Diagnose und Therapie von Candida- Infektionen

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Empfehlungen
Gemeinsame Empfehlungen der Deutschsprachigen
Mykologischen Gesellschaft (DMYKG) und der Paul-EhrlichGesellschaft für Chemotherapie (PEG)
Andreas H. Groll*, Münster, Dieter Buchheidt, Mannheim, Oliver Cornely, Köln, Andreas Glöckner,
Greifswald, Werner Heinz, Würzburg, Rainer Höhl, Nürnberg, Regine Horré, Bonn, Meinolf Karthaus,
München, Peter Kujath, Lübeck, Birgit Willinger und Elisabeth Presterl, Wien, Peter Rath, Essen, Volker
Rickerts, Frankfurt a. M., Jörg Ritter, Münster, Cornelia Lass-Flörl, Innsbruck, und Markus Ruhnke,
Berlin
Infektionen durch Candida-Arten sind eine wichtige
Ursache von Morbidität und Letalität abwehrgeschwächter und hospitalisierter Patienten. Die vorliegende
Arbeit enthält die gemeinsamen Empfehlungen der
Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft (DMYKG)
und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie,
Sektion Antimykotische Chemotherapie (PEG-SAC) zu
Diagnose und Behandlung invasiver und oberflächlicher
Candida-Infektionen. Sie basieren auf publizierten klinischen Studien, Fallserien und Expertenbeurteilung
analog den Evidenz-Kriterien der Infectious Diseases
Society of America (IDSA). Die Kernaussagen der
Empfehlungen sind hier zusammengefasst: Grundlage
der Diagnose ist unverändert der mikrobiologische
Erregernachweis mit Identifikation der vorliegenden
Candida-Art; eine In-vitro-Empfindlichkeitstestung
ist für alle invasiven Isolate obligat. Optionen der
Initialtherapie der Candidämie und anderer invasiver
Candida-Infektionen des nichtgranulozytopenischen
Patienten umfassen Fluconazol oder eines der drei
zugelassenen Echinocandine; liposomales Amphotericin
und Voriconazol sind wegen ungünstigerer pharmakologischer Eigenschaften nachgeordnete Alternativen.
Optionen der Erstlinientherapie bei granulozytopenischen Patienten sind aufgrund ihrer fungiziden Wirkung
die Echinocandine und liposomales Amphotericin B.
Zentralvenöse Katheter gelten unabhängig von der
Pathogenese bei Candidämie als infektiöser Fokus
und sollten wann immer möglich entfernt werden.
Eine immunsuppressive Therapie, vor allem durch
Glucocorticoide, sollte, wenn vertretbar, abgesetzt
oder zumindest reduziert werden. Die Therapiedauer
bei unkomplizierter Candidämie beträgt 14 Tage ab
der ersten negativen Blutkultur und vollständiger
Rückbildung aller infektionsassoziierten Befunde. Vor
Beendigung der antimykotischen Chemotherapie wird
eine Fundoskopie zum Ausschluss einer Endophthalmitis
oder Chorioretinitis empfohlen. Über diese Kernaussagen
hinaus enthält die Arbeit detaillierte Empfehlungen zu
speziellen Organ- und Systeminfektionen, zur antimykotischen Chemotherapie bei pädiatrischen Patienten sowie
eine ausfürliche Diskussion von Epidemiologie, Klinik und
* Korrespondierender Autor:
Prof. Dr. med. Andreas H. Groll, Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde, Pädiatrische
Hämatologie/Onkologie, Albert-Schweitzer-Straße 33, 48149 Münster; E-Mail: grollan@
mednet.uni-muenster.de
Prof. Dr. med. Dieter Buchheidt, Medizinische Klinik III, Universitätsklinikum Mannheim
der Universität Heidelberg, Theodor-Kutzer-Ufer 1–3, 68167 Mannheim
Prof. Dr. med. Oliver Cornely, Department I for Internal Medicine, ZKS Köln (BMBF
01KN0706), and CECAD, University of Cologne, 50924 Cologne
Dr. med. Andreas Glöckner, Neurologisches Rehabilitationszentrum, BDH-Klinik Greifswald GmbH, Karl-Liebknecht-Ring 26a, 17491 Greifswald
Dr. med. Werner Heinz, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Würzburg, Oberdürrbacherstraße 6, 97080 Würzburg
Dr. med. Rainer Höhl, Klinik für Anästhesiologie und operative Intensivmedizin, Klinikum Nürnberg Nord, Prof.-Ernst-Nathan-Straße 1, 90419 Nürnberg
Dr. med. Regine Horré, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Kurt-G.Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn
Prof. Dr. med. Meinolf Karthaus, Klinik für Hämatologie und Onkologie, Städtisches
Klinikum München GmbH, Sanatoriumsplatz 2, 81545 München
Prof. Dr. Peter Kujath, Klinik für Chirurgie, Universitätsklinikum Schleswig- Holstein,
Campus Lübeck, Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübeck
Univ.-Prof. Dr. Birgit Willinger, Klinische Abteilung für Mikrobiologie, Medizinische Universität Wien, Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien, Österreich
Prof. Dr. Elisabeth Presterl, Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin, Medizinische Universität Wien, Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien, Österreich
Prof. Dr. med. Peter Rath, Institut f. Med. Mikrobiologie, Uniklinikum Essen, Hufelandstraße 55, 45122 Essen
Volker Rickerts, Medizinische Klinik II, Klinik der Johann Wolfgang Goethe-Universität,
Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt a. M.
Jörg Ritter, Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde, Pädiatrische Hämatologie/Onkologie, Universitätsklinikum Münster, Albert-Schweitzer-Straße 33, 48149 Münster
Univ.-Prof. Dr. med. Cornelia Lass-Flörl, Sektion für Hygiene und medizinische Mikrobiologie, Medizinische Universität Innsbruck, Fritz-Pregl-Straße 3, 6020 Innsbruck,
Österreich
Prof. Dr. Markus Ruhnke, Medizinische Klinik m. S. Onkologie & Hämatologie, Charité
Universitätsmedizin, Charité Campus Mitte, Charitéplatz 1, 10117 Berlin
Eingang des Manuskripts: 2. Februar 2011
Chemotherapie Journal 20. Jahrgang · Heft 3 · 2011 67
© Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, Download von: www.chemotherapie-journal.de
Kein Nachdruck, keine Veröffentlichung im Internet oder Intranet ohne Zustimmung des Verlags!
Diagnose und Therapie von CandidaInfektionen
Empfehlungen Kein Nachdruck, keine Veröffentlichung im Internet oder Intranet ohne Zustimmung des Verlags!
Schlüsselwörter: Pilzinfektionen, Candida, Candidämie,
Candidose, Candidiasis, Epidemiologie, Diagnose,
Therapie, Empfehlungen, Leitlinien, Erwachsene, Kinder,
Amphotericin B, liposomal, Anidulafungin, Caspofungin,
Fluconazol, Flucytosin (5-Flucytosin), Itraconazol,
Micafungin, Posaconazol, Voriconazol
Chemother J 2011;20:67–93.
Pilzinfektionen durch Candida-Arten sind eine wichtige
Ursache von Morbidität und Letalität abwehrgeschwächter
und hospitalisierter Patienten. Die Epidemiologie von Candida-Infektionen hängt erheblich von lokalen Bedingungen
ab. Die diagnostischen Möglichkeiten werden zunehmend
um nichtkulturelle Techniken erweitert und durch die
Zulassung neuer Antimykotika sind die Therapieoptionen
zahlreicher und für den klinisch tätigen Arzt auch unüberschaubarer geworden. Daher erscheint es notwendig, eine
kritische Bestandsaufnahme der aktuellen Daten zu Ätiologie, Epidemiologie, Diagnostik und Therapie von CandidaInfektionen vorzunehmen.
Die vorliegende Arbeit enthält die gemeinsamen Empfehlungen der Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft
(DMYKG) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG) zu Diagnose und Behandlung invasiver und
oberflächlicher Candida-Infektionen. Sie wurden von einer
gemeinsamen Arbeitsgruppe aus Experten der DMYKG und
der Sektion Antimykotische Chemotherapie der PEG unter
Federführung der Vorsitzenden in einem iterativen Prozess
erstellt und basieren auf publizierten klinischen Studien,
Fallserien und Expertenbeurteilung analog den EvidenzKriterien der Infectious Diseases Society of America (IDSA)
[1, 2]. Die den Richtlinien der IDSA entlehnten Kriterien zur
Gewichtung der einzelnen Empfehlungen und Kriterien für
die Validität der zugrunde liegenden Daten sind in Tabelle 1 aufgelistet. Der vorangestellte Buchstabe klassifiziert
dabei die Qualität der Empfehlung (Gewichtung), und die
nachstehende römische Zahl klassifiziert die wissenschaftTab. 1. Evidenzkriterien der Infectious Diseases Society of America (IDSA)
[1, 2]
Strength of recommendation
A
Good evidence to support a recommendation
B
Moderate evidence to support a recommendation
C
Poor evidence to support a recommendation
Quality of evidence
68
I
Evidence from ≥ 1 properly randomized controlled trial
II
Evidence from ≥ 1 well-designed clinical trial, without randomization; from cohort or case-controlled analytic studies (preferably
from > 1 center); from multiple time-series; or from dramatic
results from uncontrolled experiments
III
Evidence from opinions of respected authorities, based on clinical
experience, descriptive studies, or reports of expert committees
Chemotherapie Journal 20. Jahrgang · Heft 3 · 2011 lichen Grundlagen (Validität) der entsprechenden Empfehlung.
Ätiologie
Hefepilze der Gattung Candida kommen regelhaft als
Kommensale auf Haut und Schleimhäuten vor und sind
speziesabhängig ubiquitär in der belebten und unbelebten
Natur nachweisbar. Von den mehr als 150 bekannten Candida-Arten tritt nur eine begrenzte Anzahl als regelmäßige
Infektionserreger beim Menschen auf. Candida albicans
ist der wichtigste Erreger. Andere Candida-Spezies, vor
allem C. parapsilosis, C. glabrata, C. tropicalis, aber auch
C. krusei, C. dubliniensis, C. lusitaniae und C. guilliermondii werden jedoch mit zunehmender Häufigkeit nachgewiesen [3].
Pathogenese und Risikofaktoren
Das Spektrum der durch Candida-Arten hervorgerufenen
Erkrankungen umfasst oberflächliche und invasive Infektionen.
Candida-Infektionen der Schleimhäute sind mit Störungen
der spezifischen zellulären Immunität assoziiert, wie sie
bei Depletion CD4-positiver T-Lymphozyten im Rahmen
von HIV-Erkrankungen oder nach Stammzelltransplantation, durch eine Behandlung mit Glucocorticoiden bzw. einzelne antineoplastische Substanzen (z. B. Fludarabin), bei
chronischer Graft-versus-Host-Disease (GvHD) oder bei lokaler Strahlentherapie anzutreffen sind [4–6]. Ebenfalls prädisponierend sind Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes
mellitus, eine antibakterielle Therapie oder lokale Störung
der normalen Schleimhautphysiologie wie das Tragen einer
Zahnprothese [7–9].
Invasive Infektionen entstehen überwiegend als endogene Infektion bei bestehender Kolonisation von Haut und
Schleimhäuten [10]. Eintrittspforten sind Oropharynx und
der Gastrointestinaltrakt. Alternativ treten Erkrankungen
durch eine exogene Infektion, beispielsweise über zentralvenöse Katheter auf, die sowohl primär von außen als
auch sekundär über den Blutstrom kolonisiert sein können. Nosokomiale Infektionsquellen sind vor allem die
Hände des medizinischen Personals [7, 11–13]. Neben der
Ausbildung eines Sepsis-Syndroms kann die hämatogene
Dissemination des Erregers in Mikroabszessen bzw. areaktiven Gewebsnekrosen vor allem in Haut, Nieren, Myokard,
Leber, Milz, Lungen, Knochen, Augen und ZNS und dem Organbefall entsprechenden Funktionsausfällen resultieren
[14–16]. Ein wichtiger Risikofaktor für disseminierte Infektionen ist die persistierende Candidämie, insbesondere bei
immunsupprimierten Kindern [17]. Chronisch verlaufende
Infektionen können entweder durch Mikroabszesse oder
eine granulomatöse Gewebsreaktion, mit zum Teil ausgeprägten Verkalkungen und oft nur rudimentären vitalen
Pilzelementen, gekennzeichnet sein, wobei die Gewebsreaktion vom jeweiligen Organ (Leber, Lunge, ZNS) abhängig
ist [18–20].
Zu den wichtigsten Risikofaktoren für das Auftreten von invasiven Candida-Infektionen werden gezählt: der langdau-
in Entwicklung befindlichen diagnostischen Optionen
invasiver und oberflächlicher Candida-Infektionen.
Tab. 2. Risikofaktoren für die Entstehung nosokomialer Candida-Infektionen
Immunsuppressive Therapie
Behandlung mit Breitspektrum-Antibiotika ≥ 2 Wochen*
Zentralvenöse (ZVK) oder arterielle Katheter*
Parenterale Ernährung
Kontrollierte Beatmung ≥ 10 Tage
Kolonisierung mit Candida-Spezies ≥ 2 Körperregionen*
Hämodialyse*
Rezidivierende gastrointestinale Perforationen mit sekundärer/tertiärer Peritonitis, Operation bei akuter Pankreatitis*
Hoher „morbidity score“ (APACHE II/III > 20)
Akutes Nierenversagen*
Granulozytopenie
Akute und chronische Graft-vs.-Host Erkrankung (GvHD) nach allogener Blutstammzelltransplantation (HSCT)
Aufenthalt auf der Intensivstation ≥ 9  Tage
Hoher Bedarf an Bluttransfusionen (Menge nicht gut belegt)
Frühgeborene mit Geburtsgewicht ≤ 1 000 g
* Unabhängige Risikofaktoren [21–25]
ernde Einsatz von Breitspektrum-Antibiotika, die Gabe von
Glucocorticoiden, die Anlage zentralvenöser Katheter, eine
parenterale Ernährung, eine Kolonisation von mehr als
einer Schleimhautregion mit Candida-Arten, komplizierte
abdominalchirurgische Eingriffe in der Regel nach Hohlorganperforation, eine protrahierte Granulozytopenie, ein
akutes Nierenversagen oder eine chronische Dialyse, sowie
bei kritisch kranken Neugeborenen ein niedriges Gestationsalter mit einem Geburtsgewicht ≤ 1 000 Gramm (Tab. 2)
[21–28].
Invasive Candida-Infektionen sind immer als lebensbedrohliche Erkrankungen einzuordnen. Aus den frühen
80er-Jahren sind Letalitätsraten von über 70 % dokumentiert [29, 30]. In jüngeren Studien liegt die erregerbezogene
Letalität behandelter invasiver Candida-Infektionen ohne
Berücksichtigung des Lebensalters zwischen 15 und 50 %
[31–37]. Faktoren, die mit einer hohen Letalität assoziiert
sind, umfassen: 1) die persistierende Candidämie, 2) eine
viszerale Dissemination, 3) eine persistierende Granulozytopenie und 4) ein verzögerter Beginn einer adäquaten sys
temischen antimykotischen Therapie [2, 29, 38–42].
Epidemiologie
Aktuelle Daten zur Epidemiologie der oralen und ösophagealen Candidose innerhalb der letzten fünf bis zehn Jahre
liegen nicht vor. Bei HIV-seropositiven Patienten gehen die
Angaben über die Häufigkeit der oralen Candidose weit auseinander und schwanken zwischen 6 und 93 % [43]. Hier hat
sich das Auftreten der oralen wie auch der ösophagealen
Candidose vor allem seit Einführung der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) deutlich verringert [44, 45].
Die Häufigkeit der oropharyngealen Candidose bei krebskranken bzw. allogen transplantierten Patienten ohne antimykotische Prophylaxe liegt bei 25 bis 35 % [39, 46, 47].
Der auslösende Erreger ist fast in allen Fällen Candida albicans, aber insbesondere bei HIV-infizierten Personen
können häufig auch Mischinfektionen mit mehreren Erregern nachgewiesen werden (z. B. zusätzlich C. glabrata oder
C. dubliniensis) [48–50].
Auch bei Nachweis von Candida in Blutkulturen (Candid
ämie) wird Candida albicans (45 bis 65 %) am häufigsten
nachgewiesen, gefolgt von Candida glabrata (15 bis 30 %),
Candida tropicalis (10 bis 30 %), Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida lusitaniae oder Candida guilliermondii. Andere Nicht-Candida-albicans-Arten wie Candida dubliniensis, Candida rugosa, Candida stellatoidea, Candida
famata, Candida norvegensis oder Candida kefyr wurden
bisher nur kasuistisch berichtet. Die relative Erregerhäufigkeit ist allerdings bei einzelnen Risikogruppen unterschiedlich und schwankt auch zwischen einzelnen Kliniken und
geographischen Regionen; obwohl global über alle Risikogruppen betrachtet C. albicans nachwievor der wichtigste
Erreger ist, wird in einigen Kliniken ein zunehmender Erregerwechsel hin zu Nicht-Candida-albicans-Arten beobachtet [51]. Insbesondere bei Patienten mit hämatologischen
Neoplasien ist deutlich häufiger mit Nicht-Candida-albicans-Erregern (z. B. C. glabrata, C. tropicalis) zu rechnen als
bei Patienten mit soliden Tumoren oder auf einer chirurgischen Intensivstation [35, 51]. C. parapsilosis wird häufiger bei pädiatrischen Patienten nachgewiesen (hier vor
allem katheterassoziiert), während C. glabrata häufiger bei
älteren Menschen gefunden wird [51–54]. Ferner wurden
eine Vortherapie mit Fluconazol, die Behandlung mit Breitspektrum-Antibiotika und eine schwere Grunderkrankung
als Faktoren erkannt, welche die Selektion von Nicht-Candida-albicans-Erregern, vor allem C. glabrata, begünstigen
[54].
Die Angaben zur relativen Häufigkeit der Candidämie
schwanken je nach Land und Klinik oder sogar nach Abteilung zwischen 5 und 15 % der positiven Blutkulturen [55].
Nosokomiale Fungämien durch Candida spp. wurden in
einer Häufigkeit von 5 bis 10 pro 10 000 Aufnahmen bzw.
4,8 Candidämien pro 10 000 Kathetertagen (ZVK) in Akutkrankenhäusern in den USA beobachtet [56]. Die Häufigkeit
nosokomialer Candidämien steigt mit fortgeschrittenem
Lebensalter, ist aber am höchsten in der Neonatalmedizin
[36, 57, 58]. In einer großen US-amerikanischen Erhebung
betrug die Inzidenz der nosokomialen Candidämie bei
Neugeborenen 15, bei der Gesamtheit aller pädiatrischen
Patienten 4,7 und bei Erwachsenen 3,0 pro 10 000 Krankenhausaufnahmen [36, 58]. Eine europäische Kohortenstudie
mit 3 147 Patienten, die auf einer Intensivstation mit einer
Sepsis behandelt wurden, zeigte in 17 % Candida spp. als mikrobielle Ursache [59, 60]. Im onkologischen Bereich liegt
die Häufigkeit invasiver Candida-Infektionen bei Patienten
mit akuten Leukämien, die verstorben und autopsiert wurden, zwischen 7 und 30 % [61, 62]. Das Erkrankungsrisiko
bei Patienten mit soliden Tumoren und nach intensiver
Chemotherapie beträgt zwischen 0 und 5 % [51, 63–66].
In Europa existieren länderabhängig unterschiedliche aktuelle epidemiologische Trends. Während in der Schweiz
über einem Zeitraum von zehn Jahren (1991 bis 2000) sowohl Inzidenz und Spezies-Verteilung unverändert blieben, fand sich in den skandinavischen Ländern Dänemark,
Empfehlungen
Finnland, Schweden und Norwegen ein teilweise deutlicher Anstieg bei der Inzidenz (von 1,7 auf 2,2 Fälle pro
100 000 Einwohner in Finnland und von 6,5 auf 15,6 Fälle
pro 100 000 Einwohner in Norwegen), jedoch ohne Erregerwechsel [67–71]. In der Slowakischen Republik und in
Frankreich wurden innerhalb von zehn Jahren ein deutlicher Anstieg von Non-Candida-albicans-Erregern (von 0 %
auf 46 %) und hier insbesondere von C. glabrata beobachtet
[72, 73]. In Spanien und in Italien wird im Unterschied zu
anderen Ländern Candida parapsilosis nach C. albicans als
der zweithäufigste Erreger nachgewiesen [74, 75]. In Dänemark wurde 2004 im Vergleich zu 2003 eine Zunahme von
Candidämien beobachtet; C. glabrata war insgesamt zwar
der zweithäufigste Erreger, aber je nach Klinik variierte
der relative Anteil zwischen 8 % und 32 % [76]. Auch in einer
englischen Studie war C. glabrata (16,2 % vs. 64,7 % C. albicans) der zweithäufigste Erreger, und war besonders bei
chirurgischen Patienten nachzuweisen; C. krusei wurde
insbesondere bei Patienten in der Hämatologie beobachtet [77]. Die Erregerverteilung in Deutschland (C. albicans
58,5 %, C. glabrata 19,1 %, C. parapsilosis 8,0 %, C. tropicalis
7,5 %) scheint vergleichbar mit der in England oder Dänemark zu sein [78, 79].
Selten können Fungämien durch Nicht-Candida-Hefepilze
(z. B. Trichosporon spp., Blastoschizomyces bzw. Geotrichum capitatum, Rhodotorula rubra oder Saccharomyces
cerevisiae) verursacht werden, die häufig erst durch weitere Differenzierung als Nicht-Candida-Hefepilze erkannt
werden [80–85]. Hierbei handelt es sich insbesondere um
Erreger, die gegenüber diversen Antimykotika resistent
sein können [86, 87]. Therapeutisch von Bedeutung sind
darüber hinaus auch Mischinfektionen durch verschiedene
Hefepilze [85, 88].
Klinik
Nach Bodey können die Manifestationsformen invasiver
Candida-Infektionen in folgende Unterformen klassifiziert
werden [89]:
Isolierte Candidämie (katheterassoziiert oder nicht)
Akute disseminierte Candidose mit oder ohne nachweisbare Fungämie und disseminierten metastatischen Absiedelungen
Systemisch/Invasive, auf ein einzelnes Organ beschränkte systemische/invasive Infektion (z. B. Endokarditis, Meningoenzephalitis, Peritonitis u. a.)
Chronisch-disseminierte Candidose bei Patienten mit
akuten Leukämien (z. B. hepatolienale Candidose)
Diese Einteilung ist vor allen Dingen im anglo-amerikanischen Sprachraum etabliert, ohne dass dies im Einzelnen
validiert wurde.
Oberflächliche Candida-Infektionen lassen sich unterteilen in Infektionen der Haut, der Hautanhangsgebilde und
der Schleimhäute. Häufigste Manifestation neben der vulvovaginalen Candidose ist die oropharyngeale Candidose.
Charakteristisch sind weiße, teils abstreifbare Beläge; die
zugehörigen Läsionen sind schmerzhaft, verbunden mit
Brennen, Geschmacksstörungen und Mundwinkelrhagaden („perlèche“) und können im Extremfall zu einer Behinderung der oralen Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnah-
70
Chemotherapie Journal 20. Jahrgang · Heft 3 · 2011 me führen [90]. Die orale Candidose ist bei Patienten mit
HIV-Infektion eine Markererkrankung mit prognostischer
Bedeutung, deren Auftreten auf einen fortgeschrittenen
Immundefekt hinweist [91–94]. Besonders hinzuweisen ist
auf die erythematöse Form, die leicht übersehen werden
kann und nicht wie die pseudomembranöse Form durch
weißliche Beläge zu erkennen ist [91, 95].
Eine oropharyngeale Candidose kann sich auf Larynx und
Ösophagus ausbreiten. Eine Candida-Ösophagitis oder -Laryngitis kann aber auch ohne oropharyngeale Beteiligung
auftreten. Leitsymptome sind Odynophagie und retrosternale Schmerzen bzw. Stridor [7, 96, 97]. Die Diagnose einer
Candida-Ösophagitis wird in der Regel klinisch gestellt. Beweisen lässt sich die Candida-Ösophagitis nur durch mikrobiologische/endoskopische Diagnostik. Bei Risikopatienten
wird dies aber nicht regelhaft durchgeführt, sondern häufig eine präemptive Therapie eingeleitet, wobei dann spätestens bei fehlendem Ansprechen eine endoskopische und
mikrobiologische Diagnostik erfolgen soll [2].
Infektionen von Haut- und Hautanhangsgebilden wie auch
die Vulvovaginitis verlangen aufgrund der möglichen Differenzialdiagnosen den direkten Erregernachweis aus betroffenem Material. Hier sei auf die AWMF-Leitlinien der
Deutschsprachigen Mykologischen Gesellschaft verwiesen
[90, 98, 99].
Die Candidämie ist die häufigste Manifestation einer sys
temischen Candida-Infektion. Fieber ist das häufigste Symptom. Oft besteht eine Assoziation zu einem zentralen
Venenkatheter. Die prognostische Bedeutung wird unterstrichen durch Verlaufsdaten einer jüngeren Untersuchung
von 60 Episoden einer Candidämie mit Candida albicans
(n = 38) oder Non-albicans-Candida (n = 22): 27 % der Patienten entwickelten einen septischen Schock und weitere 8 %
eine schwere Sepsis; die Gesamtsterblichkeit betrug 42 %
[100].
Der Begriff der akuten disseminierten Candidose hat sich
bisher nicht allgemein etabliert. Per definitionem handelt
es sich um eine Erkrankungsentität des onkologischen Patienten und wird vorwiegend bei schwerer und prolongierter Granulozytopenie beobachtet. Es besteht ein klinisches
Krankheitsbild mit einem septischen Syndrom, persistierender Candidämie, hämodynamischer Instabilität und
zahlreichen kutanen und viszeralen septische Metastasen
das mit extrem hoher Letalität einhergeht [2, 7, 96, 101]. Die
chronische disseminierte Candidose (u. a. hepatolienale
Candidose) ist eine Erkrankungsentität des onkologischen
Patienten und wird bei Patienten mit akuten Leukämien
nach einer protrahierten Granulozytopenie beobachtet.
Klinisch präsentiert sie sich als Trias von persistierendem
Fieber trotz Regeneration der Granulozyten, Leberdruckschmerz und erhöhter Aktivität der alkalischen Phosphatase im Serum mit konsekutivem bildgebendem Nachweis
von Herdbefunden in Leber, Milz und – seltener – Nieren
und Lunge, aber in der Regel negativen Blutkulturen [2, 19,
102–105].
Andere Formen systemischer Candida-Infektionen, wie
Meningoenzephalitis, Osteomyelitis, Endokarditis und Endophthalmitis und Peritonitis, sind vergleichsweise selten.
Die Symptome werden durch die anatomische Lokalisation
und das Ausmaß der Läsionen bestimmt [7, 96, 97, 101].
Empfehlungen Kein Nachdruck, keine Veröffentlichung im Internet oder Intranet ohne Zustimmung des Verlags!
Diagnose
Die Diagnose einer systemischen Candidainfektion basiert auf der kulturellen Anzucht aus physiologisch sterilen Körperflüssigkeiten oder Gewebe, alternativ auf dem
histo- und zytopathologischen Nachweis im geschädigten
Gewebe bzw. in sterilen Materialien [106]. Hefepilze der
Gattung Candida kommen als Kommensale auf Haut und
Schleimhaut vor. Grundsätzlich muss der Erregernachweis
immer mit Identifikation auf Spezies-Ebene erfolgen. Bei
allen systemischen Infektionen ist eine In-vitro-Empfindlichkeitstestung erforderlich. Bei kulturellem Nachweis
aus nicht sterilen Proben, beispielsweise respiratorischem
Material, ist es nicht möglich, zwischen Kolonisation und
Infektion zu unterscheiden.
Mikrobiologie
Kulturelle Verfahren
Mehrere Publikationen aus dem Bereich der Intensivmedizin konnten zeigen, dass eine Kolonisierung mit Candida
an mehr als einer Körperregion das Infektionsrisiko erhöht
[107–110]. Das Ausmaß der Kolonisation kann mit dem
sogenannten Candida-Kolonisationsindex (CCI) bestimmt
werden (Abb. 1). Ein CCI > 0,5 geht einer systemischen Infektion um sechs Tage voraus; der positive prädiktive Wert
(PPW) lag bei 66 %, der negative prädiktive Wert (NPW) bei
100 % [107]. Eine höhere Aussagekraft hat die semiquantitative Bestimmung der Kolonisation (korrigierter Kolonisationsindex, cCCI) (siehe Abb. 1a). Ein PPW und NPW um
100 % wurden berichtet [107]. Wenn ein Candida-Nachweis
in nur zwei Körperregionen (Urin oder Stuhl) vorliegt,
wurde jedoch kein signifikant erhöhtes Risiko für eine Candidämie beobachtet [21]. In einer prospektiven Studie aus
Frankreich konnte durch eine präemptive antimykotische
Therapie auf Grundlage des cCCI die Rate an systemischen
Candida-Infektionen signifikant gesenkt werden [111]. Aufgrund dieser Untersuchungen wird die Bestimmung der
Kolonisierung durch Candida daher von einigen Experten
in der Routine empfohlen [109]. Darüber hinaus wurden
sogenannte „Candida-Scores“ entwickelt, die Risikofaktoren einbeziehen und auch schon in prospektiven Studien
validiert wurden [112, 113]. Der Score von Leon et al. geht
additiv nach einem Punktesystem vor und bewertet vier
Parameter: Ausmaß der Candida-Kolonisierung, Operation,
parenterale Ernährung und schwere Sepsis (Abb. 1b). Ein
Score von ≥ 3 korrelierte sehr eng mit dem Auftreten einer
invasiven Candida-Infektion [114]. Zum Nachweis einer
Candidämie gilt die Blutkultur als die wichtigste Nachweismethode. Bei Verdacht auf eine Candidämie sollten
mindestens zwei separate Paare venöser Blutkulturen (je
10 ml Blut) für die kulturelle Untersuchung (aerob und anaerob) unmittelbar vor Beginn der antimykotischen Therapie abgenommen werden [115]. Damit können bis zu 90 %
der Candidämien nachgewiesen werden. Candida glabrata
scheint besser im anaeroben Medium nachweisbar zu sein.
Um eine Ausbeute von > 95 % positive Blutkulturen zu erreichen, müssten bis zu vier Blutkultur-Paare innerhalb
von 24 Stunden gewonnen werden [116]. Dieses Vorgehen
hat sich bisher allerdings nicht durchgesetzt. Die heute
gebräuchlichen automatisierten Blutkultursysteme erkennen Candida-Arten zuverlässig, auch wenn mit speziellen
Medien für Pilze (schnellerer Nachweis unter Verwendung
von „Mycosis-IC/F-Medium“ bzw. BacT/ALERT 3D möglich)
eine höhere Ausbeute möglich ist [117–119]. Dafür muss allerdings bei jedem Blutkultur-Set eine zusätzliche Flasche
entnommen werden.
Etwa 30 bis 40 % der Candidämien sind katheterassoziiert
[109, 115, 120–122]. Bei einem liegenden zentralen Venenkatheter soll zum einem (nach Möglichkeit) aus jedem Lumen
des Katheters ein Paar der Blutkulturen entnommen werden
und zum anderen zusätzlich ein Paar Blutkulturen aus einer
peripheren Vene abgenommen werden. Zur Unterscheidung zwischen einer katheterassoziierten Candidämie und
einer nicht-katheterassoziierten Candidämie kann die Zeit
bis zum Positivwerden der Blutkultur („time to positivity“
= TTP; 17 versus 38 Stunden) beziehungsweise die Erregerdichte im Vergleich von zentralen zu peripheren Kulturen
nützlich sein [123, 124]. Bei Patienten mit einer Krebserkrankung wurde ein direkter Zusammenhang zwischen
dem Behandlungserfolg und der TTP beobachtet [125].
Bei chronisch-disseminierter Candidose sind die Blutkulturen häufig steril; in Abhängigkeit des Patientenkollektivs, des Blutkulturabnahmesystems, der Frequenz der
Blutabnahme, sowie der Menge des abgenommenen Blutvolumens schwankt die Sensitivität zwischen 40 % und 68 %
[109, 115, 126].
Der Nachweis von Candida-Spezies im Urin ist meist mit
der Präsenz eines Blasenverweilkatheters assoziiert. Bei
Harnwegsinfektionen (HWI) ist zur Unterscheidung von
Infektion und Kontamination die Keimzahlbestimmung
hilfreich. Eine Harnwegsinfektion ist wahrscheinlich beim
Nachweis hoher Erregerzahlen, einer Leukozyturie und
entsprechender Klinik. Als signifikante Keimzahl gelten
> 100 000 Hefen/ml im Mittelstrahlurin und > 1 000 Hefen/
ml im Rahmen einer Einmal-Katheterisierung. Eine positive Urinprobe aus einem Dauer-Katheter beweist keine
Infektion [2, 127]. Bei Nachweis von Candida-Arten in nicht
Abb. 1a. Candida-Kolonisations-Index (CCI) und korrigierter CCI (cCCI)
[mod. nach 107]
Abb. 1b. Candida-Score nach Leon et al. [112, 114].
Ein Score von ≥ 3 korreliert mit dem Auftreten einer invasiven CandidaInfektion
Empfehlungen
sterilen respiratorischen Materialien ist es grundsätzlich
nicht möglich, zwischen einer Kolonisation und einem ursächlichen Zusammenhang mit einer Atemwegsinfektion
zu unterscheiden. Aufgrund der epidemiologischen Seltenheit der Candida-Pneumonie ist der Nachweis von CandidaArten in respiratorischen Sekreten alleine nicht beweisend
für eine invasive Atemwegsinfektion [115, 128]. Im Zusammenhang mit der Kolonisation weiterer Körperregionen
hat er jedoch Bedeutung für präemptive Therapiestrategien
auf der Basis des CCI bzw. des cCCI [109].
Eine Empfindlichkeitstestung (Bestimmung der minimalen
Hemmkonzentration = MHK, in vitro) sollte bei allen Candida-Isolaten durchgeführt werden, die aus einer Blutkultur
oder einer steril entnommenen Probe nachgewiesen wurden. Die MHK-Testung kann gegenüber allen Antimykotika
mit standardisierten Techniken erfolgen. Als wichtigste Methoden haben sich die US-amerikanische Norm (CLSI M27A3/S3) und die europäische Norm (EUCAST), im deutschen
Raum auch die DIN-Norm, etabliert [129–137]. Einschränkend muss man sagen, dass bislang nur in der amerikanische Norm (CLSI M27-A3/S3) Grenzwerte (= „breakpoints“)
für empfindliche bzw. resistente Erreger gegenüber den
derzeit verfügbaren Antimykotika festgelegt wurden (siehe
Tab. 6a, 6b). Die europäische Norm EUCAST sowie die DINNorm legen Grenzwerte lediglich für Fluconazol und Voriconazol fest. Grundsätzlich sind diese Methoden aufwendig
in der Durchführung (Mikrodilutions-Technik) und nicht
alltagstauglich. Daher werden im klinischen Alltag zumeist
kommerzielle Testsysteme (zum Beispiel der sogenannte ETest) verwendet.
Ein Zusammenhang zwischen den Ergebnissen einer MHKTestung und klinischem Ansprechen (oder Versagen) konnte für Fluconazol für die Behandlung der oralen Candidose
bei AIDS-Patienten gezeigt werden. Der Zusammenhang
ist weniger klar für die Behandlung systemischer Infektionen mit Fluconazol oder Voriconazol [134, 138–140]. Neuere Untersuchungen weisen jedoch auf einen prädiktiven
Zusammenhang zwischen MHK-Wert, Fluconazol-Dosis,
AUC als pharmakokinetischem Parameter der Exposition
und dem klinischen Therapieansprechen hin [141, 142].
Für Amphotericin B und die Echinocandine gibt es derzeit
keine überzeugenden Belege, die einen Zusammenhang
zwischen dem Ergebnis der MHK-Testung von Candida spp.
und dem klinischen Ansprechen bei systemischer Candidose/Candidämie beweisen würden. Die aktuelle Version der
US-amerikanischen Norm zur MHK-Testung (CLSI M27-A3)
enthält jedoch dessen ungeachtet Empfehlungen (sogenannte MHK-„breakpoints”) zu Echinocandinen [135].
Nichtkulturelle Verfahren
Die Identifizierung von Candida-Arten kann je nach verwendetem System zwischen einem und drei Tagen dauern.
Ein auf der Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung („peptide
nucleic acid fluorescent in situ hybridization“ = PNA Fish;
z. B. Yeast Traffic Light™ PNA FISH™) basierender Test erlaubt auf relativ einfache Weise, innerhalb von bis zu drei
Stunden C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis und C. krusei, die häufigsten Candidämie-Erreger, nach
Positivwerden der Blutkultur von anderen Candida-Arten
zu unterscheiden [143]. Auch die MALDI-TOF MS („matrixassisted laser desorption ionization-time of flight mass
spectrometry“) hat sich als eine zuverlässige Methode zur
schnellen Erregerdifferenzierung in der klinischen Routine
herausgestellt [144].
Eine zusätzliche diagnostische Hilfe können serologische
Testmethoden sein. Der kommerziell erhältliche AntigenTest (z. B. Cand-Tec®-Test, Ramco Laboratories, Houston,
USA), ein Latex-Agglutinationstest, weist ein bislang ungenügend charakterisiertes Antigen nach. Sensitivität (30
bis 77 %) und Spezifität (70 bis 88 %) differierten erheblich
in den vorliegenden Studien. Falsch positive Ergebnisse
können bei Präsenz von Rheumafaktoren oder bei hohen
Serum-Creatininwerten auftreten [145–150]. Der monoklonale Antikörper EB-CA1 erkennt Mannan-Epitope verschiedener humanpathogener Candida-Spezies und wird sowohl
für die Latex-Agglutination (z. B. Pastorex-Candida, BioRad)
als auch für den Sandwich-ELISA (z. B. Platelia-Candida, BioRad) kommerziell eingesetzt. Bei einer vergleichbaren Spezifität (70 bis 80 %) beider Testsysteme zeichnet sich letzterer durch eine verbesserte Sensitivität (42 bis 98 %) aus [151,
Tab. 3. Pharmakokinetische Eigenschaften von systemischen Antimykotika zur Behandlung oberflächlicher und systemischer Candidosen
Parameter
AMB
5-FC
FCZ
ITZ
PCZ
VCZ
ANID
CAS
MICA
Formulierung
i. v.
i. v./(p. o.)*
p. o./i. v.
p. o./i. v.
p. o.
p. o./i. v.
i. v.
i. v.
i. v.
Dosis-Linearität
***
+
+
–
?
–
+
+
+
Orale Bioverfügbarkeit [%]
n/a
> 90
> 90
> 50
> 50
> 90
n/a
n/a
n/a
Plasmaproteinbindung [%]
***
10
12
> 99
> 95
58
84
97
99
Verteilungsvolumen [l/kg]
***
0,7
0,7
> 5
> 5
2
0,7
n/a
0,25
Eliminations-Halbwertszeit [h]
Tage
6
30
< 40
25
6
24
8–10
15
–
–
3A4
1A2
2C9,10,19
3A4
1A2
2C9
3A4**
3A4
2C9
2C19
–
–
–
E
U/F
E
U
E
U
M
F > U
E
F > U
M
U > F
D
F
D/M
U > F
M
F > U
Substrat/Inhibitor von CytochromP450-Enzymen
Haupt-Eliminationswege
AMB: Amphotericin B; 5-FC: Flucytosin; FCZ: Fluconazol; ITZ: Itraconazol; PCZ: Posaconazol; VCZ: Voriconazol; ANID: Anidulafungin; CAS: Caspofungin; MICA: Micafungin; n/a: keine Angabe; E: Exkretion in unveränderter Form; M: Metabolisierung; D: Degradierung; U: Urin; F: Fäzes
* p. o.-Formulierung über internationale Apotheken erhältlich; ** nur Inhibitor, kein Substrat; *** abhängig vom Substanzcarrier
72
Chemotherapie Journal 20. Jahrgang · Heft 3 · 2011 © Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, Download von: www.chemotherapie-journal.de
Empfehlungen 152]. Eine Kombination des Platelia-Candida-Antigentests
mit dem Antikörpernachweis (Platelia-Candida) kann die
Sensitivität (76 %) verbessern [148, 149]. Ein frühzeitiger
Anstieg von Anti-Mannan-Antikörper und von Mannan-Antigen-Titer erwies sich als hilfreiches Instrument bei hepatolienaler Candidose [153].
Der Nachweis von zirkulierendem 1,3-beta-D-Glucan (z. B.
Fungitell® Assay, Cape Cod, USA) aus der Zellwand von Candida-Pilzen kann eine systemische Pilzinfektion anzeigen.
Es konnte eine Korrelation von Antigenämie und Krankheitsverlauf sowohl im Tierversuch als auch bei Patienten
mit systemischer Candidose gezeigt werden. Allerdings liegen bislang für den Test zu wenige valide klinische Daten
vor, so dass seine Qualität nicht hinreichend beurteilt
werden kann. Ein Nachteil des Tests ist, die Unfähigkeit
zwischen den Pilzgattungen zu unterscheiden, also zum
Beispiel Candida von Aspergillus und anderen opportunistischen Pilzerregern einschliesslich Pneumocystis jirovecii
zu trennen [154–156].
Die PCR-Diagnostik zum Nachweis von systemischen Candidosen oder Candidämien wird seit 20 Jahren intensiv
untersucht, hat sich aber in der Routinediagnostik bislang
nicht durchsetzen können. Der Nachweis von Candida-DNS
in Körperflüssigkeiten oder der Blutkultur war der erste
Versuch überhaupt, Pilze mit molekularen Methoden in
Patientenmaterial zu untersuchen. Erstmalig stellten Buchman et al. 1990 eine Methode vor, mit der DNS-Fragmente
von C. albicans im Urin, Wundsekret, Sputum oder Blut bei
chirurgischen Patienten mithilfe der PCR nachgewiesen
werden konnten [157]. Seither sind zahlreiche Modifikation
publiziert worden, insbesondere über die Verbesserung der
Spezifität der Primer und Sonden als auch der Plattformen,
ohne dass sich bislang ein internationaler Standard etablieren konnte [158–169].
Seit kurzem sind auch mehrere kommerzielle Systeme verfügbar, die den molekularen Nachweis von Candida-Arten
(und anderen Erregern) in Blutproben (z. B. SeptiFast®) ermöglicht. Grundsätzlich kann durch molekulare Nachweismethoden die Diagnostik stark beschleunigt werden. Wie
auch für diverse Antigentests fehlt für diese Systeme die
umfassende klinische Validierung [170].
Gewebeuntersuchung
Die Diagnosesicherung der systemischen Candidose, beispielsweise der chronisch-disseminierten (hepatischen
bzw. hepato-lienalen) Candidose, erfolgt durch eine Biopsie
und dem nachfolgenden mikrobiologischen und histologischen Nachweisen von Hefepilzen. Mit den konventionellen mikrobiologischen Methoden wie Mikroskopie und
Kultur lassen sich aber nur in etwa 50 % der Fälle Erreger
anzüchten bzw. mikroskopisch darstellen, wobei die Kultur
allein selten positiv ausfällt [20, 171].
Ob molekulare Nachweismethoden mit Biopsiematerial
eine bessere Ausbeute haben, ist bislang unklar. Sie sollten
in dieser diagnostisch schwierigen Situation nach Möglichkeit eingesetzt werden [172]. Falsch negative Befunde
wurden von Proben, die mit Feinnadelleberpunktionen bei
hepatischer/hepato-lienaler Candidose gewonnen wurden,
berichtet und daher wurden laparoskopische Punktionen
unter Sicht vorgeschlagen [173]. Die höchste diagnostische
Ausbeute wurde für den Zeitraum innerhalb von drei Wochen nach Leukozytenregeneration beschrieben.
Bildgebung
Sonographie, Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) sind wichtige Instrumente für Dia
gnostik, Monitoring und auch die Steuerung bioptischer
Verfahren bei systemischen Candida-Infektionen.
Vergleichende Studien zwischen den bildgebenden Verfahren weisen methodische Schwächen bezüglich Geräte
technologien und Erfahrung der Untersucher auf. Die
Sonographie eignet sich für Screening- und Verlaufsuntersuchungen; ein negativer Befund schließt eine systemische
Pilzinfektion nicht aus und muss gegebenenfalls durch eine
MRT-Untersuchung ergänzt werden [103–105, 174, 175].
Die chronisch-disseminierte Candidose in Form der hepatolienalen Candidose bei Patienten nach prolongierter Granulozytopenie ist in der Bildgebung gekennzeichnet durch
charakteristische abszessartige Läsionen in Leber, Milz und
anderen Organen [174–178]. Andere systemische Infektionen weisen weniger wegweisende bildgebende Befunde
auf und können erst durch Gewebsuntersuchungen exakt
eingeordnet werden.
Therapie
Derzeit stehen vier Substanzklassen systemisch wirksamer
Antimykotika zur Behandlung systemischer Pilzinfektionen zur Verfügung: Polyene, Azole, Echinocandine und
Basenanaloga.
In der Klasse der Polyene zugelassene Substanzen beinhalten Amphotericin-B-Desoxycholat (DAMB) sowie die Lipidformulierungen von Amphotericin B (liposomales Amphotericin B (LAMB), Amphotericin-B-Lipid-Complex (ABLC)
und Amphotericin-B-Colloidal-Dispersion (ABCD). ABCD ist
in Österreich, aber nicht in Deutschland zugelassen. Lipidmischungen von konventionellem Amphotericin B in parenteralen Fettlösungen (z. B. Intralipid®) stellen nicht zugelassene Arzneimittelzubereitungen dar und sind deshalb
obsolet [179, 180].
Weitere systemische Antimykotika sind die Triazole Fluconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol sowie
die Echinocandine mit Anidulafungin, Caspofungin und
Micafungin als zugelassene Substanzen und das PyrimidinDerivat Flucytosin (5-Flucytosin). Letzteres darf nur in Kombination mit anderen Antimykotika verwendet werden, da
sonst eine rasche Resistenzentwicklung droht [181, 182].
Flucytosin ist die einzige Substanz, bei der eine Bestimmung von Serumkonzentrationen für das therapeutische
Monitoring aufgrund der geringen therapeutischen Breite etabliert ist [182, 183]. Aus dem Bereich der antimykotischen Prophylaxe bzw. der Behandlung systemischer Aspergillus-Infektionen gibt es jedoch zunehmend Hinweise,
dass ein Drug-Monitoring auch für Itraconazol, Posaconazol
und Voriconazol hilfreich sein kann [184–186].
Für eine detaillierte Darstellung der Pharmakologie der sys
temisch wirksamen Antimykotika wird auf Übersichtsarbeiten sowie die Fachinformationen verwiesen [187, 188].
Tabelle 3 gibt einen Überblick über wesentliche pharmakologische Eigenschaften der Sustanzen, Tabelle 4 und Ta-
Empfehlungen
Empfehlungen Substanz
Standarddosierung
(= 100 %)
GFR [ml/min] (MDRD)
Amphotericin-B-Deoxycholat
0,7–1,0 mg/kg/d
100 %‡
Liposomales Amphotericin B
3 mg/kg/d
100 %
AMB-Lipid-Complex
5 mg/kg/d
Es liegen keine Erfahrungen vor‡
AMB-Colloidal-Dispersion‡
3–4 mg/kg/d
Flucytosin
4 x 25 mg/kg/d
Caspofungin
Tag 1 70 mg/d
Ab Tag 2 1 x 50 mg/d
> 50
10–50
Intermittierende HD
Kontinuierliche HD
< 10
100 %‡
2 x 50 % pro Tag#
1 x 100 %#
100 %
Micafungin
1 x 100 mg/d
100 %
Anidulafungin
Tag 1 200 mg/d
Ab Tag 2 100 mg/d
100 %
Fluconazol
400–800 mg/d
100 %
Itraconazol
Tag 1–2 2 x 200 mg
Ab Tag 3 1 x 200 mg
100 %
Voriconazol
Tag 1 2 x 6mg/kg/d
Ab Tag 2 2 x 3 mg/kg/d
100 %§
Posaconazol
4 x 200 mg/d
100 %
50 %
50 %
50 %*
50 %
Unter einer GFR von 30 ml/min Substanz vermeiden
MDRD: Modification of diet in renal disease
‡ Substanz bei Niereninsuffizienz vermeiden
# Bei einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) < 20 ml/min ist eine Serumspiegelbestimmung notwendig, therapeutischer Bereich: 25–50 mg/l.
Knochenmarksuppression häufiger bei Niereninsuffizienz
* Gabe nach Hämodialyse (HD)
§ Wegen Akkumulation des Lösungsmittels bei GFR < 55 ml/min i. v. für maximal 14 Tage empfohlen, keine Einschränkung für p. o.
Tab. 5. Dosierungen bei Erwachsenen mit Candidämie und Leberinsuffizienz
Substanz
Standarddosierung
Child-Pugh-Score
A
B
C
Amphotericin-B-Desoxycholat
0,7–1,0 mg/kg/d
*
*
*
3 mg/kg/d
*
*
*
Amphotericin-B-Lipid-Complex
5 mg/kg/d
*
*
*
Amphotericin-B-Colloidal-Dispersion
3–4 mg/kg/d
*
*
Caspofungin
Tag 1 70 mg/d Loading-Dose
Ab Tag 2 1 x 50 mg/d Erhaltungsdosis
Micafungin
1 x 100 mg/d
Anidulafungin
Ab Tag 2 100 mg/d Erhaltungsdosis
Fluconazol
400–800 mg/d
Itraconazol
Tag 1–2 2 x 200 mg i. v. Loading-Dose
Ab Tag 3 1 x 200 mg Erhaltungsdosis
Voriconazol
Tag 1 2 x 6 mg/kg/d Loading-Dose
Ab Tag 2 2 x 3 mg/kg/d Erhaltungsdosis
Posaconazol
4 x 200 mg/d
*
Keine Dosisanpassung
Reduktion auf 35 mg/d bei CHILD 7–9
(s. Fachinfo)#
Keine Dosisanpassung
Nicht empfohlen
(s. Fachinfo)##
Keine Dosisanpassung erforderlich
Startdosis unverändert, Erhaltungsdosis
auf 50 % reduzieren
Keine Daten
Keine Daten
Startdosis unverändert, Erhaltungsdosis
auf 50 % reduzieren
Keine Daten
Keine Daten
* Datenlage unklar
Wortlaut der deutschen Fachinformation: Bei erwachsenen Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5–6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei
erwachsenen Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7–9) wird basierend auf pharmakokinetischen Daten eine Dosis von 35 mg Caspofungin pro
Tag empfohlen. Am ersten Therapietag wird eine Initialdosis von 70 mg Caspofungin empfohlen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei erwachsenen Patienten
mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score über 9) sowie bei pädiatrischen Patienten mit einer Leberinsuffizienz jeglichen Grades vor
## Wortlaut der deutschen Fachinformation: Bei Patienten mit Leberinsuffizienz leichten oder mäßigen Schweregrades ist keine Dosisanpassung erforderlich. Über
die Anwendung von Micafungin bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen gegenwärtig unzureichende Angaben vor. Die Behandlung solcher Patienten mit
Micafungin wird nicht empfohlen.
#
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Chemotherapie Journal 20. Jahrgang · Heft 3 · 2011 © Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, Download von: www.chemotherapie-journal.de
Tab. 4. Dosierungen bei Erwachsenen mit Candidämie und Niereninsuffizienz
Empfehlungen
Antimykotikum
Empfindlich
(S)
Empfindlich, dosisabhängig
(S-DD)
Intermediär empfindlich
(I)
Resistent
(R)
Nicht empfindlich
(NS)
Anidulafungin
≤ 2
–
–
–
> 2
Caspofungin
≤ 2
–
–
–
> 2
Fluconazol
≤ 8
16–32
–
≥ 64
–
Flucytosin
≤ 4
–
8–16
≥ 32
–
Itraconazol
≤ 0,125
0,25–0,5
–
≥ 1
–
Micafungin
≤ 2
–
–
–
> 2
Voriconazol
≤ 1
2
–
≥ 4
–
Kommentare: für Amphotericin B und Posaconazol wurden bisher keine Grenzwerte („breakpoints“) festgelegt. Für die Gruppe der Echinocandine wurde die Kategorie
„nicht empfindlich“ eingeführt.
Tab. 6b. Übersicht zur In-vitro-Empfindlichkeit von einzelnen Candida-Arten aus Blutkulturisolaten gegenüber systemisch wirksamen Antimykotika
[mod. nach 189]
AMB
5-FC
C. albicans
S
S
S
S
C. glabrata
S
S
I-R
S-I-R
C. tropicalis
S
S
S-I
S
C. parapsilosis
S
S
S
C. krusei
S
R
C. guilliermondii
S
S
S-I-R
S
C. lusitaniae
FCZ
ITZ
VCZ
PCZ
ANID
CAS
MICA
S
S
S
S
S
S-I-R
S-I-R
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
I
I
I
R
I-R
S-I-R
S-I-R
S
S
S
S
S
S
S
R
R
R
S
S
S
S
S
S
S
AMB: Amphotericin-B-Präparate; 5-FC: Flucytosin; FCZ: Fluconazol; ITZ: Itraconazol; VCZ: Voriconazol; PCZ: Posaconazol; ANID: Anidulafungin; CAS: Caspofungin;
MICA: Micafungin
Die Einteilung erfolgt modifiziert nach einer Empfehlung der oben genannten CLSI-Technik (M27-A3).
belle 5 enthalten Empfehlungen zu Dosisanpassungen bei
Nieren- und Leberinsuffizienz.
Hinsichtlich der Substanzauswahl und Applikationsweise
(intravenös vs. oral) sind bei systemischen Candida-Infektionen die Erkrankungslokalisation, der klinische Zustand
des Patienten mit Schweregrad der Erkrankung (SIRS vs.
Sepsis vs. schwere Sepsis vs. septischer Schock), Arzneimittelverträglichkeit und -interaktionen, Organfunktionen
(insbesondere Leber und Nieren) des Patienten, eine mögliche antimykotische Vorbehandlung sowie Erregeridentität und -resistenz, die lokale Erreger-Epidemiologie und
auch das Alter von großer Bedeutung. In den Fachinformationen aufgeführte Kontraindikationen und Warnhinweise
sind zu beachten.
Grundsätzlich haben alle Substanzen eine gute und breite
Wirksamkeit gegen Candida-Arten, insbesondere Candida
albicans. Einige Nicht-Candida-albicans-Spezies weisen Besonderheiten bezüglich ihrer antimikrobiellen Empfindlichkeit auf, die bei der Substanzauswahl zu berücksichtigen sind: So ist C. krusei resistent gegenüber Fluconazol
jedoch nicht gegenüber Voriconazol. Etwa ein Drittel aller
C.-glabrata-Isolate hat eine verminderte Empfindlichkeit
gegenüber Fluconazol und anderen Azolen, ein weiteres
Drittel ist resistent mit variabler Kreuzresistenz gegenüber anderen Triazolen. C. lusitaniae hat eine variable Empfindlichkeit gegenüber Amphotericin B und die MHKs der
Echinocandine gegen C. parapsilosis und C. guilliermondi
liegen höher als die für andere Candida-Arten [189, 190]
(siehe Tab. 6).
Candidämie
Bei einer Candidämie und anderen systemischen CandidaInfektionen sind entweder Fluconazol (400 bis 800 mg/Tag
i. v.; jeweils die doppelte Dosis als „loading dose“ an Tag 1)
oder aus der Substanzklasse der Echinocandine Anidula
fungin (200 mg „loading dose“, dann weiter mit 100 mg/Tag
i. v.), Caspofungin (70 mg „loading dose“, dann weiter mit
50 mg/Tag i. v.) oder Micafungin (100 mg/Tag i. v. ohne „loading dose“) die Substanzen der 1. Wahl (A-I) (siehe Tab. 7)
[191–195].
Für Fluconazol liegen Daten aus zwei randomisierten Studien vor, die Dosierungen von 400 mg/Tag bzw. 800 mg/
Tag (± AmB-D) geprüft haben. Ob die höhere Dosierung
eine bessere Wirksamkeit hat, ist allerdings unklar [191,
192]. Fluconazol sollte nicht bei Durchbruchs-Infektionen
unter Azol-Prophylaxe oder bei einer Infektion mit Candida glabrata oder Candida krusei eingesetzt werden, da hier
die In-vitro Aktivität herabgesetzt sein kann oder eine primäre Resistenz vorliegen kann (C. glabrata) bzw. vorliegt
(C. krusei) [189]. Im direkten Vergleich zwischen Fluconazol
und Anidulafungin zeigte bei gleich guter Verträglichkeit
Tab. 6a. Grenzwerte („breakpoints“; [mg/l]) für die In-vitro-Empfindlichkeit von Candida-Arten gegenüber systemisch wirksamen Antimykotika entsprechend
der „Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility testing of Yeasts. Approved Standard M27-A3/S3“ des Clinical Laboratory Standards
Institute (CLSI) [135, 376]
Empfehlungen Tab. 7. Dosierungen bei Erwachsenen mit Candidämie
Dosierung
Evidenzgrad
Kommentar
C-I
[191, 200]
Monotherapien
Amphotericin-B-Deoxycholat
0,7–1,0 mg/kg/d
3 mg/kg/d
A-I
[195]
AMB-Lipid-Complex
5 mg/kg/d
C-II
[200]
AMB-Colloidal-Dispersion
3–4 mg/kg/d
C-III
[377, 378]
Anidulafungin
Ab Tag 2 100 mg/d Erhaltungsdosis
A-I
[194]
Caspofungin*
Ab Tag 2 1 x 50 mg/d Erhaltungsdosis
A-I
[193]
Micafungin
1 x 100 mg/d
A-I
[195]
400–800 mg/d
A-I
[191, 192]
[379]
Echinocandine
Azole
Fluconazol
Itraconazol
Tag 1–2 2 x 200 mg i. v. Loading-Dose
Ab Tag 3 1 x 200 mg Erhaltungsdosis
C-III#
Posaconazol
4 x 200 mg/d
C-III
Keine Daten!
Voriconazol
Tag 1 2 x 6 mg/kg/d Loading-Dose
Ab Tag 2 2 x 3 mg/kg/d Erhaltungsdosis
A-I
[200]
Nur in der Kombination
mit Polyen oder Azol.
Spiegelkontrollen!
[182]
Andere
Flucytosin
Kombinationstherapien
Amphotericin B Desoxycholat
plus
Fluconazol
0,7 mg/kg/d
plus
800 mg/d
B-I
[192]
Amphotericin-B-Lipid-Complex
bzw.
(jeweils plus Efungumab**)
1 x 5 mg/kg/d
bzw.
1 x 3 mg/kg/d
(jeweils plus 1 mg/kg/d d 1–5)
C-III
[214, 380]
Amphotericin-B-Desoxycholat
plus
Flucytosin
0,7–1,0 mg/kg/d
plus
C-III
[212]
#
Daten sind bisher lediglich als Kongress-Abstract publiziert worden; keine zugelassene Indikation
* Bei Gewicht über 80 kg beträgt die Erhaltungsdosis 70 mg/d
** Efungumab wurde von den Zulassungsbehörden (EMA/FDA) bislang nicht zugelassen und ist nicht verfügbar (experimentelle Therapie)
und Sicherheit die mit Anidulafungin behandelte Kohorte
zwar ein signifikant besseres Therapieansprechen, aber
nur einen tendenziellen, jedoch nicht signifikanten Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens [194]. Grundsätzlich wird die Initialtherapie mit Fluconazol beim kritisch
kranken Patienten mit Sepsis nicht empfohlen, sondern
zunächst der Einsatz eines Echinocandins oder von liposomalem Amphotericin B. Der Einsatz zur Behandlung mit
Fluconazol sollte beim klinisch stabilen Patienten erwogen
werden.
Im direkten Vergleich zwischen Caspofungin und Micafungin zeigten sich keine Unterschiede hinsichtlich
Wirksamkeit und Sicherheit, wobei hier im randomisierten Vergleich zwei verschiedene Dosierungen von Mica-
76
Chemotherapie Journal 20. Jahrgang · Heft 3 · 2011 fungin (100 mg/Tag bzw. 150 mg/Tag) gleichwertig waren
[196]. Weitere vergleichende Studien fehlen. Höhere Dosierungen von Caspofungin (150 mg/Tag vs. 70/50 mg/Tag)
oder Micafungin (150 mg/Tag vs. 100 mg/Tag) zeigten tendenziell einen Vorteil bei Subgruppen (APACHE-II-Score
> 20, Granulozytopenie) und können im Einzelfall eine
Option darstellen (B-III) [196, 197]. Wegen der höheren
MHK-Werte und einer höheren Rate an persistierenden
Fungämien mit C. parapsilosis sollte die Indikation für den
Einsatz von Echinocandinen für diesen Erreger kritisch gestellt werden [189, 190, 193, 194, 198, 199]. Aufgrund des
Auftretens histologisch veränderter Hepatozyten („foci of
altered hepatocytes“ = FAH) und hepatozellulärer Tumoren
bei Ratten nach Langzeitexposition sollte eine Behandlung
Polyene
mit Micafungin nur auf Basis einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen. Signale für eine klinische Relevanz
dieser Beobachtungen liegen bislang nicht vor. Vergleichbare (präklinische oder klinische) Langzeituntersuchungen
von Anidulafungin und Caspofungin existieren nicht.
Alternativen zur Initialtherapie mit Fluconazol oder den
Echinocandinen sind liposomales Amphotericin B (3 mg/
kg/Tag ohne „loading“) oder Voriconazol (2-mal 6 mg/kg/Tag
i. v. „loading dose“ gefolgt von 2-mal 4 mg/Tag) [195, 200].
Liposomales Amphotericin B weist eine höhere Nephrotoxizität als die Triazole und die Echinocandine auf, und
Voriconazol ein höheres Potenzial an Arzneimittelinteraktionen als Fluconazol, die Echinocandine und liposomales
Amphotericin B [201, 202].
Itraconazol und Posaconazol sind bei Candidämien nicht
ausreichend untersucht worden und können daher in dieser Indikation nicht empfohlen werden. Eine Therapie mit
konventionellem Amphotericin-B-Deoxycholat ist mit relevanten Nebenwirkungen verbunden (infusionsassoziierte
Reaktionen, Elektrolytstörungen und Nephrotoxizität) und
kann zumindest in Deutschland nicht mehr als Standard
für die Erstlinientherapie bei systemischen Candida-Infektionen oder Candidämien angesehen werden [31, 32, 106,
203–209]. Die Dauerinfusion von Amphotericin-B-Deoxycholat über 24 Stunden ist besser verträglich, aber ungeprüft in ihrer Wirksamkeit und wird nicht empfohlen [210].
Eine Kombinationstherapie aus AmB-D (0,7–1,0 mg/kg
KG/Tag) plus Flucytosin (100 mg/kg KG/Tag verteilt auf 3
bis 4 Einzeldosen) kann aufgrund fehlender Evidenz aus
randomisierten Studien nur als eine mögliche Option für
bestimmte Formen systemischer Candida-Infektionen (Endokarditis, Meningitis, Peritonitis, Arthritis) empfohlen
werden (B-III) [2, 211–213]. In einer randomisierten Studie
wurde die Kombination aus Amphotericin-B-Deoxycholat
(0,7 mg/kg/Tag) und Fluconazol (800 mg/Tag i. v.) im Vergleich zu einer Monotherapie mit Fluconazol (800 mg/Tag
i. v.) untersucht. Die Kombinationstherapie hatte ein signifikant besseres mikrobiologisches Ansprechen (69 vs. 56 %
p = 0,043), jedoch war dieser Effekt mit einer erhöhten Nephrotoxizität (23 vs. 3 %) verbunden [192]. Eine randomisierte Studie zur Kombination von Lipidformulierungen von
Amphotericin B mit einem Heat-Shock-Protein-(HSP-)90Antagonisten zeigte einen Vorteil für die Kombinationstherapie [214]. Diese Substanz ist allerdings bislang nicht
zugelassen. Andere Kombinationen mit zugelassenen Substanzen sind bisher nicht evaluiert.
Grundsätzlich muss jede positive Blutkultur als Zeichen
einer behandlungsbedürftigen Infektion/Erkrankung angesehen werden und umgehend eine systemische Therapie,
einschließlich der Entfernung des zentralen Venenkatheters, zur Folge haben. Bei ausschließlicher Kolonisierung
einer Katheterspitze und negativen Blutkulturen ist, abhängig vom klinischen Zustand des Patienten, eine systemische
antimykotische Therapie nicht zwingend erforderlich [215].
Entscheidend für die Prognose ist vor allem die schnelle
Therapieeinleitung in adäquater Dosierung unmittelbar
nach dem Erregernachweis (A-II) [41, 42, 216]. Ob Strategien
einer präemptiven Therapie oder eine auf dem Kriterium
Fieber basierende empirische antimykotische Therapie insbesondere bei Patienten auf Intensivstation eine Verbesse-
rung der Prognose zur Folge haben, ist bislang allerdings
nicht belegt [109, 217]. Die Antimykotikaprophylaxe wird in
diesem Manuskript nicht weiter behandelt. Erwähnenswert
ist aber, dass entsprechend einer Metaanalyse von Studien
zur Prophylaxe mit Fluconazol/Ketoconazol eine Senkung
der Letalität um 24 % und des Auftretens von invasiven Erkrankungen um etwa 50 % beschrieben wurde [218]. Ketoconazol ist in Deutschland nicht mehr verfügbar, aber Fluconazol ist in der Prophylaxe eine Option bei ausgewählten
Hochrisikopatienten [219]. Neben der Bedeutung des frühen
Therapiebeginns sind der Therapieerfolg und die Prognose
des Patienten insbesondere abhängig von der Schwere des
Krankheitsbilds, der Grunderkrankung (z. B. APACHE-IIScore oder anderer Sepsis-Score), dem Grad der Immunsuppression, dem Alter des Patienten und der Beeinträchtigung
der Nierenfunktion [192, 216]. Die Prognose scheint bei
einer polymikrobiellen Fungämie durch mehrere Candida
spp. im Vergleich zu einer Fungämie durch nur eine Candida spp. nicht unterschiedlich zu sein. Die Behandlung ist
daher grundsätzlich nicht anders, insbesondere wenn der
Patient mit einem Echinocandin behandelt wird [85].
Die Therapiedauer bei unkomplizierter Candidämie soll
im Regelfall 14 Tage ab der ersten negativen Blutkultur und
vollständiger Resolution aller infektionsassoziierten Befunde betragen, wie dies auch in anderen Empfehlungen
(IDSA-Leitlinien) vorgeschlagen wird [2]. Dies entspricht
dem Vorgehen in den hierzu durchgeführten randomisierten Studien. Aus diesem Grund ist die Abnahme von FolgeBlutkulturen unter Therapie bei persistierenden Infektionszeichen und gegebenenfalls auch vor Beendigung der
Therapie erforderlich. Dieses Vorgehen ist im Routinealltag
nicht immer umsetzbar und im Alltag wird vielfach 14 Tage
ab der letzten positiven Blutkultur behandelt. In den Antimykotikastudien betrug die mittlere Therapiedauer 12 bis
16 Tage (teilweise bis zu 66 Tage), so dass dieses Zeitfenster
als minimale Therapiedauer angesehen werden sollte, falls
es nicht möglich ist, weitere Blutkulturen abzunehmen,
aber die infektionsassoziierten Befunde abgeklungen sind
[193–196, 200]. In den Therapiestudien hat sich gezeigt, dass
die Zeit (im Mittel) bis zur ersten negativen Blutkultur zwei
bis drei Tage beträgt. Bei klinisch stabilem Zustand und
empfindlichem Erreger (MHK-Testung) ist bei persistierend
positiven Blutkulturen bis zum dritten Tag nach Beginn
der Therapie und Entfernung eines Katheters aber nicht
grundsätzlich von einem Therapieversagen auszugehen, da
etwa 20 % der letztlich erfolgreich behandelten Patienten
hier noch positive Blutkulturen aufweisen (B-II) [193, 200].
Falls sich der Patient jedoch in einem klinisch instabilen
Zustand befindet, sollte eine Therapieumstellung (ab dem
3. bis 4. Therapietag) erfolgen (C-III). Bei Therapieversagen
sollte eine Fokussuche erfolgen und ein Klassenwechsel
oder eine Kombinationstherapie mit zwei aktiv getesteten
Substanzen (C-III) erwogen werden. Als Therapieversagen
können für mehr als drei Tage persistierend positive Blutkulturen bei ausbleibender klinischer Besserung oder bei
klinischer Verschlechterung verstanden werden. Als potenzielle Herde für eine persistierende oder rezidivierende
Candidämie kommen Katheter und Implantate, Endokarditis, Peritonitis, Osteomyelitis/Spondylodiszitis und Abszesse in Frage, nach denen intensiv gesucht werden sollte.
Empfehlungen
Falls aus klinischer Sicht vertretbar, sollte eine immunsuppressive Therapie mit Glucocorticoiden oder anderen
Immunsuppressiva abgesetzt oder zumindest reduziert
werden (B-III) [216]. Bei allen Formen einer systemischen
Candidose sollte vor Therapieende eine Fundoskopie zum
Ausschluss einer Chorioretinitis erfolgen (B-III) [2]. Weitere Untersuchungen (z. B. Abdomen-Sonographie, Echokardiographie) werden bei unkomplizierter Candidämie nicht
routinemäßig empfohlen.
Bei klinischer Stabilisierung, negativen Blutkulturen und
nachgewiesener Empfindlichkeit des Isolats hat sich in den
Studien mit Anidulafungin, Caspofungin und Micafungin
ein Wechsel ab Tag +10 auf orales Fluconazol beziehungsweise in der Studie mit Voriconazol ab Tag +4 der antimykotischen Therapie ein Wechsel auf orales Voriconazol als
Möglichkeit zur (oralen) Fortsetzung der intravenösen Therapie gezeigt (sogenannte „step-down“-Strategie). Voraussetzung ist allerdings die Fähigkeit der oralen Einnahme
der Medikamente und eine unbeeinträchtigte Absorption
aus dem Gastrointestinaltrakt (B-III) [193, 194, 196, 200].
Candidämie in der Granulozytopenie
Generell kann bei eingeschränkter Datenlage aus den vorliegenden Studien abgeleitet werden, dass die Ansprechraten für Patienten in der Granulozytopenie etwa 15 bis 20 %
geringer sind als für nicht granulozytopene Patienten [193,
195, 196]. In einer großen Kohortenstudie mit Amphotericin-B-Lipid-Complex („CLEAR database“) lagen die Ansprechraten für diejenigen Patienten, die sich bei Auftreten
der Infektion in der Phase der Granulozytopenie befanden
und eine persistierende Granulozytopenie hatten oder für
solche, die kurz nach Therapiebeginn in eine Granulozytopeniephase eintraten, mit 20 bis 30 % deutlich unter dem
Ansprechen in der gesamten Kohorte [220]. Zur Verkürzung
der Granulozytopeniephase sollte bei granulozytopenischen Patienten die Gabe von G-CSF oder GM-CSF erwogen
werden (C-III) [221]. Der therapeutische Einsatz von G-CSF
bei systemischen Pilzinfektionen in Kombination mit
einem Antimykotikum mit der Intention der Verbesserung
der Granulozytenfunktion zeigte zumindest tierexperimentell einen günstigen Effekt [222]. Die therapeutische Infusion von Granulozyten scheint bei granulozytopenischen
Patienten in Einzelfällen einen günstigen Effekt zu haben
[223]. Der klinische Stellenwert der therapeutischen Gabe
von G-CSF/GM-CSF anstelle der Granulozytentransfusion
zur Behandlung einer Mykose ist unklar und kann routinemäßig derzeit nicht empfohlen werden (C-III).
Eine prospektive, randomisiert-vergleichende Studie [32]
wie auch eine vergleichende Kohortenstudie [31] zeigten
keine signifikanten Unterschiede bezüglich der antimykotischen Wirksamkeit von Fluconazol und konventionellem
Amphotericin-B-Deoxycholat bei granulozytopenischen Patienten mit systemischer Candidose. Einschränkend muss
man feststellen, dass die Fallzahlen klein waren und die Ansprechraten bei Patienten mit neutrophilen Granulozyten
≥ 1 000/µl unter Fluconazol tendenziell schlechter waren
als unter Amphotericin B, so dass die Behandlung mit Fluconazol bei granulozytopenischen Patienten nicht als erste
Wahl empfohlen werden kann. Klinische Daten zur Initial-
78
Chemotherapie Journal 20. Jahrgang · Heft 3 · 2011 therapie mit liposomalem Amphotericin B, Anidulafungin,
Caspofungin, oder Micafungin existieren [193–195], jedoch
wurden nur wenige Patienten mit Granulozytopenie in
diese Studien eingeschlossen. Für Voriconazol liegen lediglich Angaben aus Zweitlinien(= Salvage)-Therapiestudien
vor [224]. Aufgrund der hohen Rate von Nicht-Candidaalbicans-Infektionen bei granulozytopenischen Patienten
und der möglichen Bedeutung einer fungiziden Wirkung
eines Antimykotikums sollte die Initialtherapie aus einem
Echinocandin oder alternativ liposomalem Amhotericin B
bestehen (B-III).
Zusätzlich zur Funduskopie sollte bei granulozytopeni
schen Patienten eine Sonographie der Oberbauchorgane
(Leber/Milz) und der Nieren zum Ausschluss einer (noch
okkulten) chronisch-disseminierten Candidose zum Zeitpunkt der Regeneration der Granulopoese erfolgen (B-III).
Akute disseminierte Candidose
Die akute disseminierte Candidose ist eine komplizierte
Form der systemischen Candidose hämatologisch-onkologischer bzw granulozytopenischer Patienten und ist charakterisiert durch hämodynamische Instabilität, persistierend positive Blutkulturen und septische Absiedelungen
in inneren Organen bzw. der Haut. Eine Sonderform stellt
die akute Erkrankung bei drogenabhängigen Personen dar,
bei denen wenige Stunden nach Heroininjektion Zeichen
einer Sepsis mit hohem Fieber, Schüttelfrost und Hautinfiltraten sowie teilweise Endophthalmitis und Osteomyelitis auftreten [225, 226]. Als Quelle wird das Heroinpulver
beziehungsweise das Lösungsmittel (Zitronensaft) diskutiert [227]. Sie sollte initial wie die Candidämie bei Granulozytopenie mit einem Echinocandin oder alternativ mit
liposomalen Amphotericin B behandelt werden (B-III). Die
Gabe von Fluconazol und auch die Kombination aus Amphotericin-B-Deoxycholat und Flucytosin werden für diese
Situationen kontrovers beurteilt und können nicht generell
empfohlen werden (C-III). Die Therapiedauer bei akuter disseminierter Candidose orientiert sich am klinischen und
mikrobiologischen Therapieansprechen, ohne dass eine exakte Zeitdauer zu definieren ist.
Katheter-Management
Unabhängig ob primäre Eintrittspforte oder sekundäre Infektlokalisation sind zentralvenöse Katheter als infektiöser
Fokus anzusehen und sollten deshalb, wann immer möglich, entfernt werden (A-II) [2, 228].
Eine rasche Sterilität der Blutkulturen wird nur durch Entfernen von zentralvenösen Kathetern (ZVK, inkl. Port-/Hickman/Broviac-Systeme) erreicht, die möglichst zeitgleich mit
der Einleitung einer systemischen Antimykotika-Therapie
erfolgen sollten. Falls der ZVK nicht entfernt wird, verlängert sich nicht nur die Dauer der Fungämie (von etwa 3 auf
6 Tage), sondern man nimmt auch eine erhöhte Letalität in
Kauf [21, 216, 228, 229]. Dies ist insbesondere für C. albicans und C. parapsilosis belegt, jedoch nicht so eindeutig
für andere Candida-Arten. Der beste Zeitpunkt, den ZVK
zu entfernen, ist jedoch unklar und eine aktuelle Publikation stellt das sofortige Entfernen des ZVK zur Diskussion
Empfehlungen [230]. Bei granulozytopenischen Patienten wird der Stellenwert der Katheterentfernung kontrovers diskutiert, da
angenommen wird, dass ein hoher Anteil an systemischen
Candida-Infektionen und Candidämien ihren Ursprung im
Gastrointestinaltrakt haben, wenn dieser durch die Chemotherapie stark geschädigt wurde [208, 231, 232]. Grundsätzlich sollte aber auch bei Patienten mit Granulozytopenie
der ZVK entfernt werden (B-III).
Ob die hohe Aktivität von Echinocandinen und liposomalem Amphotericin B gegen Biofilme auf Kathetermaterial in vitro im Unterschied zu Fluconazol [233–235] eine
klinische Bedeutung hat, ist unklar. Die Datenlage aus den
klinischen Therapiestudien erlaubt hierzu keine Aussage,
so dass bis zum Vorliegen von eindeutigen klinischen Stu
diendaten die Entfernung des Katheters unverändert empfohlen wird (B-II) [193–196].
Pädiatrische Patienten
Bezüglich der Substanzauswahl und des Managements gelten die gleichen Grundsätze wie bei Erwachsenen. Zu beachten sind insbesondere die variable bzw. fehlende Aktivität
von Fluconazol gegenüber C. glabrata bzw. C. krusei, antimykotische Vorbehandlungen, mögliche Interaktionen, unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Warnhinweise der
Fachinformationen.
In Analogie zu den überwiegend bei Erwachsenen erhobenen Studiendaten sind zentralvenöse Katheter immer als
infektiöser Fokus zu betrachten und sollten deshalb, wenn
immer möglich, entfernt werden. Die Therapiedauer bei
unkomplizierter Candidämie beträgt 14 Tage ab der letzten
positiven Blutkultur und vollständiger Rückbildung aller
infektionsbedingten Befunde. Die Therapiedauer anderer
Formen systemischer Candida-Infektionen orientiert sich
am Therapieansprechen. Bei klinischer Stabilisierung und
nachgewiesener Empfindlichkeit des Isolates ist eine orale
Folgebehandlung mit Fluconazol (Sequenztherapie) möglich. Bei allen Formen systemischer Candida-Infektionen
sollte vor Therapieende eine Fundoskopie zum Auschluss
einer Chorioretinitis erfolgen [236].
Pädiatrische Patienten jenseits des
Neugeborenenalters
Aufgrund von pädiatrischen Dosisfindungsstudien und
einer randomisierten Studie zur Erstlinientherapie systemischer Candida-Infektionen bei pädiatrischen Patienten
jenseits der Früh- und Neugeborenenmedizin gelten liposomales Amphotericin B oder Micafungin als Therapie der
Wahl (A-I). Weitere gut evaluierte Optionen sind Caspofungin (A-II) und Fluconazol (A-II) [237–246]. Voriconazol und
Amphotericin-B-Lipid-Complex [247, 248] sind Optionen
für die Zweitlinientherapie (A-II). Ähnlich wie für Erwachsene kann Amphotericin-B-Deoxycholat in Deutschland
nicht mehr als Standard für die Erstlinientherapie der systemischen Candida-Infektionen angesehen werden (C-III).
Der Stellenwert der Kombination von Amphotericin-BDeoxycholat und Flucytosin [182] ist aufgrund fehlender
klinischer Studiendaten unklar und kann nicht als Standard angesehen werden (C-III) (Dosisempfehlungen: siehe
Tab. 8).
Tab. 8. Dosierung systemischer Antimykotika bei pädiatrischen Patienten
jenseits des Neugeborenenalters [236]#
Indikation
Substanz/Dosierung
Oberflächliche Infektionen* Fluconazol (6 mg/kg/Tag 1 x tgl. p. o./i. v.)
Itraconazol (5 mg/kg/Tag 2 x tgl. p. o.)**
Systemische Infektionen
Caspofungin (50 mg/m2 1 x tgl. i. v.; Tag 1:
„loading“ mit 70 mg/m2; max. 70 mg)
Fluconazol (12 mg/kg/Tag 1 x tgl. i. v.; max.
800 mg)
Liposomales Amphotericin B (3 mg/kg/Tag
1 x tgl. i. v.)
Micafungin (< 40 kg: 2 mg/kg/Tag 1 x tgl. i. v.;
≥ 40 kg: 100 mg/Tag)
Nachgeordnet:
Amphotericin-B-Deoxycholat (0,7–1,0 mg/kg/
Tag 1 x tgl. i. v.) ± Flucytosin (100 mg/kg/Tag
in 3–4 x tgl. i. v.)
Amphotericin-B-Lipid-Complex (5 mg/kg/Tag
1 x tgl. i. v.)1
Voriconazol (≥ 12 Jahre: 8 mg/kg/2 x tgl.
i. v.; Tag 1: „loading“ mit 12 mg/kg 2 x tgl.;
< 12 Jahre: 14 mg/kg/Tag 2 x tgl. i. v.)2,3
* Oropharyngeale und vulvovaginale Candidose, Candida-Infektionen der
Haut- und Nägel, chronisch mukokutane Candidose. Bei refraktären Infektionen
können Substanzen mit Indikationen bei systemischen Infektionen eingesetzt
werden.
** Für pädiatrische Patienten nicht zugelassen, Dosierung in klinischen Studien
validiert
1 Zulassungsstatus
2 Wenig validierte Dosierung < 13 Jahre
3 Interaktionspotenzial; Vorteil gegenüber Fluconazol unklar
# Reihenfolge der Auflistung erfolgt alphabetisch, was keine Wertung der Wirksamkeit darstellt
Früh- und Neugeborene
Therapieoptionen bei Früh- und Neugeborenen beruhen
auf Dosisfindungsstudien bzw. kleineren Phase-II-Studien.
Sie umfassen liposomales Amphotericin B, AmphotericinB-Lipid-Complex, Caspofungin, Micafungin und Fluconazol
(A-II) [237, 244, 249–253]. Amphotericin-B-Deoxycholat gilt
als Reservepräparat in dieser Patientengruppe (C-III). Der
Stellenwert der Kombination von Amphotericin-B-Deoxycholat und Flucytosin ist unklar (C-III) (Dosisempfehlungen
gelistet in Tab. 9).
Organinfektionen
Das therapeutische Vorgehen erfolgt entsprechend der
Behandlung der Candidämie und wird in den meisten
Fällen durch eine chirurgische Herdsanierung ergänzt. In
Einzelfällen kann eine höhere Dosis des Antimykotikums
(z. B. Caspofungin, Erhaltungsdosis von 100 bis 150 g statt
50 mg) sinnvoll sein, wobei die Datenlage hier limitiert ist
[197, 254].
Eine Zusammenfassung der Empfehlungen findet sich in
Tabelle 10.
Empfehlungen
Tab. 9. Dosierung systemischer Antimykotika bei Früh- und Neugeborenen
[236]#
Substanz
Dosierung
Oberflächliche Infektionen* Fluconazol (6 mg/kg/Tag 1 x tgl. p. o./i. v.)
Systemische Infektionen
Amphotericin-B-Deoxycholat (0,7–1,0 mg/kg/
Tag in 1 x tgl. i. v.) ± Flucytosin (100 mg/kg/
Tag in 3–4 x tgl. i. v.; TDM erforderlich)
Amphotericin-B-Lipid-Complex (5 mg/kg/Tag
in 1 x tgl. i. v.)
Caspofungin (25 mg/m2 1 x tgl. i. v.)
Candida-Endophthalmitis und -chorioretinitis
Fluconazol (12 mg/kg/Tag 1 x tgl. i. v.)
Bei Candida-assoziierten Erkrankungen am Auge muss
zwischen der Endophthalmitis, der Chorioretinitis und der
Keratitis unterschieden werden. Die Candida-Endophthalmitis ist heutzutage eine seltene Komplikation im Rahmen
einer disseminierten Candida-Infektion [267]. In älteren
Berichten wurde eine begleitende Endophthalmitis bei
Candidämie in bis zu 78 % der Patienten beschrieben (in
der Regel „cotton wool spots“), in jüngeren Studien ist ihre
Häufigkeit deutlich geringer [268–270]. Entsprechend den
jüngsten Daten aus einer randomisierten Studie (Voricon
azol vs. Amphotericin B) trat eine Candida-Chorioretinitis
in 9,5 % auf, eine Endophthalmitis war dagegen selten
(1,6 %) [200]. Zu beachten ist ein besonderer Zusammenhang
zwischen i. v. Heroinkonsum und disseminierter Candidose
mit Chorioretinitis, wobei die Pathogenese hier unklar ist
[271, 272].
Das therapeutische Vorgehen bei Candida Chorioretinitis entspricht dem Vorgehen wie bei Candidämie, die Behandlungsdauer ist zusätzlich durch das Abklingen aller
Symptome und Befunde bestimmt. Für die Therapie der
Candida-Endophthalmitis kann Amphotericin-B-Deoxycholat, allein oder in Kombination mit Flucytosin (B-III)
sowie – insbesondere als Konsolidierung – Fluconazol (BIII) eingesetzt werden. Alternativ kann Caspofungin und/
oder Voriconazol eingesetzt werden, wie dies Kasuistiken
berichten, wobei hier eine mangelnde Gewebepenetration
der Echinocandine zu Therapieversagen führen kann [273–
275]. Kasuistische Erfahrungen bei Candida-Endophthalmitis legen nahe, dass Patienten mit relevantem Verlust des
Sehvermögens von einer frühen Vitrektomie (i. e., „pars
plana“-Vitrektomie), gegebenenfalls gefolgt von einer intravitrealen Amphotericin-B-Injektion profitieren [267,
276, 277]. In tierexperimentellen Untersuchungen ist bei
einer Candida-Keratitis/Ulkus auch eine topische Therapie
(z. B. Fluconazol, Micafungin) wirksam, was durch kasuistische Berichte bestätigt wurde [278–280]. Generell sollten
bei Endophthalmitis die zur systemischen Therapie eingesetzten Substanzen in maximalen Dosierungen eingesetzt
werden, um eine maximale Penetration der beteiligten
Strukturen zu erreichen. Die Behandlungsdauer sollte bis
zur kompletten Resolution der fassbaren Befunde erfolgen.
Im Allgemeinen ist hierzu eine Therapie von mindestens
vier bis sechs Wochen Dauer erforderlich [2].
Liposomales Amphotericin B (3 mg/kg/Tag
1 x tgl. i. v.)
Micafungin (2–4 mg/kg/Tag 1 x tgl. i. v.)
* Oropharyngeale (Mundsoor) und anogenitale (Windelsoor) Candida-Infektio
nen
TDM:  therapeutisches Drug-Monitoring
# Reihenfolge der Auflistung erfolgt alphabetisch, was keine Wertung der Wirksamkeit darstellt
Candida-Infektionen des Zentralnervensystems
Candida-Infektionen des Zentralnervensystemes (ZNS) manifestieren sich als Meningoenzephalitis, Shunt- oder reservoirassoziierte Ventrikulitis oder, sehr selten, als Hirnabszess. Aufgrund der fungiziden Aktivität von Amphotericin,
der guten ZNS-Penetration von Flucytosin [187], einem in
vitro und in vivo nachgewiesenen Synergismus [255] und
dokumentierter klinischer Wirksamkeit bei Candida- [211]
und Kryptokokken-Meningoenzephalitis [256] wird bei
Fehlen anderweitiger klinischer Studiendaten von vielen
Experten nach wie vor die Gabe von Amphotericin-B-Deoxycholat (0,7 bis 1,0 mg/kg/Tag) plus Flucytosin (100 mg/
kg/Tag in 3 bis 4 ED) als Initialtherapie empfohlen [2, 257]
(B-III).
Alternative Therapieoptionen sind liposomales Amphotericin B bzw. die Gabe von Fluconazol (B-III). Grundlage für
den Einsatz von liposomalem Amphotericin B (≥ 5 mg/kg/
Tag) sind Untersuchungen bei experimenteller CandidaMeningoenzephalitis [258] und klinische Daten von unreifen Neugeborenen [250]. Die Wirksamkeit von Fluconazol allein oder in Kombination mit Fluzytosin ist unklar,
da nur kasuistische klinische Daten vorliegen [259]. Allerdings ist die grundsätzliche Wirksamkeit von Fluconazol
bzw. der Kombination von Fluconazol plus Flucytosin oder
auch Fluconazol plus Amphotericin-B-Deoxycholat bei ZNSInfektionen durch Hefepilze in Studien bei der Kryptokokken-Meningoenzephalitis belegt [2]. Fluconazol kann, gegebenenfalls auch in Kombination mit Flucytosin, eine oral
applizierbare Form einer Konsolidierungs- bzw. Erhaltungstherapie sein (B-III).
Von den neuen Substanzen ist Voriconazol aufgrund seiner guten ZNS-Gängigkeit [260] und vielversprechender
klinischer Daten bei Patienten mit Aspergillus-Infektionen
des ZNS [261, 262] eine plausible, bislang aber für die Candida-Meningoenzephalitis ungeprüfte Option. Tierexperimentelle Daten belegen die grundsätzliche Wirksamkeit
der Echinocandine bei Candida-Meningoenzephalitis [263,
80
264], legen aber auch nahe, dass möglicherweise höhere
Dosen (z. B. für Micafungin im Tiermodell untersucht) erforderlich sind [265]. Klinische Daten sind auf Fallberichte
beschränkt (C-III) [240, 266].
Die Therapiedauer bei ZNS-Infektionen sollte mindestens
vier Wochen nach vollständiger Rückbildung aller Symptome und Befunde betragen (B-III). Bei Shunt- oder Reservoir-Infektionen ist die Entfernung aller Fremdmaterialien
indiziert und Hirnabszesse sind nach allgemeingültigen
neurochirurgischen Regeln zu sanieren [2].
Chemotherapie Journal 20. Jahrgang · Heft 3 · 2011 Candida-Endokarditis
Zum Ausschluss beziehungsweise zur Diagnose einer Candida-Endokarditis ist zusammen mit einer transösophagealen Echokardiographie die mehrfache Entnahme von Blut-
Empfehlungen Empfehlungen
Erkrankung
Substanz
Dosierung
Evidenzgrad
Kommentar
Meningitis/ZNS
Amphotericin B i. v.
+ 5-FC
0,7–1,0 mg/d
25 mg/kg/4 x tgl.
B-III
Liposomales Ampho B
3 mg/kg/d
B-III*
[381]
Gewebegängigkeit von Echinocandinen unklar
Fluconazol#
800/400 mg/d
B-III*
Voriconazol#
8/4 mg/kg/2 x tgl.
B-III*
Endophthalmitis/
Chorioretinitis
Endokarditis
Pneumonie
Peritonitis
Fluconazol
800/400 mg/d
B-III
Voriconazol
B-III
[382, 275]
Gewebegängigkeit von Echinocandinen unklar
+ 5-FC
0,7–1,0 mg/d
25 mg/kg/4 x tgl.
B-II
[284, 282, 287, 288, 254]
Caspofungin
70/50 mg/d
B-III
Anidulafungin
200/100 mg/d
*
Caspofungin
70/50 mg/d
*
Fluconazol
800/400 mg/d
*
Voriconazol
8/4 mg/kg/2 x d
*
Anidulafungin
200/100 mg/d
*
Caspofungin
70/50 mg/d
*
Diagnose schwierig; erfordert
Histologie
Fluconazol
800/400 mg/d
B-II
[212]
Voriconazol
8/4 mg/kg/2 x tgl
*
[213]
+ 5-FC
0,7–1,0 mg/d
25 mg/kg/4 x tgl.
B-I
Fluconazol
800/400 mg/d
B-II
Voriconazol
B-II
Candidurie
Zystitis
Nephritis
Fluconazol
400/200 mg/d
B-I
[384]
Chronische disseminerte Candidose (CDC)
Fluconazol (wenn Erreger
sensibel)
800/400 mg/d bzw.
6–12 mg/kg/d
B-III
Voriconazol
B-III
Caspofungin
70/50 mg/d
B-III
Evtl. nach 2 Wochen Caspofungin/liposomales Amphotericin B
Wechsel auf Fluconazol/orales
Voriconazol/Posaconazol
Liposomales AmB
3 mg/kg/d
B-III
Osteomyelitis und/oder Arthritis
[383, 325]
* Datenlage unklar
# Gute Liquorgängigkeit der Azole belegt, aber Stellenwert in der Primärbehandlung unklar und eher für die Eskalationstherapie
kulturen erforderlich. Dieses Vorgehen sollte frühzeitig bei
klinischem Verdacht auf eine Endokarditis durchgeführt
werden [281–283].
Die Therapie der Candida-Endokarditis beinhaltet die chir
urgische Sanierung der betroffenen Herzklappe in Kombination mit einer antimykotischen Therapie [284–286]. Die
meisten Erfahrungen bezüglich der spezifischen antimykotischen Therapie existieren für Amphotericin-B-Deoxycholat in Kombination mit Flucytosin (B-III) [282, 287, 288] für
eine Dauer von mindestens sechs Wochen nach Klappenchirurgie, gegebenenfalls gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Fluconazol (B-III).
Einzelne Patienten mit Nativklappen-Infektionen, insbesondere mit Infektionen durch C. parapsilosis, sind erfolgreich mit Fluconazol [259, 289], zum Teil kombiniert mit
liposomalem Amphotericin B [290, 291] oder Caspofungin
allein bzw. in Kombination mit Fluconazol oder Voricon
azol und auch einer Dauerinfusion mit Amphotericin B
[286, 292–296] behandelt worden. Bei drei Patienten mit
Candida-Endokarditis, die mit einer höheren Dosis Caspofungin (100 mg/Tag) behandelt wurden, war die Behandlung in einem Falle erfolgreich [254].
Für die adäquate Therapiewahl ist die MHK-Testung, insbesondere bei anhaltend positiven Blutkulturen, zum Ausschluss von resistenten Erregern sinnvoll [297]. Dies hat
insbesondere dann Bedeutung, wenn Rezidive auftreten,
da inzwischen kombinierte Resistenzentwicklungen gegen
Echinocandine und Azole unter einer Behandung beobachtet wurden [297].
Die Candida-Endokarditis ist generell sehr selten [286].
Drogenabhängige Personen sind – abgesehen von immunsupprimierten Patienten – am häufigsten betroffen. Problematisch für den Verlauf ist, dass die Vegetationen nicht
nur die Klappen betreffen kann, sondern auch das Endo-
Tab. 10. Therapie Organinfektionen Erwachsene
card, so dass es zum Einwachsen mit Gewebszerstörung
und schließlich kaum reparierbarer Gewebedestruktion
kommt. Daher ist eine kombinierte operative und antimykotische Therapie frühzeitig innerhalb von drei Wochen
nach Diagnosestellung anzustreben (B-III) [284]. In jedem
Fall sollte eine operative Entfernung der infizierten Herzklappe bei Zeichen einer Linksherzdekompensation oder
thrombo-embolischen Komplikationen durchgeführt werden (B-III) [282]. Wenn eine Operation nicht durchführbar
ist, ist die Überlegung einer Kombinationstherapie naheliegend. Es gibt bis auf Fallberichte keine eindeutige Evidenz
für die Wirksamkeit oder auch Zusammenstellung einer
Kombinationstherapie. In einem Fallbericht wurde eine
Patientin mit Endokarditis durch C. parapsilosis ohne Herz
operation erfolgreich mit einer Kombination aus Caspofungin und Voriconazol behandelt [296] (siehe Tab. 6).
Candida-Pneumonie und Candida-Laryngitis
Eine klinisch eindeutige Candida-Pneumonie ist selten und
ist aufgrund einer möglichen tracheobronchialen Kolonisation bzw. oropharyngealen Kontamination respiratorischer
Proben letztendlich nur bioptisch zu sichern. Autopsie
studien zeigen allerdings eine Inzidenz von bis zu 50 % bei
disseminierter Candidose [61, 298, 299]. Da man bei der
derzeitigen Datenlage davon ausgehen kann, dass eine Candida-Pneumonie nicht durch eine Bronchiallavage (BAL) zu
sichern ist, muss zur Diagnosesicherung eine Biopsie verlangt werden [300, 301]. Der Nachweis von Candida-Spezies
in der BAL ist keine Indikation für eine systemische oder
inhalative antimykotische Therapie. Entsprechend einer
neueren Studie ist die Candida-Pneumonie auch bei (durch
BAL) nachgewiesener Kolonisierung im Bronchialsystem
eine sehr seltene Erkrankung [128].
Bislang ist die Candida-Pneumonie fast ausschließlich bei
Patienten mit Tumorerkrankungen beobachtet worden
[302–305]. Sie entsteht entweder durch Aspiration oropharyngealen Sekrets oder hämatogen im Rahmen einer
Candidämie mit Dissemination. In Ermangelung separater
Studiendaten entsprechen die Therapieoptionen denen bei
Candidämie und akuter disseminierter Candidose.
Zur Therapie der (seltenen) Candida-Laryngitis bzw. Epiglottitis [306, 307] gelten neben der gegebenenfalls notwendigen Sicherung des Nachweises von Erregern im Gewebe
die systemischen Therapieoptionen wie bei den oben genannten Candidosen (siehe Tab. 6).
Candida-Peritonitis
Eine Candida-Peritonitis wird entweder im Zusammenhang mit der Anlage eines Katheters zur Peritonealdialyse
[308, 309] oder der Perforation intestinaler Hohlorgane als
sekundäre (oder tertiäre), meist postoperative Peritonitis
beobachtet [310–314]. Der Nachweis von Candida-Arten in
Peritonealabstrichen/-biopsien bei einem Patienten mit sekundärer Peritonitis sollte bis zum Beweis des Gegenteils
als Zeichen für eine Candida-Peritonitis angesehen werden
und entsprechend systemisch antimykotisch behandelt
werden [315].
Therapieempfehlungen bestanden bislang in der Gabe von
Amphotericin-B-Deoxycholat ± Flucytosin oder Fluconazol,
für mindestens zwei Wochen in Verbindung mit der Ent-
82
Chemotherapie Journal 20. Jahrgang · Heft 3 · 2011 fernung eines liegenden Dialysekatheters [308, 309, 314],
sowie – bei Perforationsproblematik – geeigneten allgemeinchirurgischen Maßnahmen (B-III). Die zusätzliche
Gabe von Flucytosin in der Induktionsphase ist aus pharmakologischen Überlegungen sinnvoll (B-III). Neuere Therapieoptionen sind Caspofungin, Anidulafungin, Micafungin oder liposomales Amphotericin B (B-III) [193–195, 254],
wobei die Datenlage zu diesen letzteren Substanzen auf
Kasuistiken beruht [316, 317].
Die Therapiedauer bei Candida-Peritonitis ist letztlich unklar und bewegt sich je nach Ansprechen bei zwei bis vier
Wochen systemischer Therapie (B-III) [2] (siehe Tab. 6).
Candida-Osteomyelitis bzw. Candida-Arthritis
Débridement, Entfernung von Fremdmaterial sowie eine Behandlung mit Fluconazol bis zu einer Gesamttherapiedauer
von 6 bis 12 Monaten können derzeit auf Basis der Literatur
zur Behandlung der Candida-Osteomyelitis bzw. CandidaArthritis empfohlen werden [2, 318] (B-III). Entscheidend für
den Einsatz von Fluconazol ist ein Fluconazol-empfindlicher
Erreger. Die zusätzliche Gabe von Flucytosin in der Induktionsphase kann aus pharmakologischen Überlegungen
(Synergie in vitro und gute Gewebegängigkeit) sinnvoll sein
[319]. Klinische Daten hierzu liegen nicht vor.
Ob Amphotericin-B-Deoxycholat, lipidassozierte Amphotericin-B-Formulierungen, Voriconazol oder die Echinocandine einen therapeutischen Vorteil versprechen, kann aufgrund der Datenlage nicht beurteilt werden. Erfahrungen
mit Echinocandinen sind auf wenige Patienten beschränkt
[254, 320–323]. In einer offenen, nicht vergleichenden Studie bei Patienten mit systemischen Candida-Infektionen
(ohne Fungämie) war eine Behandlung mit 100 mg Caspofungin bei Option der Dosiseskalation auf 150 mg bei 4/4 Patienten mit Osteomyelits bzw. Arthritis erfolgreich [254]. Zu
Voriconazol liegen neben kasuistischen Erfahrungen [324]
Daten von zwanzig vorwiegend abwehrgeschwächten Patienten mit Aspergillus-Osteomyelitis bzw. Spondylodiszitis
vor. Die meisten Patienten erhielten die Substanz als Salvage-Therapie, die mediane Therapiedauer betrug 83 Tage
(Bereich 4 bis 395 Tage). Vier Patienten erreichten ein komplettes und sieben ein partielles Ansprechen [325].
Da es aufgrund der Seltenheit der Erkankung keine prospektiv-randomisierten Studien gibt, beruht die Wahl des
Antimykotikums vor allem auf Expertenmeinung [C-III].
Chronisch-disseminierte Candidose
Die chronisch-disseminierte Candidose ist in der Regel
keine akut lebensbedrohliche Erkrankung, bedarf aber
häufig einer über Monate andauernden Therapie. Eine
Stabilisierung der Symptome und Befunde vorausgesetzt,
stellt sie keine absolute Kontraindikation für eine Fortsetzung der antineoplastischen Chemotherapie oder für eine
anstehende hämatopoetische Stammzelltransplantation
dar [102, 326]. In zwei kleineren Fallserie zeigte die Mehrzahl der Patienten (73 und 87 %) ein kontinuierliches Therapieansprechen unter Fortführung der antimykotischen
Therapie [327, 328].
Daten zur Therapie der chronisch-disseminierten Candidose sind auf nichtvergleichende klinische Fallserien mit
Amphotericin-B-Deoxycholat ± Flucytosin [19, 328], Lipid-
Empfehlungen Formulierungen von Amphotericin B [329], Fluconazol
[330, 331] und Caspofungin [254] beschränkt. Aufgrund der
Notwendigkeit einer prolongierten Therapie wird für klinisch stabile Patienten, bei denen eine orale Therapie möglich ist, in der Regel die weitere Behandlung mit Fluconazol
(oral) empfohlen. Echinocandine (oder liposomales Amphotericin B) sollten für die Initialtherapie, klinisch instabile
Patienten und refraktäre Infektionen reserviert sein [B-III].
Da es keine prospektiv-randomisierten Studien gibt, beruht
die Wahl des Antimykotikums vor allem auf Expertenmeinung [CIII].
Die Therapiedauer bei chronisch-disseminierter Candidose ist individuell und sollte bis zur klinischen Normalisierung und Verkalkung bzw. bis zum Abklingen aller radiologischen Befunde erfolgen. Andererseits wird inzwischen
diskutiert, ob die hepato-lienale Candidose ein Immunrekonstitutionssyndrom darstellt. Es konnte gezeigt werden,
dass eine adjuvante Behandlung mit einem Glucocorticoid
zusätzlich zu Antimykotika zu einer raschen Symptomkontrolle führen kann [332]. Bei fortgesetzter Chemotherapie
oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation ist eine
Erhaltungstherapie indiziert [C-III] [2].
Mukokutane Infektionen
Tag; oral oder intravenös) (A-I) oder Itraconazol-Lösung (A-I),
die über einen Zeitraum von 7 bis 14 Tage verabreicht werden sollen [333–337]. Bei Fluconazol-refraktärer OPC oder
Auftreten einer OPC unter Fluconazol-Prophylaxe können
Itraconazol-Lösung (A-II), Posaconazol (B-II), Anidulafungin,
Caspofungin, Micafungin (B-II) oder Voriconazol (oral bzw.
intravenös) (B-II) [338–347] erfolgreich sein. AmphotericinB-Deoxycholat (intravenös) sollte nur bei Therapieversagen
bei den oben genannten Optionen gegeben werden [348]
(siehe Tab. 11).
Die Behandlung der Candida-Ösophagitis (= „Soor-Ösophagitis“) sollte systemisch erfolgen (A-II). Die Therapie der
Wahl besteht in Fluconazol (intravenös oder oral) über
einen Zeitraum von 14 bis 21 Tagen (A-I), das bei entsprechender Symptomatik (orale Candidose und retrosternales
Brennen bei Nahrungsaufnahme) präemptiv verabreicht
werden kann (B-II). Eine Symptombesserung ist bei der
Mehrzahl der Patienten innerhalb von sieben Tagen zu erwarten [2, 349]. Therapiealternativen, potenziell auch bei
Fluconazol-refraktären Erkrankungen, sind entweder Itraconazol-Lösung (A-I), Voriconazol (oral oder intravenös) (AI), Posaconazol (A-I), Anidulafungin (A-I), Caspofungin (A-I),
Micafungin (A-I) oder Amphotericin-B-Deoxycholat (intravenös) (B-II) [50, 342, 344–347, 350–358].
Oropharyngeale Candidose und Candida-Ösophagitis
Vulvovaginale Candidose
Therapieoptionen bei einer unkomplizierten oropharyngealen Candidose (OPC) umfassen topische Polyene und Azole
(B-II) [2, 90] sowie – systemisch – Fluconazol (200 bis 400 mg/
Die überwiegende Mehrzahl vulvovaginaler Candida-Infektionen kann mit topischen Azolen bzw. Polyenen behandelt werden. Die Behandlung sollte über einen Zeitraum
Tab. 11. Therapie mukokutaner Infektionen Erwachsene [2, 90]
Erkrankung
Substanz
Dosierung
Oropharyngeale
Candidose
Amphotericin-B-Susp. p. o.
0,5(–2,4)g/d
B-I
Nystatin-Susp. p. o.
6 x 100 000 I. E./d
A-I
Laryngitis
Evidenzgrad
Fluconazol
50–200 mg/d
A-I
Itraconazol-Lösung
100–200 mg/d
A-I
Posaconazol
100 mg/d
A-I
Wie oropharyngeal
Fluconazol
200–400 mg/d
A-I
2 x 200 mg/d
A-I
Amphotericin B
0,5–0,7 mg/kg/d
C-II
AmBisome i. v.
1–3 mg/kg/d
A-I
Anidulafungin
100 mg/d
A-I
Caspofungin
50 mg/d
A-I
Micafungin
150 mg/d
A-I
Voriconazol
400 mg/d
A-I
Vaginale
Candidose
Clotrimazol Supp.
Topisch
A-II
Fluconazol
150 mg/d
A-II
Haut/Nägel
Fluconazol
50–200 mg/d
A-II
Itraconazol
100–200 mg/d
A-II
Chronische mukokutane
Candidose (CMC)
Arzneimittelinteraktionen bei Azolen beachten!
Keine sicheren Daten
Itraconazol-Lösung
Ösophagitis
Kommentar
Fluconazol
50–400 mg/d
B-III
Itraconazol
100–400 mg/d
B-III
Posaconazol
100–400 mg/d
B-III
Unter Fluconazol/Itraconazol Auftreten resistenter Candida-Arten
Rezidive häufig unter Immunsuppression; C. glabrata bei HIV+
Häufig Dauertherapie erforderlich
Empfehlungen
Empfehlungen Candidurie
Bei den meisten Patienten ist der Nachweis von Candida spp. im Urin nicht behandlungsbedürftig und Ausdruck
einer Kolonisierung, insofern dies mit der Anwesenheit
eines Blasenkatheters assoziiert ist und es sich nicht um
einen Mittelstrahlurin handelt. Die definitive Entfernung
des Katheters allein führt in etwa 40 %, ein Austausch nur
in < 20 % der Patienten zu einer dauerhaften Sanierung des
Urins. Der Nutzen einer antimykotischen Therapie bei
einer Kolonisierung ist unklar [364, 365].
Bei Patienten mit symptomatischer Candidurie sowie für
granulozytopenische Patienten wird dagegen eine antimykotische Therapie (B-III) und die Entfernung oder der Austausch eventuell liegender Fremdkörper (Blasenkatheter,
Stents) empfohlen [2]. Bei persistierender Candidurie sollte
eine Sonographie der Nieren zum Ausschluss einer Nephritis erfolgen (B-III). Nachweislich effektive Interventionen
sind die Gabe von Fluconazol (über ≥ 7 Tage) oder von Amphotericin-B-Deoxycholat (über ≤ 7 Tage) (B-II) [2]. Aufgrund
seines Spektrums und der hohen im Harn erzielbaren Konzentrationen kann die zusätzliche Gabe von Flucytosin insbesondere bei Nachweis von Nicht-Candida-albicans spp
oder komplizierten Harnwegsinfektionen empfohlen werden (B-III) [366]. Eine Blasenspülung mit Amphotericin B
(50 bis 200 ug/ml) ist eine nachgeordnete Alternative, aber
selten indiziert, und kann mit lokaler Toxizität (Gewebsreizung) assoziiert sein (C-III) [2]. Alternativ kann in Einzelfällen Caspofungin oder Micafungin bei komplizierten
Harnwegsinfektionen durch Nicht-Candida-albicans-Spezies eingesetzt werden (C-III) [367, 368]. Daten zu Anidulafungin oder Voriconazol fehlen bislang in dieser Indikation.
Grundsätzlich ist aber der Stellenwert von Echinocandinen
zur Behandlung einer Candidurie ungeklärt (C-III).
Candida-Infektionen der Haut und Nägel
Candida-Infektionen der Haut können in der Regel mit topischen Azolen oder Polyenen effektiv behandelt werden
(A-II). Für ausgeprägte oder/und refraktäre Infektionen stehen Fluconazol und Itraconazol zur Verfügung (A-II) [369].
Therapie der Wahl der Candida-Onychomykose ist Itraconazol oder Fluconazol (A-II) [99]. Der Einsatz von Terbinafin ist
84
Chemotherapie Journal 20. Jahrgang · Heft 3 · 2011 aufgrund seiner beschränkten In-vitro-Aktivität gegenüber
Candida spp. auf Dermatophytosen beschränkt [369].
Chronisch-mukokutane Candidose (CMC)
Unter dem Begriff der chronisch-mukokutanen Candidose wird eine Reihe von seltenen Krankheitskomplexen
zusammengefasst, deren übergeordnete Gemeinsamkeit
persistierende oder chronisch rezidivierende Candidosen
der Haut und Schleimhaut sowie der Nägel sind. Bei den
Patienten liegen meist angeborene immunologische oder
endokrinologische Störungen vor, die im Detail noch
nicht gut charakterisiert sind. Die Mehrzahl der Betroffenen erkrankt bereits im Kleinkindalter. Pathogenetisch
bedeutsam sind eventuell Störungen bei der Aktivierung
von T-Lymphozyten [370]. Neuere Daten weisen auf eine
Veränderung im Signaltransduktionsweg innerhalb der humanen Zelle nach dem Kontakt mit dem Hefepilz hin, was
durch Mutationsuntersuchungen am CARD-9-Gen sowie am
Dectin-1-Rezeptor belegt werden konnte [371–373]. Da der
zugrunde liegende Immundefekt nicht zu beseitigen ist,
handelt es sich in der Regel um eine kontinuierliche oder
intermittierende systemische Therapie mit einem AzolDerivat wie Fluconazol oder Itraconazol, alternativ auch
Posaconazol oder Voriconazol [2]. In Kasuistiken wurde
über die Wirksamkeit von Caspofungin oder Micafungin
berichtet [374, 375]. Grundsätzlich ist die Entscheidung für
das Antimykotikum der ersten Wahl zur Behandlung einer
chronisch-mukokutanen Candidose ungeklärt, da entsprechende randomisierte Studien fehlen.
Eine Zusammenfassung der Empfehlungen findet sich in
Tabelle 11.
Danksagung
Wir danken Frau Dr. Béatrice Grabein für die kritische Durchsicht des
Manuskripts.
Interessenkonflikterklärungen
Potenzielle Interessenkonflikte wurden mit folgenden Fragen erfasst:
1. Haben Sie Honorare für die Beratung oder Teilnahme an einem Advisory
Board erhalten?
2. Haben Sie finanzielle Verbindungen zu Unternehmen (z. B. Pharmafirmen)?
3. Haben Sie Honorare für Vorträge, Unterstützung für Kongressbesuche
(z. B. Reisekosten) etc. erhalten?
4. Haben Sie Forschungsbeihilfe („grants“) von Nonprofit-Organisationen
oder öffentlichen Einrichtungen erhalten?
Im Einzelnen gaben die Autoren folgende potenzielle Interessenkonflikte
an (jeweils alphabetische Auflistung der Firmen/Institutionen):
D. Buchheidt: 1. Cephalon; 3. Astellas, Cephalon, Gilead, MSD, Pfizer; 4.
Deutsche Lebenshilfe, José-Carreras-Stiftung
O. Cornely: 1. Astellas, Basilea, F2G, Gilead, Merck/Schering, Mölnlycke, Optimer, Pfizer; 2. Actelion, Astellas, Basilea, Bayer, BioCryst, Celgene, F2G,
Genzyme, Gilead, Merck/Schering, Miltenyi, Optimer, Pfizer, Quintiles,
Viropharma; 3. Astellas, Gilead, Merck/Schering, Pfizer
A. Glöckner: 1. Astellas, MSD, Pfizer; 3. Astellas, MSD, Pfizer
A. Groll: 1. Astellas, Cephalon, Gilead, MSD Sharp & Dohme, Pfizer, Schering-Plough, Vicuron; 3. Astellas, Cephalon, Gilead, MSD Sharp &
Dohme, Pfizer, Schering-Plough, Vicuron
W. Heinz: 1. Essex, MSD; 2; MSD/Merck; 3: Astellas, Cephalon, Essex, MSD,
Pfizer
R. Höhl: 1. Astellas, MSD, Novartis, Pfizer; 3. Astellas, Brahms, Essex, Gilead,
MSD, Pfizer, Pulsion
R. Horré: keine
M. Karthaus: 1. MSD, Pfizer; 3. Astellas, Essex, MSD, Pfizer
P. Kujath: 1. Astellas, Janssen-Cilag, Pfizer; 3. Astellas, AstraZeneca, Bayer,
MSD, Novartis, Pfizer
von mindestens sieben Tagen bzw. alternativ mit Flucon
azol oder Itraconazol (oral) über ein bis drei Tage erfolgen
(A-I) [359, 360]. Schwere, rezidivierende oder refraktäre
Infektionen können eine prolongierte Therapie mit topischen Antimykotika bzw. Fluconazol oder Itraconazol
über ≥ 14 Tage und gegebenenfalls eine Erhaltungstherapie
erfordern (B-III) [359, 360]. Neue Substanzen wie Voricon
azol und Caspofungin sind bislang nicht in dieser Indika
tion evaluiert. Insbesondere während der Schwangerschaft
sind Substanzen wie Griseofulvin, Ketoconazol, Voricon
azol, Flucytosin and Kaliumiodid kontraindiziert [361]. Der
Stellenwert einer Immunotherapie ist als experimentell
anzusehen [362].
Grundsätzlich ist die Behandlung einer chronisch-rezidivierenden vulvo-vaginalen Mykose komplex und scheint nicht
nur eine antimykotische, sondern auch eine nichtmedikamentöse Therapie zu erfordern, da hier auch eine psychosomatische Komponente diskutiert wird [363].
C. Lass-Flörl: 1. Gilead, MSD Sharp & Dohme, Pfizer, Schering Plough; 3. Astellas, Gilead, MSD Sharp & Dohme, Pfizer, Schering Plough; 4. Astellas,
Gilead, MSD Sharp & Dohme, Pfizer, Schering Plough
E. Presterl: 3. Aesca, Astellas, Gilead, MSD, Pfizer
P. Rath: 3. Roche Diagnostics
V. Rickerts: 3. Gilead, MSD, Pfizer
J. Ritter: keine
M. Ruhnke: 1. Astellas, Essex, Gilead, MSD, Pfizer; 2. MSD, Pfizer; 3. Astellas,
Essex, Gilead, MSD, Pfizer; 4. Deutscher Stifterverband
B. Willinger: 3. Aesca (Schering-Plough), Astellas, MSD, Pfizer; 4. Jubiläumsfonds der Österreichischen Nationalbank
Diagnosis and therapy of Candida infections: Joint
recommendations of the German Speaking Mycological Society
(DMykG) and the Paul Ehrlich Society for Chemotherapy (PEG)
Invasive Candida infections are important causes of morbidity and mortality
in immunocompromized and hospitalized patients. This article provides
the joint recommendations of the German-speaking Mycological Society
(Deutschsprachige Mykologische Gesellschaft; DMyKG) and the PaulEhrlich-Society for Chemotherapy Section antifungal therapy (PEG-SAC)
for diagnosis and treatment of invasive and superficial Candida infections.
The recommendations are based on published results of clinical trials,
case-series and expert opinion using the evidence criteria set forth by the
Infectious Diseases Society of America (IDSA). Key recommendations
are summarized here: The cornerstone of diagnosis remains the detection
of the organism by culture with identification of the isolate at the species
level; in vitro susceptibility testing is mandatory for invasive isolates.
Options for initial therapy of candidemia and other invasive Candida
infections in non-granulocytopenic patients include fluconazole or one of
the three approved echinocandin compounds; liposomal amphotericin B
and voriconazole are secondary alternatives because of their less favorable
pharmacological properties. In granulocytopenic patients, an echinocandin
or liposomal amphotericin B is recommended as initial therapy based on
the fungicidal mode of action. Indwelling central venous catheters serve as
a main source of infection independent of the pathogenesis of candidemia
in the individual patients and should be removed whenever feasible. Preexisting immunosuppressive treatment, particularly by glucocorticosteroids,
ought to be discontinued, if feasible, or reduced. The duration of treatment
for uncomplicated candidemia is 14 days following the first negative
blood culture and resolution of all associated symptoms and findings.
Ophthalmoscopy is recommended prior to the discontinuation of antifungal
chemotherapy to rule out endophthalmitis or chorioretinitis. Beyond these
key recommendations, this article provides detailed recommendations for
specific disease entities, for antifungal treatment in pediatric patients as well
as a comprehensive discussion of epidemiology, clinical presentation and
emerging diagnostic options of invasive and superficial Candida infections.
Key words: Mycoses, Candida, candidemia, candidosis, candidiasis,
epidemiology, diagnosis, treatment, recommendations, guidelines,
adults, children, amphotericin B, liposomal, anidulafungin, caspofungin,
fluconazole, 5-flucytosine, itraconazole, micafungin, posaconazole,
voriconazole
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