Zertifizierung durch eine Sachkundige Person und Chargenfreigabe

Wissenschaft und Technik
GMP-Expertenforum
Zertifizierung durch eine Sachkundige
Person und Chargenfreigabe
Revisionsentwurf des Annex 16
Dr. Elke Podpetschnig-Fopp
Der nachfolgende Artikel gibt einen kurzen Überblick über die im
Rahmen der aktuell laufenden Überarbeitung des Anhang 16
„Zertifizierung durch eine Sachkundige Person und Chargenfreigabe
– Certification by a Qualified Person and Batch Release“ zum EUGMP-Leitfaden zukünftig vorgesehenen Anforderungen und Inhalte,
wie sie am 05. Juli 2013 im zugehörigen Revisionsentwurf veröffentlicht worden sind. Sofern sinnvoll, wird dabei in einigen Fällen auf
die z. Zt. noch rechtskräftig bestehende Fassung Bezug genommen.
E i nl e i t un g
Mit der Veröffentlichung des Entwurfes zur Überarbeitung des Annex 16
im Juli diesen Jahres wurde der im
zugehörigen Konzeptpapier (EMA/
INS/GMP/844118/2011 vom 28.08.
2011) ursprünglich vorgesehene Zeitplan um 6 Monate überschritten. Stakeholder können ihre Kommentare
und Anmerkungen daher noch bis
zum 05. November 2013 per Email
an [email protected] und
[email protected]
pa.eu übermitteln. Es wird aber davon ausgegangen, dass das überarbeitete Dokument noch innerhalb
des 1. Quartals 2014 die aktuell
rechtskräftige Fassung ersetzen wird.
Der Grund für die vorliegende Revision liegt vor allem in der Notwendigkeit sowohl der fortgeschrittenen
Globalisierung im Bereich der pharmazeutischen Lieferketten – und damit im Lichte der zugehörigen EURichtline (2011/62/EU) den zunehmenden Gefahren des Eindringens
von gefälschten Arzneimitteln – als
auch den gestiegenen Anforderungen
an aktuelle Qualitätskontrollstrategien Rechnung tragen zu müssen.
Insbesondere die Einarbeitung der
Vorgaben aus den ICH Dokumenten:
. Q 8 (R2) Pharmaceutical development (CHMP/ICH/167068)
Pharm. Ind. 75, Nr. 9, 1485–1488 (2013)
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.
Q 9 Quality risk management (INS/
GMP/79766/2011) und
. Q 10 Note for guidance on pharmaceutical quality system (INS/
GMP/79818/2011)
hat dabei zu einem nahezu vollständigen formalen und inhaltlichen Umbau des Annex 16 geführt.
.
.
Bulkware (Bulk production batch)
Zertifizierung der Fertigarzneimittel-Charge (Certification of the
finished product)
. Bestätigung (Confirmation)
. Importeur (Importer)
und
Sachkundige Person (Qualified Person
oder Q. P.)
Lediglich die Begriffsbestimmung
zum „Abkommen über die gegenseitige Anerkennung (MRA)“ wurde im
Zuge der erfolgten Überarbeitung eliminiert.
AU TO R
Au f b a u un d I nh al t d e s
E ntw ur fe s
Der zur Diskussion gestellte 10-seitige Entwurf umfasst die nachfolgenden 7 Hauptabschnitte:
1. Scope (Anwendungsbereich)
2. General principles (Allgemeine
Grundsätze)
3. The process of certification
(Der Zertifizierungsprozess)
4. Relying on GMP Assessments by
Third Parties e. g. Audits („Sich
verlassen auf “ GMP-Beurteilungen Dritter, z. B. Audits)
5. Handling of unplanned deviations
(Umgang mit ungeplanten
Abweichungen)
6. The release of a batch
(Chargenfreigabe)
7. Glossary (Glossar)
Der letzte Abschnitt „Glossar“ beinhaltet die im Vergleich zur Vorgängerversion in unveränderter Form für
die Interpretation des Annex 16 weiterhin gültigen Definitionen zu
Dr. Elke Podpetschnig-Fopp
ist Fachapothekerin für Pharmazeutische Technologie und Analytik und besitzt die Zusatzqualifikation als Diplom-Rechtswirtin (FSH). Nach über
20 Jahren als Kontrollleiterin übernahm sie 2007 die
wissenschaftliche Leitung der neu gegründeten
DSPharma GmbH in Ibbenbüren und war von 2011
bis Mitte 2013 Mitgeschäftsführerin des Seminaranbieters Alphatopics GmbH in Kaufering.
Arbeitsschwerpunkte sind neben der Entwicklung
und Zulassung von Arzneimitteln und angrenzender Gesundheitsprodukte vor allem die unternehmensindividuelle Fachberatung im Zulassungsund GMP-Bereich. Im Rahmen ihrer fachjournalistischen Tätigkeit beschäftigt sie sich insbesondere mit der praktischen Umsetzung arzneimittelrechtlicher Vorgaben und damit zusammenhängender verwaltungsrechtlicher Fragestellungen.
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1486
vanten und zulassungstechnischen
Vorgaben
. Erteilung der Chargenfreigabe für
Verkauf oder Export
In diesem Zusammenhang wird ausdrücklich betont, dass der letzte
Schritt erst nach erfolgter Zertifizierung durch die Sachkundige Person
durchgeführt werden darf. Dieser
steht es dabei aber frei, die finale
Handlung entweder als integralen
Bestandteil der Zertifizierung persönlich vorzunehmen oder eine andere Person damit zu beauftragen,
die Charge zu einem späteren Zeitpunkt freizugeben. Im Delegationsfall hat sie die diesbezüglichen, von
allen Beteiligten zu befolgenden
Maßnahmen entweder in einer SOP
oder vertraglich entsprechend zu regeln. Die nun existenten klaren Vorgaben werden zukünftig hoffentlich
zu einer europaweit einheitlichen
Praxis führen. Denn aktuell vertreten
die Behörden in einigen Mitgliedsländern unverändert die Ansicht,
auch der rein formale, auf die Zertifizierung folgende Freigabeakt einer
Charge – gleichgültig ob für den
Marktzugang oder den Export –
dürfe nur von der Sachkundigen Person persönlich vollzogen werden.
Selbstverständlich müssen im
Falle jeder (nachträglichen) notwendigen Fehleranalyse oder jedes Chargenrückrufes die Identifizierbarkeit
der beteiligten Sachkundigen Person/en und die Zuordnung der zugehörigen Aufzeichnungen weiterhin
lückenlos gewährleistet sein.
Bereits der aktuell noch gültige
Annex 16 verlangt, dass jede an der
Zertifizierung beteiligte Sachkundige
Person über ausreichend detaillierte
Kenntnisse zu den Herstellungsschritten verfügen muss, für die sie
verantwortlich zeichnet. Der Entwurf
verschärft diese Vorgabe durch die
zusätzliche Forderung, dass die betreffenden Sachkundigen Personen
zu jedem Zeitpunkt in der Lage sein
müssen, ihr – notwendiger Weise
vorhandenes – (Detail-)wissen zum
jeweiligen Produkt-Typ, dem Herstellungsverfahren, den zugehörigen
technischen Details und den aktuellen GMP-Vorgaben entsprechend
präsentieren zu können.
Podpetschnig-Fopp · Revisionsentwurf des Annex 16
Damit die jeweiligen Verantwortungsträger ihrer Aufgabe zur Bestätigung der Zulassungscompliance
ordnungsgemäß nachkommen können, verlangt der Entwurf, ihnen
dazu den notwendigen Zugang zu
den diesbezüglich in der zugehörigen
Zulassungsdokumentation verankerten Einzelheiten zu gewähren.
Diese unmissverständliche Anweisung sollte nun endgültig auch den
bei Lohnherstellern und Auftragsunternehmen in der Verantwortung
stehenden Sachkundigen Personen
ihre Aufgabe erleichtern. Mangels
vorhandener definitiver gesetzlicher
Bestimmung ist es bislang weder in
allen Fällen üblich, diesbezügliche
Zugriffsberechtigungen unter den betroffenen Parteien vertraglich festzulegen, noch betrachten es alle pharmazeutischen Unternehmer bzw. Zulassungsinhaber als selbstverständlich, dem Auftragnehmer und/oder
dessen Funktionsträgern die benötigten Auszüge aus den aktuellen Zulassungsunterlagen zur Verfügung zu
stellen.
Die aus der aktuell sich in Kraft
befindlichen Fassung des Annex 16
bekannten Anforderungen an Herstellung oder Import von Arzneimitteln in bzw. aus sog. Drittstaaten
wurden im Wesentlichen in den Review übernommen. Bisher ist jede
aus einem Drittstaat importierte Arzneimittelcharge einer kompletten
Reanalyse in einem europäischen
Mitgliedstaat zu unterwerfen. In
Analogie zu den Vorgaben der am
29. März 2012 vom Committee for
Medicinal Products for Human Use
(CHMP) zur Anwendung verabschiedeten „Guideline on Real Time Release Testing“ (EMA/CHMP/QWP/
811210/2009-Rev1) soll Annex 16 zukünftig ebenso die Möglichkeit des
sog. Real Time Release Testing
(RTRT) eröffnen.
Anstelle der ursprünglich aus dem
– federführend von der Royal Pharmaceutical Society – für „Qualified
Persons in the pharmaceutical industry“ erstellten britischen „Code of
Practice“ entnommenen Routinepflichten für die Sachkundige Person
(Abschnitt 8 der aktuell noch gültigen Version) definiert die hier disPharm. Ind. 75, Nr. 9, 1485–1488 (2013)
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Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only
Das Template im Anhang zum Entwurf umreißt in acht Punkten die inhaltliche Ausgestaltung der – im Falle
einer ggf. auch an verschiedenen
Standorten stufenweise vorgenommenen Arzneimittelherstellung – von der
für den jeweiligen Herstellungsschritt
verantwortlichen Sachkundigen Person schriftlich abzugebenden Bestätigung zur vertragsgemäßen sowie zulassungskonformen
Durchführung
unter vollständiger Beachtung der
EU-GMP-Vorgaben.
Zur Abgrenzung des vorliegenden
Geltungsbereiches des überarbeiteten Annex 16 wird im ersten Abschnitt unmissverständlich ausgeführt, dass die in den jeweiligen Zulassungsunterlagen fixierten Anforderungen zur Arzneimittelfreigabe
in jedem Fall Vorrang vor den diesbezüglichen Ausführungen im Annex 16 genießen.
Abschnitt 2 betont die letztendliche Verantwortung des Zulassungsinhabers (MAH), die diesem während
der gesamten Lebensdauer für die
Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit
des zugelassenen Arzneimittels obliegt. Daneben besteht die Pflicht
der Sachkundigen Person, bei jeder
einzelnen Charge sicherzustellen,
dass diese sowohl in Übereinstimmung mit den für das Arzneimittel
zulassungsrelevanten Vorgaben als
auch unter Beachtung der aktuellen
EU-GMP- oder zu diesen äquivalenten Regularien hergestellt worden ist.
Die Q. P. hat außerdem dafür Sorge
zu tragen, dass auch die anzuwendenden nationalen Regelungen der
jeweiligen Mitgliedstaaten, in denen
die Zertifizierung erfolgt und in denen der Marktzugang des Produktes
vorgesehen ist, angemessen beachtet
werden.
Gemäß Ziffer 2.3 differenziert sich
das dazu umfassende Chargenfreigabeprocedere in die folgenden drei
Hauptaktionen:
. Überprüfung, dass Herstellung und
Chargenfreigabe im Einklang mit
dem definierten Freigabeprozedere erfolgen
. Zertifizierung der Fertigproduktcharge durch eine Sachkundige
Person als Garantie für die Übereinstimmung mit EU-GMP-rele-
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Zwischen- und Endprodukte unterworfen werden.
Erstmalig werden im Anhang 16
in Ziff. 3.7 die für den Fall eines Parallelimports oder -vertriebs von Arzneimitteln besonders zu beachtenden Vorgaben erwähnt.
Abschnitt 4 befasst sich mit der
Anwendung und Verwertung von
durch Dritte erstellten Beurteilungen
und Bewertungen, wie sie in der täglichen Praxis bereits häufig im Falle
sog. Third-Party-Audits durchgeführt
werden. Der Inhalt des Entwurfes
verweist dazu auf die diesbezüglich
zu beachtenden Vorgaben im Kapitel 7 des GMP-Leitfadens und benennt die für die inhaltliche Ausgestaltung derartiger Beurteilungsberichte als wesentlich zu betrachtenden Elemente.
Abschnitt 5 thematisiert die Schlüsselrolle der Sachkundigen Person bei
der Beurteilung von ungeplanten Abweichungen und übernimmt dazu die
zentralen Voraussetzungen aus dem
im Jahr 2009 veröffentlichten „EMA
Reflection Paper“. Nur unter Beachtung der nachfolgend genannten Mindestbedingungen kann demnach auch
eine minimal fehlerbehaftete Charge
zertifiziert und freigegeben werden:
. Die Abweichung ist ein isoliert
auftretendes, unerwartetes, ungeplantes und einmaliges Ereignis.
. Die Abweichung betrifft die Herstellungs- und/oder analytischen
Kontrollverfahren, wobei die in der
Zulassung fixierten Spezifikationen weiterhin eingehalten werden.
. Mittels Risikoanalyse kann sichergestellt werden, dass sich die Abweichung nicht negativ auf die
Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des betreffenden Arzneimittels
auswirkt. Im Falle biologischer
Arzneimittel ist dabei angemessen
zu berücksichtigen, dass bereits
geringfügige Veränderungen des
Produktionsprozesses unerwartete
Auswirkungen auf deren Sicherheit
oder Wirksamkeit haben können.
. Über die Notwendigkeit, die betroffene/n Charge/n im Rahmen
des laufenden Stabilitätsprogramms während der Marktphase
zu überwachen, ist risikobasiert zu
entscheiden.
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Abschnitt 6 widmet sich abschließend dem mit der Frage der Chargenfreigabe zusammenhängenden Logistikproblem. Der vorliegende Entwurf
sieht dabei vor, dass die Arzneimittelchargen vor erfolgter Zertifizierung
durch die Sachkundige Person körperlich im letzten Herstellungsbetrieb
verbleiben sollen und allenfalls unter
Quarantäne an den nächsten qualifizierten Standort weitergeleitet werden dürfen. Um sicherzustellen, dass
(noch) nicht zertifizierte Chargen
auch nicht freigegeben werden (können), sind angemessene Schutzmaßnahmen zu installieren.
S ch l u s s b e t ra c h t u n g
Mit der Einflechtung der bereits aus
den zugehörigen Guidelines bekannten Anforderungen zu den Themenbereichen Risikomanagement, Qualitätsmanagement-Systeme, Lieferkettenüberwachung und Real Time Release Testing (RTRT) stellt der vorliegende Entwurf zur Überarbeitung
des Anhangs 16 einen wichtigen Meilenstein in dem ständigen und andauernden Bestreben dar, die Funktion sowie die damit verbundenen
Aufgaben und Verantwortlichkeiten
der Sachkundigen Person innerhalb
der Europäischen Union weiter zu
harmonisieren. Daneben ist vor allem die Ausgestaltung der Vorgaben
zum Umgang mit ungeplanten Abweichungen und der dabei vorgesehenen Einbindung der Sachkundigen
Person bereits mit Spannung erwartet worden. Die hierzu nahezu unverändert übernommenen Ausführungen aus dem zwar bekannten aber
normativ wirkungslosen Reflection
Paper bergen erfreulicherweise keine
weiteren Überraschungen. Begrüßenswert sind die in der zukünftigen
Version fixierten Klarstellungen bislang verschiedentlich noch uneinheitlich interpretierter Sachverhalte.
Korrespondenz:
Dr. Elke Podpetschnig-Fopp
Oberbauer 7
49545 Tecklenburg (Germany)
e-mail: [email protected]
Pharm. Ind. 75, Nr. 9, 1485–1488 (2013)
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kutierte Revision im Abschnitt 3.5
zweiundzwanzig „operative Aufgaben”. Von diesen muss die Sachkundige Person allerdings nur die
ersten drei genannten persönlich
ausführen. Die restlichen neunzehn
können unter dem Dach eines etablierten, von der Q. P. als dauerhaft
zuverlässig anerkannten Qualitätsmanagement-Systems an entsprechend geschultes Personal oder
Dritte delegiert werden.
In diesem Zusammenhang erklärt
der vorliegende Entwurf den Zertifizierungsprozess eines Arzneimittels
vor dessen Chargenfreigabe wiederholt zur Hauptaufgabe der Sachkundigen Person. Diese hat dabei persönlich sicherzustellen, dass die Zertifizierung auf Basis der Vorgaben
aus der Herstellungs-/Importerlaubnis erfolgt und ordnungsgemäß in
einem Register oder äquivalenten
Dokument dokumentiert wird.
Gemäß Ziffern 3.5.4 bis 3.5.22 gelten u. a. die im Zusammenhang mit
den nachfolgend genannten Materialen oder Prozessen vorzunehmenden
Kontrolltätigkeiten als delegationsfähig:
. Herstellung und Bezug von Ausgangsmaterialien
. Sicherstellung der Lieferkette
. Herstellungs- und Prüfungsverfahren
. Prozess- und Methodenvalidierungen
. Änderungen, Abweichungen und
Fehleranalyse
Auch lt. zukünftig geltendem Annex 16 reduzieren sich die Kontrollmaßnahmen der Arzneimittelherstellung nicht mehr (nur) auf (Zwischen-)Schritte in der eigentlichen
Produktion des Fertigproduktes.
Wie bereits auch im Arzneimittelgesetz verankert, beginnt die geforderte durchgängige Überwachung
mit der GMP-konformen Herstellung
der Wirkstoffe bzw. der adäquaten
Produktion der Hilfsstoffe und erstreckt sich allumfassend über sämtliche Zeitspannen, Bedingungen und
Vorgaben jedweder Lager- und
Transportvorgänge (inkl. Musterzug,
Prozessvalidierung etc.), denen die
zugehörigen Ausgangs- und Packmaterialien sowie die resultierenden
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