CLL Lengerke C - Universitätsspital Basel

Chronische lymphatische
Leukämie
Prof. Claudia Lengerke
Abteilung für Hämatologie
Universitätsspital Basel
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SELBST)))/
ERNEUERUNG)
DIFFERENZIERUNG/UND/PROLIFERATION/(EXPANSION))
ERYTHROZYTEN)
)
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THROMBOZYTEN)
T
h
e
T
h
e
T
h
e
)
GRANULOZYTEN)
MONOZYTEN)
)
STAMMZELLE)
T000LYMPHOZYTEN)
medArt basel `15
B)))LYMPHOZYTEN)
CLL: unkontrollierte Akkumulation von
malignen B-Lymphozyten in Blut und Organen
(v. a. Knochenmark, Lymphknoten, Milz)
CLL ist eine Neoplasie der
differenzierten B-Zellen
Ca. 1
Monoklonale
B-Lymphozytose
% pro
stimulation
Jahr
Antigen-
medArt basel `15
tion
Environment
Evolu
Mutationen
•  < 5x109 monokl. B-Zellen,
keine weiteren Symptome
•  5-15% der Personen >60 J.
CLL, andere BZellneoplasie
Fallvignette
43 jähriger Patient, ansonsten gesund, stellt sich mit Halsschmerzen und
trockenem Husten beim Hausarzt vor. Fieber wird verneint.
Geröteter Rachenraum ohne Beläge, zervikale Lymphadenopathie (bis 2
cm, indolent, anamnestisch seit mehreren Wochen bestehend).
Blutbild:
Hb 145 g/dl, Tc 360 x109/l G/l, Leukozyten 35 x109/l (v. a. Lymphozyten)
Was unternehmen Sie?
(A) Es liegt am ehesten ein viraler Infekt der oberen Atemwege mit
Begleitleukozytose vor. Klinische Kontrolle nach einer Woche.
(B)  Sofortige stationäre Einweisung mit Verdacht auf Leukämie
(C)  Körperliche Untersuchung, Hand-Differentialblutbild
(E)  Einweisung zum HNO-Spezialisten zur Abklärung der zervikalen LK
medArt basel `15
Lymphozytose
Definition: Absolutzahl Lymphozyten >4.0x109/l
„Reaktiv“
²  Virale Infekte
–  Mononukleose
–  Andere virale Erkrankungen
²  Bakterielle Infekte
–  Bordetella pertussi/parapertussi
–  Bartonella henselae
²  Parasiteninfekte (Protozoen)
–  Toxoplasmose
–  Babesiosis
²  Nicht infektiöse Ursachen
– 
– 
– 
– 
Kollagenosen
Serum-Krankheit
Medikamentenallergie
Postsplenektomie
medArt basel `15
u  Reifzellige B-Lymphozyten
Neoplasien
– 
– 
– 
– 
– 
– 
– 
– 
CLL
Prolymphozytenleukämie
Haarzellenleukämie
Plasmazellmyelom/-leukämie
Follikuläres Lymphom
Mantelzell-Lymphom
Marginalzonen-Lymphom
Morbus Waldenström
u  Reifzellige T-Lymphozyten
Neoplasien
– 
– 
– 
– 
– 
– 
LGL (large granular lymphocyte) Leukämie
Adulte T-NHL
Prolymphozytenleukämie
Mycosis fungoides (Sézary)
Angioimmunoblastische T-NHL
Hepatosplenische T-NHL
NHL = Non-Hodgkin Lymphom
CLL - Epidemiologie
•  Häufigste Leukämieform in der westlichen Welt (ca. 40%)
•  Inzidenz: ca. 5-7 Fälle /100.000 Einwohner /Jahr
Individuelles Risiko im Laufe des Lebens an CLL zu erkranken: ca. 0.6%
medArt basel `15
SEER Database 2010-2012
CLL - Epidemiologie
•  Häufigste Leukämieform in der westlichen Welt (ca. 40%)
•  Inzidenz: ca. 5-7 Fälle /100.000 Einwohner /Jahr
•  Mehr Männer betroffen (m:w = 1,7:1)
•  Medianes Alter bei Diagnosestellung: 70 Jahre
•  Risiko bei Exposition zu Benzol u.ä., sonst keine klare Assoziation mit
Umweltfaktoren
•  Abhängig von genetischen Faktoren (häufiger in USA/Europa, weniger in
Afrika, kaum in Asien), Vererbbarkeit?
- familiäre Häufung beobachtet
- Personen mit Verwandten 1. Grades mit CLL: 8.5fach erhöhtes Erkrankungsrisiko
medArt basel `15
Goldin LR et al, Br J Haematol, 2010
Fallvignette
43 jähriger Patient, ansonsten gesund, stellt sich mit Halsschmerzen und
trockenem Husten beim Hausarzt vor. Fieber wird verneint.
Geröteter Rachenraum ohne Beläge, zervikale Lymphadenopathie (bis 2
cm, indolent, anamnestisch seit mehreren Wochen bestehend).
Blutbild:
Hb 145 g/dl, Tc 360 x109/l G/l, Leukozyten 35 x109/l (v.a. Lymphozyten)
Was unternehmen Sie?
(A)  Es liegt am ehesten ein viraler Infekt der oberen Atemwege mit
Begleitleukozytose vor. Klinische Kontrolle in einer Woche.
(B)  Sofortige stationäre Einweisung mit Verdacht auf Leukämie
(D)  Körperliche Untersuchung, Hand-Differentialblutbild
(F)  Einweisung zum HNO-Spezialisten zur Abklärung der zervikalen LK
medArt basel `15
Morphologie der Lymphozyten
Morphologie der Lymphozyten
Normaler
Lymphozyt
Atypischer
Lymphozyt
Gumprecht
Schollen
Verdacht auf CLL
Neoplastischer Lymphozyt
medArt basel `15
(Typisch: Gumprecht Schollen)
Fallvignette
Körperliche Untersuchung: Lymphknoten bis 2 cm inguinal und
axillär, ansonsten keine Auffälligkeiten.
Differentialblutbild: absolute Lymphozytose (32x10 9 /l), die
Verteilung der sonstigen Leukozyten-Subgruppen ist normal.
Hand-Differentialblutbild: Vermehrung kleiner differenzierter
Lymphozyten und einzelne Kernschatten.
Was ist der nächste diagnostische Schritt?
(A)  Immunphänotypisierung im peripheren Blut
(B)  Knochenmarkpunktion
(C)  Ganzkörper-PET/CT bei Verdacht auf Lymphom
(D)  Biopsie der vergrösserten zervikalen Lymphknoten
medArt basel `15
Bestätigung der Diagnose CLL
•  Blutbild:
≥ 5 x 109/l B-Lymphozyten im peripheren Blut ≥ 3 Monate
•  Differentialblutbild
•  Immunphänotypisierung
medArt basel `15
Hallek M, et al. Blood 2008; 111:5446-5456.
Fallvignette
Körperliche Untersuchung: Lymphknoten bis 2 cm inguinal und
axillär, ansonsten keine Auffälligkeiten.
Differentialblutbild: absolute Lymphozytose (32x10 9 /l), die
Verteilung der sonstigen Leukozyten-Subgruppen ist normal.
Hand-Differentialblutbild: Vermehrung kleiner differenzierter
Lymphozyten und einzelne Kernschatten.
Was ist der nächste diagnostische Schritt?
(A)  Immunphänotypisierung im peripheren Blut
(B)  Knochenmarkpunktion
(C)  Ganzkörper-PET/CT bei Verdacht auf Lymphom
(D)  Biopsie der vergrösserten zervikalen Lymphknoten
medArt basel `15
Immunphänotpysierung:
Erkennung von Proteinen auf der Zelloberfläche durch
Kopplung mit Fluoreszenz-tragenden Antikörpern
Immunphänotypisierung
CLL „Phänotyp“: CD19+ CD23+ CD5+ CD20dim+,
medArt basel `15 monoklonal (Kappa oder Lambda)
Weitere Diagnostik
•  Anamnese, körperliche Untersuchung
medArt basel `15
Klinische Präsentation
Organ-/LK-Infiltration
Kompression
Verdrängung
Anämie
Thrombopenie
Neutropenie
Allgemein:
•  B-Symptome
•  Müdigkeit
LK: schmerzfrei
verschiebbar
derb
Spezifisch:
•  Autoimmunphänomene
•  Immunglobulinmangel: Infekte
medArt basel `15
Reduzierte Lebensqualität
QoL
Bevölkerung
CLL Patienten
Allgemeinzustand
70.8
64.5
Soziale Funktionen
91.0
72.7
Emotionales funktionieren
78.7
64.5
Müdigkeit
17.1
40.7
Schlaflosigkeit
16.4
35.4
Appetitlosigkeit
5.4
17.2
HRQoL = health-related quality of life
p < 0.001 for all comparisons
medArt basel `15
Eichhorst BF, et al. J Clin Oncol 2007
Infekte, Autoimmunphänomene
•  Infekte
-  durch Immunglobulin-Mangel, Neutropenie, T-/NK-Zelldysregulation
-  Massnahmen:
Impfungen (Influenza, Pneumokokken)
Immunglobuline bei Infektneigung (>2 bakt. Infekte/Jahr) u. IgG<4g/l
•  Autoimmunphänomene
-  durch Dysregulation des Immunsystems, Auto-Ak werden
wahrscheinlich vom leukämischen Klon produziert
-  bis zu 10-25% der Patienten
-  vor allem gegen Blutzellen: 5-10% AIHA, 2-3% ITP, PRCA, selten
Autoimmunneutropenie
medArt basel `15
Weitere Diagnostik
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Anamnese, körperliche Untersuchung
Retikulozytenzahl, Chemogramm (Nierenfunktion?, LDH, ..)
Immunglobuline quantitativ im Serum
Elektrophorese, Immunfixation im Serum und Urin
Coombs-Test, Haptoglobin
Abdomensonographie
Vor Therapiebeginn empfohlen:
•  Knochenmarkuntersuchung: Evaluation von Zytopenien
•  Genetik: Zytogenetik, FISH (del17p13), TP53 Mutationsanalyse
•  Lymphknoten-Biopsie: falls Diagnose nicht gesichert
Bei spezifischer Fragestellung, in klinischen Studien:
•  CT-Untersuchung: Lymphome, Organbefall, Infektherde?
•  „Investigational“: Thymidinkinase, Beta2 Mikroglobulin, IgHV Mutationsstatus,
CD38, ZAP70, u.a.
medArt basel `15
Symptomatik bei Diagnosestellung
Prozent der CLL Patienten
100
•  Schmerzlose LKSchwellung
80
60
~75%
Asymptomatisch
•  25% Zufallsbefund
•  5-10% der Fälle:
B-Symptome
40
20
~25%
medArt basel `15
Symptome
•  Gelegentlich:
Infektionen, Anämie,
Thrombopenie,
Autoimmunphänomene
Klinische Stadien
Nach Binet:
Stadium
Organvergrösserung *
Hämoglobin g/l
Thrombozyten G/l
A (50-60%)
B (30%)
C (<20%)
<3 Regionen befallen
>100
>100
>3 Regionen befallen
>100
>100
irrelevant
<100 oder <100
*Lymphknoten >1.5 cm Hals, Axilla, inguinal oder Milz/Lebervergrösserung
Überlebenswahrscheinlichkeit
in Jahren
A
14-17
B
5-7
C
3
medArt basel `15
Stadium A meist nicht behandlungsbedürftig
Stadium B und C meist behandlungsbedürftig
Stadieneinteilung nach Rai
Stadien 0 – IV (low risk 0, interm. I-II, high III-IV)
Indikation zur Behandlung der CLL
- 
- 
- 
- 
- 
- 
- 
Zytopenien (neu aufgetreten oder progredient)
B-Symptome
Massive und progr./symptomatische Organomegalie
Massive und progr./symptomatische Adenopathie
Lymphozytenverdopplungszeit < 6 Monate*
Autoimmunphänomene
Rezidivierende Infekte
Herausforderung: sehr heterogene klinische Verläufe
- indolent über viele Jahre versus rasch progressiv -
medArt basel `15
* cave: nicht alleine gültig bei initialen Lymphozyten < 30 x 109/l
Progression durch Transformation
•  ca. 5% der CLL Patienten
•  Klinische „Alarmzeichen“:
- rasch progrediente LK / Zytopenien
- B-Symptome, neue Beschwerden (Kompression?)
- LDH-Anstieg
•  „Richter-Transformation“ in ein aggressives Lymphom, meist
ein diffus grosszelliges B-NHL
•  Assoziation mit anderen Lymphomen möglich:
- M. Hodgkin, T-PLL
•  Vorgehen:
- Diagnostische Sicherung (Biopsie!)
- rasche Einleitung einer Entität-spezifischen Therapie
medArt basel `15
Pathogenese der CLL
Initiale Genmutationen?
Initiale Genmutationen?
Ursprungszelle der CLL?
Ursprungszelle der CLL?
HSC
HSC
Pro-B
Pro-B
Naive-B
Naive-B
T-Zell unabhängige
T-Zell unabhängige
Immunanwort
Immunanwort
IgHV%
IgHV%
%Nicht mutierte CLL
%Nicht mutierte CLL
Selek1on!
Selek1on!
(Muta'onen,!Interak'on!
(Muta'onen,!Interak'on!
mit!Umgebung!etc.)!
mit!Umgebung!etc.)!
VDJ
VDH'''!
VDH'''!
Rekombina1on!
recombination
Rekombina1on!
HSC = hematopoietic stem cell
SHM = somatic hypermutation
CSR = Class-switch recombination
medArt basel `15
IgHV%
IgHV%
Mutierte CLL
Mutierte CLL
T-Zell-abhängige
T-Zell-abhängige
Immunanwort (GC)
Immunanwort (GC)
nach Stefford JC, Brit J Haematol, 2015
(Adaptation: J. Schwaller)
IGHv Mutationsstatus bestimmt Biologie
und
klinische Prognose der CLL
DER$IGH
V%%MUTATIONSSTATUS$BESTIMMT$DIE$BIOLOGIE$DER$CLL$
VEEE$Gene$M$U$$T$I$E$R$T!
VEEEGene$$N$I$CH$T$MU$T$I$E$RT!
Veränderte$Zelluläre$Signale$nach$A$n$t$i$g$e$n$s$t$i$m$u$l$a$t$i$o$n!
CD38$und$ZAP70$Lef$
Kaum$AkLvierung$durch$den$BCR$
GeneLsch$stabil%
MILDERE$Krankheit!
medArt basel `15
BCR!=!B&Zell&Rezeptor!
CD38$und$ZAP70$hoch$
AkLvierung$durch$den$BCR$
GeneLsch$instabil%
AGRESSIVERE$Krankheit!
BCR = B-Zell-Rezeptor
(nach
Zenz et al., Nat Cancer Rev 2009)
Nach$Zenz$et$al.,$Nat$Cancer$Rev$2009!
Zytogenetik
Doehner H et al, NEJM, 2000
medArt basel `15
Zytogenet. Veränd.: 60-80%
Del17p: 7-10%
Mutationen in p53: 10-47%
Del 17p
Therapie der CLL
•  Richtet sich nach der „Fitness“ des Patienten (Comorbiditäten, Alter)
•  Und nach del17p oder p53 Mutation JA/NEIN
Group A
• Functionally
independent
• No comorbidity
• Normal life
expectancy
‘physically fit”
Intensive therapy
Go-Go
Group B
• Intermediate
• Moderate
comorbidity
• Reduced
quality of life
‘impaired’
‘frail’
Moderate to Mild therapy:
Supportive care
Slow Go
No Go
u  Long-lasting
remissions!
u Long lasting
remissions
u Cure?
u Control of symptoms
medArt basel `15
Group C
• Severely
handicapped
• High
comorbidity
• Reduced life
expectancy
Medikamente in der CLL
Behandlung
•  Chlorambucil
-  Alkylierendes Zytostatikum, oral, günstig, seit Jahren etabliert
•  Fludarabin
-  Purinanalogon
•  Bendamustin
•  Cyclophosphamid
ChemoTherapie
(Zytostatika)
-  Intravenös in Kombination mit Fludarabin
• 
• 
• 
• 
• 
Rituximab, Ofatumumab, Obinutuzumab (Anti-CD20)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Kortikosteroide
Ibrutinib (Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor)
Idelalisib (PI3-Kinase-Inhibitor)
medArt basel `15
ImmunTherapien
(Antikörper)
TKI
Erstlinientherapie
Therapie-Algorithmus
Watch & wait
Ben:
Ibr:
Cb:
Obi:
Ofa:
Ide:
R:
Ale:
Bendamustin
Ibrutinib
Chlorambucil
Obinutuzumab
Ofatumumab
Idelalisib
Rituximab
Alemtuzumab
medArt basel `15
Best
supportive
care
Leitlinien DGHO, ÖGHO, SGH, SGMO – update 2014
Kumulatives Überleben
Benefit durch Immuntherapie
F=Fludarabin
C=Cyclophosphamid
R=Rituximab
Monate
Medianes PFS: 32.3 Monate für FC vs 42.8 Monate für FCR
medArt basel `15
Hallek et al, Lancet 2010
Kombinationstherapien:
BR +/- Ibrutinib (HELIOS Studie)
Stratified by refractory to purine analogue regimen
(failure to respond or relapse within 12 mos);
1 vs > 1 prior therapy
Pts with previously
treated R/R
CLL/SLL,
ECOG PS 0-1,
measurable LN,
no del17p
(N = 578)
• 
• 
Ibrutinib 420 mg orally QD
(starting Day 2, cycle 1) + BR
(n = 289)
Treat to PD
or unacceptable
toxicity
Placebo orally QD
(starting Days 2, cycle 1) + BR
(n = 289)
Crossover to
ibrutinib arm
permitted after
confirmed
progression
Primary endpoint: PFS (independent review)
Secondary endpoints: ORR (independent review), OS, MRD-negative
response rate, safety
(BR = Bendamustin / Rituximab)
medArt basel `15
Chanan-Khan AAA, et al. ASCO 2015. Abstract LBA7005.
HELIOS: Überlebensdaten
medArt basel `15
Chanan-Khan AAA, et al. ASCO 2015. Abstract LBA7005.
HELIOS: Safety
Ibrutinib + BR
(n = 289)
Placebo + BR
(n = 289)
29.1
4.8
14.2
64.7
45.0
11.8
(n = 287)
(n = 287)
53.7
15.0
3.5
50.5
15.0
8.0
Any grade bleeding
§ Major hemorrhage
31.0
3.8
14.6
1.7
Atrial fibrillation
§ Grade 3/4
7.3
2.8
2.8
0.7
Outcome, %
Treatment discontinuation
§ Progression or relapse
§ AE
Grade 3/4 treatment-emergent AE
≥ 5% of pts
§ Neutropenia
§ Thrombocytopenia
§ Anemia
medArt basel `15
Chanan-Khan AAA, et al. ASCO 2015. Abstract LBA7005.
Idelalisib + Ofatumumab in CLL:
Study Design
•  Open-label randomized, phase III study
Stratified by del(17p) or TP53 mutation (either vs
neither), IGVH mutation (mutated vs unmutated),
recurrent disease status (refractory vs relapsed)
Fit or unfit pts with B-cell
CLL that progressed
< 24 mos from completion
of last therapy and
KPS ≥ 60
(N = 261)
• 
• 
IDELA 150 mg BID continuously +
OFA 300 mg Wk 1, then
1000 mg q1w x 7 then q4w x 4
for 12 doses
(n = 174)
OFA 300 mg Wk 1, then
2000 mg q1w x 7 then q4w x 4
for 12 doses
(n = 87)
Until disease
progression or death
from any cause
Primary endpoints: PFS
Secondary endpoints: PFS in pts with del(17p)/TP53 mutation, OS, ORR, LNR
rate, CR rate
medArt basel `15
Jones J, et al. ASCO 2015. Abstract 7023.
Idelalisib + Ofatumumab in CLL:
Progressionsfreies Überleben
medArt basel `15
Jones J, et al. ASCO 2015. Abstract 7023.
Idelalisib + Ofatumumab in CLL:
Nebenwirkungen
IDELA + OFA
(n = 173)
AE (≥ 18% IDELA + OFA), %
OFA
(n = 86)
All Grades
Grade ≥ 3
All Grades
Grade ≥ 3
Diarrhea and/or colitis
49
20
23
1
Neutropenia
35
34
16
15
Pyrexia
32
7
23
2
Fatigue
32
3
28
5
Cough
30
<1
21
0
Nausea
30
<1
27
1
Rash
28
4
11
2
Constipation
21
0
15
1
Anemia
20
12
10
6
Headache
19
0
10
0
Upper respiratory infection
18
0
10
0
medArt basel `15
Jones J, et al. ASCO 2015. Abstract 7023.
Verlauf
Progression
unter Therapie
Refraktär
early
relapse
late relapse
Therapie
6 months
Progression unter
Therapie
Spricht nicht auf
Chemotherapie an
12 months
Early relapse & Refraktär
Erneut Krankheitssymptome
nach weniger als 12 Monaten:
high risk disease
Late relapse
Krankheitsprogression nach
mehr als 12 Monaten Remission
Ggf. Wiederholung der
Therapieschemata
medArt basel `15
Rezidiv / Refraktärität
Hochrisiko-CLL:
-  refraktär bzw. mit frühes Rezidiv (<12 Monate) nach Purinanalogonhaltiger Therapien oder im Rezidiv (<24 Monate) nach PurinanalogonKombinationsbehandlung oder ähnlich intensive Behandlung; del17p
oder p53 Mutation behandlungsbedürftig.
-  Überleben median ca. 1-2 Jahre nach Start der Salvage Therapie
-  Optionen:
•  Idelalisib/Rituximab
seit 03/2015 in der Schweiz zugelassen
•  Ibrutinib
•  (Alemtuzumab)
•  Ofatumumab (bei Progress unter Fludarabin-haltiger Therapie und
Alemtuzumab mono)
•  Bei „fittem" Patienten: allogene Transplantation – bisher einzig
kurative Option
medArt basel `15
Referenzen
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a
report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer InstituteWorking Group 1996 guidelines. Blood 111:5446-5456, 2008.
Dreger P, Schetelig J, Andersen N et al: Managing high-risk chronic lymphocytic leukemia during transition to a new
treatment era: Stem cell transplantation or novel agents. A position statement of the European Research Initiative on
CLL (ERIC) and the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Blood. 2014 Dec 18;124(26):
3841-9.
Fischer K, Cramer P, Busch R, et al: Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with
chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J
Clin Oncol 30:3209-3216, 2012.
Goede V, Fischer K, Busch R, et al: Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N
Engl J Med 370:1101-1110 , 2014.
Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al: Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N
Engl J Med 371:213-223, 2014.
Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al: Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J
Med 370:997-1007, 2014.
Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, at al: Ibrutinib Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N
Engl J Med. 2013;369:32-42, 2013.
Hodgson K, Ferrer G, Pereira A et al.: Autoimmune cytopenia in chronic lymphocytic leukemia: diagnosis and treatment.
Brit J Haematol 154:14-22, 2011.
Clive S. Zent and W. Richard BurackMutations in chronic lymphocytic leukemia and how they affect therapy choice:
focus on NOTCH1, SF3B1, and TP53. Hematology 2014 2014:119-124.
Adrian Wiestner. BCR pathway inhibition as therapy for chronic lymphocytic leukemia and lymphoplasmacytic
lymphoma. Hematology 2014 2014:125-134;
medArt basel `15