Bipolare Depression

Medikamentöse Therapie mit Antipsychotika: Ist ein
phasenprophylaktischer Effekt gesichert?
Dr. med. Th. Thomas
Aubel Aubel
Dortmund
Dortmund
Bipolare Tatsachen
Bipolar - I
Störung (1.5%)
Bipolares Spektrum
(bis 8%)
- Bipolar II
- Temperamentsstörungen
Forschungsergebnisse
Die Depression dominiert den Verlauf der bipolaren Störung
Bipolar I
asymptomatisch
53%
manisch/
hypomanisch
20%
symptomatisch
47%
depressiv
67%
Bipolar II
asymptomatisch
46%
symptomatisch
54%
gemischt
13%
hypomanisch
2% gemischt
4%
depressiv
94%
Judd et al. Archives of General Psychiatry; 2002; 2003
Leitlinien
zur Therapie der bipolaren Depression
CPGBD-VA Lithium oder VPA oder CBZ (ggf. plus SSRI/Bupropion)
DGPPN:
Lithium oder VPA oder CBZ (ggf. plus SSRI/Bupropion)
NVVP:
Lithium oder VPA oder CBZ (ggf. plus SSRI/Moclobemid)
APA:
Lithium oder Lamotrigin (ggf. plus SSRI oder Bupropion)
BAP:
Stimmungsstabilisierer plus SSRI
RANZCP:
Stimmungsstabilisierer (ggf. plus AD)
ECGS:
(Lithium und/oder LTG) oder (Lithium + AD)
WFSBP:
(Lithium oder Lamotrigin) plus (SSRI oder Bupropion)
1999
2004
2007
SIGN:
(Stimmungsstabilisierer oder AP) + Antidepressivum
S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie
Bipolarer Störungen
Langversion Online Mai 2012
Projektleitung: Prof. Dr. Dr. Michael Bauer
Projektkoordination: Prof. Dr. Andrea Pfennig
Begleitet von Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen
Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF)
Und >50 deutsche Experten u.a. Juckel, Assion etc.
Von der Evidenz zur Empfehlung
Evidenzgrad
hoch
moderat
gering
Wenn Evidenz nicht zu erwarten ist,
jedoch klinischer Konsens besteht
Wenn Aussage getroffen werden sollte, und z.
B. keine adäquate Evidenz gefunden wurde
Empfehlungsgrad
A
Starke
Empfehlung
„soll“
B
Empfehlung
„sollte“
0
Empfehlung
offen
„kann“
Klinischer
Konsens
„klinischer
Konsens:
soll, sollte,
kann“
KKP
Statement
Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie
bei akuter bipolarer Depression
– S3 Leitlinien der DGBS, 2012
Bauer et al.
Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie
bei akuter bipolarer Depression
– S3 Leitlinien der DGBS, 2012
Bauer et al.
30
9
Effekte des Absetzens von Lithium!
Die Datenlage:
•
Trotz relativ hoher Zahlen für Therapieabbrüche/
unterbrechungen existieren wenige Studien zu den
Auswirkungen  insbesondere zu Langzeiteffekten
•
Einige Studien haben gezeigt, dass ein Abbruch der
Langzeitlithiumbehandlung
zu einem erhöhten und früheren Rückfallrisiko führt (Maj et al.,
•
1998; Suppes et al., 1991; Faedda et al., 1993; Balessarini et al., 1999)
•
Zu einem erhöhten Suizidrisiko führt
•
(Müller-Oerlinghausen et al., 1992; Tondo et al., 1998)
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Seite
Effekte des Absetzens: Datenlage (2)
•
•
•
•
Suppes et al. (1991)
Lithiumunterbrechung ist mit einer besonders hohen
Rückfallrate von Bipolar I erkrankten Patienten
vergesellschaftet (Manien früher als Depressionen)
die Anzahl der Phasen ist höher als vor der
Lithiumbehandlung
die mittlere Zeit bis zum Wiederauftreten einer Phase (5
Monate) war 7x kürzer als die spontanen Intervalle
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Datenlage zu unterschiedlichen Arten der Lithiumunterbrechung I
Faedda et al. (1993) und Baldessarini et al. (1999):
Ein höheres Rückfallrisiko besteht nach einem abrupten
Unterbrechung (<2 Wochen) im Vergleich zu einer allmählichen
Unterbrechung über mehrere Wochen
- Dieser Fakt konnte in einigen Studien repliziert werden:
- Rückfallrisiko war deutlich geringer, wenn Lithium-Unterbrechung
allmählich erfolgte (41%)
- Zeit bis zum 1. Rückfall nach der Lithiumunterbrechung war kürzer
als die „natürlichen“ Intervalle bei bipolaren Patienten (Tondo et al.
2001)
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Wiederbeginn der Lithiumbehandlung
Post et al. (1990. 1992) Loss of efficacy after discontinuation
Fallserie: Nach einem Wiederbeginn der Lithiumbehandlung ist die
Behandlung nicht mehr so wirksam wie vorher
Maj et al. (1995)
Von 54 bipolar erkrankten Patienten wurden 18.5% gefunden, die
während der Lithiumbehandlung episodenfrei waren und nach dem
Wiederbeginn der Behandlung neue Erkankungsphasen bekamen
 als Wirksamkeitsverlust interpretiert
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Praktische Konsequenzen
Veränderungen in der Behandlung mit Lithium bei affektiv erkrankten Patienten
(Dosisreduktion, Absetzen etc.)
- So langsam und vorsichtig wie
möglich
- Je länger die Behandlung,
desto langsamer
- mit engmaschiger klinischer
Beobachtung
- Cave: Suizidalität
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Song: ‚Lithium‘ von NirvanaKurt Cobain
(1967-1994)
I'm so happy
Cause today I found my friends
They're in my head
I'm so ugly
But that's ok, 'cause so are you
We've broke our mirrors
Sunday morning
Is everyday for all I care
And I'm not scared
Light my candles
In a daze 'cause I've
found god
Yeah (bunch of times)
I'm so lonely and
That's ok, I shaved my head
And I'm not sad
And just maybe
I'm to blame for all I've
heard
And I'm not sure
I'm so excited
I can't wait to meet you
there
And I dont' care
I'm so horny but
That's ok, my will is good
Yeah (bunch of times)
 Klub 27
 Kurt Cobain / David Grohl Drummer jetzt Foo Fighters)
 Amy Winehouse
 Janis Joplin
 Jimi Hendrix
 Brian Jones (Gitarrist Rolling Stones)
 Jim Morrison (Sänger The Doors)
 Roman 27 Kim Frank (ECHT)
16
33
18
Übersicht
Olz (Sanger,2001)
Olz v. Val
Olz v. Placebo 3wks (Tohen, 1999)
Olz v. Placebo 4 wks (Tohen, 2002)
Olz v. Valproat (Tohen, 2002)
Olz/Li/Val v. Li/Val (Tohen,2002)
(Tohen, 2002)
Olz/Li or Val v. Li or Val
(Tohen, 2002)
Olz v. Lithium
(Tohen, 2002)
Olz/Flu v. Olanzapine
(Poster: Tohen 2002)
Akute manische
oder gemischte
Episode
Akute
Depression
Langzeitbehandlung
Symptomatischer Rückfall in die
Manie oder Depression
Definition Rückfall: YMRS ≥ 15 und HAM-D ≥ 12
Wahrscheinlichkeit für eine
anhaltende Remission
1.0
0.9
Olanzapin (N=125)
Valproat (N=126)
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
Valproat:
Olanzapin:
Rückfallrate
Zeit bis zum Rückfall
0.2
0.1
0.0
0
30 60
57%
42%
(p=.416)
(p=.224)
90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Zeit bis zum Rückfall (Tage)
Tohen M, et al.; Am J Psychiatry 2003;160: 1263-71
Zulassungsstatus in Deutschland
Klasse
Produkt
Depression
Phasenprophylaxe
Antipsychotika
2. Generation
Abilify
2 Studien FDA Zulas
Nach akuten Manien, b.
Abilify-Respondern
Zyprexa
bei ZyprexaRespondern
Nach akuten Manien, b.
Zyprexa -Respondern
Moodstabilizer
Lithium
Therapieresistenz ADUnverträglichkeit
Switchrisiko
Antiepileptika
Valproat
widersprüchl. Daten
Manie
Seroquel
Risperdal
Zeldox
Sycrest
Lamotrigin
Antidepressia
zugelassen
SSRI/SNRI
keine Evidenz
eingeschränkt zugelassen
nicht zugelassen
Aus den aktuellen Fachinformationen der genannten Präparate
Indikationen für Abilify bei der
Bipolar-I-Störung

Behandlung mittelschwerer bis

schwerer manischer Episoden

Prävention einer erneuten manischen
Episode bei Patienten, bei denen bisher
überwiegend manische Episoden
auftraten und deren manische Episoden
auf die Behandlung mit Aripiprazol
ansprachen
Aripiprazol bleibt 12 Wochen lang wirksam
Woche
0
-3,75
-7,50
-11,25
-15,00
Verbesserung
0
Mittlere Änderung des YMRSGesamtscores gegenüber der
Ausgangsphase (LOCF)
Mittlere (±SE) Änderung des YMRSGesamtscores gegenüber der
Ausgangsphase (LOCF)
Woche
-5,00
-10,00
-15,00
-20,00
0
Aripiprazol
(n=154)
3
6
9
12
Lithium
(n=155)
0
Aripiprazol
(n=166)
3
6
9
12
Haloperidol
(n=161)
Ausgangswert des YMRS-Gesamtscores (mittlere Dosis mg/Tag): linke Graphik – Aripiprazol (23,6) 28,5; Lithium (1211)
29,2; rechte Graphik – Aripiprazol (22,0) 28,4; Haloperidol (7,4) 28,0.
Keck et al. Posterpräsentation APA 2007:NR304 und Dillenschneider et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci
2007;257(Suppl. 2):35.
Datenlage Seroquel
Bipolare Störungen
Bipolar Depression
(QTP XR
Monotherapy)
Mania
(QTP XR Monotherapy)
Trial
002XR
Maintenance
(Adjunct
Therapy)
Trial
127
Trial
004XR
Mania
(Monotherapy;
Haloperidol Comparator)
Mania
(Monotherapy;
Lithium Comparator)
Trial10
4
Trial10
5
Trial99
Individuelle
Studien
Trial
126
Trial
144
Maintenance
(Monotherapy;
Lithium Comparator)
Mania
(Adjunct
Therapy)
Trial10
0
BOLDER
I
EMBOLDEN
EMBOLDEN
II
I
BOLDER
II
Bipolare Depression
Bipolare Depression
(Monotherapie;
(Monotherapie;
Paroxetine als
Lithium als
Vergleichssubstanz)
Vergleichssubstanz
Bipolare Depression
(Monotherapie)
Eine zusammengefasste Analyse der
BOLDER I und BOLDER II Studien:
Quetiapinmonotherapie bei der Behandlung
der bipolaren Depression
Ergebnisse zweier multizentrischer,
randomisierter, doppel-blinder und Plazebokontrollierter Studien
Studiendesign
Quetiapin 300 mg/Tag
(n=172)
Quetiapin 600 mg/Tag
(n=169)
Plazebo
(n=168)
“Washout”
(7–28 Tage)
Screening
Randomisierung
Behandlung
(8 Wochen)
Ambulante BP I und BP II Patienten (DSM IV, 39-41 Zentren in den USA)
Calabrese et al 2005; Thase et al 2006
Primärziel

Wirksamkeit einer Quetiapinmonotherapie bei bipolarer
Depression

Änderung des MADRS-Gesamtscores bis
Behandlungswoche 8
Calabrese et al 2005; Thase et al 2006
MADRS-Gesamtscores
Studiendauer (Woche)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0
Quetiapin 600 mg
Quetiapin 300 mg
Placebo
-4
-20
3
4
5
6
7
8
-4
***
-16
2
-8
-8
-12
1
0
0
Verbesserung
(mittlere Veränderung vom Ausgangs-Score)
MADRS
Studiendauer (Woche)
***
-12
***
***
***
*** *** *** ***
-16
***
BOLDER I
***p<0.001 vs Placebo für beide Verum-Arme zu jedem Zeitpunkt
-20
*** ***
***
*** *** ***
BOLDER II
Calabrese et al 2005, ECNP
Quetiapin Monotherapie
zur Behandlung der bipolaren
Depression:
EMBOLDEN I+II Studien
Efficacy of Monotherapy BipOLar DEpressioN
Zwei multizentrische, doppel-blinde, randomisierte,
Plazebo-kontrollierte Studien mit
Parallelgruppendesign, bestehend aus einer 8wöchigen Akutphase, gefolgt von einer
26- bis 52-wöchigen Erhaltungstherapiephase
EMBOLDEN I + II: Studiendesign
(Akute Phase)
Quetiapin 300 mg/Tag
Quetiapin 600 mg/Tag
Washout
(5–28 Tage)
Lithium (0.6-1.2 mEq/L) /
Paroxetin 20mg/day
Plazebo
Einschluß
Randomisierung
Akute Phase
(8 Wochen)
Randomisierung im Verhältnis 2:2:1:1
EMBOLDEN I: Veränderung im MADRS
Gesamtscore
Durchschnittl. Änderung vom
Ausgangswert
Besserung
Studienwoche
1
2
3
4
-10,00
*
***
*
**
-15,00
-20,00
*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs Plazebo
ITT, LOCF
6
7
8
High [Donepezil]
Quetiapin 300 mg (n=255)
Low [Donepezil]
Quetiapin 600 mg (n=263)
High [Placebo]
Plazebo (n=129)
XY (Scatter) 7
Lithium (n=136)
0
-5,00
5
**
***
*
**
***
***
Akutphase
EMBOLDEN II: Veränderung im MADRS
Gesamtscore
Studienwochen
Durchschnittl. Änderung vom
Ausgangswert
Besserung
1
2
3
4
0
6
7
8
High [Donepezil]
Quetiapin 300 mg (n=229)
Low [Donepezil]
Quetiapin 600 mg (n=232)
High [Placebo]
Plaebo (n=121)
XY (Scatter) 7
Paroxetin (n=118)
-5,00
-10,00
5
*
**
-15,00
-20,00
*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs placebo
ITT, LOCF
**
***
**
***
***
***
Akutphase
EMBOLDEN I and II:
Studiendesign
Akute Phase
Continuation Phase
Quetiapin
300 mg/Tag (n=141)
Quetiapin
300 mg/Tag
Plazebo (n=144)
Quetiapin
600 mg/Tag (n=149)
Quetiapin
600 mg/Tag
Plazebo (n=151)
Washout
(5–28 Tage)
Lithium/Paroxetin
Plazebo
Einschluß
Randomisierung
Randomisierung
Woche 52
AstraZeneca Data on File.
EMBOLDEN I and II: Zeit bis zum
Wiederauftreten einer affektiven Episode
Anteil Patienten ohne Ereignis
1.0
0.9
Quetiapina (n=290)
Plazebo (n=294)
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
HR: 0.51, 95%, CI 0.38 to 0.69; p<0.001
0.0
0
100
200
300
400
500
Tage
AZusammenfassung
der Gruppe der Patienten die randomisiert wurden zur Behandlungsgruppe
300 oder 600 mg in der Therapieerhaltungsphase;
ITT Population
Warum wirkt Quetiapin
antidepressiv?
Depression und Neurotransmitter
Quetiapin
Dopamin
D2-Antagonist
Serotonin
5-HT2A-Antagonist
Norquetiapin
Noradrenalin
Wiederaufnahme-Hemmung
Modifiziert nach Tafet et al, 2001; Goldstein et al, 2007
Wirkmechanismus von Seroquel
Quetiapin + Norquetiapin = Seroquel®
Modifiziert nach: Goldstein et al, 2007
Manie
+ Depression = Bipolar
Quetiapin + Norquetiapin = Seroquel Prolong
Antidepressive Effekte
Antimanische Effekte
Quetiapin
Nyberg et al, 2007, ECNP-Kongress
Norquetiapin
Phasenprophylaxe bei bipolaren Störungen
 Heinz Grunze
Jörg Walden
Behandlung nach Polaritätsindex

= 1 gleich wirksam

bei der Verhütung einer

Manie oder Depression

>1 bessere Manieverhütung

<1 bessere Depressionsverhütung
Behandlung nach Polaritätsindex

12,09 Risperidon

4,38
Aripripazol

3,91
Ziprasidon

2,98
Olanzapin

1,14
Quetiapin

1,39
Lithium

0,40
Lamotrigen
Medikamentöse
Behandlungsmöglichkeiten

Lithium

Antikonvulsiva

Antidepressiva

Antipsychotika
Zulassungsstatus in Deutschland
Klasse
Produkt
Depression
Phasenprophylaxe
Antipsychotika
2. Generation
Abilify
2 Studien FDA Zulas
Nach akuten Manien, b.
Abilify-Respondern
Zyprexa
bei ZyprexaRespondern
Nach akuten Manien, b.
Zyprexa -Respondern
Moodstabilizer
Lithium
Therapieresistenz ADUnverträglichkeit
Switchrisiko
Antiepileptika
Valproat
widersprüchl. Daten
Manie
Seroquel
Risperdal
Zeldox
Sycrest
Lamotrigin
Antidepressia
zugelassen
SSRI/SNRI
keine Evidenz
eingeschränkt zugelassen
nicht zugelassen
Aus den aktuellen Fachinformationen der genannten Präparate
Medikamentöse Therapie mit Antipsychotika: Ist ein
phasenprophylaktischer Effekt gesichert?
Die Studienlage zeigt einen antidepressiven Effekt bei
Quetiapin und Aripripazol,
die auch eine eingeschränkte Zulassung haben.
Bei Olanzapin ist dieser Effekt auch gegeben.
Zur Phasenprophylaxe ist die Datenlage unspezifisch
Im Behandlungsalltag zeigt sich aber ein
phasenprophylaktischer Effekt aller 3 Substanzen
Medikamentöse Therapie mit Antipsychotika: Ist ein
phasenprophylaktischer Effekt gesichert?
Das war´s von
meiner Seite
Fragen dürfen jetzt
gestellt werden!
Und werden auch
beantwortet.