staÈrkste Wirkung gegen Akneeffloreszenzen (Tabelle 2).
È berDie empfohlene Therapiedauer zu U
pruÈfung der Wirksamkeit betraÈgt 6±12
Monate. Bei einer kuÈrzeren Therapiedauer wird das Potential der antiandrogenen Therapie nicht ausgeschoÈpft, bei
einer laÈngeren Therapie ist in der Regel
keine VerstaÈrkung der Wirkung mehr
zu erwarten. Gegen Akne zugelassene
Kontrazeptiva kann der Hautarzt selbstaÈndig verordnen und uÈberwachen,
eine Kooperation mit dem GynaÈkologen
der Patientin ist allerdings empfehlenswert. Die antiandrogene Therapie kann
als Monotherapie aber auch ± zur Potenzierung des Effektes ± mit anderen topischen oder systemischen Antiakne-Medikamenten kombiniert werden [1].
Die Therapie mit Antiandrogenen setzt
voraus, daû keine entsprechenden
Kontraindikationen vorliegen [69] (Ta<<<
belle 3).
Tabelle 2: Evidenzbasierte Ergebnisse der Therapievergleichsstudien mit Antiandrogenen.
Table 2: Evidence-based results of clinical comparative trials with hormonal antiandrogens.
Evidenzebene
Cyproteronacetat (2 mg)/Ethinylestradiol (35 mg)
=
Drospirenon (3 mg)/Ethinylestradiol (30 mg)
[43]
1b
Cyproteronacetat (2 mg)/Ethinylestradiol (35 mg)
=
kombiphasisches PraÈparat mit
Desogestrel/Ethinylestradiol
(25 mg/40 mg fuÈr 7 und
125 mg/30 mg fuÈr 15 Tage)
[22]
2b
Cyproteronacetat (2 mg)/Ethinylestradiol (35 mg)
>
Desogestrel (150 mg)/Ethinylestradiol (30 mg)
[25]
2b
Cyproteronacetat (2 mg)/Ethinylestradiol (35 mg)
>
Levonorgestrel (150 mg)/Ethinylestradiol (30 mg)
[24]
[49]
1b
4
Cyproteronacetat (2 mg)/Ethinylestradiol (35 mg)
>
Flutamid (250 mg/d)
[33]
2c
Chlormadinonacetat
(2 mg)/Ethinylestradiol (30 mg)
>
Levonorgestrel (150 mg)/Ethinylestradiol (30 mg)
[29]
2c
Desogestrel (150 mg)/Ethinylestradiol (30 mg)
>
Levonorgestrel (150 mg)/Ethinylestradiol (30 mg)
[36]
[47]
2b
2c
Desogestrel (150 mg)/Ethinylestradiol (30 mg)
>
Gestoden (75 mg/d)
[48]
4
Levonorgestrel (100 mg)/Ethinylestradiol (20 mg)
=
Norethindronacetat (1 g)/Ethinylestradiol (20 mg)
[52]
4
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544
UÈbersichtsarbeit
Therapie der Akne mit Antiandrogenen ± Eine evidenzbasierte UÈbersicht
4
Tabelle 3: Kontraindikationen einer antiandrogenen Therapie (modifiziert aus [69]).
Table 3: Contraindications for treatment with antiandrogens (modified after [69]).
5
Absolute Kontraindikationen
± Schwangerschaft
± Aktuelles BrustdruÈsenkarzinom
± Stillzeit 6 Wochen nach der Geburt
± Alter > 35 Jahre und starke Raucherin (> 15 Zigaretten/Tag)
± Hypertonus: ³ 160 mm Hg systolisch und ³ 100 mm Hg diastolisch
± Diabetes mellitus mit Nephropathie, Retinopathie, Neuropathie,
vaskulaÈrer Beteiligung oder mit Dauer von > 20 Jahren
± Tiefvenenthrombose: Anamnese oder aktuelle Manifestation
± Lungenembolie: Anamnese oder aktuelle Manifestation
± Lange postoperative Immobilisation
± Kardiale Erkrankung: Anamnese oder aktuelle ischaÈmische Manifestation, Klappenkrankheit mit Komplikationen
± Schlaganfall: Anamnese oder aktuelle Manifestation
± Kopfschmerz: MigraÈne mit fokalem Befall oder MigraÈne ohne fokalen
Befall und Alter > 35 Jahre
± Aktive virale Hepatitis
± Schwere dekompensierte Leberzirrhose
± Benigner oder maligner Lebertumor
Relative Kontraindikationen
± BrustdruÈsenkarzinom vor ³ 5 Jahren
± Stillzeit: 6. Woche ± 6. Monat
± Postpartum < 21 Tage
± Alter > 35 Jahre und leichte Raucherin (£ 15 Zigaretten/Tag)
± Hypertonus: Anamnese,140±159 mm Hg systolisch und
90±99 mm Hg diastolisch
± Kopfschmerz: MigraÈne ohne fokalen Befall und Alter < 35 Jahre
± HyperlipidaÈmie
± Vaginale Blutung unklarer Genese
± Erkrankung der GallengefaÈûe
± Leichte kompensierte Leberzirrhose
± Cholostase assoziiert mit Anwendung von Kontrazeptiva
± MedikamentoÈse Therapie mit Substanzen, die die Leberenzyme
beeinflussen
6
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8
9
10
11
12
13
14
Korrespondenzanschrift
Prof. Dr. med. Christos C. Zouboulis
Klinik und Poliklinik fuÈr Dermatologie
UniversitaÈtsklinikum Benjamin Franklin
Freie UniversitaÈt Berlin
Fabeckstraûe 60±62
D-14195 Berlin
Tel.: 0 30-84 45-69 10
Fax: 0 30-84 45-69 08
E-mail: [email protected]
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