CENTRO FEDERAL DE EDUCAÇÃO TECNOLÓGICA DO

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CENTRO FEDERAL DE EDUCAÇÃO TECNOLÓGICA DO
CENTRO FEDERAL DE EDUCAÇÃO TECNOLÓGICA DO PARANÁ
Programa de Pós-Graduação em Engenharia Elétrica e Informática Industrial
DISSERTAÇÃO
apresentada ao CEFET-PR
para obtenção do título de
MESTRE EM CIÊNCIAS
por
NELSON OSSAMU OSAKU
FOTOTERAPIA CONVENCIONAL EM RECÉM-NASCIDO:
ESTUDO DE UM MODELO DOSE-RESPOSTA
Banca Examinadora:
Presidente e Orientador:
PROF. DR. HEITOR SILVÉRIO LOPES
CEFET-PR
Examinadores:
PROF. DR. ÉDEN JANUÁRIO NETTO
PROF. DR. MARDSON FREITAS DE AMORIM
PROF. DR. ARISTIDES SCHIER DA CRUZ
CEFET-PR
PUC-PR
FAC.EVANGELICA
DE MEDICINA-PR
Curitiba, 30 de maio de 2003.
NELSON OSSAMU OSAKU
FOTOTERAPIA CONVENCIONAL EM RECÉM-NASCIDO:
ESTUDO DE UM MODELO DOSE-RESPOSTA
Dissertação apresentada ao Programa de PósGraduação em Engenharia Elétrica e Informática
Industrial
do
Centro
Federal
de
Educação
Tecnológica do Paraná, como requisito parcial para
a obtenção do título de “Mestre em Ciências” –
Área de Concentração: Engenharia Biomédica.
Orientador: Prof. Dr. Heitor Silvério Lopes
Curitiba
2003
AGRADECIMENTOS
Ao meu orientador Prof. Dr. Heitor Silvério Lopes, também coordenador do curso de
mestrado em Engenharia Biomédica do CEFET-PR, cuja competência, orientação e sobretudo
confiança, permitiram o desenvolvimento deste trabalho.
Ao Prof. Dr. Paulo José Abatti, coordenador do Programa de Pós-graduação em
Engenharia Elétrica e Informática Industrial, pelo apoio na realização deste mestrado.
A Profa. Dra. Marina Kimiko Kadowaki, coordenadora do mestrado na UNIOESTE,
pelo valioso trabalho especialmente na fase de implementação do curso.
Ao Dr. Rubens de Oliveira e Dr. José Fernandes Carvalho Martins, diretores do
Hospital Universitário do Oeste do Paraná, por terem permitido a utilização da Instituição.
Aos diretores da UNIOESTE e do Centro de Ciências Biológicas e da Saúde e pelo
incentivo ao meu aprimoramento profissional, concedendo liberação parcial de minhas
atividades docentes.
A Direção da FUNDEP (Fundação de Apoio ao Ensino, Extensão, Pesquisa e Pósgraduação de Cascavel) pelo apoio institucional à realização do mestrado em Cascavel.
Aos bioquímicos do Laboratório UNILABOR, Luiz Carlos Vettorazzi, José Luiz
Prestes Moraes, Ricardo Castelan, José Sabino dos Santos Neto e Eliandra Ito, cujos auxílios
nas análises laboratoriais, independentes da hora e do dia, foram inestimáveis no
desenvolvimento da pesquisa.
Aos professores integrantes do curso, por suas valiosas contribuições em
conhecimentos e orientações.
Ao estatístico Nilson Lopes dos Santos, pela contribuição na análise dos dados
coletados.
Aos pediatras do Hospital Universitário do Oeste do Paraná, pelo incondicional apoio
na realização da pesquisa.
Aos colegas de curso pela amizade e inesquecíveis momentos de convívio.
Aos pais pela permissão de inclusão dos seus filhos na pesquisa.
ii
iii
SUMÁRIO
LISTA DAS FIGURAS .......................................................................................................... viii
LISTA DAS TABELAS .........................................................................................................
ix
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS............................................................................
x
RESUMO ................................................................................................................................
xii
ABSTRACT .............................................................................................................................
xiii
CAPÍTULO 1 – INTRODUÇÃO ..........................................................................................
1
1.1
MOTIVAÇÃO E JUSTIFICATIVA ............................................................................
1
1.2
OBJETIVOS..................................................................................................................
2
CAPÍTULO 2 - FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA .............................................................
3
2.1
ASPECTOS CLÍNICOS DA HIPERBILIRRUBINEMIA ..........................................
3
2.1.1
Metabolismo da bilirrubina ..............................................................................
3
2.1.2
Hiperbilirrubinemia neonatal ...........................................................................
4
2.1.2
Toxidade da bilirrubina ....................................................................................
6
2.1.3
Icterícia neonatal e kernicterus.........................................................................
7
FOTOTERAPIA NA HIPERBILIRRUBINEMIA ......................................................
8
2.2.1
História da ictérica e do kernicterus ................................................................
8
2.2.2
Mecanismos de ação ........................................................................................
9
2.2.3
Modalidades de fototerapia .............................................................................. 10
2.2.4
Fototerapia contínua e intermitente .................................................................
10
2.2.5
Tipos de fototerapia .........................................................................................
11
2.2
2.2.5.1 Fototerapia convencional ......................................................................... 12
2.2.5.2 Fototerapia com lâmpada halógena .........................................................
13
2.2.5.3 Fototerapia de contato .............................................................................
14
2.2.5.4 Fototerapia de alta intensidade ................................................................
15
2.2.6
Fototerapia dupla e tripla .................................................................................
2.2.7
Níveis de bilirrubinas para indicação de fototerapia ........................................ 16
2.2.8
Efeitos adversos da fototerapia ........................................................................
iv
16
17
2.3
FATORES TERAPÊUTICOS ...................................................................................... 19
2.3.1
Concentração inicial da bilirrubina ..................................................................
19
2.3.2
Espectro eficaz .................................................................................................
19
2.3.3
Irradiância espectral .........................................................................................
20
2.3.4
Área de superfície exposta à luz ......................................................................
21
ASPECTOS FÍSICOS .................................................................................................
21
2.4.1
Distribuição espacial da irradiância .................................................................
21
2.4.2
Distância lâmpada-leito ...................................................................................
22
2.4.3
Variação da tensão de alimentação ..................................................................
22
2.4.4
Aquecimento das lâmpadas .............................................................................. 23
2.4.5
Envelhecimento das lâmpadas .........................................................................
23
2.5
RELAÇÃO INTENSIDADE-RESPOSTA ..................................................................
24
2.6
FUNDAMENTOS DE ESTATÍSTICA PARA A REGRESSÃO MÚLTIPLA ..........
25
2.6.1
25
2.4
Distribuições amostrais ....................................................................................
2.6.1.1 Distribuição normal de probabilidades ................................................... 25
2.6.1.2 Distribuição t de Student .........................................................................
27
2.6.1.3 Distribuição F de Snedecor .....................................................................
27
2.6.2 Testes de hipóteses ...........................................................................................
28
2.6.2.1 Teste F para verificação da significância dos coeficientes ...................... 28
2.6.2.2 Teste de hipóteses para os coeficientes ( βi ) ........................................... 29
2.6.2.3 Teste de diferença entre duas médias ...................................................... 30
2.6.2.4 Teste F ANOVA ...................................................................................... 31
2.6.3
Regressão múltipla ........................................................................................... 33
2.6.3.1 Modelo de regressão múltipla .................................................................. 33
2.6.3.2 Medida da força de associação na regressão ...........................................
35
2.6.3.3 Coeficiente de determinação ...................................................................
36
2.6.3.4 Multicolinearidade ................................................................................... 36
2.6.3.5 Variáveis significativas ............................................................................ 37
2.6.3.6 Análise de resíduos .................................................................................. 38
2.6.3.7 Pressupostos da regressão ........................................................................ 38
2.6.3.8 Estatística de Durbin-Watson ..................................................................
39
2.6.3.9 Correlação múltipla .................................................................................
40
2.6.3.10 Coeficiente de determinação múltipla .....................................................
41
v
2.6.3.11 Coeficiente de determinação corrigido .................................................... 42
2.6.3.12 Índice de eficiência de predição ..............................................................
42
CAPÍTULO 3 - PACIENTES E MÉTODOS ....................................................................... 43
3.1
3.2
3.3
PROTOCOLO DE AQUISIÇÃO DE DADOS ...........................................................
43
3.1.1
Critérios de inclusão, não inclusão e exclusão na amostra ..............................
43
3.1.2
Determinação do tamanho da amostra .............................................................
45
3.1.3
Encerramento da observação de cada fototerapia ...........................................
45
3.1.4
Procedimentos de fototerapia ........................................................................... 46
3.1.5
Avaliação da hiperbilirrubinemia ....................................................................
3.1.6
Determinação do período de fototerapia .......................................................... 47
47
DETERMINAÇÃO DENSIDADE DE ENERGIA RADIANTE ................................ 48
3.2.1
Obtenção da irradiância espectral média .........................................................
48
3.2.2
Transformação de irradiância espectral em irradiância ...................................
49
3.2.3
Transformação de irradiância em densidade energia radiante .........................
49
PROCEDIMENTOS ESTATÍSTICOS ........................................................................ 51
3.3.1
Escolha da técnica estatística ...........................................................................
51
3.3.2
Construção do modelo de regressão múltipla .......... .......................................
51
3.3.2.1 Determinação das variáveis independentes .. .........................................
51
3.3.2.3 Análises de regressão ............................................................................... 52
3.3.2.4 Análises de resíduos ................................................................................
52
3.3.3
Teste de hipóteses para verificação da diferença entre médias ........................ 53
3.3.4
Verificação do ganho da equação de predição pelo índice de eficiência de
predição ...........................................................................................................
54
CAPÍTULO 4 – RESULTADOS ...........................................................................................
55
4.1
ESTATÍSTICAS DESCRITIVAS ...............................................................................
55
4.2
RESULTADOS DAS RELAÇÕES ENTRE VARIÁVEIS ........................................
58
4.2.1
Diagramas de dispersão ...................................................................................
58
4.2.2
Matriz de correlação ........................................................................................
63
4.3
RESULTADO DO PROCESSO DE ESCOLHA DAS VARIÁVEIS ......................... 63
vi
4.4
RESULTADO DE REGRESSÃO ...............................................................................
65
4.5
RESULTADO DA ADEQUAÇÃO DAS VARIÁVEIS .............................................. 65
4.5.1
Análises de resíduos ......................................................................................... 65
4.5.2
Medição da autocorrelação ..............................................................................
69
4.6
TESTES PARA OS COEFICIENTES DE SIGNIFICÂNCIA E DE REGRESSÃO ..
69
4.7
EQUAÇÃO PREDITORA COM AS VARIÁVEIS: BTF, PN, BT1 e DERPN ..........
70
4.8
RESULTADOS DAS MENSURAÇÕES PARA COLINEARIDADE .......................
70
4.9
EFICIÊNCIA DA PREDIÇÃO ....................................................................................
71
4.10
TESTE DE HIPÓTESES PARA VERIFICAÇÃO DA DIFERENÇA ENTRE
MÉDIAS ....................................................................................................................... 71
CAPÍTULO 5 - DISCUSSÃO E CONCLUSÕES ...............................................................
75
5.1
DADOS COLETADOS ................................................................................................ 75
5.2
ANÁLISES DOS RESULTADOS ............................................................................... 77
5.2.1
Variáveis independentes ..................................................................................
77
5.2.2
Regressões .......................................................................................................
77
5.2.3
Resíduos ...........................................................................................................
77
5.2.4
Variâncias ........................................................................................................
78
5.2.5
Testes do modelo de predição .........................................................................
79
5.3
CONCLUSÕES ............................................................................................................
79
5.4
SUGESTÕES PARA TRABALHOS FUTUROS ........................................................ 80
ANEXO 1: TERMO DE CONSENTIMENTO ................................................................... 83
ANEXO 2: FICHA DE DADOS CLÍNICOS .....................................................................
85
ANEXO 3: CONTROLE DIÁRIO DO PERÍODO DE FOTOTERAPIA ......................
87
ANEXO 4: DADOS DO MODELO DE REGRESSÃO MÚLTIPLA .............................
89
ANEXO 5: DADOS MATERNOS E NEONATAIS .......................................................... 91
ANEXO 6: DADOS POR PERÍODOS ..............................................................................
95
ANEXO 7: RESULTADOS DE RESÍDUOS .....................................................................
99
ANEXO 8: GLOSSÁRIO .................................................................................................... 101
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................. 105
vii
LISTA DE FIGURAS
Figura 1
-
Variação da irradiância no tempo ............................................................ 50
Figura 2
-
Correlação linear entre peso ao nascer e BT final ................................... 59
Figura 3
-
Correlação linear entre idade gestacional e BT final ............................... 60
Figura 4
-
Correlação linear entre idade ao iniciar a fototerapia e BT final ............. 60
Figura 5
-
Correlação linear entre tempo de exposição e BT final ........................... 61
Figura 6
-
Correlação linear entre BT ao iniciar a fototerapia e BT final................. 61
Figura 7
-
Correlação linear entre densidade de energia radiante e BT final ........... 62
Figura 8
-
Correlação linear entre a interação de densidade de energia radiante e
peso ao nascer dado pelo seu produto e BT final..................................... 62
Figura 9
-
Diagrama de valores preditos e observados ............................................. 65
Figura 10 -
Diagrama da normal de probabilidades dos resíduos .............................. 66
Figura 11
Diagrama de resíduos para valores estimados ......................................... 66
Figura 12 -
Diagrama de resíduos padronizados para a variável peso ao nascer ........ 67
Figura 13 -
Diagrama de resíduos padronizados para a variável BT ao iniciar a
fototerapia ................................................................................................ 67
Figura 14 -
Diagrama de resíduos padronizados da interação de densidade de
energia radiante e peso ao nascer dado pelo seu produto ........................ 68
Figura 15 -
Diagrama de resíduos padronizados ao longo do tempo das observações 68
viii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1
-
Indicação de fototerapia por critério de peso e nível de bilirrubina total ........ 17
Tabela 2
-
Médias das variáveis independentes e dependente por categorias de peso ao
nascer ..............................................................................................................
55
Tabela 3
-
Médias das variáveis por indicação de fototerapia profilática e terapêutica ... 56
Tabela 4
-
Valores médios obtidos entre as determinações de bilirrubina total ............... 57
Tabela 5
-
Estatística descritiva com as variáveis independentes e dependente ............... 58
Tabela 6
-
Matriz de correlação de Pearson ...................................................................... 63
Tabela 7
-
Avaliação dos testes t para a construção do modelo pela “eliminação
backward” com o modelo completo de 7 variáveis independentes ................. 64
Tabela 8
-
Estatística de regressão com 3 variáveis independentes .................................. 65
Tabela 9
-
ANOVA com 3 variáveis independentes ......................................................... 69
Tabela 10 -
Teste de hipótese para os coeficientes com 3 variáveis independentes ........... 70
Tabela 11 -
Estatística t de variância combinada para peso ao nascer inferior a 2000 g e
igual ou maior que 2000 g ..............................................................................
Tabela 12 -
71
Estatística t de variância combinada para peso ao nascer inferior a 2500 g e
igual ou maior que 2500 g ............................................................................... 72
Tabela 13 -
Teste de hipóteses para verificação da diferença entre as médias de resíduos
de 3 grupos de peso ao nascer .......................................................................... 73
Tabela 14 -
ANOVA para 3 grupos de peso ao nascer ....................................................... 73
Tabela 15 -
Estatística t de variância combinada para dois grupos de BT ao iniciar a
fototerapia ........................................................................................................ 73
Tabela 16 -
Estatística t de variância combinada para dois grupos segundo o valor da
interação entre densidade de energia radiante e peso ao nascer .....................
ix
74
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AC:
alternating current.
AIG:
apropriado para a idade gestacional.
APP:
American Academy of Pediatrics.
ABO:
tipo de sangue: A, B e O.
ANOVA:
análise de variância.
BD:
bilirrubina direta.
BI:
bilirrubina indireta.
BT:
bilirrubina total.
BT1:
bilirrubina total ao iniciar a observação.
BT2:
bilirrubina total na segunda observação.
BTF:
bilirrubina total ao final da observação.
DER:
densidade de energia radiante.
DERPN:
produto de densidade de energia radiante e peso ao nascer.
gl:
graus de liberdade.
HUOP:
Hospital Universitário do Oeste do Paraná.
ID:
tempo de vida ao iniciar a fototerapia.
IG:
idade gestacional em semanas.
LED:
light emitting diode.
MBP
muito baixo peso.
MMQ:
método de mínimos quadrados.
MQD:
média dos quadrados dentro do grupo.
MQE:
média dos quadrados entre grupos.
MTQ:
média total dos quadrados.
NICHD:
National Institute of Child Health and Human Development.
PIG
pequeno para a idade gestacional
PN:
peso ao nascer.
QUEDA:
decréscimo da bilirrubina total em percentual entre a primeira e a última
observação.
r:
coeficiente de correlação.
r2:
coeficiente de determinação.
x
R múltiplo:
coeficiente de correlação múltipla.
R2:
coeficiente de determinação múltipla.
R2c:
coeficiente de determinação múltiplo corrigido.
RN:
recém-nascido.
SQD:
soma dos quadrados dentro dos grupos.
SQE:
soma dos quadrados entre grupos.
SQR:
soma dos quadrados dos erros.
SQreg:
soma dos quadrados devidos à regressão.
STQ:
soma total dos quadrados.
T1:
tempo ao iniciar a observação.
T2:
tempo no momento da segunda coleta de sangue.
T3:
tempo no momento da terceira coleta de sangue.
TEMPO:
tempo de exposição a fototerapia.
UTI:
unidade de terapia intensiva.
WHO
World Health Organization
xi
RESUMO
A pesquisa objetiva estudar um modelo preditivo de decréscimo dos valores de bilirrubina
total com a utilização da fototerapia convencional, considerando como fatores de influência
na resposta ao tratamento as variáveis: peso ao nascer, valor da bilirrubina total ao iniciar a
fototerapia e a interação entre peso ao nascer e densidade de energia radiante, dado pelo seu
produto. O modelo de estudo foi a regressão múltipla, sendo considerada uma amostra de
90 recém-nascidos, com peso de 1200 a 4400 g, idade gestacional variando de 27 a 40,3
semanas, valor inicial de bilirrubina total de 5,63 a 22,2 mg/dL e idade ao iniciar o
tratamento variando de 14,23 a 172,76 horas. Os testes do modelo proposto mostraram que
não existe diferença de estimação entre diferentes níveis de peso e diferentes níveis de
bilirrubina total ao iniciar a fototerapia. O erro padrão de estimativa para a variável
dependente do modelo obtido foi o valor de 1,03 e o índice de eficiência de predição do
modelo foi de 77. O modelo preditivo proposto pode ser um recurso complementar para o
pediatra avaliar a efetividade da fototerapia no recém-nascido.
xii
ABSTRACT
The work aims at obtaining a predictive model for total bilirubin decreasement as function
of a conventional phototherapy treatment, considering as variables: weight at birth, total
bilirubin at starting time of phototherapy, and the interaction between the weight at birth
and the radiant density of energy. The procedure used was multiple regression, and we
considered a sample of 90 newborns with the following characteristics: weight at birth
ranging from 1200 to 4400 grams, gestational age ranging from 27 to 40,3 weeks, initial
total bilirubin ranging from 5,63 to 22,2 mg/dL, and age ranging from 14,23 to 172,76
hours. Tests with the proposed model showed that there is no estimation error for several
different ranges of birth weight and initial total bilirubin. The standard error of the
estimation for the dependent variable of the model was 1,03 and the efficiency index of the
prediction found was 77. The proposed predictive model can be a complementary tool for
the paediatrician to better evaluate the effectiveness of phototherapy for the newborn.
xiii
RESUMO
A pesquisa objetiva estudar um modelo preditivo de decréscimo dos valores de bilirrubina
total com a utilização da fototerapia convencional, considerando como fatores de influência
na resposta ao tratamento as variáveis: peso ao nascer, valor da bilirrubina total ao iniciar a
fototerapia e a interação entre peso ao nascer e densidade de energia radiante, dado pelo seu
produto. O modelo de estudo foi a regressão múltipla, sendo considerada uma amostra de
90 recém-nascidos, com peso de 1200 a 4400 g, idade gestacional variando de 27 a 40,3
semanas, valor inicial de bilirrubina total de 5,63 a 22,2 mg/dL e idade ao iniciar o
tratamento variando de 14,23 a 172,76 horas. Os testes do modelo proposto mostraram que
não existe diferença de estimação do entre diferentes níveis de peso e diferentes níveis de
bilirrubina total ao iniciar a fototerapia. O erro padrão de estimativa para a variável
dependente do modelo obtido foi o valor de 1,03 e o índice de eficiência de predição do
modelo foi de 77. O modelo preditivo proposto pode ser um recurso complementar para o
pediatra avaliar a efetividade da fototerapia no recém-nascido.
PALAVRAS-CHAVE
Fototerapia. Hiperbilirrubinemia. Icterícia do Recém-nascido. Irradiância. Densidade de
energia radiante. Dose-resposta. Modelo preditivo.
ÁREA/SUB-ÁREA DE CONHECIMENTO
3.13.00.00 - 6 Engenharia Biomédica
3.13.01.02 - 9 Modelagem de Fenômenos Biológicos
4.01.01.08 - 8 Pediatria
2003
291
xiv
1
CAPÍTULO 1
INTRODUÇÃO
1.1
MOTIVAÇÃO E JUSTIFICATIVA
A icterícia, caracterizada pela coloração amarelada da pele e da esclera, é o problema
clínico mais comum em recém-nascidos (RN) durante a primeira semana de vida, sendo
observada em aproximadamente 80% dos RN pré-termo e 60% dos RN a termo (nascidos
respectivamente, antes e após 37 semanas de gestação)1. Esta situação decorre
predominantemente do aumento da bilirrubina total no sangue, às custas da fração não
conjugada (hiperbilirrubinemia indireta). Estima-se que cerca de 3 a 6% necessitam de
tratamento (ENNEVER, 1990).
Na maior parte dos casos a icterícia é uma condição fisiológica ou “própria” dos
primeiros dias de vida, sem repercussão na saúde do recém-nascido. Outras vezes pode tornarse dramática pelo risco de causar a encefalopatia bilirrubínica, que tem alta morbimortalidade.
Os sobreviventes desta patologia podem apresentam seqüelas graves como coreoatetose,
surdez e retardamento mental.
Desde que foi comprovada a sua eficácia, há quase meio século, a fototerapia continua
sendo o principal recurso na prevenção e no tratamento da hiperbilirrubinemia do RN. Vários
avanços ocorreram nesta modalidade de tratamento, sendo a maioria das pesquisas
direcionadas ao estudo da irradiância espectral, com diferentes números e tipos de lâmpadas
utilizadas nos aparelhos de fototerapia.
Há três décadas, MIMS, ESTRADA, GOODEN et al. (1973) sugeriram que, uma vez
sendo possível medir a densidade de energia radiante (ou simplesmente, dose acumulada),
seria possível prever o decréscimo médio da concentração de bilirrubina sangüínea nas
primeiras 24 horas de tratamento da fototerapia. Porém, poucas pesquisas são encontradas na
literatura fazendo a relação dose-resposta.
A busca da relação densidade de energia radiante e efeito na hiperbilirrubinemia,
considerando as diversas variáveis que interferem na resposta, através de um modelo de
1
Dados estimados pela AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS (1994) e por BRITTON, BRITTON e
BEEBE (1994). A classificação do RN segue a recomendação da World Health Organization (1977).
2
predição, embasado em técnica estatística, pode constituir-se em um recurso adicional na
condução do tratamento com a fototerapia. A comparação dos resultados esperados com os
obtidos pode ser útil na decisão da necessidade de reavaliação das medidas em curso ou no
prosseguimento da fototerapia.
1.2
OBJETIVOS
O objetivo geral do trabalho é determinar um modelo preditivo do decréscimo de
bilirrubina sangüínea em resposta ao tratamento do recém-nascido com a fototerapia
convencional.
Os objetivos específicos visam:
•
Identificar as variáveis envolvidas no decréscimo de bilirrubina sangüínea em
resposta à fototerapia convencional.
•
Avaliar as variáveis significativas para o modelo de predição do decréscimo de
bilirrubina sangüínea em resposta à fototerapia convencional.
•
Calcular o grau de associação entre as variáveis do modelo de predição.
•
Determinar o percentual da variação da variável dependente explicada pelo
modelo de predição.
•
Verificar a significância da relação entre as variáveis independentes e a
variável dependente.
•
Testar a significância do modelo preditivo com níveis de peso diferentes.
•
Testar a significância do modelo preditivo com níveis de bilirrubina total
diferentes.
•
Avaliar o ganho da utilização do modelo preditivo comparado à predição feita
com o conhecimento apenas da média dos valores da variável dependente.
.
3
CAPÍTULO 2
FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
2.1
ASPECTOS CLÍNICOS
2.1.1
Metabolismo da bilirrubina
A bilirrubina é um produto do catabolismo do heme (molécula de porfirina contendo
um átomo de ferro), sendo que aproximadamente 75% vem da hemoglobina dos eritrócitos,
que são fagocitados pelas células mononucleares do baço, medula óssea e fígado. O anel
estrutural do heme é clivado por oxidação em biliverdina pela heme oxigenase que, por sua
vez, é reduzida em bilirrubina por uma reação enzimática. As fontes restantes incluem outros
compostos que contêm radical heme, como a mioglobina, citocromos, triptofano-pirrolase e
peroxidases (JONES, 2000).
A produção de bilirrubina no RN é cerca de 2 vezes a do adulto e deve-se
principalmente a 3 fatores, comparadas com adulto: conteúdo de hemoglobina muito maior;
menor vida média das hemácias e maior formação de bilirrubina a partir de pigmentos não
hemoglobínicos. A bilirrubina no plasma é fortemente ligada à albumina. Cada molécula de
albumina apresenta um único sítio de alta afinidade para ligação de uma molécula de
bilirrubina. Em sítios secundários podem ser estabelecidas ligações fracas, deslocáveis com
facilidade por ânions orgânicos e variações fisiológicas de pH. Uma pequena parte de
bilirrubina permanece livre no plasma para ser difundida nos tecidos. Acidose, infecção,
distúrbios respiratórios e algumas drogas (salicilatos, cafeína, furosemide), podem interferir
na ligação albumina-bilirrubina (LINS, 1983).
A bilirrubina penetra no hepatócito através da dissolução da molécula de albumina e
da difusão através da membrana celular, facilitada pelas proteínas receptadoras e carreadoras
(proteínas Y e Z) que se ligam à bilirrubina. Uma vez dentro do hepatócito, a bilirrubina
lipossolúvel é conjugada principalmente com o ácido glucorônico numa reação catalisada pela
enzima uridina-difosfato-glicuronosil transferase, formando a bilirrubina direta (BD),
hidrossolúvel (AWARD JUNIOR, 2000). A atividade da enzima glucoronil-transferase pode
ser induzida pelo fenobarbital, esteróides contraceptivos e pela própria bilirrubina. Algumas
4
substâncias, tais como ácidos graxos e novobiocina, parecem inibir sua atividade. Tem sido
demonstrada experimentalmente em anemias uma redução na glucoronil-transferase na
presença de restrição calórica protéica (LINS, 1983).
A transferência da bilirrubina conjugada da célula hepática para os canalículos
biliares, envolve um transporte ativo contra um gradiente de concentração. A secreção
canalicular é saturável e após a 1a semana de vida representa o fator limitante na eliminação
da bilirrubina. O transporte excretório máximo dos conjugados de bilirrubina pode ser
aumentado pelo fenobarbital. A bromossulftaleina, estrógenos, esteróides e rifampicina
diminuem a excreção da bilirrubina (LINS, 1983).
No intestino, a bilirrubina diglicuronídeo (conjugada) é hidrolisada por bactérias,
originando urobilinogênio, um composto incolor. Uma parte do urobilinogênio é reabsorvida
pelo intestino no sangue portal e transportada aos rins, onde é convertido em urobilina, de cor
amarela e excretado na urina, dando-lhe sua cor característica. A maior parte dos
urobilinogênios das fezes é oxidada pelas bactérias intestinais formando a estercobilina, que
dá às fezes sua cor marrom característica (CHAMPE e HARVEY, 1996).
2.1.2 Hiperbilirrubinemia neonatal
A hiperbilirrubinemia neonatal ocorre quando as vias normais do metabolismo e
excreção da bilirrubina estão alteradas no RN. Considera-se aumentado os níveis de
bilirrubina não conjugada (bilirrubina indireta, ou livre) superior a 1,0 mg/dL e acima de 3
mg/dL a icterícia neonatal torna-se visível (BAYNES e DOMINICZAK, 2000).
A grande maioria das hiperbilirrubinemias desenvolvidas pelos recém-nascidos é do
grupo denominado de icterícia fisiológica, no qual a concentração plasmática de bilirrubina
indireta (BI) se eleva para 7,5 a 8,0 mg/dL no quarto dia de vida e gradativamente vai se
reduzindo, chegando a concentrações inferiores a 1,5 mg/dL no décimo dia de vida. As causas
deste tipo de icterícia são múltiplas, sendo envolvidas quase todas as fases do ciclo da
bilirrubina (POLAND e OSTREA JUNIOR, 1982).
O aparecimento de icterícia visível antes das 48 horas de vida ou uma concentração
plasmática de bilirrubina total (BT ou o conjunto das frações direta e indireta) que exceda 12
mg/dL em qualquer idade, requer uma investigação diagnóstica. As causas patológicas de
hiperbilirrubinemia neonatal, segundo critério etiopatogênico, incluem: aumento de produção
de bilirrubina, deficiência de captação da bilirrubina pelo hepatócito, deficiência de
5
conjugação, deficiência de excreção hepática de bilirrubina conjugada e reabsorção intestinal
exagerada de bilirrubinas (DEUTSCH e GALLACCI, 2000).
As icterícias precoces que surgem nas primeiras 36 horas são quase sempre devido a
um processo hemolítico, particularmente as doenças hemolíticas por incompatibilidade
sangüínea materno-fetal. Outras causas podem igualmente ser danosas ao RN, porém são
menos freqüentes na prática clínica.
O RN pré-termo é uma categoria na qual a hiperbilirrubinemia é mais preocupante,
especialmente devido ao maior risco à toxidade da bilirrubina. Vários fatores contribuem para
aumentar os riscos entre esses neonatos. A bilirrubinemia no RN pré-termo é maior do que no
neonato a termo (HSIA, ALLEN JUNIOR, GELLIS et al., 1952), além do que o aumento no
nível sérico da bilirrubina é mais significativo quanto menor for o peso de nascimento
(CROSSE, MEYER e GERRARD, 1955; MEYER, 1956).
No RN pré-termo uma das principais causas da hiperbilirrubinemia é a deficiência da
enzima uriridina-difosfato-glicuronosil transferase. Associa-se neste grupo de RN como causa
de icterícia e sua maior toxidade: a menor capacidade de excreção do fígado em comparação
ao adulto (limita a eliminação da BD); a grande quantidade de glóbulos vermelhos; maior
quantidade de hemólise após o nascimento; o baixo nível de albumina (menor capacidade de
ligação albumina-bilirrubina); e a barreira hemato-liquórica mais permeável (CROSSE, 1980;
BARROS, 1996; HALAMEK e STEVENSON, 1997; MAISELS, 1999).
O RN pré-termo possui tecido subcutâneo em menor quantidade, o que disponibiliza
maior quantidade de bilirrubina indireta solúvel em lipídios para ligar-se ao tecido cerebral e
trazer conseqüências danosas (ZUELZER e MUDGETT, 1950). Por outro lado, o neonato
pré-termo de muito baixo peso (peso ao nascer inferior a 1500 g) tem uma maior
permeabilidade à luz da fototerapia devido à superfície corporal (maximizada pela postura
habitual em extensão), pele fina translúcida e pelo tecido subcutâneo escasso (JÄHRIG,
JÄHRIG e MEISELS, 1982).
Outro fator que contribui para a hiperbilirrubinemia neonatal é a demora na
administração calórica ao RN pré-termo. Neste caso, o mecônio (com a bilirrubina e seus
isômeros) é eliminado mais lentamente, aumentando assim sua reabsorção através da
circulação êntero-hepática (WU, TEILMANN, GABLER et al., 1967).
6
O peso em relação à idade gestacional2 é outro fator que tem relação com a
hiperbilirrubinemia neonatal. O RN pequeno para a idade gestacional (PIG) quando
comparado ao RN adequado para a idade gestacional (AIG) de mesmo peso, porém de idade
gestacional diferente, apresenta o metabolismo da bilirrubina mais acelerado, responsável
pelo menor pico de bilirrubina no sangue e menor duração do tratamento com fototerapia
(VOGL, HEGYI, HIATT et al., 1978; HODGMAN, WU, WHITE et al., 1985).
A administração de drogas, alguns procedimentos de rotina e intercorrências clínicas
no RN pré-termo devem ser levantadas durante a investigação da icterícia neonatal. CROSSE
(1980) relaciona como fatores que levam a maior bilirrubinemia do RN pré-termo: drogas
administradas à mãe, do tipo sulfonamida de ação prolongada e salicilato, asfixia neonatal,
época de clampeamento do cordão umbilical, insuficiência respiratória, hipotermia, drogas
administradas ao RN na primeira semana de vida (vitamina K, sulfonamidas, benzoato sódico
de cafeína, novobiocina e cloranfenicol), hipoglicemia e septicemia.
Outros fatores levam a produção de maiores níveis de bilirrubina sangüínea, como
coleções sangüíneas, equimoses, hematomas e máscara equimótica (EPSTEIN, LEVINTON,
KUBAN et al., 1988). A hipoxemia, freqüentemente desencadeada por distúrbios
respiratórios, pode aumentar os valores de bilirrubina sangüínea (BROWN, KIM, WU et al.,
1985). A hipoxemia nas primeiras horas de vida dificulta a conjugação de bilirrubina
(LUCEY, 1968). No entanto a associação entre menor índice de APGAR (1953)3 e maior
nível de bilirrubina não foi encontrada por SCHEIDT, GRAUBARD, NELSON et al. (1991).
2.1.3
Toxidade da bilirrubina
A toxidade da bilirrubina foi confirmada em estudos in vitro com a demonstração de
que a bilirrubina dissociada da albumina, agindo dentro da membrana plasmática da célula e
suas mitocôndrias, interrompe a fosforilação oxidativa, acelera a glicólise, reduz a síntese
protéica e causa tumefação da mitocôndria a concentrações que excedem 0,5 mg/dL
(POLAND e OSTREA JUNIOR, 1982).
A tradução clínica da toxidade bilirrubínica durante o período neonatal é conhecida
como encefalopatia bilirrubínica (ou kernicterus), cujo mecanismo básico da gênese parece
2
A classificação do RN pela curva de crescimento intra-uterino de BATTAGLIA e LUBCHENCO (1967)
considera o RN: PIG, abaixo do percentil 10; AIG, entre os percentis 10 e 90; GIG (grande para a idade
gestacional), acima do percentil 90.
3
Considera-se pelo índice (boletim) de APGAR, avaliados no 1o e 5o minutos de vida: 0 a 3, RN deprimido; 4 a
7, moderadamente deprimido; 7 a 10, boas condições clínicas.
7
ser a lesão neuronal pela bilirrubina (MacMAHON, STEVENSON e OSKI, 1998; VOLPI,
2000). Os primeiros sinais incluem: letargia, recusa alimentar, hipotonia, vômito, crises de
cianose, choro estridente, irritabilidade, face sem expressão e desvio dos olhos; os sinais
tardios dos sobreviventes incluem: opistótono, alterações do tono muscular, desenvolvimento
neuro-motor atrasado, coreoatetose, surdez, instabilidade emocional e retardo mental
(CROSSE, 1980).
2.1.4 Icterícia neonatal e kernicterus
As primeiras descrições científicas da icterícia neonatal começaram na metade do
século XVIII, destacando-se o trabalho de BAUMES, que em 1785 descreveu a evolução
clínica da icterícia neonatal. No século seguinte, HERVIEUX em 1847 e ORTH em 1875,
foram os pioneiros na descrição de que em RN ictéricos os núcleos da base apresentam-se
amarelados. Em 1903, SCHMORL introduziu no meio científico, o termo kernicterus para
descrever esse tipo de achado anátomo-patológico nos neonatos pré-termos (HANSEN,
2000).
Nos anos 30, DIAMOND, BACKFAN e BATY apud DEUTSCH e GALLACCI
(2000) demonstraram que a hidropsia fetal, a icterícia neonatal e o kernicterus eram
manifestações da mesma entidade clínica, denominando-a de eritroblastose fetal, que mais
tarde passou a ser chamada de doença hemolítica por incompatibilidade sangüínea pelo fator
Rh.
Os anos 50 foram marcados por um grande impulso no estudo da hiperbilirrubinemia
neonatal. Várias pesquisas demonstraram as relações entre kernicterus e elevados níveis de
bilirrubina no sangue com as incompatibilidades sangüíneas materno-fetais (HSIA, ALLEN
JUNIOR, GELLIS et al. 1952; CLAIREAUX, COLE e LATHE, 1953). Outros estudos nesta
década comprovaram o trabalho pioneiro de COOMBS, MOURANT e RACE (1946),
demonstrando que o kernicterus ocorria também na ausência de incompatibilidade sangüínea
(AIDIN, CORNER e TOVEY, 1950; ZUELZER e MUDGETT, 1950; MEYER, 1956;
CROSSE, WALLIS e WALSH, 1958; KOCH, JONES, DINE et al., 1959).
Ainda nesta década, descobriu-se que alguns medicamentos potencializavam o
desenvolvimento de kernicterus, como o sulfisoxazol e sulfisoxazol combinado à penicilina
utilizados de modo profilático na sepse neonatal (HARRIS, LUCEY e MACLEAN, 1958).
Na década de 60 a indicação “clássica” de tratamento com a exsangüíneo-transfusão
com concentrações de BT acima de 20 mg/dL (HSIA, ALLEN JUNIOR, GELLIS et al.,
8
1952), passou a ter como parâmetro BT entre 23 e 25 mg/dL em RN pré-termos saudáveis e
entre 18 e 22 mg/dL em RN pré-termos doentes (McKAY JUNIOR, 1964).
Ao final da década de 60 e nos anos 70, várias publicações alertavam para a
necessidade de exsangüíneo-transfusão com BT em níveis inferiores ao preconizado até então.
Nos RN com peso ao nascer (PN) ao redor de 1000 g, a exsangüíneo-transfusão passou a ser
indicada com BT na faixa de 9 a 18 mg/dL (STERN e DENTON, 1965; ACKERMAN,
DYER e LEYDORF, 1970; GARTNER, SNYDER, CHABON et al., 1970; LUCEY, 1972;
SHEIDT, MELLITS, HARDY et al., 1977; NAEHE, 1978).
Na década de 80, o kernicterus praticamente desapareceu da prática clínica. Contribuiu
para esta nova realidade a descoberta da toxidade do benzil-álcool e a sua conseqüente
proibição de utilização nas UTI neonatal. Este álcool era amplamente utilizado como agente
bacteriostático
em
medicamentos
parenterais
como,
entre
outros,
dexametasona,
hidrocortisona, fenobarbital e diazepínico (BROWN e McDONAGH, 1980; JARDINE e
ROGERS, 1989). Outro fator decisivo para a redução dos casos de kernicterus foi a ampla
utilização da fototerapia a partir deste período.
Na década de 90, a AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS (1992) considerou
que não existiam estudos adequadamente delineados, nem dados de observação em RN de
baixo peso (peso igual ou inferior a 2500 g) sem doença hemolítica, para fundamentar uma
rotina de tratamento específico para esses RN. Assim, para este órgão, um tratamento mais
agressivo, indicando exsangüíneo-transfusão com níveis de BT inferiores a 10 mg/dL ou um
tratamento mais conservador com valores de BT de 15 a 20 mg/dL é considerado aceitável
para o pré-termo.
2.2
FOTOTERAPIA NA HIPERBILIRRUBINEMIA
2.2.1 História da icterícia e do kernicterus
Na década de 50, após uma observação de laboratório de que as amostras de soros de
RN ictéricos expostos à luz clara do dia perdiam até 30% do seu pigmento em uma hora, e o
relato de uma enfermeira de que os RN pré-termos, quando expostos à claridade, ficavam
menos ictéricos, CREMER, PERRYMAN e RICHARDS (1958) construíram o primeiro
aparelho de fototerapia para tratamento da hiperbilirrubinemia neonatal, com 8 lâmpadas de
luz tubular fria de 40 watts cada.
9
Em 1960, dois grupos formados por COSTA FERREIRA, BARBIERI e BEREZIN e
por FERREIRA, DELASCIO, BARBIERI et al., (CARVALHO, 1963) introduziram o novo
método de tratamento da hiperbilirrubinemia no Brasil. COSTA FERREIRA por sua vez, tem
o mérito de construir o primeiro aparelho de fototerapia no Brasil (MELLONE, 1960).
No mundo, a popularização da fototerapia só viria acontecer com a pesquisa de
LUCEY, FERREIRO e HEWITT (1968). Os autores demonstraram que a fototerapia contínua
modificava a hiperbilirrubinemia de RN pré-termos de modo significativo, quando iniciada
com 12 horas de vida e mantida até a 144a hora de vida.
Com a fototerapia sendo utilizada amplamente em todo o mundo, começaram as
preocupações com o seu uso indiscriminado, já que não havia ainda dados seguros sobre os
possíveis efeitos nocivos. Em 1972, o NATIONAL INSTITUTE OF CHILD HEALTH AND
HUMAN DEVELOPMENT (NICHD) desencadeou um amplo estudo colaborativo
multicêntrico e sugeriu a indicação de fototerapia, de forma empírica, quando a concentração
de BI atingisse 10 mg/dL em RN de baixo peso (BEHRMAN, 1974).
Entre 1974 e 1976, o Comitê sobre Fototerapia do NICHD já dispunha da avaliação
parcial do estudo multicêntrico, no qual um grupo de RN pré-termo com PN inferior a 2000 g
recebeu fototerapia a partir do primeiro dia de vida e outro grupo controle não foi submetido
ao tratamento. Os resultados finais mostraram que 17,7% dos RN submetidos à fototerapia
atingiram níveis de BT superior a 10 mg/dL, comparados a 63% dos RN do grupo controle.
No grupo de fototerapia, 4% submeteram-se a exsangüíneo-transfusão, ocorrendo uma
redução de quase 80% de indicações, comparados a 25% do grupo controle submetidos a este
procedimento (BROWN, KIM, WU et al., 1985).
2.2.2 Mecanismos de ação
A luz provoca uma transformação fotoquímica da bilirrubina fazendo com que seus
fotoprodutos tornem-se mais hidrossolúveis e sejam eliminados pelos rins ou pelo fígado. A
bilirrubina absorve luz que penetra na epiderme e atinge o tecido subcutâneo até em torno de
2 mm, fazendo com que só a bilirrubina próxima à superfície seja afetada (AGATI e FUSI,
1990; ENNEVER, 1992).
A ação da fototerapia é explicada por dois mecanismos: fotoisomeração e
fotooxidação. No primeiro mecanismo, a molécula de bilirrubina irradiada pela luz é
transformada em compostos mais polares excretados na bile e urina, sem a necessidade de
conjugação hepática (McDONAGH e LIGHTNER, 1985). O processo da fotoisomeração faz
10
com que a molécula de bilirrubina produza dois tipos de isômeros: o isômero geométrico ou
configuracional e o isômero estrutural ou lumirrubina.
Na isomeração configuracional ocorre um rearranjo da estrutura da molécula de
bilirrubina dependente do comprimento de onda utilizado (LIGHTNER, WOOLDRIGE e
McDONAGH, 1979; ENNEVER, SOBEL, McDONAGH et al., 1984; COSTARINO,
ENNEVER, BAUMGART et al., 1985a). Um outro isômero, estrutural ou lumirrubina, é
formado pela ciclização intramolecular da bilirrubina, diretamente proporcional à intensidade
da luz utilizada (COSTARINO, ENNEVER, BAUMGART et al., 1985b).
O outro mecanismo, a fotooxidação, provoca a oxidação de uma pequena parte da
molécula ativa de bilirrubina, com formação de produtos pirólicos, solúveis em água e
excretados na urina. A contribuição deste mecanismo para a diminuição dos níveis de
bilirrubina séricos parece ser pequena (DE CARVALHO, 2001).
2.2.3
Modalidades de fototerapia
A fototerapia é utilizada na modalidade terapêutica, com a hiperbilirrubinemia já
estabelecida ou de forma profilática. As vantagens da primeira modalidade são
inquestionáveis, porém a utilização da fototerapia de forma profilática ainda gera
controvérsias.
LUCEY, FERREIRO e HEWITT (1968) foram os pioneiros na indicação de
fototerapia como medida preventiva em RN pré-termo com hiperbilirrubinemia, com o
objetivo de manter níveis séricos de BT abaixo de 10 mg/dL. Uma pesquisa em 108 unidades
de terapias neonatais da Europa, América do Norte, África e Ásia, HANSEN (1996) constatou
que 49% utilizavam a fototerapia de modo profilático.
O peso ao nascer para a indicação de fototerapia profilática varia conforme os autores:
HODGMAN e SCHWARTZ (1970) sugerem o PN de 1250 a 2000 g; BROWN e
McDONAGH (1980) preconizam PN abaixo de 1500 g; e LIPSITZ, GARTNER e BRYLA
(1985) e MEZZACAPPA, FACCHINI, VITALLI et al. (1990) indicam o PN inferior a 2000
g.
Os autores que não preconizam a fototerapia profilática baseiam-se no conceito de que
a eficácia da terapia aumenta quando iniciada com níveis mais altos de bilirrubinemia
(JÄHRIG, JÄHRIG e MEISELS, 1982; WEISS e BALLOWITZ, 1982; TAN, 1982).
2.2.4 Fototerapia contínua e intermitente
11
Até o momento não há consenso sobre a melhor indicação entre fototerapia contínua
ou intermitente. VOGL (1974) baseando-se no fato de que a fotoisomerização da bilirrubina
ocorre primariamente nas camadas superficiais da pele e a restauração do pool de bilirrubina
tem duração aproximada de 1 a 3 horas, afirma que este é o intervalo em que a fototerapia
pode ser desligada sem comprometer sua eficácia. Mais tarde, VOGL, HEGYI, HIATT et al.
(1978) utilizando ciclos curtos com 15 minutos de fototerapia e 60 minutos sem exposição à
luz, em RN pré-termos, mostraram com este esquema intermitente uma redução de 72% da
necessidade da dose total de luz, sem alterar sua eficácia. Resultados semelhantes foram
obtidos por JÄHRIG, JÄHRIG e MEISELS (1982).
Por sua vez, outro esquema de fototerapia intermitente, com ciclos de 12 horas de
exposição e não exposição, por quatro dias, mostrou concentrações superiores de bilirrubina
sérica, comparadas aos RN que se submeteram ao tratamento contínuo (MAURER, WOLF,
FINSTER et al., 1968 e WU,. LIM, HODGMAN et al., 1974). Além disto, SANTELLA,
ROSENKRANZ e SPECK (1978) observaram que a fototerapia intermitente é mais deletéria
para o material genético das células humanas em culturas de tecidos, comparadas à fototerapia
contínua.
2.2.5 Tipos de fototerapia
No mercado existem disponíveis vários aparelhos de fototerapia para controle da
hiperbilirrubinemia do RN, e outros novos têm sido introduzidos nos últimos anos. Os
aparelhos mais comuns, que são os mais antigos, são os de lâmpadas fluorescentes
(modalidade denominada de convencional), com combinações de lâmpadas azuis, brancas,
azuis especiais e verdes. Mais tarde surgiram as fototerapias com lâmpada de halogêniotungstênio, a fototerapia de contato que utiliza um cabo de fibra ótica para transmissão da luz
gerada por uma lâmpada halógena especial e mais recentemente as fototerapias de alta
intensidade.
A pesquisa feita por HANSEN (1996) em 108 UTI neonatais constatou a utilização
variada de tipos de lâmpadas nas unidades de fototerapia, nos seguintes percentuais:
fluorescentes brancas e azuis intercaladas, 54%; fluorescentes azuis especiais, 54%; quartzohalógena (sistema de fibra ótica), 39%; fluorescentes tipo luz do dia, 37%; halógenas
(Bilispot® FANEM Ltda), 24%; e fluorescente com lâmpadas verde, 1%. Ressalta-se que
muitas dessas unidades neonatais utilizavam mais de um tipo de fototerapia.
12
2.2.5.1 Fototerapia convencional
A fototerapia convencional usualmente compõe-se de lâmpadas fluorescentes que
iluminam uma grande superfície corporal, uma vez que toda a face anterior ou posterior é
irradiada. As lâmpadas utilizadas são do tipo: branca (luz do dia), azul, azul especial e verde.
A irradiância espectral obtida na fototerapia com a lâmpada branca de 20 watts cada
(em número de 6 a 7), nas condições habituais de uso, é inferior a 4 µW/cm2/nm. Em função
disto, DE CARVALHO (2001) recomenda posicionar a fonte do aparelho a cerca de 30 cm do
paciente; utilizar 7 ou 8 lâmpadas; substituir duas lâmpadas fluorescentes brancas centrais por
duas azuis; medir periodicamente a irradiância espectral ao nível da pele do RN; manter o RN
despido para que uma maior superfície corporal seja exposta; e, sempre que possível, manter a
nutrição enteral.
A lâmpada azul foi a primeira a ser utilizada como terapia da hiperbilirrubinemia
neonatal, ainda na década de 50. Este tipo de lâmpada produz uma queda mais rápida e
acentuada na bilirrubinemia do RN, comparada à lâmpada fluorescente branca (SISSON,
KENDALL, SHAW et al., 1972 e ROMAGNOLI, MARROCCO, CAROLIS et al., 1988). A
lâmpada azul possui em torno de 45% mais energia na faixa de onda compreendida entre 400
e 490 nm, comparada à lâmpada fluorescente branca (SISSON, KENDALL, SHAW et al.,
1972).
Em 1972, a lâmpada fluorescente azul especial foi introduzida na prática clínica.
SISSON, KENDALL, SHAW et al. (1972) demonstraram, in vitro, que este tipo de lâmpada,
com espectro mais limitado coincidindo com a faixa de absorção da bilirrubina, com pico de
420 a 480 nm, era superior em seu efeito de redução da bilirrubinemia, quando comparado à
lâmpada azul e à lâmpada tipo luz do dia. Mais tarde, TAN (1989) e DONZELLI, MORONI,
PRATESI et al. (1996) confirmaram estes resultados.
Para amenizar estes efeitos indesejáveis da luz azul especial, como a vertigem e
náuseas no pessoal de enfermagem, SISSON e KENDALL (1973) recomendam a cobertura
das laterais da incubadora ou do berço com papel acetato transparente amarelo. Outro recurso
é a combinação das lâmpadas azuis especiais com as lâmpadas do tipo luz do dia (FURST,
STINTON, STINTON, MOORE et al., 1978). Mais recentemente, com o fim de minimizar os
efeitos colaterais e aumentar a irradiância espectral em torno de 11 µW/cm2/nm, a
AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS (1997) passou a recomendar a utilização de 4
lâmpadas azuis especiais no centro e duas lâmpadas brancas externamente.
13
Uma outra opção como fonte de luz tem sido a luz verde (com comprimento de onda
maior do que da luz azul especial), que tem a característica de penetrar melhor na pele
(ANDERSON e PARRISH, 1981). O provável mecanismo de ação deste tipo de luz é
fotoisomerização estrutural (ENNEVER, KNOX e SPECK, 1986) e a capacidade de induzir a
vasodilatação periférica, levando à maior exposição de bilirrubina à luz (AYYASH,
HADJIGEORGIOU, SOFATZIS et al., 1987). Como efeito colateral, foi registrado que a luz
verde causava vertigens e náuseas no pessoal de enfermagem (TAN, 1989).
A eficácia da lâmpada verde (pico em 525 nm) comparada às demais lâmpadas de
fototerapia é assunto controverso. VECCHI, DONZELLI, MIGLIORINI et al. (1983)
acreditam que, para o tratamento da hiperbilirrubinemia, este tipo de lâmpada é superior à
lâmpada de luz branca. VECCHI, DONZELLI, SBRANA et al. (1986) e AYYASH,
HADJIGEORGIOU, SOFATZIS et al. (1987) preconizaram que a lâmpada de luz verde era
tão efetiva quanto a lâmpada de luz azul e azul especial, sem os efeitos colaterais associados à
lâmpada de luz azul especial. Porém, ROMAGNOLLI, MARROCCO, CAROLIS et al.
(1988) e TAN (1989) negaram que a lâmpada de luz verde fosse tão efetiva quanto à lâmpada
azul e azul especial.
2.2.5.2 Fototerapia com lâmpada halógena
Uma segunda modalidade de fototerapia surgiu na década de 80, a fototerapia com
lâmpada halógena, não fluorescente, de luz branca, utilizada dentro de um aparelho com
corpo refletor. A fototerapia halógena dispõe de um foco (spot), de diâmetro aproximado de
20 cm, colocado a 50 cm do paciente. Usa-se de lâmpada halógena, refletor dicróico de haleto
de quartzo com filamento de tungstênio de 12 volts e 75 watts, que emite alta irradiância na
faixa azul (25 a 35 µW/cm2/nm) e filtros para bloquear a irradiação infravermelha e
ultravioleta.
A eficácia deste tipo de fototerapia, quando comparada com a modalidade
convencional, é apresentada de modo contraditório pelos autores. EGGERT, STICK,
SWALVE (1988) mostraram que a fototerapia halógena era inferior em relação ao declínio da
hiperbilirrubinemia à luz azul. DE CARVALHO, GOLDANI e LOPES (1993) mostraram que
em RN de PN inferior a 2500 g e, em especial, naqueles com peso inferior a 1500 g, a
fototerapia halógena é mais eficaz que a convencional. ARCAS, WAGNER, REIS et al.
(1996) não observaram diferenças estatisticamente significativas nos valores de BT nos
grupos submetidos à fototerapia com lâmpadas fluorescentes e com lâmpada halógena.
14
DRAQUE (1997) também não observou diferenças significativas quando comparou a eficácia
da fototerapia halógena com a fototerapia com luzes azuis, em RN pré-termo com PN inferior
a 2000 g.
2.2.5.3 Fototerapia de contato
A terceira modalidade de fototerapia, de contato, no qual a fonte geradora utiliza uma
lâmpada halógena especial (quartzo-halógena) e a luz propaga através de um cabo de fibra
ótica, surgiu no final dos anos 80 com dois sistemas, o Wallaby® (Fiberoptic Medical
Products, Inc., Allentown, PA.) em 1989 e o Biliblanket® (Ohmeda, Columbia, MD ) em
1990.
O sistema Wallaby® emite uma luz com comprimento de onda entre 425 e 475 nm e
irradiância média de 8 a 10 µW/cm2/nm, através de um cabo de fibra óptica, cujos feixes
preenchem um cobertor plástico que envolve o tronco do RN. O sistema Biliblanket® emite
luz com comprimento de onda entre 400 e 550 nm, níveis de radiância de 15, 25 e 35
µW/cm2/nm, transmitida por cabo de fibra óptica, cujos feixes de luz preenchem um colchão
(GEORGE e LYNCH, 1994).
As vantagens dos sistemas de fibras ópticas em relação à fototerapia fluorescente são:
a não necessidade de proteção ocular e, conseqüentemente, menor possibilidade de obstrução
nasal; equipamento menos volumoso; a possibilidade de alimentação no seio materno durante
a fototerapia; e a facilidade de utilização simultaneamente com a fototerapia convencional
(fototerapia dupla) quando existe necessidade de promover queda de bilirrubina rapidamente
(MAISELS, 1996).
Os resultados comparativos da fototerapia de contato com a convencional têm sido
controversos. O sistema Wallaby®, em RN a termo, mostrou ter a mesma eficácia da
fototerapia fluorescente com luz do dia (ROSENFELD, TWIST e CONCEPCION, 1989;
WOODALL e KARAS, 1992). Já para HOLTROP, MADISON e MAISELS (1992),
comparando o mesmo tipo de tratamento, o sistema Wallaby® foi inferior nos seus resultados.
A comparação da eficácia do sistema Biliblanket® com a fototerapia com lâmpadas
fluorescente luz do dia em RN pré-termos e RN a termo foi feita por TAN (1994). Os
resultados mostraram a superioridade da fototerapia com luz do dia comparada com o sistema
Biliblanket® em ambas as categorias de neonatos (respectivamente, 18% contra 28% no prétermo). Já DONZELLI, MORONI, PRATESI et al., (1996) demonstraram que os dois tipos
15
de fototerapia possuíam a mesma eficácia, porém inferiores à luz azul especial, quando
avaliadas a duração do tratamento, a porcentagem de queda diária da bilirrubina e a
porcentagem global de queda da bilirrubina.
2.2.5.4 Fototerapia de alta intensidade
A quarta modalidade de fototerapia surgiu na metade da década de 90, denominada de
fototerapia de alta intensidade, com emissão de alta irradiância, distribuída em uma maior
superfície corporal. O primeiro aparelho desta modalidade empregava 16 lâmpadas azuis
especiais dispostas em um cilindro, com o RN no seu interior, a 15 cm da fonte de luz,
irradiância superior a 100 µW/cm2/nm, que nas primeiras 6 horas de tratamento provocava
uma redução de 70% nos níveis de bilirrubina inicial (GARG, PRASAD e HIFZI, 1995).
Há poucos anos, uma nova fonte de luz tem sido proposto para o tratamento da
hiperbilirrubinemia neonatal. VREMAN, STEVENSON e READER (1997) pesquisaram, in
vitro, os dispositivos conhecidos como LED (Light Emitting Diode), que são fontes de luz
com dimensões muito pequenas (usualmente, 5 mm de diâmetro e peso em média de 0,3 g) e
espectro de emissão estreito, agrupando estes dispositivos em placas de 100, 200 ou 300
unidades. Logo após, SEIDMAN, MOISE, ERGAZ et al. (1998), demonstraram que, em
contato direto com o RN, a irradiância atinge valores superiores a 200 µW/cm2/nm. Nesse
mesmo ano, VREMAN, WONG, STEVENSON et al. (1998) pesquisaram diferentes tipos de
LEDS, concluindo que os LED de cor azul, azul-verde, branca e verde eram mais efetivos na
degradação in vitro da bilirrubina, comparada à fototerapia convencional, respectivamente
em, 28%, 18%, 14% e 11% do grupo controle.
Recentemente, DE CARVALHO, LOPES e BARRETO NETTO (1999) propuseram
uma nova modalidade de fototerapia de alta intensidade. O sistema Bili-Berço® (FANEM®
Ltda) consiste de um conjunto de 7 lâmpadas fluorescentes brancas dispostas na base de um
berço de acrílico (60 cm comprimento / 35 com de largura), freqüentemente usado em
berçários, de tal maneira que o basinete de acrílico do berço permaneça a cerca de 5 cm das
lâmpadas. A parede inferior sendo de acrílico permite que a luz, de baixo para cima, atinja o
RN. A abertura superior do berço recebe a sobreposição de uma lâmina arqueada de acrílico.
As paredes laterais e superior são recobertas por um filme refletor. A irradiância média
emitida pelo Bili-Berço® é de 12,4 ± 0,3 µW/cm2/nm. Os autores mostraram que, com 24
16
horas de tratamento, a queda nos níveis de bilirrubina é cerca de 6 vezes maior em RN com
fototerapia de alta intensidade comparada com a fototerapia convencional.
2.2.6
Fototerapia dupla e tripla
A fototerapia dupla pode ser realizada de três maneiras, combinando: fototerapia
convencional com halógena, fototerapia convencional com a de contato e halógena com a
modalidade de contato. Os resultados destas combinações, para diversos autores, têm-se
mostrado mais eficazes quando comparada a outras fototerapias.
TAN (1994) obteve para as primeiras 24 horas, em RN pré-termo, redução da BT de
18%, 28% e 29,9%, respectivamente, para fototerapia luz do dia, Biliblanket® e dupla
(combinação destas duas modalidades). SARICI, ALPAY, ÜNAY et al., (2000) também
demonstraram a superioridade do sistema duplo com a luz azul especial e o sistema Wallaby®
comparada com a fototerapia com luz azul isoladamente.
HOLTROP, RUEDISUELI e MAISELS (1992) mostraram que a fototerapia dupla,
utilizando 4 lâmpadas fluorescentes brancas e quatro azuis conjugadas com o sistema
Wallaby®, tem melhor resultado (queda de bilirrubinemia de 10,0 para 7,1 mg/dL com 18
horas de tratamento) comparada com a fototerapia simples com as mesmas lâmpadas
fluorescentes (queda de 9,7 para 8,2 mg/dL), no mesmo período, em RN com peso inferior a
2500 g.
A fototerapia tripla tem sido proposta como recurso na hiperbilirrubinemia superior a
20 mg/dL. DE CARVALHO (2001) propõe a utilização desta modalidade fazendo a
combinação de Bili-Berço® com dois aparelhos do tipo halógeno incidindo de cima para
baixo. O autor relata, com este método, redução de 40% do nível de bilirrubina sérica nas
primeiras 6 horas de tratamento.
2.2.7 Níveis de bilirrubina para indicação de fototerapia
A indicação da fototerapia depende do nível sérico de BT, do peso ao nascer, da idade
gestacional, dos fatores facilitadores da impregnação bilirrubínica, além da disponibilidade
dos diferentes aparelhos de fototerapia e tipos de lâmpadas em cada serviço (ALMEIDA,
2003).
17
Os níveis séricos de BT para indicação de fototerapia com diversos autores podem ser
vistos na tabela 1:
Tabela 1: Indicação de fototerapia por critério de peso e nível de bilirrubina total
Autores
Peso ao nascer (g)
Nível de BT (mg/dL)
≤ 1000
5 - 7* ou 4 - 6**
1001-1500
7 - 10* ou 6 - 9**
MAISELS (1999)
< 1500
5-8
CASHORE (2000)
500 - 750
5-8
750 - 1000
6 - 10
1000 - 1250
8 - 10
1250 - 1500
10 - 12
≤ 1000
Fototerapia profilática
HALAMEK e STEVENSON (1997)
ALMEIDA (2003)
entre 12 - 24 h de vida
1001 - 1500
6
* RN saudável. ** RN doente.
Como critério válido, TAN (1996), por sua vez, indica a utilização de fototerapia em
RN pré-termo com níveis de BT de 13 mg/dL até 48 horas de vida e 15 mg/dL após este
período.
2.2.8 Efeitos adversos da fototerapia
As fototerapias têm sido realizadas em milhões de RN sem que fossem notadas
toxidades significativas (MAISELS, 1996; TAN, 1996). No entanto, alguns efeitos adversos
têm sido descritos desde a fototerapia pioneira dos autores ingleses.
O maior efeito adverso no RN pré-termo é o aumento da perda insensível de água
(CASHORE e STERN, 1982). Na década de 70, WU e HODGMAN (1974) verificaram um
aumento de 80 a 190% nas perdas insensíveis de água em RN pré-termos com PN inferior a
2000 g, porém, com o controle da temperatura cutânea em 36,5º C, o aumento nas perdas foi
menor, variando de 42 a 113%.
Em relação ao peso, WU, LIM, HODGMAN et al. (1974) relataram que os RN prétermo ganharam menos peso na primeira semana de vida, porém recuperaram na segunda e
18
terceira semanas de vida, quando comparados aos RN que não receberam fototerapia. O
seguimento destes pacientes por dois anos não demonstrou diferenças quanto ao peso, estatura
e perímetro cefálico, comparado ao grupo controle (TEBERG, HODGMAN e WU, 1977).
Nos anos 70, estudos in vitro e em animais mostraram que a luz proveniente das
lâmpadas fluorescentes apresentava efeitos adversos sobre a membrana celular (ODELL,
BROWN e KOPELMAN, 1972; OSTREA JUNIOR e ODELL, 1974), o DNA, os ácidos
graxos essenciais e as vitaminas (GROMISCH, LOPEZ e COLE, 1976; OSTREA JUNIOR,
TING e GUISDALLA, 1976). No entanto, os efeitos nocivos relacionados à exposição de
células in vitro a uma luz intensa, em animais, geralmente não são aplicáveis ao homem ou
não foram reprodutíveis em RN humanos (CASHORE e STERN, 1982).
Estudos em porcos de pouca idade com exposição à luz fluorescente azul por 72 horas
de modo contínuo, com proteção em apenas um olho, constataram danos nos fotorreceptores
no olho exposto, o que não ocorreu com o olho protegido, sugerindo que os olhos devem ser
protegidos (SISSON, GLAUSER, GLAUSER et al., 1970). A associação entre níveis de
bilirrubina e o desenvolvimento de retinopatia da prematuridade na forma grave em RN prétermos entre 23 e 26 semanas de idade gestacional não foi demonstrada (DEJONGE,
KHUNTIA, MAISELS et al, 1999).
Uma maior incidência de conjuntivite bacteriana, obstrução nasal, desconforto
respiratório e distensão abdominal, foram associados ao uso do protetor ocular, o que não
impede a proteção ocular (AL-SALIHI e CURRAN, 1975; PREIS e RUDOLPH, 1979;
MAISELS, 1982). Com o seguimento de 4 anos, DOBSON, CORVETT e RIGGS (1975)
demonstraram que a fototerapia de RN pré-termo de modo contínuo por 6 dias não
prejudicava a função de adaptação ao escuro.
Desde o início da utilização da fototerapia nos anos 50 se tem observado a relação
com a diarréia aquosa (MELLONE, 1960; BROWN, VALMAN e DAGANAH, 1970). Nos
anos 70, BAKKEN (1977) sugeriu a relação da diarréia com uma deficiência transitória de
lactase. EBBESEN, EDELSTEN e HERTEL (1980), ao contrário, sugeriram que a diarréia
não ocorria pela deficiência de lactase induzida pela fototerapia, mas sim devido ao aumento
de isômeros de bilirrubina na luz intestinal.
A síndrome do bebê bronzeado foi sugerida como relacionada à fototerapia, pelo
aumento o nível sérico da coproporfirina, conseqüente à colestase (RUBALTELLI, JORI e
REDDI, 1983). A fototerapia na presença de hiperbilirrubinemia da fração direta (conjugada),
leva à fotodestruição da coproporfina, produzindo um produto acastanhado que impregna a
19
pele, o soro e a urina, motivo pela qual BROWN e McDONAGH (1980) recomendam
suspender a fototerapia com níveis de BD acima de 2 mg/dL.
Em RN a termo e pré-termo foram demonstrados que as medidas de consumo de
oxigênio, produção de gás carbônico e a perda de água respiratória, uma hora antes e uma
hora após o início da fototerapia, não apresentavam diferenças significativas nos seus valores
e que o aumento na perda de água pela pele e pela respiração, resulta do aumento da
temperatura do RN, em conseqüência do aumento da temperatura na incubadora, que não foi
compensado (KJARTANSSON, HAMMARLUND e SEDIN, 1992).
2.3
FATORES TERAPÊUTICOS
A fototerapia para ser eficaz depende de uma série de fatores, como: a capacidade da
molécula de bilirrubina absorver luz, a concentração inicial de bilirrubina sangüínea antes do
tratamento, o espectro de luz emitido pela lâmpada do aparelho de fototerapia (determinado
em nanômetros) e a irradiância espectral (medida em µW/cm2/nm), ou seja, o fluxo de energia
luminosa que atinge o paciente por unidade de área por comprimento de onda correspondente
à absorção de luz pela molécula de bilirrubina.
2.3.1 Concentração inicial da bilirrubina
A eficácia da fototerapia, entre outros fatores, está diretamente relacionada com a
bilirrubinemia no momento do início da fototerapia, sendo que quanto mais alta, maior e mais
rápida é a queda dos níveis de bilirrubina (JÄHRIG, JÄHRIG e MEISELS, 1982). Esta
condição foi comprovada matematicamente por WEISS e BALLOWITZ (1982), com a
demonstração de que a dose de fototerapia para diminuir a bilirrubinemia de 20 para 7 mg/dL
foi a mesma dose necessária para causar a queda de 10 a 5 mg/dL. Além disto, TAN (1982)
demonstrou que a eficácia da fototerapia é mínima com bilirrubina sérica igual ou inferior a 5
mg/dL.
2.3.2
Espectro eficaz
A luz deve penetrar na pele para atingir a bilirrubina, sendo que quanto maior o seu
comprimento, maior a penetração cutânea (ANDERSON e PARRISH, 1981). A absorção
20
ocorre apenas em determinados comprimentos de onda, sendo máxima na faixa do azul
visível (ENNEVER, SOBEL, McDONAGH et al., 1984).
Diversos autores têm preconizado faixas da irradiação visível próxima entre si, para o
tratamento da hiperbilirrubinemia neonatal. CREMER, PERRYMAN e RICHARDS (1958),
demonstraram como mais eficaz, in vitro, a faixa de radiação luminosa de 400 - 500 nm. Nos
anos 70, SAUSVILLE, SISSON e BERGER (1972) observaram, in vivo, a faixa de 450 a 460
nm como a que de melhor resultado. Outros autores enfatizam as seguintes faixas: SISSON,
KENDALL, SHAW et al., (1972), 420 a 470 nm; RAETHEL (1975), 420 - 500 nm; LUCEY
(1972) e MAISELS (1982), 440 - 470 nm; e DENNERY, SEIDMAN e STEVENSON (2001),
400 - 500 nm.
2.3.3
Irradiância espectral
A avaliação da capacidade terapêutica da fototerapia é feita pela medida da irradiância,
que nos aparelhos de fototerapia são realizadas através de radiômetros (aparelhos de medição
da irradiância). As curvas de absorções espectrais fornecidas pelos fabricantes de radiômetros
permitem verificar quais os tipos de lâmpadas de fototerapia emitem energia na faixa que
melhor transforma a bilirrubina. Entende-se por irradiância espectral a quantidade de energia
que incide em uma determinada superfície, por unidade de área da mesma, por comprimento
de onda.
Não existe consenso a respeito do valor de irradiância espectral definida como
minimamente eficiente, variando desde níveis extremamente baixos como 3,8 µW/cm2/nm
(MIMS, ESTRADA, GOODEN et al., 1973) e 4,0 µW/cm2/nm (BONTA e WARSHAW,
1976 e HALAMEK e STEVENSON, 1997), até valores de ≅ 60 a 80 µW/cm2/nm
(CALDERA e SENDER4 apud FACCHINI, 2001).
SISSON, KENDALL, SHAW et al. (1972), MIMS, ESTRADA, GOODEN et al.
(1973), TAN (1977 e 1982) e MODI e KEAY (1983) demonstram que quanto maior a
irradiância em determinada faixa do espectro, maior e mais rápida é a queda na concentração
sérica de bilirrubina.
No Brasil, vários trabalhos mostram que doses ineficazes estão sendo utilizadas como
terapêutica da hiperbilirrubinemia neonatal. Na cidade de Campinas, FACCHINI, CALIL,
HERMINI et al. (1990a) realizaram 20 avaliações da irradiância em aparelhos com lâmpadas
4
CALDERA, R.; SENDER, A. Indications et technique de la photothérapie intensive chez le nouveaux-né à
terme. Arc Pédiatr. V. 4, 1996. p. 803-804.
21
fluorescente tipo luz do dia e azul em quatro maternidades, e encontraram valores inferiores a
4 µW/cm2/nm em todos os aparelhos de fototerapia.
No Rio de Janeiro, DE CARVALHO e LOPES (1995) pesquisando 21 hospitais
encontraram uma média de irradiância na faixa de luz azul de 2,4 µW/cm2/nm. Mostraram
também as variações das irradiâncias em relação ao número de lâmpadas fluorescentes
brancas: em 66 aparelhos com oito unidades, a irradiância média era de 2,7 ± 0,7 µW/cm2/nm,
comparada com 1,8 ± 0,7 µW/cm2/nm em 36 aparelhos com sete ou menos lâmpadas.
Alguns artifícios de ordem prática podem melhorar o nível de irradiância. EGGERT,
STICK e SCHRODER (1984) mediram a irradiância em toda área de incubadoras sem e com
revestimento lateral de tecido branco, em cinco distâncias diferentes do aparelho de
fototerapia, variando de 27 a 47 cm. Nas incubadoras revestidas lateralmente havia maior
homogeneidade do campo de irradiância, comparadas com as incubadoras sem cobertura
externa, com irradiância maior no centro da incubadora. Por sua vez, na ausência de cobertura
externa, à medida que a distância diminuía, a distribuição da irradiância era cada vez mais
heterogênea, com uma maior irradiância no centro da incubadora.
2.3.4
Área exposta à luz
A superfície cutânea do RN está relacionada com a eficácia na diminuição dos níveis
de bilirrubina sérica, sendo que, quanto maior a área exposta à ação da luz, maior a eficácia
terapêutica do método (MAISELS, 1996). O uso de fralda pelo RN com icterícia diminui a
área exposta e por isto deve ser evitado (DE CARVALHO, 2001). Outros autores, no entanto,
devido às constantes evacuações dos RN permitem o uso das fraldas (HALAMEK e
STEVENSON, 1997).
As superfícies refletoras, colocadas abaixo ou lateralmente ao RN, têm sido usadas
com sucesso para aumentar a área corporal irradiada, aumentando-a em até 35% (EGGERT,
STICK e SWALVE, 1988; DE CARVALHO, 2001).
2.4 ASPECTOS FÍSICOS
2.4.1
Distribuição espacial da irradiância
22
A distribuição de irradiância obtida com 7 lâmpadas fluorescentes tipo luz do dia, no
plano do leito não é uniforme, existindo um gradiente bastante significativo, cujo máximo se
situa no centro (100%) e o mínimo (30%) nas extremidades (NETTO e WANG, 1988).
A lâmpada halógena produz um campo de irradiância heterogêneo, com alta
intensidade no centro e grande diminuição na periferia do halo (EGGERT e STICK, 1985).
Os mesmos autores compararam o campo de irradiância da lâmpada halógena, com
comprimento de onda entre 400 e 580 nm, com o campo produzido por quatro lâmpadas
azuis, com comprimento de onda entre 410 e 520 nm. Para a lâmpada halógena a variação de
irradiância espectral foi de 6 µW/cm2/nm na periferia e 17 µW/cm2/nm no centro do foco,
comparados com 12 a 29 µW/cm2/nm para as lâmpadas azuis.
2.4.2
Distância lâmpada-leito
Outro recurso para aumentar a irradiância é a diminuição da distância entre as
lâmpadas da fototerapia e o recém-nascido. MODI e KEAY (1983) estudaram dois grupos de
RN a termo, diminuindo a distância entre a fototerapia e o RN de 50 para 44 cm e em outro
grupo de 50 para 36 cm. Os autores encontraram um aumento na irradiância de 6,7 para 11,3
µW/cm2/nm no primeiro grupo e de 6,7 para 18 µW/cm2/nm no segundo grupo.
A combinação da redução da distância e o uso de superfícies refletoras (espelho
parabólico, filme refletor, folha de alumínio ou tecido branco) trouxeram resultados na
melhoria da irradiância. LYRA FILHO, KOPELMAN e FEIJÓ (1990) verificaram que, em
relação a lâmpadas brancas, a diminuição da distância de 47 para 30 cm entre o RN e a fonte
de luz aumentava a irradiância de 2,1 para 3,4 µW/cm2/nm e o uso de superfícies refletoras
aumentava a irradiância de 2,1 para 2,9 µW/cm2/nm. A associação destes dois recursos levou
a um maior aumento da irradiância, de 2,1 para 4,1 µW/cm2/nm. Os mesmos autores, com
lâmpadas azuis, obtiveram os seguintes resultados em relação à irradiância: diminuindo as
mesmas distâncias, aumento de 2,4 para 3,8 µW/cm2/nm; com uso de superfícies refletoras,
aumento de 2,4 para 3,2 µW/cm2/nm. Já a combinação desses dois fatores trouxe aumento a
irradiância de 2,4 para 4,6 µW/cm2/nm.
2.4.3
Variação da tensão de alimentação
23
A variação da tensão de alimentação da rede elétrica afeta de modo significativo a
energia radiante. LANDRY, SCHEIDT e HAMMOND (1985) demonstraram que a
irradiância na faixa de 400 - 500 nm varia numa razão aproximadamente linear de 13
µW/cm2/V.
LOPES (1990) utilizando um equipamento próprio (central microprocessada para
monitoração de fototerapia) e uma luminária FANEM com 7 lâmpadas novas do tipo extra luz
do dia (TL75-RS) de 20 watts cada, em um ambiente sem interferência de luz externa,
realizou um experimento medindo a irradiância (a 42 cm do centro da luminária) em função
da tensão de alimentação, obtendo a seguinte relação tensão AC/Irradiância (µW/cm2):
85/146; 90/165; 95/183; 100/197; 105/212; 110/228; 115/238; 120/252; 130/274; 135/284;
140/293; e 145/305.
2.4.4
Aquecimento das lâmpadas
O aquecimento no interior da bandeja que abriga as lâmpadas fluorescentes provoca
um decréscimo na irradiância emitida comprometendo a eficiência do aparelho de fototerapia.
KLEIN (1972) aponta os reatores como responsáveis por 60% do calor gerado na unidade
fototerápica. Na década de 80, NETTO e WANG (1988) pesquisaram a relação da variação da
irradiância com a temperatura, mostrando que ao fim de 3 horas de uso, a temperatura pode
atingir até 60º C, o que causa um decréscimo de até 25% na irradiância emitida.
2.4.5
Envelhecimento das lâmpadas
Vários trabalhos mostraram que a vida média da lâmpada utilizada deve ser
considerada na variável irradiância, visto que o calor, com o tempo, deteriora os produtos
químicos que determinam a fluorescência. À medida que as lâmpadas
fluorescentes
envelhecem, a intensidade emitida decresce, mas existe pouca alteração na distribuição
espectral de energia (KLEIN, 1972).
A forma qualitativa da deterioração da fluorescência é similar para todas as lâmpadas
fluorescentes, caracterizando-se por uma queda relativamente rápida nas primeiras 100 horas
de uso e seguida por um declínio mais gradual. Desta forma, para ENTE, LANNING,
CUKOR et al. (1972) o parâmetro de avaliação da deterioração de uma lâmpada é o declínio
nas primeiras 100 horas.
24
SISSON, KENDALL, DAVIES et al. (1970) observaram após 200 horas de uso da
fototerapia, uma queda da irradiância de 2,1 para 1,0 µW/cm2/nm, na faixa de 440 nm. Por
sua vez, LYRA FILHO, KOPELMAN e FEIJÓ (1990) mostraram com o uso de seis lâmpadas
fluorescentes, uma queda da irradiância após 200 horas de 8% e após 1200 horas de uso uma
queda de 16%. Os mesmos autores observaram, com lâmpadas azuis, para 200 e 1200 horas
de uso, declínios de 11% e 12% respectivamente.
Na metade da década passada, DE CARVALHO e LOPES (1995) pesquisando
aparelhos com lâmpadas fluorescentes tipo luz do dia, observaram uma irradiância média
inicial de 4,1 ± 0,2 µW/cm2/nm, diminuindo após 100 horas de uso para 3,0 ± 0,2 µW/cm2/nm
e para 2,4 ± 0,1 µW/cm2/nm com 2000 horas de utilização.
O envelhecimento da lâmpada pode ser retardado através do resfriamento. A vida
efetiva da lâmpada pode alcançar 2000 horas com 75% de sua irradiância inicial desde que o
aparelho disponha de um sistema de resfriamento adequado (ENTE, LANNING, CUKOR et
al., 1972; FACCHINI, CALIL, WALL et al., 1990b).
Não há ainda na literatura elementos para inferir a irradiância emitida, e desta forma a
eficácia da fototerapia, com base no tempo de uso das lâmpadas brancas. Como a irradiância
tende a cair em função do tempo e uso e, na ausência de radiômetros, a grande maioria dos
serviços de neonatologia no Brasil adota a prática de substituir as lâmpadas do equipamento
após um tempo que varia de 200 a 2000 horas (DE CARVALHO, 2001).
No caso da lâmpada halógena a vida média é ao redor de 500 a 800 horas, quando a
irradiância emitida cai em 35%. A troca desta lâmpada, entretanto deve ser feita sempre que a
irradiância for menor do que 10 µW/cm2/nm (DE CARVALHO, 2001).
2.5
RELAÇÃO INTENSIDADE-RESPOSTA
SISSON, KENDALL, SHAW et al. (1972), mostraram que quanto maior a irradiância
na faixa de 400 a 500 nm, tanto maior a taxa de bilirrubina destruída in vivo, obtendo assim,
uma relação intensidade-resposta. Os autores obtiveram, para as lâmpadas luz do dia, azul e
azul especial, respectivamente: no primeiro terço de hora de tratamento: decréscimo médio de
bilirrubina de 0,96, 2,17 e 3,52 mg/dL; no segundo terço de hora decréscimo médio de: 0,38,
1,38 e 2,32 mg/dL; e no terceiro terço de hora decréscimo médio de: 1,46, 1,72 e 1,87 mg/dL.
MIMS, ESTRADA, GOODEN et al. (1973) demonstraram que existe uma correlação
linear entre a liberação de energia na faixa azul (entre 4 a 14 µW/cm2 a 460 nm) e a
25
velocidade média da queda na concentração sérica de bilirrubina. Nos mesmos estudos,
preconizam que, uma vez sendo possível medir a densidade de energia radiante (Joules/cm2)
ou simplesmente “dose acumulada”, é possível prever com alguma confiabilidade o
decréscimo médio da concentração de bilirrubina sangüínea nas primeiras 24 horas de
tratamento.
Nesta mesma década, TAN (1977) mostrou que a eficácia da fototerapia é influenciada
por um ponto de saturação na curva intensidade-resposta, acima do qual maiores incrementos
na irradiância não reduzem proporcionalmente a concentração de bilirrubina. O autor,
estudando RN a termo, com fototerapia tipo luz do dia e luz azul, encontrou como ponto de
saturação o valor ao redor de 12 µW/cm2/nm, na faixa entre 425 a 475 nm, com uma redução
de 36% da bilirrubinemia em 24 horas. Mais tarde, TAN (1982) utilizando lâmpadas com
espectro de emissão de energia semelhante à curva de absorção da bilirrubina, encontrou um
ponto de saturação correspondente ao valor em torno de 34 µW/cm2/nm, na faixa de 425 e
475 nm, com um decréscimo de 50% no valor da bilirrubina em 24 horas.
Ainda em relação à dose e resposta nos níveis de bilirrubina sérica, TAN (1977)
demonstrou que o declínio da bilirrubinemia nas primeiras 24 horas de tratamento é um
critério confiável para avaliar a eficácia da fototerapia.
2.6
FUNDAMENTOS DE ESTATÍSTICA PARA A REGRESSÃO MÚLTIPLA
2.6.1
Distribuições amostrais
2.6.1.1 Distribuição normal de probabilidades
As variáveis independentes utilizadas na pesquisa são fenômenos aleatórios contínuos,
cujas distribuições de probabilidades supostamente seguem a função de densidade de
probabilidade normal, da “curva normal” ou curva de Gauss, cujas projeções em tabelas
especiais (encontradas em livros de estatísticas) são conhecidas como distribuição normal.
A distribuição normal tem uma curva com as seguintes características (BUNCHAFT e
KELLNER, 1999):
-
a variável aleatória x pode assumir qualquer valor real;
-
a apresentação gráfica corresponde a uma curva em forma de sino (curva de
Gauss);
26
-
é simétrica em torno de média (afastamentos idênticos em relação à média,
positiva e negativamente, correspondem à mesma ordenada e o mesmo valor de
probabilidade);
-
admite uma única ordenada máxima (pico) situada na média;
-
os valores concentram-se em torno da média e, à medida que se afastam desta,
qualquer que seja o seu sentido, tendem a se tornar mais raros;
-
ao se afastarem os valores de x em relação à média, quer positiva ou
negativamente, a curva não só modifica sua tendência em direção ao eixo das
abscissas, como não chega a tocá-lo. Por isto, a curva varia de - ∞ a + ∞ (a
curva apresenta sempre dois pontos de inflexão e é assintótica5 em relação ao
eixo da variável x);
-
a área total sob a curva corresponde à proporção 1 ou à percentagem 100%;
-
a probabilidade de ocorrer valor maior ou menor que a média é equivalente,
sendo igual a 0,50 ou 50%.
A determinação de áreas e ordenadas da curva normal é complexa pelo fato da
equação da curva normal ser expressa em termos da média aritmética e do desvio-padrão da
distribuição (que geram uma infinidade de curvas normais de acordo com estes dois
parâmetros). O recurso para tornar comparáveis as diversas curvas normais é o escore-padrão
ou desvio-reduzido (Z).
O escore-padrão indica, em unidades de desvio-padrão, o sentido e a intensidade com
que determinado resultado bruto se afasta da média da distribuição à qual pertence. Sua
fórmula de cálculo é:
Z=
(x - x )
s
[01]
onde,
5
•
Z:
escore-padrão ou desvio reduzido;
•
x:
determinado resultado bruto;
•
x:
média da distribuição;
•
s:
desvio-padrão da distribuição.
Reta que é tangente a uma curva no infinito; reta limite da família de tangentes a uma curva quando o ponto de
tangência tende para o infinito.
27
Nas aplicações da curva normal, são utilizadas as seguintes relações entre os valores
de Z e suas respectivas áreas:
-
a área compreendida entre a origem e um desvio reduzido de cada lado abrange
0,6826 ou 68,25% da área total;
-
a área compreendida entre a origem e dois desvios reduzidos de cada lado
abrange 0,9544 ou 95,44% da área total;
-
a área compreendida entre a origem e três desvios reduzidos de cada lado
abrange 0.9974 ou 99,94% da área total;
-
as áreas fora dos limites acima mencionados são, respectivamente, 0,3174 ou
31,74%, 0,0456 ou 4,56% e 0,0026 ou 0,26% da área total;
-
aos desvios reduzidos Z = ± 1,96 e z = ± 2,58 correspondem 0,95 ou 95% e 0,99
ou 99% da área total; fora desses limites os valores são: 0,005 ou 55 e 0,01 ou
1% do total.
2.6.1.2 Distribuição t de Student
A distribuição t de Student é especialmente útil para a verificação de diferenças entre
médias de dois grupos, sendo utilizada nos testes de hipóteses (BUNCHAFT e KELLNER,
1999).
A distribuição t é campanular, unimodal e simétrica, com ordenada máxima em t = 0,
possuindo um único parâmetro, número inteiro e positivo que corresponde ao número v de
graus de liberdade. Em comparação com a distribuição normal, apresenta dispersão
ligeiramente maior. Outro aspecto a ser destacado é o grau de liberdade (gl), quanto menor,
maior a variância, assim, à medida que o primeiro aumenta, a segunda diminui até a chegar a
1, que é a variância da distribuição normal padronizada. A liberdade de variar que envolve
uma amostra é o número de observações menos 1 (n -1).
A tabela de distribuição t inclui todas as famílias da distribuição, dependendo do grau
de liberdade e, portanto, do tamanho da amostras. Na tabela de distribuição (encontrada nos
livros de estatística) observa-se uma coluna com os graus de liberdade e uma linha com
valores de proporções tais que dividem a área total de distribuição em duas áreas iguais a P e
Q. A proporção indicada na tabela é P.
O emprego da distribuição t é específico para amostras pequenas, variando (n) de 30 a
100. A partir de n = 120 há uma superposição entre a distribuição t e a normal.
28
2.6.1.3 Distribuição F de Snedecor
29
A distribuição F é utilizada na pesquisa com a regressão múltipla para a verificação da
significância da diferença entre médias de amostras (duas ou mais) e a prova da diferença
entre (duas) variâncias (BUNCHAFT e KELLNER, 1999).
A razão F é constituída pela relação entre duas variáveis qui-quadrado independentes,
(desvios reduzidos, Z, da curva normal elevado ao quadrado, ou χ2 = z21 + z22) cada qual
dividida pelo seu respectivo grau de liberdade, implicando também na relação entre
variâncias. Para a utilização da distribuição F, as duas populações das quais as amostras
foram retiradas devem ser independentes, com distribuição normal e com a mesma variância.
Apesar da importância destes requisitos básicos, eles podem ser violados sem que as
aplicações da distribuição F sejam invalidadas (o que torna a distribuição robusta).
A curva de distribuição F depende apenas de dois graus de liberdade: estes são
relativos a um formato de distribuição cuja forma geral é acentuadamente assimétrica, com
média = 1 e valores variando de 0 a + ∞, valores negativos não podem ocorrer, pois tanto o
numerador como o denominador da razão, são necessariamente positivos. Cada curva
particular varia consideravelmente com mudanças no v1 e v2, gerando assim uma família de
curvas F, de modo similar às distribuições t e χ2.
2.6.2
Testes de hipóteses
2.6.2.1 Teste F para verificação da significância dos coeficientes
A análise de variância (ANOVA), com o teste F, é utilizada para assegurar que o
modelo de regressão múltiplo é apropriado, determinando se existe relação significativa entre
a variável dependente e o conjunto de variáveis explicativas.
Supondo-se que os dados da população sejam distribuídos normalmente, então a razão
entre as variâncias segue a chamada distribuição F. Quando se testa a significância dos
coeficientes de regressão, a medida do erro aleatório é chamada de variância do erro, de modo
que o teste F é a fração da variância decorrente da regressão dividida pela variância do erro,
ou seja (LEVINE, BERENSON e STEPHAN, 2000):
F=
QMreg
QMres
[02]
onde,
•
F:
estatística de teste a partir de uma distribuição F com P e n - P-1
30
graus de liberdade;
•
QMreg: quadrado médio devido à regressão é igual à SQreg (soma dos
quadrados devido à regressão) dividido por P;
•
QMres: quadrado médio devido à variação residual é igual à SQR (soma dos
quadrados dos resíduos) dividido por n- P-1;.
•
número de variáveis independentes no modelo de regressão.
P:
O teste F define a hipótese nula (H0) e a hipótese alternativa (H1) da seguinte forma:
H0: β1 = β 2 = β 3 = β 4 = 0
•
(não existe relação linear entre a variável dependente e as variáveis
explicativas);
H1: pelo menos um β i ≠ 0
•
(pelo menos um coeficiente de regressão não é igual a 0).
A regra de decisão é rejeitar H0 no nível de significância, se F> Ftab( P ,n − P −1 ) ; caso
contrário não rejeita H0.
Nos livros de estatísticas encontra-se o valor crítico de Ftab, considerando o nível de
significância e graus de liberdade (P e n-P-1).
onde:
•
P:
número de variáveis independentes na equação de regressão;
•
n:
número de casos na amostra.
2.6.2.2 Teste de hipóteses para os coeficientes ( βi )
Para testar a hipótese de que a inclinação do coeficientes β i são iguais a 0, utiliza-se
do teste t, com a seguinte equação (LEVINE, BERENSON e STEPHAN, 2000):
t=
bi
S bi
onde,
•
P:
número de variáveis independentes na equação de regressão;
[03]
31
•
Sbi
erro padrão do coeficiente de regressão bi ;
•
t:
estatística t para uma distribuição t com n- P -1 graus de liberdade.
As hipóteses nula e alternativa são definidas da seguinte forma:
•
H0: βi = 0;
•
H1: βi ≠ 0.
A regra de decisão é rejeitar H0 (no nível de significância) se t>ttab
(n-P-1);
caso
contrário não se rejeita a hipótese nula H0.
Na tabela para valores críticos de t (encontrada nos livros de estatística), nível de
significância de 0,05 e 86 graus de liberdade (n- P -1), os valores críticos de t são –1,6628 e
+1,6628.
2.6.2.3 Teste de diferença entre duas médias
A estatística t de variância combinada é utilizada para o teste de diferença entre duas
médias, com as seguintes hipóteses:
•
Hipótese nula de nenhuma diferença entre as médias aritméticas de dois grupos:
H0:. µ1 = µ 2
•
Hipótese alternativa de que as médias aritméticas não são as mesmas:
H1: µ1 ≠ µ 2 .
A fórmula para calcular a estatística de teste t de variância combinada é (LEVINE,
BERENSON e STEPHAN, 2000)::
t=
( x1 − x2 ) − ( µ1 − µ 2 )
[04]
⎛1 1⎞
S p2 ⎜⎜ + ⎟⎟
⎝ n1 n2 ⎠
com,
S p2 =
( n1 − 1 )S12 + ( n 2 − 1 )S 22
( n1 − 1 ) + ( n 2 − 1 )
onde,
•
S 2p :
variância combinada;
•
x1 :
média aritmética da amostra 1;
•
S12 :
variância da amostra 1;
[05]
32
•
µ1 :
média aritmética da população 1;
•
µ2 :
média aritmética da população 2;
•
n1
•
x2 :
média aritmética da amostra 2;
•
S 22 :
variância da amostra 2;
•
n2
tamanho da amostra 2.
:
:
tamanho da amostra 1;
A estatística do teste t de variância combinada segue uma distribuição t com n1+n2–2
graus de liberdade. Para o nível de significância, α = 0,05 , rejeita-se a hipótese nula se a
estatística do teste t calculada exceder o valor crítico da cauda superior t n1 +n2 − 2 da distribuição
t, ou se a estatística do teste calculada ficar abaixo do valor crítico da cauda inferior
– t n1 +n2 − 2 da distribuição t (LEVINE, BERENSON e STEPHAN, 2000).
A regra da decisão é:
•
rejeitar H0 se t > t n1 +n2 − 2 ou se t < - t n1 +n2 − 2
•
caso contrário não rejeitar H0.
2.6.2.4 Teste F ANOVA
O teste F ANOVA, a partir de uma análise de variação dos dados, entre ou dentre os
grupos, fornece conclusões sobre possíveis diferenças nas médias aritméticas dos grupos. A
variação “dentro do grupo” é considerada um erro experimental, enquanto a variação “entre
grupos” é atribuída a efeitos de tratamento (LEVINE, BERENSON e STEPHAN, 2000).
Para realizar o teste F ANOVA da igualdade de média aritméticas das populações,
subdivide-se a variação total nas medidas de resultados em duas partes, uma que pode ser
atribuída a diferenças entre grupo e outra que decorre de variações inerentes aos grupos.
A variação total é a soma total dos quadrados (STQ).
Uma vez que, sob a hipótese nula, presume-se que as médias aritméticas dos grupos
são iguais, pode-se obter uma medida da variação total entre todas as observações. Somandose as diferenças ao quadrado entre cada observação e a grande média ou média geral,
X
, que
é a baseada em todas as observações em todos os grupos, combinadas. Assim, a variação total
(STQ) é igual à soma das diferenças ao quadrado entre cada valor e a média geral.
33
A variação entre grupos, chamada de soma dos quadrados entre grupos (SQE) é
medida por meio da soma das diferenças ao quadrado entre a média aritmética da amostra de
cada grupo x e a grande média ou média geral
X
, ponderada pelo tamanho da amostra n em
cada grupo.
A variação dentro do grupo, chamada de soma dos quadrados dentro dos grupos
(SQD), mede a diferença entre cada observação e a média aritmética do seu próprio grupo, e
acumula os quadrados dessas diferenças sobre todos os grupos.
A divisão dessas somas de quadrados por seus correspondentes graus de liberdade,
fornece três variâncias ou termos quadráticos de médias: MTQ, MQE e MQD.
A estatística do teste F é igual à média dos quadrados entre os grupos dividida pela
média dos quadrados dentro do grupo. A fórmula é:
F = MQE
MQD
[06]
A estatística F segue a distribuição F, com c-1 e n-c graus de liberdade. Para um dado
nível de significância, α, rejeita-se a hipótese nula se a estatística F exceder o valor crítico da
cauda superior Fs
(c-1; n-c)
da distribuição F (c é o número de grupos que estão sendo
comparados e n é o número de casos).
Se a hipótese nula for verdadeira, a estatística F será aproximadamente igual a 1, uma
vez que ambos os termos quadráticos médios no numerador e no denominador estão
estimando a real variância (σ2) inerente aos dados.
Por outro lado, se H0 é falsa (e existem diferenças reais nas médias), a estatística F
será substancialmente maior que 1, uma vez que o numerador, MQE, estará calculando o
efeito do tratamento ou as diferenças entre grupos, além da variabilidade inerente aos dados,
enquanto o denominador, MQD, estará mediando somente a variabilidade inerente. Assim, o
procedimento ANOVA, gera um teste F, no qual a hipótese nula pode ser rejeitada, em um
nível de significância (α) selecionado, somente se a estatística F calculada for grande o
suficiente para exceder Fs (c-1), (n-c), o valor crítico da cauda superior da distribuição F, que tem
c - 1 e n – c graus de liberdade.
A tabela ANOVA contém de modo resumido os procedimentos da variância, cujas
entradas incluem as fontes de variação (dentro e fora do grupo e total), os graus de liberdade,
as somas dos quadrados, os quadrados médios (variâncias) e a estatística F calculada. Inclui
também o valor p, que é a probabilidade de se obter uma estatística F, tão grande ou maior do
que aquela obtida, dado que a hipótese nula seja verdadeira. O valor p (também chamado de
34
nível observado de significância) possibilita tirar conclusões diretas sobre a hipótese nula sem
precisar recorrer a uma tabela de valores críticos da distribuição F.
Se o valor p for menor do que o nível de significância escolhido α, a hipótese nula é
rejeitada; se o valor p for maior ou igual a α, a hipótese nula não é rejeitada.
2.6.3
Regressão múltipla
A teoria da regressão múltipla admite que uma parte do resultado da variável
dependente (ou objetivo), em determinada situação, é explicada por fatores selecionados que
compõem o modelo, enquanto a outra parte é composta por fatores não selecionados
(provavelmente desconhecidos). As variáveis desconhecidas são os erros que, qualquer que
seja o tamanho, não podem ser removidas, permanecendo intrínsecas ao modelo, sendo
agrupadas em uma única variável de caráter aleatório casual (ARANGO, 2001).
Na regressão, o objetivo de aproximação dos resultados de um modelo abstrato aos
resultados observados é feito com o método de mínimos quadrados (MMQ), cujo princípio
fundamental consiste em minimizar a soma dos quadrados dos desvios entre os valores
observados e estimados da variável dependente. Como alguns desvios são positivos, mas
outros são negativos, adota-se a norma de elevar ao quadrado para torná-los todos positivos.
Este método padroniza a construção de retas de ajustamento que se adaptam ao conjunto de
dados (evitando desta forma a utilização de critérios individuais).
2.6.3.1 Modelo de regressão múltipla
Assumindo uma relação linear entre cada variável explicativa (ou independente) e a
variável dependente, com P variáveis explicativas, o modelo de regressão linear múltipla é
expresso como (LEVINE, BERENSON e STEPHAN, 2000):
yi = β0 + β1x1i + β2 x 2i +β3 x 3i + ... βp x pi + ∈i
[07]
onde,
•
yi :
variável dependente para a observação i;
•
β0 :
interseção de y;
•
β1 :
inclinação de y em relação à variável x1, mantendo constantes as
variáveis x 2, x 3, ... x P;
35
•
β2 :
inclinação de y em relação à variável X2, mantendo constantes as
variáveis x 1, x 3, ... x P;
•
β3 :
inclinação de y em relação à variável X2, mantendo constantes as
variáveis x 1, x 2, ... x P;
•
βp :
inclinação de y em relação à variável XP, mantendo constantes as
variáveis x 1, x 2, x 3, ... x P-1;
•
x1i :
variável independente 1 para a observação i;
•
x2i :
variável independente 2 para a observação i;
•
x3i :
variável independente 3 para a observação i;
•
xpi
variável independente p para a observação i;
•
∈i :
erro aleatório em y, para a observação i.
Sendo os coeficientes de regressão da amostra (b0, b1, b2....bp) utilizados como
estimativas dos verdadeiros parâmetros (β0, β1, β2, ... βp), a equação para um modelo de
regressão múltipla, é:
yˆ i = b0+b1x1i+b2x2i….bPxPi
[08]
onde,
•
yˆ i :
valor previsto de y para a observação i;
•
b0:
interseção de y;
•
b1:
representa o efeito que x1 tem sobre y, admitindo que x2 permanece
constante;
•
b2:
representa o efeito que x2 tem sobre y, admitindo que x1 permanece
constante;
•
x1i:
variável independente 1 para a observação i;
•
x2i:
variável independente 2 para a observação i;
•
xPi:
variável independente P para a observação i.
A determinação dos coeficientes b é feita através de técnica matemática, de tal modo
que a soma dos quadrados das discrepâncias entre os valores reais e estimados de x é um
36
mínimo. A reta de regressão é, assim, a melhor reta ajustante em um espaço n-dimendional
(BUNCHAFT e KELLNER, 1999).
Os coeficientes b indicam a declividade da reta de regressão em termos das unidades
particulares de medida utilizadas para cada variável independente. Assim, a comparação entre
os diversos coeficientes angulares torna-se inviável. Para solucionar este problema, b é
expresso em unidades de desvio-padrão (em coeficientes de regressão parcial padronizados
expressos em valores de Z) através dos coeficientes β. Estes não indicam um parâmetro
populacional, mas o próprio b convertido em unidades de desvio-padrão. Propiciam, assim,
uma maneira de verificar a contribuição relativa das variáveis independentes para a correlação
múltipla.
Os coeficientes β são determinados com a utilização dos coeficientes de correlações6.
As equações 15 e 16 mostram a fórmula para os dois primeiros coeficientes, sendo que os
demais seguem o mesmo modelo para o cálculo (BUNCHAFT e KELLNER, 1999):
β1 =
β2 =
(
rx1y − rx2y . rx1x2
)
1− r
2
x1 x 2
(
rx2y − rx1y . rx1x2
)
1− r
2
x1 x 2
[09]
[10]
onde,
•
rx1y :
coeficiente de correlação da variável x1 e variável y;
•
rx2y :
coeficiente de correlação da variável x2 e variável y;
•
rx1x2 :
coeficiente de correlação da variável x1 e variável x2;
•
r2x1x2 : coeficiente de determinação múltipla da variável x1 e variável x2.
2.6.3.2 Medidas da forças de associação na regressão
As relações entre variáveis independentes e a dependente são feitas com a matriz de
correlação linear (de Pearson) e com os estudos dos diagramas de dispersão.
O coeficiente de correlação linear (simbolizado por r) avalia o grau de inter-relação
entre duas variáveis, cujo cômputo requer que sejam feitas duas mediações nos mesmos
indivíduos ou em pares de sujeitos emparelhados.
6
Os significados e as equações dos coeficientes de correlação e de determinação múltipla estão colocados nas
seções 2.6.3.9e 2.6.3.10
37
A correlação linear está sempre entre –1 e 1. Se o coeficiente angular da reta de
regressão for positivo, r é positivo; se o coeficiente angular for negativo, r é negativo. A
correlação é zero se a reta de regressão tem coeficiente zero.
A magnitude de r demonstra somente a concentração de pontos. Quanto menor o valor
de r, mais espalhados se encontram os pontos. De maneira prática, a interpretação de r
poderia ser feita da seguinte forma: entre 0,00 até 0,70, dependência insignificante; de 0,71 a
0,80, dependência fraca; de 0,81 a 0,90, dependência razoável; de 0,91 a 1,00, dependência
forte (CHRISTMANN, 1978). Um alto valor de r, entretanto, embora estatisticamente
significativo, pode não implicar qualquer relação de causa e efeito, mas simplesmente a
tendência que aquelas variáveis apresentam quanto à sua variação conjunta (COSTA NETO,
2002).
A fórmula para o cálculo do r é:
r=
∑ xy
∑ x 2 .∑ y 2
[11]
onde,
•
x:
desvio de qualquer x em relação a x ;
•
y:
desvio de qualquer y em relação a y ;
•
∑xy:
soma dos produtos dos desvios correspondentes de x e y.
A avaliação da relação entre variáveis independentes e a variável dependente, uma de
cada vez, pode ser feita através de diagramas de dispersão, onde cada variável é colocada em
um dos eixos x e y.
2.6.3.3 Coeficiente de determinação
Uma outra forma de interpretar r é em termos de r2, denominado coeficiente de
determinação. Quando multiplicado por 100, o r2 fornece a percentagem da variação em y que
pode ser explicada pela variação em x, ou seja, o quanto da variação é comum às duas
variáveis (DOWING e CLARK,1999).
2.6.3.4 Multicolinearidade
38
A multicolinearidade é um problema importante na aplicação da análise de regressão
múltipla, devendo ser considerada nas escolhas das variáveis independentes. Duas ou mais
variáveis são colineares se um dos vetores é uma combinação linear dos outros (como se
fossem retas paralelas). A correlação exata raramente ocorre, mas correlações fortes
(coeficiente r acima de 0,8) já são perigosas. A multicolinearidade pode tornar os coeficientes
de regressão imprecisos e as estimativas dos coeficientes podem variar de uma amostra para
outra. Por outro lado, a relação forte de cada uma das variáveis independentes com a variável
dependente não constitui problema, sendo desejável (GONZÁLES, 2003).
Quando ocorre colinearidade, as estimativas dos mínimos quadrados ainda são nãotendenciosas e eficientes, porém o erro padrão dos coeficientes tende a ser grande, e o teste
baseado na estatística t de Student calculará significância menor do que a real. Outro efeito da
colinearidade é tornar difícil a obtenção de interpretações sobre o efeito isolado de cada uma
das variáveis. Uma das alternativas é remoção ou a substituição da variável mais afetada por
outra menos colinear, mas que tenha aproximadamente a mesma construção teórica (LEVINE,
BERENSON e STEPHAN, 2000).
Um método de mensuração da colinearidade utiliza o fator inflacionário da variância
(FIV) para cada variável independente, definido na forma da equação:
FIV =
1
1− R2
[12]
onde,
R2:
coeficiente de determinação múltipla7
Se existirem somente duas variáveis independentes, R2 é somente o coeficiente de
determinação entre ambas (x1 e x2). Se existirem três variáveis independentes, então R2 será o
coeficiente de determinação múltipla de x1 com x2 e x3.
Se um conjunto de variáveis independentes não for correlacionado (R2 = 0), então FIV
será igual a 1. Se o conjunto for altamente correlacionado, então o FIV dará valores altos.
Alguns autores sugerem que FIV acima de 5 é indicativo de se buscar alternativas para a
regressão dos mínimos quadrados (LEVINE, BERENSON e STEPHAN, 2000).
2.6.3.5 Variáveis significativas
7
A conceituação deste coeficiente encontra-se na seção 2.6.3.10.
39
Existem várias técnicas para a escolha de variáveis independentes significativas para
regressão múltipla, entre elas a “eliminação backward”..
A técnica “eliminação backward” (CHATTERJEE, 1991) inicia-se com a construção
do modelo completo, ou seja, com todas as variáveis. Na seqüência, retira-se uma variável
independente por vez, com base na sua contribuição para redução da soma dos quadrados dos
erros (SQE).
A primeira variável a ser retirada é aquela que tem a menor contribuição para a
redução do SQE, o que corresponde à retirada da variável com menor teste t da equação. Se
todos os testes t são significativos, todas a variáveis permanecem na equação. Assumindo que
uma ou mais variáveis tenham testes t não significativos, o procedimento operaria retirando a
variável com teste t menor, em valor absoluto, não significativo.
2.6.3.6 Análise de resíduos
A análise de resíduos (erros estimados) é utilizada para a avaliação da adequação do
modelo de regressão que foi ajustado aos dados e estudar as potenciais violações dos
pressupostos do modelo de regressão (seção 2.6.3.7).
Resíduos são definidos como a diferença entre os valores observados (yi) e os valores
previstos (ŷi) da variável dependente para valores de xi (equação 13). O resíduo dividido pelo
erro padrão é denominado resíduo padronizado (LEVINE, BERENSON e STEPHAN, 2000).
ei
=
yi - ŷi
[13]
Se as hipóteses do modelo de regressão são satisfeitas, o diagrama de resíduos deve se
apresentar como um conjunto de pontos dispostos de modo aleatório, sem qualquer padrão
aparente. Como se admite que o termo erro tenha distribuição normal, deve haver mais
valores próximos de zero do que distantes de zero (DOWING e CLARK,1999).
Pontos muito afastados da reta de regressão múltipla são denominados de outliers e
indicam valores discrepantes. A observação correspondente ao outlier deve ser verificada e
buscada alguma circunstância especial que tenha causado o afastamento daquela observação
em relação às outras.Uma vez decidido manter a observação outlier, esta deve ser tratada
como um erro aleatório (DOWING e CLARK,1999).
Padrões no gráfico de resíduos em relação às variáveis independentes, podem indicar a
existência de um efeito curvilinear e, portanto, levar à possível transformação daquela
40
variável independente para uma melhor adequação ao modelo de regressão (LEVINE,
BERENSON e STEPHAN, 2000).
2.6.3.7 Pressupostos da regressão
Os quatro principais pressupostos associados à utilização da correlação múltipla,
considerados na construção do modelo, são (LEVINE, BERENSON e STEPHAN, 2000):
•
Normalidade: requer que os valores de y sejam normalmente distribuídos para cada
variável de x. Sabe-se que, se a distribuição dos valores de y, em torno de cada
variável x não for extremamente diferente de uma distribuição normal,
interferências sobre a linha de regressão e sobre coeficientes de regressão não
serão seriamente afetadas (técnica “robusta”). O pressuposto da normalidade pode
ser avaliado pelo diagrama da normal de probabilidades dos resíduos. O estudo de
normalidade inclui a verificações da adequação à distribuição normal, levando em
conta a referência de que os pontos fiquem sobre a reta de 45º.
•
Homocedasticidade: requer que as variações em torno da linha de regressão sejam
constantes para todos os valores de x. Isto significa que y varia na mesma
proporção, quando x for um valor baixo e quando x for um valor elevado. A
violação deste pressuposto denomina-se heteroscedasticidade, no qual as
variâncias dos termos erro associados às observações não são todas idênticas.
Nesta situação de variâncias não constantes, o diagrama mostra que os resíduos
são sistematicamente maiores em uma área do diagrama.
•
Independência de erros: requer que o erro (a diferença residual entre valores
observados e previstos de y) deva ser independente para cada valor de x. Este
pressuposto pode ser avaliado pela plotagem dos resíduos na seqüência em que os
dados (ou casos) observados foram obtidos (ao longo do tempo) e pela estatística
de Durbin-Watson. A presença de um padrão no diagrama de resíduos ao longo do
tempo estará indicando autocorrelação, portanto, uma violação neste pressuposto.
•
Linearidade: estabelece que a relação entre as variáveis deve ser linear. Esta
condição pode ser observada com o auxílio da matriz correlação de Pearson e,
também, nos diagramas de resíduos para valores estimados.
2.6.3.8 Estatística de Durbin-Watson
41
A estatística de Durbin-Watson detecta o padrão de autocorrelação de resíduos, que é a
tendência de resultados positivos serem seguidos de resíduos positivos, e resultados negativos
seguidos por resíduos negativos, ocorrendo geralmente quando os dados são coletados ao
longo de períodos seqüências de tempo, uma vez que um resíduo, em qualquer ponto no
tempo, pode tender a ser idêntico a resíduos em pontos adjacentes no tempo. A presença
substancial de autocorrelação para um conjunto de dados compromete a validade de um
modelo de regressão ajustado (LEVINE, BERENSON e STEPHAN, 2000).
A estatística de Durbin-Watson mede a correlação entre cada resíduo e o resíduo para
o período de tempo imediatamente antecedente àquele de interesse, sendo definida da seguinte
maneira (LEVINE, BERENSON e STEPHAN, 2000):
n
D=
∑ (ei − ei −1 ) 2
i=2
n
∑
i =1
[14]
ei2
onde,
•
numerador:
é a diferença ao quadrado entre dois resíduos sucessivos,
somados desde a segunda observação até n-ésima observação;
•
denominador: representa a soma dos quadrados dos resíduos.
A interpretação deve ser feita do seguinte modo:
-
se D for próximo de 0: os resíduos estão positivamente correlacionados;
-
se D for próximo de 2: os resíduos não estão correlacionados;
-
se D for maior que 2 (podendo se aproximar do valor máximo 4): existe
autocorrelação negativa.
Outra maneira de interpretar é com a utilização dos valores tabelados da estatística de
Durbin-Watson (encontrados nos livros de estatística), no qual se considera a combinação do
nível de significância, o tamanho da amostra e o número de variáveis independentes.
-
se D for menor que o valor crítico inferior (dL): há evidência de autocorrelação
entre os resíduos;
-
se D for maior que o valor crítico superior (dU): não há evidência de
autocorrelação;
-
se D estiver entre dL e dU: não há como tirar uma conclusão definitiva.
42
2.6.3.9 Correlação múltipla
O coeficiente de correlação múltipla, representada por R, é um indicador do grau de
relacionamento entre as variáveis independentes, tomadas como um conjunto e simbolizados
pela notação x, e a variável dependente por y. O valor de R varia de 0 a 1.
A elevação ao quadrado do valor da correlação múltipla fornece o coeficiente de
determinação múltipla.
2.6.3.10 Coeficiente de determinação múltipla
A porcentagem da variação da variável dependente que pode ser explicada pela
regressão é dada pelo coeficiente de determinação múltipla R2. Este valor está sempre entre 0
e 1. A fórmula que auxilia o cálculo de R2 é (LEVINE, BERENSON e STEPHAN, 2000):
R2 =
SQreg
SQR
= 1−
STQ
STQ
[15]
onde:
•
STQ :
soma total dos quadrados (soma dos quadrados dos desvios dos
valores de y em relação a y ;
•
SQR:
soma dos quadrados dos erros ou soma dos quadrados de todos os
resíduos (parte das variações em y que não são explicadas pela
regressão);
•
SQreg:
soma dos quadrados devidos à regressão (diferença entre o valor
médio de y e o valor de y previsto pela regressão).
Estas medidas de variação podem ser representadas da seguinte maneira:
STQ
n
∑
=
y i2 − n y
i =1
SQR =
n
∑
i =1
[16]
2
n
n
y i2 − b 0 ∑ y i − b1 ∑ x i y i
i =1
i =1
n
n
i =1
i =1
SQreg = b 0 ∑ y i + b1 ∑ x i y i − n y 2
onde,
[17]
[18]
43
•
yi :
valor previsto de y pra um dado xi;
•
x1 :
valor de x para a observação i;
•
b0 :
interseção de y;
•
b1 :
incógnita (coeficiente) 1;
•
y :
média aritmética de y.
2.6.3.11 Coeficiente de determinação corrigido
Como a amostra é inferior 100, o método dos mínimos quadrados tende a superestimar
o valor de R, o que o torna um estimador distorcido da população. Assim, a tendenciosidade
do R é minimizada aplicando a fórmula para o Rc2 (coeficiente de determinação corrigido)
que reflete tanto o número de variáveis independentes quanto o tamanho da amostra
(BUNCHAFT e KELLNER, 1999):
Rc2 = 1 – (1- R2) x
(n − 1)
( n − m)
[19]
onde,
•
Rc2 :
coeficiente de determinação corrigido;
•
n:
número de casos da amostra;
•
m:
número de variáveis correlacionadas.
2.6.3.12 Índice de eficiência de predição
A utilização do índice de eficiência de predição é também um auxiliar na interpretação
do valor calculado e guarda estreita relação com o erro-padrão de estimativa (BUNCHAFT e
KELLNER, 1999). A fórmula é:
E = 100 ⎛⎜ 1 − 1 −
⎝
R
2
⎞⎟
⎠
[20]
onde,
R2 :
coeficiente de determinação múltipla.
O resultado obtido significa que a predição usando a equação de regressão é E %
melhor do que a feita apenas com o conhecimento da média dos valores de y.
43
CAPÍTULO 3
PACIENTES E MÉTODOS
Os recém-nascidos incluídos na pesquisa foram 90 pacientes submetidos à fototerapia
convencional no Hospital Universitário do Oeste do Paraná (HUOP), cujos tratamentos
médicos estavam sob as responsabilidades das equipes médicas da Unidade de Terapia
Intensiva Neonatal, do Berçário Patológico e do Alojamento Conjunto, no período
compreendido entre 8 de maio a 30 de setembro de 2002.
A amostra constituiu-se de 84,12% do total de 107 RN inicialmente incluídos na
pesquisa. Os 17 RN excluídos do programa foram: 2 por mudarem para a modalidade de
fototerapia dupla devido aos elevados níveis de bilirrubinemia e 15 por ter sido detectado, em
algum momento, irradiância espectral abaixo de 4,0 µW/cm2/nm. Não houve, no período da
pesquisa, nenhuma outra causa para a exclusão da pesquisa. Os recém-nascidos com icterícia
neonatal que não foram incluídos na pesquisa foram por não atenderem aos critérios de
inclusão ou pela falta de autorização escrita por parte de um dos responsáveis pelo recémnascido.
O plano de investigação clínica foi submetido aos responsáveis pelas unidades de
atendimento neonatal e aprovados pela direção clínica. Todos os recém-nascidos incluídos na
pesquisa tiveram seu termo de autorização assinado pela mãe ou por um outro responsável
legal (anexo 1).
3.1
PROTOCOLO DE AQUISIÇÃO DE DADOS
3.1.1 Critérios de inclusão, não inclusão e exclusão na amostra
O protocolo de pesquisa previa as seguintes condições para a inclusão, exclusão e não
inclusão do RN, como se segue:
a)
Critérios de inclusão: todos os RN com PN mínimo de 1200 g e todos os RN
com os seguintes critérios de PN e hiperbilirrubinemia:
•
doença hemolítica desde o aparecimento da hiperbilirrubinemia indireta;
44
•
PN igual ou inferior a 1500 g, independente dos valores de BT, com início em
torno de 24 horas de vida (fototerapia profilática);
•
PN de 1501 g a 2000 g desde o aparecimento de hiperbilirrubinemia indireta
(indicação precoce);
•
PN de 2001 g a 2500 g se a BT for igual ou maior que 10 mg/dL (indicação
tardia);
•
PN superior a 2500 g se a BT for igual ou superior a 15 mg/dL (indicação
tardia), ou menos, desde que se estime que este valor seja atingido nas
próximas 24 horas (para poupar os RN dos inconvenientes das coletas de
sangue freqüentes).
Em todos os casos, em RN com hemólise ou fatores de agravo aumentando os riscos
para kernicterus diminui-se em 2 mg/dL o nível de BT para indicação da fototerapia. Os
fatores considerados são: Apgar de 5 minutos inferior a 3, hipoglicemia, hipotermia,
hipercapnia, hipoxemia e/ou acidose persistente, sepse e /ou meningite.
b)
Critérios de não inclusão: PN inferior a 1200 g (pelo risco de causar anemia
espoliativa); uso materno ou neonatal de fenobarbital (que poderia acelerar o processo de
conjugação da bilirrubina, segundo MAURER, WOLF, FINSTER et al. 1968); indicação de
fototerapia dupla ou tripla (BT superior a 10 mg/dL, 15 mg/dL ou 20 mg/dL, respectivamente
em RN com PN inferior a 1000 g, de 1001 g a 2000 g e superior a 2000 g); RN submetido a
exsangüineotransfusão; RN portador de anomalia congênita (no qual poderia haver
comprometimento da área corporal exposta à fototerapia); defeitos hereditários dos eritrócitos
(deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase e esferocitose hereditária); doenças
autoimunes com hemólise intensa (doença hemolítica por incompatibilidade Rh).
c)
Critérios de exclusão: registro de irradiância espectral inferior a 4,0
µW/cm2/nm durante a fototerapia; mudança na modalidade de fototerapia; dificuldade de
ordem técnica para a determinação da BT (impossibilidade de coleta ou de execução do
exame laboratorial); e óbito durante a fototerapia.
Para a tomada de decisão de inclusão, não inclusão e exclusão, foram avaliados os
dados registrados na ficha de atendimento na sala de parto, no prontuário médico e na ficha de
dados clínicos (anexo 2).
45
3.1.2 Determinação do tamanho da amostra
Na determinação do tamanho da amostra para calcular a proporção, a primeira decisão
foi determinar 3 parâmetros desconhecidos. Definiu-se, assim: nível de confiança desejado,
95%; erro de amostragem permitido ou tolerado (e), 10 % e o valor da proporção da
característica da população, no caso desconhecido (p), 0,50 ou 50%. O valor de Z (1,96) foi
obtido a partir da distribuição normal.
Sendo n0 o tamanho da amostra, a equação considerada foi:
Z 2 × p(1 − p)
n0 =
e2
[21]
Nestas condições, a previsão da amostra foi: n0 = 96.
Dos 107 recém-nascidos inicialmente incluídos na pesquisa, restaram ao final 90 (e =
10,67%).
A escolha de p = 0,5 foi o modo mais conservador de determinação do tamanho da
amostra e, em conseqüência, pode ter produzido uma superestimativa de tamanho da amostra,
uma vez que a real proporção da amostra é utilizada no intervalo de confiança. E, também, se
a real proporção da amostra for muito diferente de 0,5, a amplitude do intervalo de confiança
pode estar substancialmente mais estreita em relação à decisão inicial (LEVINE, BERENSON
e STEPHAN, 2000).
3.1.3
Encerramento da observação de cada fototerapia
O protocolo previa o encerramento das pesquisas com a fototerapia no momento da 3a
coleta de sangue (T3), com tempo transcorrido aproximado de 36 horas, independente da
continuidade do tratamento fototerápico. Em caso da fototerapia ser suspensa antes de T3,
com a 3a determinação de BT (BT3), o protocolo indicava o encerramento da pesquisa com
este RN. A rotina do serviço de neonatologia do HUOP mantém a fototerapia na modalidade
profilática por um tempo mínimo de 96 horas e BT igual ou inferior a 5 mg/dL e nas
indicações precoces e tardias, suspende-se a fototerapia com a redução sérica de bilirrubina de
2 mg/dL em relação ao valor da BT inicial (ou BT1).
A decisão de encerrar a observação clínica de cada caso com a realização máxima de
três dosagens de BT foi devido ao interesse clínico pela fototerapia ser maior para as
primeiras 24 horas de início da fototerapia. TAN (1977) demonstrou que o declínio da
46
bilirrubinemia nas primeiras 24 horas de tratamento é um critério confiável para avaliar a
eficácia da fototerapia. Nestas primeiras horas, não se observando eficácia de tratamento, a
fototerapia dupla, tripla ou de alta intensidade pode ser indicada.
3.1.4 Procedimentos de fototerapia
A fototerapia utilizada em todos os casos da pesquisa foi na modalidade contínua,
sendo desligada no momento do banho, amamentação ao peito materno ou no copinho
(método que substitui a mamadeira) e durante alguns procedimentos como coleta de sangue
para exames, intubação traqueal e drenagem torácica (anexo 3).
Os recém-nascidos na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal e no Berçário
Patológico permaneceram em incubadoras com paredes simples ou dupla (dependendo da
disponibilidade do equipamento), cujas paredes laterais não receberam coberturas (que
poderia aumentar a irradiância espectral entregue ao RN). Os recém-nascidos no Alojamento
Conjunto permaneceram em berço simples, com coberturas laterais com tecido de cor verde
(cor padrão deste tipo de tecido no HUOP).
Os recém-nascidos durante toda a fototerapia permaneceram sem fralda e foram
submetidos à mudança de decúbito conforme permitia sua condição clínica. Todos receberam
proteção ocular radiopaca feita com papel carbono negro envolto em gaze (SISSON,
GLAUSER, GLAUSER et al., 1970).
Os aparelhos de fototerapia da marca FANEM® tiveram o mesmo número de
lâmpadas fluorescentes, de fabricação nacional: 2 do tipo luz do dia, marca FANZA T10 de
20 watts e 4 do tipo azul comum de 20 watts, marca SYLVANIA F20W T12/AZ, dispostas na
parte central do conjunto das lâmpadas. A aparelho foi disposto de modo transversal em
relação ao leito, de modo que o RN recebesse uma maior irradiância espectral.
Em todos os RN a distância entre a superfície de acrílico transparente, protetora da
bandeja que abriga as lâmpadas e a superfície do leito foi de 36 cm. Esta distância necessária
obrigou a manter a bandeja de acrílico rente à superfície superior das incubadoras e em alguns
casos, requereu o artifício de elevar o leito com colchonetes extras. Nos berços do alojamento
conjunto, também em alguns casos, pela limitação de movimentação vertical da haste de
suporte da bandeja, o leito do berço teve de ser elevado para se atingir a distância mínima
estipulada no protocolo de pesquisa.
A irradiância espectral mínima permitida na pesquisa foi de 4,0 µW/cm2/nm (BONTA
e WARSHAW, 1976 e HALAMEK e STEVENSON, 1997).
47
3.1.5 Avaliação da hiperbilirrubinemia
As bilirrubinas séricas total e fração, direta (BD) e indireta (BI), foram determinadas
no momento da inclusão no programa de pesquisa (T1) com a primeira determinação de BT
(BT1) e em tempos variados até a 3a coleta de sangue (T3), ou antes, se o tratamento fosse
suspenso. A segunda amostra de sangue (BT2) foi coletada no período matinal, tendo passado
no mínimo 12 horas (T2) da 1a coleta, juntamente com outros exames laboratoriais,
minimizando-se, assim, os efeitos de excessivas punções venosas. A terceira coleta (BT3)
também, pelo mesmo motivo, foi coletada no período matinal. A fração direta foi determinada
para se evitar a utilização de fototerapia quando seu nível fosse superior a 2 mg/dL,
procurando-se evitar a síndrome do bebê bronzeado (RUBALTELLI, JORI e REDDI, 1983).
Em concomitância a BT1 foi determinado o hematócrito, já que uma maior oferta de glóbulos
vermelhos levaria a uma sobrecarga de bilirrubina ao hepatócito (DRAQUE, 1997).
A falta de um bilirrubinômetro no HUOP, com o qual não seria necessário mais que 50
µL de sangue coletado em capilar heparinizado (com possibilidade de execução do exame no
próprio local da coleta) desestimulou a execução de exames em períodos mais reduzidos.
As bilirrubinas foram dosadas com a técnica Micro da Labtest Diagnóstica, que requer
uma amostra de 50 µL e utiliza a metodologia Sims-Horn. O princípio do exame com a
técnica Micro é a diazotização e formação de azobilirrubina vermelha com absorção máxima
em 525 nn. O fabricante informa em relação à especificidade, o valor de 3,9%, comparado
com um método similar. Ainda, em relação à sensibilidade metodológica, utilizando-se a
absorbância do padrão como parâmetro, o limite de detecção fotométrica descrito é de 0,02
mg/dL para a BT e BD, correspondendo a uma absorbância igual a 0,001.
3.1.6 Determinação do período de fototerapia
O período total de exposição do RN à fototerapia foi obtido pelo somatório dos
períodos entre cada amostragem de bilirrubina sangüínea. Todos os períodos em que o RN
permaneceu fora da fototerapia, devido à amamentação ou procedimentos de enfermagem e
médico, foram excluídos do cálculo do período total de exposição. Estes períodos foram
rigorosamente anotados em ficha própria pelo serviço de enfermagem e verificados junto às
mães que acompanhavam os RN na maior parte do tempo (anexo 3).
48
Por questão de praticidade, no momento da transformação de irradiância espectral em
densidade de energia radiante, a unidade de medida do período utilizada foi o segundo. Nas
citações posteriores, para facilitar a leitura, estas medidas de período estão anotadas em horas.
3.2
DETERMINAÇÃO DENSIDADE DE ENERGIA RADIANTE
A densidade de energia radiante (DER) entregue ao RN, determinada em J/cm2, foi
obtida do produto da média da irradiância espectral pela constante 84,0707, multiplicado pelo
período de fototerapia e a seguir por 10-6, conforme o processo que se segue.
3.2.1
Obtenção da irradiância espectral média
A irradiância espectral considerada para cada medida foi obtida conforme a
metodologia proposta por FACCHINI (2001). O autor propõe a divisão da área de projeção do
aparelho de fototerapia no leito, que corresponde a 42 x 34 cm, em nove retângulos de igual
área, e no ponto central de cada um, com o sensor do radiômetro usado para as leituras, faz-se
a leitura. A média aritmética das medidas de cada um dos nove retângulos deve ser a
irradiância espectral a ser considerada.
A irradiância espectral média de cada período (tempo entre as determinações de BT)
foi obtida pelas médias aritméticas das determinações de irradiância nos respectivos períodos.
O radiômetro utilizado na determinação da irradiância espectral foi da marca
FANEM® - Modelo 620, que opera com bateria de 9 volts e tem curva de resposta espectral
na faixa de 380 a 530 nm (pontos de 10%) com pico no comprimento de onda de 450 nm. O
aparelho é composto basicamente de um sensor constituído por um filtro centrado na faixa de
energia que se deseja medir. A energia que atinge o sensor é transformada em corrente
elétrica que é quantificada em irradiância espectral medida em µW/cm2/nm, que é o cálculo
da média de energia em relação à largura da faixa.
Todas as medidas de irradiância espectral foram efetuadas procurando evitar a
influência de outros aparelhos de fototerapia em uso e, na medida do possível, do meio
ambiente (irradiância solar e das lâmpadas das luminárias fluorescentes), que teriam efeito
aditivo na mensuração da irradiância espectral. Nas mensurações, as lâmpadas próximas
foram apagadas, as cortinas dos ambientes foram cerradas e os outros aparelhos de fototerapia
foram desligados.
49
3.2.2
Transformação de irradiância espectral em irradiância
Seja E a irradiância dada em W/m2, Ee a irradiância espectral dada em W/m2.nm, λ o
comprimento de onda e s(λ) a curva de resposta espectral do sistema óptico
(difusor+filtros+sensor). A relação entre E e Ee é dada pela equação 2:
E =
∫
+∞
E e . s ( λ ). d λ
−∞
[22]
Na equação 22, considerando que Ee é uma constante, a integral da curva de resposta
espectral corresponde à área sob a curva, cujo valor foi 84,0707 (obtido do trabalho de
LOPES, 1990).
Chamando esta integral somente de R, a equação 22 fica simplificada como mostrado
na equação 23:
E = E e .R
[23]
3.2.3 Transformação de irradiância em densidade energia radiante
Seja Q a energia radiante dada em J (Joules), t o tempo dado em segundos, E(t) a
função de variação da irradiância no tempo e Φ o fluxo radiante (ou potência radiante) dado
em W (Watts), por definição:
Φ =
dQ
dt
[24]
E =
dΦ
dA
[25]
Deseja-se a densidade de energia radiante Qd, dada em J/m2 que, por definição é a
variação da energia radiante por área:
Qd =
dQ
dA
[26]
A energia radiante pode ser obtida da equação 24 por integração:
Q =
∫
Φ . dt
[27]
Isolando-se dΦ da equação 25 e integrando-se ambos os lados, considerando a área
constante, obtém-se:
50
Φ = E .A
[28]
Substituindo-se 8 em 7 e considerando que E é, de fato, uma função do tempo t:
Q = A . ∫ E ( t ). dt
[29]
Substituindo-se 29 em 26, simplificando e colocando os limites de integração, tem-se a
equação final da densidade de energia radiante:
Q d
=
t
∫0
E ( t ). dt
[30]
Observando a equação 30, duas possibilidades podem ser consideradas:
(a) A irradiância E é constante no tempo.
Esta hipótese já foi demonstrada não ser verdadeira (ENTE, LANNING, CUKOR et
al., 1972 e LOPES, 1990). Neste caso, a equação 30 ficaria simplificada para:
Qd = E .t
[31]
onde, t é o tempo total de exposição sob uma irradiância constante.
(b) A irradiância E varia no tempo.
Esta é a hipótese mais provável. Também há que ser considerado que as medidas de
irradiância são feitas em n instantes esparsos no tempo, não necessariamente eqüidistantes,
isto é: E(t0), E(t1),..., E(tn-1), conforme a figura 1:
E
E(t3)
E(t4)
E(tn-1)
E(t1) E(t2)
E(to)
…
t
t0 t1
t2
t3
t4
tn-1
……
Figura 1: Variação da irradiância no tempo.
51
Pela definição da equação 30, a integral da irradiância no tempo é a área sob a curva
da figura 1. Uma maneira de se obter o valor desta área é tomando o valor médio entre duas
medidas e dividindo pelo tempo transcorrido entre elas e então somando estes produtos ao
longo de todas as n medidas. Assim, esta área, que equivale a Qd pode ser descrita por:
n −1
⎡ E (t ) + E (t i −1 ) ⎤
Área = ∑ ⎢ i
⎥.[t i − t i −1 ]
2
⎦
i =1 ⎣
[32]
Além da constante de conversão (R) de irradiância espectral (Ee) em irradiância (E),
dada pela equação 23, também devem ser levadas em consideração as unidades de medida.
Sabendo-se que 1 J = 1 W.s, logo 1 µW.s/cm2 = 10-6 J/cm2.
3.3
PROCEDIMENTOS ESTATÍSTICOS
3.3.1 Escolha da técnica estatística
O objetivo da pesquisa foi buscar um modelo em que se pudesse predizer o
decréscimo da BT (variável dependente ou objetivo) entre a primeira (BT1) e a última
determinação (BTF) a partir do conhecimento de diversas outras variáveis que lhe estejam
associadas (denominadas de independentes, explicativas ou preditoras). Nesta condição, a
técnica estatística escolhida foi regressão múltipla.
3.3.2 Construção do modelo de regressão múltipla
3.3.2.1 Variáveis independentes testadas e selecionadas
A variável dependente (objetivo) escolhida para o estudo foi:
•
BTF:
valor de bilirrubina total no final da observação em mg/dL.
As variáveis independentes inicialmente analisadas foram:
•
PN:
peso do RN ao nascer dado em gramas;
•
IG:
idade gestacional dado em semanas;
•
ID:
idade no momento da inclusão no trabalho dado em horas;
52
•
TEMPO:
período de fototerapia dado em horas;
•
BT1:
valor de bilirrubina total no início do tratamento em mg/dL;
•
DER:
densidade de energia radiante utilizada no tratamento em J/cm2;
O estudo preliminar com as variáveis inicialmente selecionadas (PN , IG, ID, TEMPO,
BT1 e DER) resultou em modelos cujas variáveis mostraram-se, no conjunto, não
significativos ao teste F ANOVA e teste t, conforme a metodologia descrita na seção 2.6.3.5.
No momento em que as variáveis consideradas não permitiam a construção de um
modelo de regressão múltipla significativo, a inclusão de uma nova variável passou a ser
considerada. Desta situação surgiu a possibilidade de uma variável que representasse a
interação da variável DER e PN, em conjunto, com a variável dependente, já que foram
considerados RN de vários pesos ao nascer. Esta variável passou a ser denominada de
DERPN, dado pelo produto de DER e PN em g.J/cm2.
As variáveis explicativas IG, ID, TEMPO e DER, no decorrer dos estudos com
diversos modelos acabaram por ser excluídas do modelo final.
3.3.2.2 Seleção das variáveis independentes.
As relações entre variáveis independentes e a dependente foram feitas com a matriz de
correlação de Pearson e com os estudos dos diagramas de dispersão, conforme descrito na
seção 2.6.3.2. Na construção da matriz de correlação foram consideradas todas as variáveis
independentes e a variável dependente BTF. Estas mesmas variáveis foram analisadas com os
diagramas de dispersão.
As escolhas das variáveis independentes foram pelo processo “eliminação backward”,
conforme descrito na seção 2.6.3.5.
O teste da ausência de multicolinearidade foi feito com a obtenção do fator
inflacionário da variância (equação 12), conforme descrito na seção 2.6.3.4.
3.3.2.3 Análise de regressão
O coeficiente de correlação múltipla, o coeficiente de determinação múltipla e o
coeficiente de determinação corrigido foram determinados com base na descrição das seções
53
2.6.3.9, 2.6.3.10 e 2.6.3.11. As fórmulas de obtenção dos coeficientes β da equação de
regressão múltipla estão na seção 2.6.3.1.
A confirmação da significância de todos os coeficientes da equação preditora foi
obtida com o teste F, com a escolha do nível de significância de 0,01 e graus de liberdade de 3
e 86 (P e n-P-1), conforme descrito na seção 2.6.2.1. Nesta condição o valor crítico na
distribuição F é 2,68 (valor tabelado encontrado nos livros de estatística).
A validação dos coeficientes β i foi feita com o teste t, conforme descrito na seção
2.6.2.2. Neste teste a regra de decisão é rejeitar a hipótese nula se t > ttab(n-P-1); caso contrário
não se rejeita a hipótese nula. Os valores críticos de ttab(n-P-1) são –1,6628 e +1,6628, para
nível de significância de 0,01 e 86 graus de liberdade (n- P -1).
3.3.2.4 Análise de resíduos
As avaliações dos pressupostos da regressão (descritos na seção 2.6.3.7 e 2.6.3.8)
foram feitas com as análises de resíduos das variáveis independentes, sendo estes plotados no
eixo vertical e os valores correspondentes aos valores de xi, da variável independente no eixo
horizontal.
O pressuposto da normalidade foi verificado com o diagrama da normal e
probabilidade dos resíduos. O pressuposto da linearidade foi verificado pela matriz de
correlação de Pearson e pelo diagrama de resíduos para valores estimados. Para o pressuposto
da independência de erros, utilizou-se do diagrama de resíduos padronizados em relação a
tempo de observação (ou seja, por ordem cronológica de coleta dos dados) e a estatística de
Durbin-Watson.
A possível heteroscedasticidade foi buscada nos diagramas de resíduos padronizados
para cada uma das variáveis independentes (PN, BT1, DERPN).
Nos diagramas de resíduos foram dadas atenções aos pontos muito afastados da reta de
regressão múltipla, que indicavam valores discrepantes (outliers). Uma vez verificado que
estas observações estavam corretas, a decisão foi mantê-las e tratá-las como um erro aleatório.
3.3.3 Teste de hipóteses para verificação da diferença entre médias
54
Obtendo-se a equação preditora para os valores de y (BTF) com as variáveis
regressoras BT1, PN e DERPN, verificou-se a diferença de médias entre grupos de RN com
PN e BT1 diferentes. Com os testes, verificou-se a validade da equação de predição para os
grupos como um todo, independente do peso de nascimento.
A diferença entre duas médias, de diferentes categorias de peso ao nascer, foi testada
com a estatística t de variância combinada, conforme descrito na seção 2.6.2.3.
Para os testes, considerando-se o peso ao nascer, os RN foram divididos em grupos de:
a)
inferior a 2000 g e igual ou superior a 2000 g;
b)
inferior a 2500 g e igual ou superior a 2500 g;
A mesma metodologia da estatística t foi utilizada para a verificação da diferença entre
duas médias, segundo o critérios de RN com BT1 inferior 12 mg/dL /igual ou superior a 12
mg/dL. Idem para RN submetidos a DERPN inferior a 1000000 [g.J/cm2] /igual ou superior a
100000 [g.J/cm2].
As hipóteses foram: H0: µ1 = µ 2 (nenhuma diferença entre as médias aritméticas de
dois grupos) e H1: µ1 ≠ µ 2 (as médias aritméticas não são as mesmas). A regra da decisão foi:
rejeitar H0 se t > t88 ou se t < - t88. Caso contrário, não rejeitar H0 (hipótese nula).
As possíveis diferenças nas médias aritméticas de mais de dois grupos foi analisada
pelo teste F ANOVA, conforme descrito na seção 2.6.2.4.
Os RN, para este teste, foram divididos em 3 grupos de peso: até 2000 g; de 2001 a
300 g; e superior a 3000 g.
Considerou-se, neste teste, a hipótese nula (H0) de que as médias aritméticas dos
grupos são iguais.
Para o nível de significância (α) 0,01, a hipótese nula seria rejeitada se a estatística F
excedesse o valor crítico da cauda superior Fs (2;87) da distribuição F (2 é o número de grupo
menos 1 e 87 é números de casos menos 3). Se a hipótese nula for verdadeira, a estatística F
será aproximadamente igual a 1. Por outro lado, se H0 é falsa (existem diferenças reais nas
médias), a estatística F será substancialmente maior que 1.
Baseando-se no valor p, este sendo maior que α (no caso 0,01), a hipótese nula não
será rejeitada.
3.3.4 Verificação do ganho da equação de predição pelo índice de eficiência de predição
O índice de eficiência de predição foi obtido conforme descrito na seção 2.6.3.12.
55
CAPÍTULO 4
RESULTADOS
4.1
ESTATÍSTICAS DESCRITIVAS
Do total de 90 recém-nascidos submetidos à fototerapia, 5,56% pertenciam à categoria
de muito baixo peso ao nascer (PN inferior a 1500 g), 34,44% eram de baixo peso ao nascer
(PN de 1500 a 2499 g) e 60% nasceram com PN igual ou superior a 2500 g (tabela 2).
Tabela 2: Médias das variáveis independentes e dependente por categorias de peso ao nascer.
Muito baixo peso
Baixo peso ao nascer
ao nascer (MBP)9
(BP)
5*
31
54
PN ao nascer (PN) [g]
1280 ± 0,10
2022 ± 0,28
3146 ± 0,46
Idade gestacional (IG) [sem]
29,52 ± 2,00
34,02 ± 1,47
38,00 ± 1,58
33,30 ± 20,87
69,06 ± 30,70
86,50 ± 24,23
6,71 ± 2,64
12,61 ± 2,63
14,11 ± 2,93
37,62 ± 10,75
42,96 ± 8,11
38,32 ± 9,08
51,18 ± 14,38
58,95 ± 11,55
53,18 ± 13,56
64906 ± 17131
119142 ± 28595
169197± 51764
5,60 ± 1,88
8,95 ± 1,83
10,48 ± 1,87
15,45 ± 5,26
28,10 ± 10,20
24,80 ± 8,24
Variáveis
n
PN ≥ 2500 g
Idade ao iniciar
a fototerapia (ID) [h]
BT ao iniciar a fototerapia
(BT1) [mg/dL]
Tempo total de fototerapia
(TEMPO) [h]
Densidade de energia
radiante total (DER) [J/cm2]
Produto de PN e DER
(DERPN) [g.J/cm2]
BT ao final da observação
(BTF) [mg/dL]
Decréscimo total de BT
(QUEDA) [%] 10
9
No grupo de MBP não estão computados 2 casos que mudaram para fototerapia dupla; e 5 casos com a
irradiância espectral inferior ao estabelecido no protocolo.
10
QUEDA refere-se ao percentual de redução da BT entre a ultima e a primeira determinação de BT. Esta
variável não foi considerada no modelo de regressão, sendo apresentada para facilitar a leitura do decréscimo de
BT.
56
Do total de RN submetidos à fototerapia, 4,44% receberam-na na modalidade
profilática e 95,56% na modalidade terapêutica. Deste último grupo, 13,95% tiveram
indicação precoce e 86,05% iniciaram o tratamento tardiamente (tabela 3).
Tabela 3: Médias das variáveis por indicação de fototerapia profilática e terapêutica.
Terapêutica
Profilática
Variáveis
(PN até 1500 g)
Precoce
(PN de 1501 a
2000 g)
n
Tardia
(PN de 2001 a
(PN > 2500 g)
2500 g)
4
12
20
54
PN [g]
1278 ± 0,12
1674 ± 0,17
2195 ± 0,15
3146 ± 0,46
IG [sem]
28,78 ± 1,27
32,68 ± 1,09
34,76 ± 1,07
38,01 ± 1,58
(ID [h]
24,56 ± 8,46
71,09 ± 39,63
67,79 ± 23,96
86,50 ± 24,23
BT1 [mg/dL]
5,57 ± 0,74
12,36 ± 2,78
12,75 ± 2,55
14,11 ± 2,93
TEMPO [h]
34,91 ± 10,25
42,24 ± 7,33
41,86 ± 8,35
38,31 ± 9,08
DER [J/cm2]
48,13 ± 14,62
61,29 ± 10,34
57,76 ± 12,04
53,58 ± 13,56
DERPN [g.J/cm2]
60693 ± 16521
102482 ± 19890
BTF [mg/dL]
4,80 ± 0,65
8,49 ± 1,31
9,22 ± 2,01
0,48 ± 1,87
QUEDA [%]
13,78 ± 4,29
29,45 ± 11,55
29,00 ± 9,29
24,80 ± 8,24
127270 ± 29845 169197 ± 51764
Em 1 RN do grupo que tinha indicação de fototerapia profilática (caso 3), esta foi
iniciada com 32,5 horas vida e BT de 11,30 mg/dL, sendo incluído no grupo de indicação
tardia.
No grupo de 20 RN com indicação de fototerapia tardia, com PN de 2001 a 2500 g, 3
receberam fototerapia com BT inferior a 10 mg/dL (BT de 9,36 ± 0,63 mg/dL) por
apresentarem a doença hemolítica por incompatibilidade ABO (casos: 23, 84 e 97) e 1 RN
(caso 18) pelo quadro de sepse. Neste grupo, houve acréscimo de BT entre T1 e T2 em 2 RN,
casos 23 e 18 (respectivamente, 3,12 e 1,33 mg/dL).
No grupo com 54 RN com PN superior a 2500 g, 18 RN receberam fototerapia com
BT superior a 15 mg/dL e 36 RN receberam-na com BT abaixo deste valor (média de BT de
57
12,41 ± 1,51 mg/dL). Deste grupo, as indicações foram: 8 por apresentarem a doença
hemolítica por incompatibilidade ABO, com média de BT de 10,88 ± 1,58 mg/dL (casos: 75,
90, 37, 95, 100, 94, 83 e 110); 5 RN (casos: 4, 28, 33, 73, 40) por terem tido fator de agravo
(boletim de Apgar abaixo de 3 no 5o minuto), com média de BT de 12,95 ± 0,85 mg/dL; e 23
RN (casos: 24, 51, 34, 71, 52, 67,38, 96, 85, 74, 91, 80, 68, 45, 69, 93, 79,50, 41, 73, 43, 108
e 61) por uma provável bilirrubinemia superior a 15 mg/dL nas 24 horas seguintes à detecção
da icterícia, com média de BT de 12,82 ± 1,27 mg/dL.
No grupo dos RN com PN superior a 2500 g, em 2 RN (casos: 51 e 27) houve um
acréscimo na bilirrubinemia no período T1 e T2 (respectivamente, 2,89 e 1,0 mg/dL) e em 2
RN (casos: 4 e 45) o nível de bilirrubinemia total sofreu um acréscimo no período T2 e T3
(respectivamente, 1,82 e 1,13 mg/dL). No restante dos RN, observou-se decréscimo nos dois
períodos observados.
Na tabela 4 apresentam-se os dados parciais de período de fototerapia, irradiância
espectral, DER e decréscimo de BT, obtidas nos tempos T1 a T2 (primeiro período) e T2 a T3
(segundo período). Os tempos “fora da fototerapia”, em torno de 1 hora, nos dois períodos,
demonstram que o RN permaneceu, considerando a necessidade de amamentação e de
procedimentos médicos, o maior tempo possível sob os efeitos das lâmpadas fluorescentes. A
irradiância espectral sofreu um decréscimo de menos de 2% do primeiro para o segundo
período. Observa-se também um decréscimo de BT maior no primeiro período, comparado ao
segundo período.
Tabela 4: Valores médios obtidos entre as determinações de bilirrubina total.
Períodos
Fatores
T1 a T2
T2 a T311
90
78
TEMPO [h]
20,53 ± 4,45
19,34 ± 8,06
Tempo fora da fototerapia [min]
62,97 ± 43,23
56,67 ± 33,73
Irradiância espectral [µW/cm2/nm]
4,61 ± 0,31
4,54 ± 0,32
DER [J/cm2]
28,70 ± 6,66
26,59 ± 11,19
QUEDA [%]
16,12 ± 7,55
12,82 ± 6,17
Decréscimo de BT (mg/dL)
2,05 ± 1.88
1,54 ±1,54
n
11
Em 12 casos a fototerapia foi suspensa antes da BT3.
58
As estatísticas descritivas das variáveis independentes e dependente testadas no
modelo de regressão múltiplas encontram-se na tabela 5.
Tabela 5: Estatísticas descritivas das variáveis independentes e dependente.
Média
Desvio padrão Curtose Assimetria Mínimo Máximo n
PN [g]
2650
0,74
-0,38
0,08
1,20
4,40
90
IG [semanas]
36,17
2,92
0,13
-0,76
27,00
40,30
90
ID [h]
77,53
29,50
0,87
0,29
14,23
172,72 90
BT1 [mg/dL]
13,18
3,28
0,45
-0,06
4,63
22,20
90
TEMPO [h]
39,87
9,03
0,65
-1,25
14,67
51,33
90
DER [J/cm2]
55,30
13,08
0,28
-0,97
19,98
77,61
90
146162
53213
0,02
0,32
45094
QUEDA [%]
25,42
9,22
-0,46
0,18
3,86
46,43
90
BTF [mg/dL]
9,68
2,21
1,35
0,29
4,14
17,48
90
DERPN [g.J/cm2]
314845 90
Todas as determinações da BD foram inferiores a 2 mg/dL, não sendo desta forma
necessário a interrupção da fototerapia por aumento desta fração. As médias dos hematócritos
ao iniciar a fototerapia, por categorias de PN, foram: RN de muito baixo PN, 53,60 ± 4,93%;
RN de baixo PN, 52,71 ± 7,16%; e RN com PN ≥ 25000 g, 52,00 ± 7,36%. A média dos
hematócritos dos 90 RN foi 52,33 ± 7,13%.
4.2
RESULTADOS DAS RELAÇÕES ENTRE VARIÁVEIS
4.2.1
Diagramas de dispersão
As relações entre as variáveis independentes (selecionadas na etapa inicial da
pesquisa) com a variável dependente BTF podem ser observadas pelos diagramas de
dispersão (figuras 2 a 8).
Todas as figuras com as variáveis independentes mostram que os valores de y são
crescentes, à medida que x aumenta, caracterizando uma relação do tipo linear. A
59
concentração dos pontos ao longo da reta obtida destes pontos, representada pelo coeficiente
de correlação (r), porém, diferem entre estas variáveis.
Os diagramas de PN (figura 2), IG (figura 3), ID (figura 4) e DERPN (figura 8), com a
variável dependente BTF, mostram os pontos espalhados em torno da reta, sugerindo
dependência baixa ou insignificante (r em torno de 0,50). Nos diagramas de TEMPO (figura
5) e DER (figura 7), os pontos estão ainda mais espalhados, mas a relação entre x e y continua
crescente e positiva (r= 0,18 e 0,15).
Uma aglomeração razoável de pontos em torno da reta é vista no diagrama de BT1
(figura 6), com a variável dependente BTF (r = 0,87).
20
18
16
BTF [mg/dL]
14
12
10
8
6
y = 5,5538+ 0,0016 x PN
r = 0,54
4
2
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
PN [g]
Figura 2: Correlação linear entre peso ao nascer e BTF.
5000
60
20
18
16
BTF [mg/dL]
14
12
10
8
6
y = -4,4630+ 0,3911 x IG
r = 0,52
4
2
26
28
30
32
34
36
38
40
42
IG [semanas]
Figura 3: Correlação linear entre idade gestacional e BTF.
20
18
16
BTF [mg/dL]
14
12
10
8
6
y = 6,7129 + 0,0384 x ID
r = 0,51
4
2
0
40
80
120
160
200
ID [h]
Figura 4: Correlação linear entre idade ao iniciar a fototerapia e BTF.
61
20
18
16
BTF [mg/dL]
14
12
10
8
6
y = 7,8871 + 0,0450 x TEMPO
r = 0,18
4
2
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
TEMPO [h]
Figura 5: Correlação linear entre tempo total de fototerapia e BTF.
20
18
16
BTF [mg/dL]
14
12
10
8
6
y = 1,9595 + 0,5858 x BT1
r = 0,87
4
2
2
6
10
14
18
22
26
BT1 [mg/dL]
Figura 6: Correlação linear entre BT ao iniciar a fototerapia e BTF.
62
20
18
16
BTF [mg/dL]
14
12
10
8
6
y = 8,2738 + 0,0255 x DER
r = 0,15
4
2
15
25
35
45
55
65
75
85
2
DER [J/cm]
Figura 7: Correlação linear entre densidade de energia radiante e BTF.
20
18
16
BTF [mg/dL]
14
12
10
8
6
y = 6,6653 + 0,00002 x DERPN
r = 0,50
4
2
20000
60000
1e5
1,4e5
1,8e5
2,2e5
2,6e5
3e5
3,4e5
2
DERPN [g.J/cm
]
Figura 8: Correlação linear entre a interação de densidade de energia
radiante e peso ao nascer dado pelo seu produto e BTF.
63
4.2.2
Matriz de correlação
A matriz de Pearson (tabela 6) mostra, pelo critério de CHRISTMANN (1978):
dependência forte entre as variáveis TEMPO e DER (r = 0,95), dependência razoável entre
BT1 e BTF (r = 0,87) e PN e IG (r = 0,86); e fraca entre as variáveis PN e DERPN (r = 0,74).
As correlações entre as demais variáveis são todas de ordem insignificante.
Observa-se na matriz algumas correlações negativas (TEMPO e PN; TEMPO e IG;
DER e PN; e DER e IG), mas todas as correlações com a variável dependente (BTF) são
positivas.
Tabela 6: Matriz de correlação de Pearson.
PN
IG
ID
BT1
TEMPO
DER
DERPN
PN
1
IG
0,86
1,00
ID
0,45
0,39
1,00
BT1
0,44
0,43
0,58
1,00
TEMPO
-0,09
-0,13
0,08
0,33
1,00
DER
-0,07
-0,10
0,08
0,30
0,95
1,00
DERPN
0,74
0,60
0,40
0,54
0,54
0,60
1,00
BTF
0,54
0,52
0,51
0,87
0,18
0,15
0,50
4.3
BTF
1,00
RESULTADO DO PROCESSO DE ESCOLHA DAS VARIÁVEIS
A aplicação do processo de “eliminação backward” para a escolha das variáveis levou
à seleção de 3 variáveis independentes para o modelo final de regressão: PN, BT1 e DERPN
(tabela 7). O critério para exclusão da variável de cada modelo foi aquele cujo teste t, em
valor absoluto, era o menor do conjunto das variáveis independentes, conforme descrito na
2.6.3.5.
64
Tabela 7: Avaliação dos testes t para a construção do modelo pela “eliminação backward”
com o modelo completo de 7 variáveis independentesq
Modelo Variáveis
1
2
3
4
5
Estatística t
Valor p
Variáveis
(nível de significância)
excluídas
Interseção
-0,439
0,662
PN
0,975
0,333
IG
0,823
0,413
ID
-0,758
0,450
BT1
11,662
0,000
TEMPO
0,345
0,731
DER
0,014
0,989
DERPN
-0,712
0,478
Interseção
-0,485
0,629
PN
1,426
0,158
IG
0,838
0,404
ID
-0,764
0,447
BT1
11,805
0,000
TEMPO
0,474
0,637
DERPN
-1,164
0,248
Interseção
-0,277
0,783
PN
1,638
0,105
IG
0,828
0,410
ID
-0,795
0,429
BT1
12,368
0,000
DERPN
-1,698
0,093
Interseção
-0,322
0,748
PN
1,508
0,135
IG
0,888
0,377
BT1
13,672
0,000
DERPN
-1,643
0,104
Interseção
2,152
0,34
PN
3,475
0,001
BT1
14,000
0,000
DERPN
-1,813
0,073
DER
TEMPO
ID
IG
65
4.4
RESULTADO DE REGRESSÃO
A análise de regressão com a variável dependente BTF e as 3 variáveis independentes
(PN, BT1 e DERPN) forneceu os seguintes resultados:
Tabela 8: Estatística de regressão com 3 variáveis independentes PN, BT1 e DERPN
R múltiplo:
0,89
2
R:
0,79
2
R corrigido:
0,78
Erro padrão:
1,03
Observações:
90
O ajuste para a reta de regressão está representado graficamente no diagrama de
valores estimados e observados para a variável dependente (figura 9).
20
VALORES OBSERVADOS (BTF)
18
16
14
12
10
8
6
4
2
2
4
6
8
10
12
14
16
VALORES PREDITOS [BTF]
Figura 9: Diagrama de valores preditos e observados.
4.5
RESULTADO DA ADEQUAÇÃO DAS VARIÁVEIS
4.5.1
Análises de resíduos
A figura 10 mostra os pontos do diagrama colocados muito próximos da reta de 45o,
indicando a adequação à distribuição normal.
66
3
VALORES ESPERADOS
2
1
0
-1
-2
-3
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
RESÍDUOS
Figura 10: Diagrama da normal de probabilidades dos resíduos.
A figura 11 mostra os pontos distribuídos de tal forma que não evidenciam um
possível efeito curvilinear (que indicaria a ocorrência em pelo menos uma variável
independente e/ou a necessidade de transformar a variável dependente). No efeito curvilinear
os resíduos pareceriam variar em relação a diferentes níveis do valor previsto de y.
0,3
0,2
RESÍDUOS
0,1
0,0
-0,1
-0,2
-0,3
0,84
0,90
0,96
1,02
1,08
VALORES ESTIMADOS
Figura 11: Diagrama de resíduos para valores estimados.
1,14
67
As figuras para resíduos padronizados para as variáveis: PN (figura 12), BT1 (figura
13) e DERPN (figura 14) não mostram nenhum padrão que poderia estar indicando a
existência de um efeito curvilinar.
Nestas mesmas figuras os resíduos estão distribuídos de tal forma que não são maiores
em uma área do diagrama, o que por sua vez, caracterizaria a heteroscedasticidade.
3,5
RESÍDUOS PADRONIZADOS
2,5
1,5
0,5
-0,5
-1,5
-2,5
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
5000
PN [g]
Figura 12: Diagrama de resíduos padronizados para a variável peso
ao nascer.
RESÍDUOS PADRONIZADOS
3,5
2,5
1,5
0,5
-0,5
-1,5
-2,5
2
6
10
14
18
22
26
BT1 [mg/dL]
Figura 13: Diagrama de resíduos padronizados para a variável BT
ao iniciar a fototerapia.
68
RESÍDUOS PADRONIZADOS
3,5
2,5
1,5
0,5
-0,5
-1,5
-2,5
20000
60000
1e5
1,4e5
1,8e5
2,2e5
2,6e5
3e5
3,4e5
2
DERPN [J/cm.g]
Figura 14: Diagrama de resíduos padronizados da interação de
densidade de energia radiante e peso ao nascer dado pelo seu produto.
A figura 14 mostra os resíduos na seqüência em que foram obtidos os dados. Como
não se observa padrão no diagrama, não há indicativo de autocorrelação (que indicaria
violação no pressuposto da independência dos resíduos).
3,5
RESÍDUOS PADRONIZADOS
2,5
1,5
0,5
-0,5
-1,5
-2,5
0
5
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95
ORDEM DE TEMPO DAS OBSERVAÇÕES
Figura 15: Diagrama de resíduos padronizados ao longo
do tempo das observações.
69
4.5.2 Medição da autocorrelação
A estatística de Durbin-Watson (dada pela equação 14) forneceu o valor D = 1,810.
Este valor está próximo do valor 2, indicando que os resíduos não estão correlacionados,
conforme descrito na seção 2.6.3.8. A mesma conclusão se chega com a utilização dos valores
tabelados, já que D =1,810 > ds = 1,73.
4.6
RESULTADOS DOS TESTES DOS COEFICIENTES DE SIGNIFICÂNCIA E DE
REGRESSÃO
A análise de variância (ANOVA) para as variáveis PN, BT1, DERPN e BTF e o teste
de hipóteses para os coeficientes estão nas tabelas 9 e 10.
Na tabela 9 observa-se, para significância 0,01, F = 105,765 > Fs(3, 86) = 2,68 (valor
tabelado).
Logo, rejeita-se a hipótese nula (H0: β 1 = β 2 = β 3 = β 4 = 0 ), declarada na seção
3.3.2.3.
Na mesma tabela 9 observa-se que o valor p (ou o menor nível no qual a H0 pode ser
rejeitada para um conjunto de dados) é menor que (0,01). Este dado também leva à rejeição da
hipótese nula (H0: βi = 0).
Tabela 9: ANOVA com 3 variáveis independentes.
GL
SQ
MQ
F
valor p
(graus de
(soma dos
(quadrado da média
(estatística
(nível de
liberdade)
quadrados) aritmética ou variância)
F)
significância)
105,756
0,000
Regressão
3
341,705
113,902
Resíduo
86
92,624
1,077
Total
89
434,329
70
Na tabela 10 encontra-se a estatística t das variáveis independentes (obtida com a
equação 4 seção 2.6.2.3).
Observa-se que a estatística t de cada uma das três variáveis (PN, BT1 e DERPN) é
maior que o valor crítico de t, +1,6628 e –1,6628 (valores tabelados, encontrados nos livros
de estatística, para 86 graus de liberdade, e nível se significância de 0,01).
Logo, para as três variáveis independentes, a hipótese nula (H0: βi = 0), declarada na
seção 3.3.2.3, é rejeitada.
Tabela 10: Teste de hipótese para os coeficientes com 3 variáveis independentes.
Coeficientes
Erro padrão
Estatística t
valor p
Interseção
1,110232
0,51596
2,15178
0,034218
PN
0,0007717
0,000222
3,474885
0,000803
BT1
0,560913
0,040066
13,99975
6,82E-24
-6E-06
3,29E-06
-1,81267
0,073372
DERPN
4.7
EQUAÇÃO PREDITORA COM AS VARIÁVEIS: BTF, PN, BT1 e DERPN
Levando-se em conta os coeficientes da interseção e das variáveis independentes
(tabela 10): PN, BT1 e DERPN, a equação preditora para o decréscimo de BT, para a amostra
pesquisada, é dada pela equação 34.
BTF = 1,110232+ 0,000772.PN + 0,560913 BT1 – 0,000006.DERPN
[34]
onde,
•
4.8
BTF e BT1 são dados em mg/dL; PN, em gramas; e DERPN, em g.J/cm2.
RESULTADOS DAS MENSURAÇÕES PARA COLINEARIDADE
O fator inflacionário da variância (obtida com a equação 19, seção 3.3.5.4) para cada
variável independente do modelo final foi: variável PN com variáveis BT1 e DERPN, FIV =
1,41; variável BT1 com as variáveis DERPN e PN, FIV = 1.09; e variável DERPN com as
variáveis PN e BT1, FIV = 1,55.
71
4.9
EFICIÊNCIA DA PREDIÇÃO
O Índice de Eficiência de Predição, utilizando a equação 30 (seção 3.3.12) foi de: ≅ 77.
4.10
TESTE DE HIPÓTESES PARA VERIFICAÇÃO DA DIFERENÇA ENTRE
MÉDIAS
A estatística t de variância combinada, para o teste de hipóteses para verificação da
diferença entre duas médias, resultou nos dados abaixo, presumindo variâncias equivalentes e
as hipóteses H0: µ1= µ2 e H1: µ1 ≠ µ2 ;
A tabela 11 mostra a estatística t, levando em conta os resíduos e nível de significância
de 0,01, com os pesos dos RN agrupados em duas categorias: PN inferior a 2000 g e PN igual
ou superior a 2000 g. Nesta estatística: t = -0,35577< t88 = 2,63286, portanto a hipótese nula
H0: µ1= µ2 não é rejeitada.
Tabela 11: Estatística t de variância combinada para peso ao nascer
inferior a 2000 g e igual ou maior que 2000 g.
Estatísticas
PN < 2000 g
PN => 2000 g
15
75
Média
-0,08597
0,017194
Variância
0,872809
1,084747
Variância agrupada
1,05103
n
gl
88
Estatística t
-0,35577
t crítico bi-caudal
2,63286
A tabela 12 mostra a estatística t, levando em conta os resíduos e nível de significância
de 0,01, com os pesos de nascimento dos RN agrupados em duas categorias: PN até 2500 g e
PN igual ou superior a 2500 g. Nesta estatística: t = -0,433067916< t88 = 2,632859832,
portanto a hipótese nula H0: µ1= µ2 não é rejeitada.
72
Tabela 12: Estatística t de variância combinada para peso ao nascer
inferior a 2500 g e igual ou maior que 2500 g.
Estatísticas
PN < a 2500 g
PN => 2500 g
36
54
n
Média
-0,057297761
0,038198507
Variância
1,264250963
0,909016297
Variância agrupada
1,050302812
gl
88
Estatística t
-0,433067916
t crítico bi-caudal
2,632859832
A tabela 13 mostra a estatística do teste de hipóteses para 3 grupos de peso, levando
em conta os resíduos e nível de significância de 0,01. A tabela 14 demonstra o teste ANOVA
para os mesmos grupos de peso. Desta tabela tem-se: teste F = 0,593308<Ftab(2;87) = 4,857782,
portanto a hipótese nula H0: µ1= µ2 não é rejeitada.
Tabela 13: Teste de hipóteses para verificação da diferença entre
as médias de resíduos de 3 grupos de peso.
Grupo de PN
Contagem
Soma
Média
Variância
até 2000 g
15
-1,28952
-0,08597
0,872809
2001 g a 3000 g
43
5,258746
0,122296
1,052788
superior a 3000 g
32
345,19
-0,12404
1,127126
73
Tabela 14: ANOVA para 3 grupos de peso.
MQ
Fonte da
variação
SQ
GL
(quadrado
(soma dos
(graus de
médio ou
quadrados) liberdade)
variância)
valor p
F
F crítico
Entre
grupos
1,246319
2
0,62316
grupos
91,37731
87
Total
92,62363
89
0,593308
0,554716 4,857782
Dentro dos
1,050314
A tabela 15 mostra a estatística t, levando em conta os resíduos e nível de significância
de 0,01, com os RN agrupados em duas categorias: RN com BT1 inferior a 12 mg/dL e RN
com BT1 igual ou superior a 12 mg/dL. Nesta estatística: t = 0,121448< t88 = 2,63286,
portanto a hipótese nula H0: µ1= µ2 não é rejeitada.
Tabela 15: Estatística t de variância combinada para
dois grupos de BT ao iniciar a fototerapia.
Estatísticas
n
BT1 < 12 mg/dL
BT1 => 12 mg/dL
30
60
Média
0,018572337
-0,009286169
Variância
0,578561895
1,28525106
Variância agrupada
gl
1,052365
88
Estatística t
0,121448
t crítico bi-caudal
2,63286
74
A tabela 16 mostra a estatística t, levando em conta os resíduos e nível de significância
de 0,01, com os RN agrupados em dois grupos: RN submetidos a DERPN inferior a 100000
[g.J/cm2] e RN submetidos a DERPN igual ou superior a 100000 [g.J/cm2]. Nesta estatística: t
= 0,730130378< t88 = 2,632859832, portanto a hipótese nula H0: µ1= µ2 não é rejeitada.
Tabela 16: Estatística t de variância combinada para dois grupos segundo o valor
da interação entre densidade de energia radiante e peso ao nascer.
DERPN < 100000
DERPN => a 100000
[g.J/cm ]
[g.J/cm2]
50
40
Média
0,070409659
-0,088012074
Variância
0,992680613
1,113450215
Variância agrupada
1,046203505
Estatísticas
n
gl
2
88
Estatística t
0,730130378
t crítico bi-caudal
2,632859832
75
CAPÍTULO 5
DISCUSSÃO E CONCLUSÃO
5.1
DADOS COLETADOS
Observa-se na tabela 3, comparando o grupo precoce (PN de 1501 a 2000 g) e grupo
tardio (PN de 2001 a 2500 g), valores muitos próximos, respectivamente, de: BT1 (12,36 ± 2,78
mg/dL e 12,75 ± 2,55 mg/dL); ID (71,09 ± 39,63 h e 67,79 ± 23,96 h); TEMPO (42,24 ± 7,33 h e
41,86 ± 8,35 h); e QUEDA (29,45 ± 11,55% e 29,00 ± 9,29%). Estes resultados da amostra
indicam, por si, que as duas categorias de peso poderiam estar agrupados em apenas uma
categoria de peso ao nascer (PN de 1501 a 2500 g) e os resultados não deveriam ser
significativamente diferentes. De fato, os testes de hipóteses para verificação de diferenças de
médias (seção 4.10), confirmam esta avaliação sobre a viabilidade de agrupamento de categorias
de pesos de nascimento.
Comparando os dois períodos de observações (tabela 4), o primeiro período (T1 a T3),
apresenta um decréscimo de BT maior 2,05 ± 1.88 mg/dL (16,12 ± 7,55%) comparado com o
segundo período 1,54 ±1,54 mg/dL (12,82 ± 6,17%), respectivamente para a uma DER de 28,70
± 6,66 J/cm2 e 26,59 ± 11,19 J/cm2. A diferença dos decréscimos entre os dois períodos, porém,
não é estatisticamente significante (o teste t para duas amostras presumindo variâncias
equivalentes, considerando significância de 0,01, resulta em t = -0,95070018 < t178= 2,603738,
que não rejeita a hipótese nula H0 = µ1 = µ2).
O decréscimo de BT em determinado período de tempo é de difícil comparação com os
relatos de literatura, devido a níveis de bilirrubina diferentes no momento da indicação da
fototerapia e pelas diferentes irradiâncias espectrais utilizadas nas fototerapias.
Na faixa de PN de 1501 a 2000 g, DRAQUE (1997) observou para fototerapia
fluorescente com irradiância espectral de 4,8 µW/cm2/nm, um maior decréscimo após 96 horas de
fototerapia (1 mg/dL/dia), em comparação as primeiras 72 horas (0,4 mg/dL nas primeiras 24
horas). Por outro lado, TAN (1994) mostrou, com a irradiância de 5 µW/cm2/nm e BT inicial de
15 mg/dL, uma queda de 4 mg/dL após 24 horas de tratamento.
76
A irradiância espectral mínima prevista no protocolo foi conseguida em 90 RN (84,12%)
dos 107 inicialmente incluídos na pesquisa, com trocas das lâmpadas com mais ou menos 100
horas de uso, conforme recomenda ENTE, LANNING, CUKOR et al. (1972). Dos 15 RN
excluídos devido à irradiância espectral se encontrar, em algum momento da pesquisa, abaixo do
valor mínimo estipulado de 4 µW/cm2/nm, 5 eram do grupo de baixo peso ao nascer e 10 do
grupo de peso igual ou superior a 2500 g12. Estes dados demonstram um percentual significativo
de deterioração das lâmpadas antes mesmos de 100 horas de utilização.
A média de irradiância espectral, considerando até o final da observação, foi de 4,58 ±
0,31 µW/cm2/nm, sendo maior no período T1 a T2 (tabela 4). A maior irradiância espectral
observada foi de 5,80 µW/cm2/nm (caso 4), sendo que em apenas 7 casos (7,77%) a irradiância
espectral atingiu valores superiores a 5 µW/cm2/nm. Estes dados estão de acordo com DE
CARVALHO e LOPES (1995) que demonstraram a baixa irradiância com lâmpadas
fluorescentes nacionais. Este dado e o percentual de 14,01% que tiveram que ser excluídos da
pesquisa pela observação de valor de irradiância espectral inferior ao valor mínimo, mostram a
necessidade de avaliação periódica de irradiância por meio de um radiômetro para garantir a
efetividade do tratamento fototerápico.
Na tabela 5 observa-se a grande variabilidade de PN de nascimento, de 1200 até 4400 g,
(o mesmo ocorrendo em relação a idade gestacional, de 27 a 40,3 semanas). Observa-se, também,
a fototerapia sendo indicada em tempo aproximado de metade de um dia até mais de 7 dias de
vida. Estas variabilidades nos dados poderiam ser minimizadas, com o protocolo de pesquisa
prevendo maior número de grupos de classes além dos 4 do estudo (PN abaixo de 1500 g, de
1501 a 2000 g, de 2001 a 2500g e superior a 2500 g). A Organização Mundial de Saúde (WHO,
1977 apud MARINO e COSTA, 2000) recomenda distribuir os RN em grupos de 250 g até o PN
de 2500 g e em grupos de 500 g acima do peso de 2500 g. Esta recomendação não foi seguida
pelo tamanho da amostra necessária para a pesquisa e do tempo necessário a tal fim. Mas, de
qualquer forma, os testes de hipóteses para as médias de diferentes, grupos não se mostraram
diferentes, o que inviabilizaria as conclusões finais.
12
Dois RN foram excluídos da pesquisa por mudarem de modalidade de fototerapia (capítulo 3).
77
5.2
ANÁLISE DOS RESULTADOS
5.2.1
Variáveis independentes
A maior parte dos diagramas de disperção mostra os pontos espalhados sugerindo uma
dependência baixa ou insignificante entre as variáveis plotadas nos eixos x e y. Apenas no
diagrama com as variáveis BT1 e BTF os pontos sugerem visualmente uma dependência razoável
(seção 4.2.1) A matriz de Pearson, por sua vez, demonstrou a forças das correlações entre cada
uma das variáveis (seção 4.2.2). Estes dados indicaram a viabilidade de prosseguimento dos
estudos em direção à regressão múltipla.
O processo de “eliminação backward”, com a exclusão da variável com teste t menor do
conjunto do modelo, relacionou as variáveis PN, BT1 e DERPN como significativos (seção 4.3).
A análise de variância (ANOVA), na seção 4.6, demonstra que o modelo com estas três variáveis
é significativo (valor p = 0,000).
Os dados obtidos com o fator inflacionário da variância (seção 4.8), todos inferiores a 5,
levam a conclusão de que não há motivo para suspeitar de multicolinearidade nos dados de PN,
BT1 e DERPN.
O resultado da estatística de Durbin-Watson (seção 4.4.2) demonstra que o pressuposto da
independência dos resíduos não foi violado.
5.2.2
Regressões
O coeficiente de determinação múltipla (R2) indica que em 79% da variação da variável
BTF é explicada pela regressão. Este valor muito próximo do coeficiente determinação corrigido
(78%) indicando que o método utilizado não está superestimando o valor do R, e sugere que os
números de amostra e de variáveis estão de acordo com o método dos mínimos quadrados
utilizado na regressão.
5.2.3
Resíduos
78
Os diagramas de resíduos não apresentam evidências de violação aos quatro principais
pressupostos da regressão múltipla: normalidade, homocedasticidade, independência de erros e
linearidade.
O diagrama da normal de probabilidades (figura 9) mostra os resíduos ao longo da reta em
o
45 indicando que os resíduos seguem uma distribuição normal A pressuposição de que o erro
tem distribuição normal pode ser constatado pelos pontos dos diagramas estarem mais próximos
de zero do que distantes de zero (figura 10). A heteroscedasticidade mostraria, se presente,
resíduos sistematicamente maiores em uma área do diagrama, em conseqüência de variâncias
não-constantes (figuras 11 a 13).
No diagrama de resíduos padronizados ao longo do tempo das observações (figura 14),
não se observa nenhum padrão causado por grupos de resíduos como o mesmo sinal, que
denunciaria a autocorrelação, sugerindo, desta forma, a independência de erros para cada valor de
x.
Ainda em relação aos resíduos, os pontos mais afastados da reta de regressão estão
representando valores discrepantes (outliers).
Os outliers representados com sinal positivo, são os casos 17 e 83 e com sinal negativo, os
casos 44 e 102. Em especial, nestes casos, foi observado a possibilidade de erros tipográficos e de
alguma circunstância especial que tenha causado o afastamento daquelas observações em relação
às outras. Foram revistas as possibilidades de doenças hemolíticas e fatores de agravo que
eventualmente não haviam sidos considerados. Os resultados não justificaram a remoção destes
casos da pesquisa. Com a conclusão de que a circunstância que ocasionou o outlier não é
recorrente, a decisão foi de mantê-los no modelo, sendo tratada como erros aleatórios.
5.2.4
Variâncias
A análise de variância (ANOVA) mostra a estatística F maior que o F crítico tabelado e o
valor p menor que 0,05, indicando que pelo menos uma das variáveis independentes tem relação
com a variável BTF (seção 4.5).
Por sua vez, as estatísticas t mostraram que todas as variáveis selecionadas são
significantes, já que a hipótese nula é rejeitada.
79
5.2.5
Testes do modelo de predição
A validação do modelo de predição foi buscada com a utilização do teste t para verificação
de diferença entre duas médias e o teste de hipótese F para mais de duas médias. Os resultados
dos testes, tanto para grupos de peso diferentes, como para diferentes grupos de bilirrubina total
ao iniciar a fototerapia e diferentes grupos segundo o valor resultante da interação de densidade
de energia radiante e peso ao nascer, mostraram que não havia diferenças nas médias, para cada
teste efetuado (seção 4.11), portanto, o modelo proposto tem validade para quaiquer das faixas
testadas.
5.3
CONCLUSÕES
O conjunto de dados coletados e a metodologia utilizada para a regressão múltipla
permitem, para a amostra estudada, as seguintes conclusões:
-
os pressupostos de normalidade, homocedasticidade, independência de erros e linearidade
foram cumpridos no modelo de regressão proposto.
-
o estudo com a variável dependente BTF e as variáveis independentes PN, IG, ID, BT1,
TEMPO, DER e DERPN, exclui as variáveis IG, ID, TEMPO e DER do modelo de
regressão com nível de significância de 0,01.
-
o modelo de regressão múltipla é apropriado com a utilização da variável dependente BTF
e as independentes PN, BT1 e DERPN.
-
o grau de relacionamento entre as variáveis independentes PN, BT1 e DERPN, tomadas
em conjunto, com a variável dependente BTF é de 0,89.
-
o conjunto das variáveis independente PN, BT1 e DERPN explica em 78% a variação da
variável dependente BTF.
-
a utilização da equação de regressão para a predição representa um ganho de 77% sobre a
predição feita apenas com o emprego apenas da média dos valores de BTF.
-
não existe diferença de estimação para a BT final entre as faixas de PN ao nascer inferior
a 2000 g e igual ou superior a 2000 g, segundo o teste de hipótese com a estatística t de
80
variância combinada ao nível de significância de 0,01. Idem para as faixas de PN inferior
a 2500 g /igual ou superior a 2500 g e até 2000 g/ 2001 e 3000 g/maior do que 3000 g.
-
não existe diferença de estimação para a BT final entre as faixas de BT ao iniciar a
fototerapia, inferior e igual ou superior a 12 mg/dL, segundo o teste de hipótese com a
estatística t de variância combinada ao nível de significância de 0,01
-
não existe diferença de estimação para a BT final entre as faixas de DERPN inferior e
igual ou superior a 100000 [g.J/cm2], segundo o teste de hipótese com a estatística t de
variância combinada ao nível de significância de 0,01
Desta forma, mantendo-se as mesmas condições do processo que produziu os dados, o
modelo de predição proposto atende aos objetivos da pesquisa, sendo possível a predição de BT,
conhecendo o peso do RN, o valor da BT ao iniciar o tratamento, o tempo de exposição à
fototerapia e a irradiância. Além disso, pode-se inferir o tempo necessário para que a BT do RN
tenha uma determinada queda, sob condições de irradiância aproximadamente constante.
A obtenção da BT diferente dos preditos pelo modelo, pode indicar que a técnica
recomendada para a fototerapia não esteja sendo adequadamente utilizada, como exemplo a
correta posição do corpo em relação as lâmpadas e o desnudamento completo do RN. É
recomendável, também, a verificação da densidade de energia radiante entregue ao RN, nos seus
componentes irradiância e tempo de exposição. Talvez, também, seja necessário buscar no
recém-nascido alguma condição clínica desfavorável, subestimada ou ignorada no início da
fototerapia.
Por outro lado, a obtenção de resultado indicando decréscimo da bilirrubinemia conforme
o predito pelo modelo, pode reduzir o número de exames laboratoriais realizadas de modo seriado
com o intuito de acompanhar os níveis de bilirrubina sangüínea, amenizando os desconfortos e
riscos de múltiplas punções venosas para coletas de sangue.
5.4
SUGESTÕES PARA TRABALHOS FUTUROS
Um estudo prospectivo, com mesmas condições do presente trabalho, seria interessante
para a validação do modelo de predição proposto.
81
Uma outra metodologia, também, poderia ser utilizada. Um estudo planejado com maior
número de categorias de peso (como cada 250 g até 2500 g e 500 g acima deste valor) estaria
considerando as peculiaridades dos diferentes pesos ao nascer, e os resultados poderão ser
diferentes da presente pesquisa.
A pesquisa com maior número de categoria de peso requer a utilização de um
bilirrubinômetro para a realização de dosagens de bilirrubina com micro-técnica, já que requer
apenas 50 µl de sangue. Outra vantagem da utilização de um bilirrubinômetro é a possibilidade
de realizar a dosagem de BT no próprio local de coleta do sangue, portanto decorrido um tempo
estipulado previamente, como a cada 12 horas. Nesta situação, os resultados de decréscimos de
bilirrubinemia poderiam ser avaliados com maior detalhamento.
Ao nível de densidade de energia radiante, mantendo os mesmos tempos de exposição
para diferentes categorias de PN, os dados poderiam ser comparados entre si, buscando respostas
diferenças nas categorias pesquisadas.
Interessante, também, seria a utilização de um sistema como o proposto por LOPES
(1990), que reduziria substancialmente o trabalho na fase de coleta de dados. O sistema compõese de uma central microprocessada que faz a monitorização contínua do valor de irradiância
espectral, registra o tempo de exposição de cada fototerapia (computando todos os tempos
desligados) e determina a dose acumulada entregue ao RN.
82
83
ANEXO 1
TERMO DE CONSENTIMENTO
________________________________________________________________________
PROJETO: FOTOTERAPIA CONVENCIONAL EM RN: ESTUDO DE UM MODELO
DOSE-RESPOSTA
Responsável: Dr. Nelson O. Osaku – CRM (PR): 5878
Nome do RN: ........................................................................................................................................
Nome da mãe: ......................................................................................................................................
Pela presente declaro ter pleno conhecimento do que se segue:
- dos objetivos desta pesquisa;
- dos procedimentos necessários para sua realização;
- dos desconfortos ou riscos esperados;
- dos benefícios que possam ser obtidos;
- que receberei respostas ou esclarecimentos a qualquer dúvida acerca dos procedimentos,
riscos, benefícios e outros assuntos relacionados com a pesquisa e o tratamento do recémnascido;
- da liberdade de tirar o meu consentimento a qualquer momento, sem que isto lhe traga
prejuízo à continuação do tratamento;
- de que o recém-nascido não será identificado e que se manterá o caráter confidencial as
informações relacionadas com a sua privacidade;
- que obterei informações atualizadas durante o estudo ainda que isto possa afetar a minha
vontade em prosseguir com sua participação;
- da disponibilidade de tratamento médico a que o recém-nascido tenha direito, por parte da
instituição, em caso de danos que a justifiquem, diretamente causados pela pesquisa.
Cascavel, ............... de.......................................... de 200.....
Assinatura da mãe ou responsável
RG: ............................................
Assinatura do médico
CRM 5878
84
85
ANEXO 2
FICHA DE DADOS CLÍNICOS
__________________________________________________________________________
PROJETO: FOTOTERAPIA CONVENCIONAL EM RN: ESTUDO DE UM MODELO
DOSE-RESPOSTA
Responsável: Dr. Nelson O. Osaku – CRM (PR): 5878
Protocolo no........................
Sexo do recém-nascido:
RN de .........................................................................................
masculino
feminino
Data nascimento: ...................... Hora: ........................
Data e hora de inclusão no protocolo: ..................................... Idade na inclusão (h): .....................
ANTECEDENTES MATERNOS
.............................................................................................................................................................
.............................................................................................................................................................
.............................................................................................................................................................
.............................................................................................................................................................
Drogas:
.............................................................................................................................................................
.............................................................................................................................................................
Bolsa rota: ..................... h/dia Aspecto: ...........................................................................................
.............................................................................................................................................................
Tipo de parto:
normal
fórcipe
cesáreo
Apgar: 1 min ........... 5 min .............
Reanimação: ......................................................................................................................................
.............................................................................................................................................................
Idade gestacional: ...............................................….……
AIG
PIG
GIG
PN: ……..............….. g
Tipagem: mãe: .......... Cônjuge .............
RN .......................
Outras observações importantes: ........................................................................................................
.............................................................................................................................................................
EVOLUÇÃO (dados relevantes)
............................................................................................................................................................
.............................................................................................................................................................
............................................................................................................................................................
.............................................................................................................................................................
Data do encerramento da observação:
86
87
ANEXO 3
CONTROLE DIÁRIO DO PERÍODO DE FOTOTERAPIA
__________________________________________________________________________
PROJETO: FOTOTERAPIA CONVENCIONAL EM RN: ESTUDO DE UM MODELO
DOSE-RESPOSTA
Responsável: Dr. Nelson O. Osaku – CRM (PR): 5878
IDENTIFICAÇÃO DO RN
Nome da mãe: ..........................................................................................
Data: ......................................................................... Turno:
Protocolo: .. ..................
manhã;.
tarde;
noite;
Nome do quem fez as anotações: .......................................................................................................
Inicio da fototerapia Dia: ......../............./.................. Hora: .............
Suspensão definitiva da fototerapia Dia: ......../............/................... Hora: .............
Motivo da interrupção
1
alim.
banho.
proc.
2
alim.
banho.
proc.
3
alim.
banho.
proc.
4
alim.
banho.
proc.
5
alim.
banho.
proc.
6
alim.
banho.
proc.
7
alim.
banho.
proc.
8
alim.
banho.
proc.
9
alim.
banho.
proc.
10
alim.
banho.
proc.
11
alim.
banho.
proc.
12
alim.
banho.
proc.
13
alim.
banho.
proc.
14
alim.
banho.
proc.
15
alim.
banho.
proc.
Observações:
Hora e min
que foi
desligado
Hora e min
que foi
(re)ligado
Período
fora da
fototerapia
Tipo de
procedimento
88
89
ANEXO 4
DADOS DO MODELO DE REGRESSÃO MÚLTIPLA
DERPN
[J/cm2.g]
BTF
[mg/dL
CASO
PN
[g]
BT1
[mg/dL]
DERPN
[J/cm2.g]
BTF
[mg/dL
11,30
81760,71
8,80
63
2000
15,64
125022,55
8,93
12,18
189685,28
8,17
64
1710
11,04
120707,40
8,02
1710
13,90
105220,04
10,12
65
1200
6,42
61555,39
5,69
3150
18,35
198474,02
13,30
66
4400
19,83
240439,24
14,71
8
3220
22,20
198870,23
17,48
67
2850
10,61
72239,85
9,7
14
3250
16,82
226984,27
9,75
68
3100
13,98
135979,09
10,2
CASO
PN
[g]
BT1
[mg/dL]
3
1290
4
2510
6
7
15
2010
15,25
115575,65
10,40
69
3280
12,59
220157,56
9,25
16
4300
16,60
314844,69
12,95
70
3500
18,2
199921,72
12,2
17
2030
15,26
120668,50
11,87
71
2700
13,17
139256,87
11,03
18
2060
8,43
100660,00
6,64
72
2370
13,79
145642,39
11,9
21
2350
10,60
141627,07
9,27
73
3700
13,98
194544,76
10,05
23
2040
9,42
135886,92
7,07
74
3050
13,3
175652,92
10,92
24
2520
13,97
136623,09
10,65
75
2625
10,49
174886,27
9,1
25
2360
10,90
132534,79
7,98
76
2800
17,03
140199,26
11,65
26
2070
11,12
98878,64
7,19
77
3430
12,62
209167,78
10,63
27
3035
16,30
156611,58
11,30
78
1260
5,47
83328,58
4,75
28
2930
12,67
132573,27
10,00
79
3300
14,56
170101,30
9,88
29
3050
20,00
206127,40
12,04
80
3090
12,94
171703,17
10
30
2080
14,53
135504,48
9,32
81
1600
14,73
113640,72
10,1
31
2710
15,00
159079,31
11,85
82
3210
16,01
213904,64
12,46
32
2530
16,98
159712,39
9,85
83
2910
14,17
179667,83
10,97
33
3430
12,90
160958,18
8,08
84
2420
9,96
156055,13
7,7
34
2680
14,64
117984,66
10,92
85
3000
12,01
100476,00
9,84
35
1680
7,10
52439,13
6,08
86
2550
15,58
131084,97
12,35
37
2730
9,73
68599,14
8,20
87
3200
16,7
181231,14
10,25
38
2920
12,12
226612,22
8,85
88
2340
13,11
119262,83
8,14
39
1450
4,63
45093,57
4,14
90
2700
9,96
101723,70
7,48
40
3540
14,39
206176,07
10,33
91
3050
13,73
191902,49
10,42
41
3510
12,46
186119,77
9,50
93
3290
12,73
199527,54
9,85
43
3760
10,10
75106,75
9,71
94
2850
10,36
198821,32
8,4
44
2050
11,24
137882,84
6,34
95
2800
11,83
175100,77
8,88
45
3230
11,07
145698,46
8,80
96
2950
11,34
98248,59
9,08
46
2110
12,57
60571,31
9,04
97
2450
8,7
172584,96
7,02
47
2090
13,11
132866,70
9,75
98
2370
15,61
165263,90
9,48
49
2150
15,72
135376,93
13,50
99
1680
9,14
107920,55
7,71
50
3310
11,80
166233,94
8,28
100
2810
11,34
72388,96
9,25
51
2550
12,88
159368,37
9,82
101
2240
16,91
149657,17
10,15
52
2790
13,64
87125,82
10,98
102
1200
5,75
52795,05
4,6
53
4250
15,24
241676,25
12,92
103
1700
10,1
115677,46
8,79
55
2910
19,31
151778,22
13,62
104
1850
11,78
114968,36
6,89
58
1715
13,72
96692,99
7,35
105
3100
18,9
177927,31
13,12
59
2100
12,74
56955,95
9,46
106
3460
16,17
226017,35
10,38
60
1510
13,38
95620,23
9,00
107
2200
14,97
131942,84
12,1
61
4140
12,58
248794,68
8,39
108
4000
14,63
228123,83
9,75
62
1640
16,48
100113,66
10,10
110
3200
9,19
94395,93
8,45
90
91
ANEXO 5
DADOS MATERNOS E NEONATAIS
RN do Grupo de muito baixo peso nascer
continua
CASO
RN
3
SEXO PN
IG
Ht TIPO TIPO ID
BT1
BT2
FR
BT3
[g]
[sem] [%] MÃE RN
[h]
[mg/dL] [mg/dL] [mg/dL]
MPG M
1290 32,50 53 O+
O+
68,25 11,30
10,4
8,80
39
RR
F
1450 30,00 52
O-
O-
14,23 4,63
4,14
65
EFG
F
1200 29,00 62
A-
O+
25,33 6,42
6,06
5,69
78
ACZ F
1260 29,10 49
B+
B+
34,90 5,47
5,10
4,75
102
STV
1200 27,00 52
O+
O+
23,77 5,75
4,21
4,60
M
Nota: PN, PN ao nascer; IG, idade gestacional; Ht, hematócrito ao iniciar a fototerapia; TIPO MÃE/RN, tipo
sanguíneo da mãe/RN; ID, idade ao iniciar a fototerapia; BT; bilirrubina total .FR, fator de risco.
92
RN do Grupo de baixo peso ao nascer
CASO
RN
SEXO
M
PN
[g]
1710
IG
[sem])
34,30
6
NFD
15
EAA
F
2010
33,00
17
EAA
M
2030
33,10
18
JAD
M
2060
36,00
21
EBR
F
2350
35,00
23
MFO
F
2040
34,90
25
IF
M
2360
36,00
26
EBC
F
2070
36,00
30
ITV
M
2080
34,50
35
SO
M
1680
34,00
44
JGS
M
2050
35,10
46
SRS
M
2110
34,20
47
APV
F
2090
34,10
49
LRG
M
2150
33,70
58
JFF
F
1715
32,50
59
OF
M
2100
34,00
60
CF
M
1510
31,00
62
LA
F
1640
32,40
63
ETS
F
2000
34,50
64
RT
M
1710
32,30
72
LO
M
2370
34,50
81
VO
F
1600
31,50
84
LMS
F
2420
35,00
88
SFK
M
2340
34,50
97
AMR
F
2450
37,50
98
VTC
F
2370
35,00
99
NSV
M
1680
32,20
101
DTF
F
2240
34,00
103
RCR
F
1700
32,00
104
RNA
M
1850
33,00
107
MTP
F
2200
35,00
Ht
[%]
59
42
52
60
64
41
50
55
40
52
44
53
45
58
56
65
55
49
48
60
51
61
53
43
62
52
54
44
49
64
53
BT3
BT1
BT2
FR
[mg/dL] [mg/dL] [mg/dL]
13,90
11,17
10,12
TIPO
MÃE
O+
TIPO
RN
O+
ID
[h]
55,38
A+
O+
84,08
15,25
12
10,40
A+
AB+
74,78
15,26
14,82
11,87
A+
A+
81,42
8,43
9,76
6,64
O+
O+
27,22
10,60
10,2
9,27
O+
B+
52,25
9,42
12,54
7,07
A+
A+
52,87
10,90
8,13
7,98
A+
O+
50,40
11,12
8,35
7,19
O+
O+
93,55
14,53
11,32
9,32
A+
A+
104,58
7,10
6,08
O+
O+
51,55
11,24
9,61
O+
O+
53,62
12,57
9,04
B+
O+
92,12
13,11
13,11
9,75
AB+
AB+
80,15
15,72
15,17
13,50
O+
O+
73,08
13,72
9,78
7,35
AB+
B+
73,25
12,74
9,46
A-
A-
21,83
13,38
9,98
9,00
O+
O+
172,72
16,48
13,39
10,10
A+
A+
84,98
15,64
11,03
8,93
A+
A+
81,25
11,04
9,80
8,02
O+
O+
63,18
13,79
12,85
11,90
O+
A+
65,87
14,73
12,50
10,10
O
A+
21,53
9,96
8,06
7,70
O+
O+
97,25
13,11
9,15
8,14
O+
B+
37,92
8,70
7,84
7,02
A+
A+
90,88
15,61
11,58
9,48
O+
O+
29,50
9,14
8,23
7,71
A+
A+
108,22
16,91
12,74
10,15
A+
O+
47,33
10,10
9,60
8,79
A-
O+
48,25
11,78
7,25
6,89
O+
A+
69,63
14,97
13,10
12,10
Nota: DH, doença hemolítica por incompatibilidade sanguínea ABO.
sepse
DH
6,34
DH
DH
93
RN do Grupo de peso as nascer igual ou maior que 2500 g
continua
CASO
RN
SEXO
PN
IG
Ht
TIPO
TIPO
ID
[g]
[sem]
[%]
MÃE
RN
[h]
BT1
BT2
BT3
FR
[mg/dL] [mg/dL] [mg/dL]
4
RGL
F
2510
35,00
49
O+
O+
105,83
12,18
6,35
8,17
APGAR
6
STL
M
2950
38,00
52
O+
O-
66,50
11,34
9,08
7
MAS
M
3150
39,10
53
A+
A+
85,08
18,35
16,23
13,30
8
MF
M
3220
39,20
52
O-
A+
110,75
22,20
18,3
17,48
14
ISS
F
3250
38,00
45
B+
B+
113,38
16,82
12,58
9,75
16
NCC
F
4300
39,40
65
O+
O+
113,42
16,60
14,55
12,95
24
CFS
M
2520
40,00
52
O+
B+
65,40
13,97
13,17
10,65
27
VCR
M
3035
37,00
60
O-
O-
105,42
16,30
17,3
11,30
28
NGS
F
2930
37,10
55
O+
O+
99,15
12,67
11,8
10,00 APGAR
29
MS
M
3050
38,20
48
B+
B+
95,57
20,00
15,76
12,04
31
PGS
F
2710
40,30
42
B+
A+
135,67
15,00
12,8
11,85
32
GGP
F
2530
35,20
52
B+
O+
82,65
16,98
12,03
9,85
33
SWK
F
3430
39,30
65
A+
O+
115,58
12,90
11,26
8,08
34
MCS
M
2680
33,30
55
A+
A+
96,15
14,64
12,56
10,92
37
MRP
M
2730
38,00
52
O+
A+
46,58
9,73
8,2
38
MLZ
M
2920
39,40
55
O+
O+
58,73
12,12
11,93
8,85
40
RO
M
3540
38,50
40
A+
A+
104,47
14,39
14,04
10,33 APGAR
41
NAG
F
3510
38,60
52
A-
A-
88,68
12,46
12,34
9,50
43
ATS
F
3760
39,70
60
AB+
A+
104,55
10,10
9,71
45
RMM
F
3230
38,80
40
A+
O+
92,35
11,07
7,67
8,80
50
AVL
F
3310
33,90
43
A-
O+
101,17
11,80
10,84
8,28
51
IDN
F
2550
35,00
50
O-
A+
104,27
12,88
15,77
9,82
52
ERS
M
2790
38,00
40
AB+
A+
80,33
13,64
12,89
10,98
53
MJE
M
4250
39,90
43
O+
O+
81,38
15,24
13,02
12,92
55
JVP
M
2910
40,00
65
O+
O+
90,38
19,31
15,62
13,62
61
CC
M
4140
39,00
43
B+
A+
95,55
12,58
10,45
8,39
66
ZAV
F
4400
38,80
49
A-
A-
119,87
19,83
16,84
14,71
67
SC
F
2850
38,00
41
A+
A+
81,83
10,61
9,70
68
CÃS
F
3100
38,00
60
A+
A+
68,38
13,98
11,31
10,20
69
ESS
F
3280
38,50
60
O+
O+
90,97
12,59
10,32
9,25
70
SAP
f
3500
38,30
44
O-
O+
91,88
18,20
13,09
12,20
71
AM
M
2700
36,00
65
B+
O+
57,45
13,17
12,09
11,03
APGAR
DH
94
continuação
Caso
RN
Sexo
73
MPB
F
PN
[g]
3700
IG
[sem]
40,00
74
SH
F
3050
38,00
75
DO
F
2625
35,50
76
ZA
F
2800
38,00
77
QGO
M
3430
38,00
79
RBR
M
3300
39,50
80
CAD
F
3090
38,50
82
MA
F
3210
38,00
83
MLS
M
2910
38,50
85
JFS
F
3000
38,00
86
CSG
F
2550
35,50
87
MMR
M
3200
38,00
90
KD
M
2700
36,00
91
ECR
M
3050
39,00
93
AR
M
3290
38,00
94
PCT
F
2850
38,00
95
DCS
F
2800
37,00
100
AMT
M
2810
38,00
105
JMR
F
3100
38,50
106
CTO
M
3460
38,50
108
APR
F
4000
38,50
110
KP
M
3200
40,00
Ht
[%]
45
51
58
45
63
43
49
44
53
55
60
63
48
55
56
43
60
56
58
50
56
50
TIPO
MÃE
O+
TIPO
RN
O+
O+
O+
91,83
13,30
11,96
10,92
O+
A+
61,30
10,49
9,70
9,10
A+
AB+
119,92
17,03
13,64
11,65
A+
AB+
164,93
12,62
11,72
10,63
A+
O+
79,17
14,56
12,62
9,88
O+
O+
72,23
12,94
11,69
10,00
A-
A-
85,08
16,01
13,82
12,46
O+
A+
54,13
14,17
13,94
10,97
A+
A+
75,65
12,01
9,84
A+
AB+
100,22
15,58
14,85
12,35
O+
O+
75,88
16,70
12,27
10,25
A+
A+
42,50
9,96
7,48
O-
O-
81,62
13,73
11,22
10,42
A+
O+
77,73
12,73
10,59
9,85
O+
A+
44,33
10,36
9,63
8,40
DH
O+
A+
43,80
11,83
9,58
8,88
DH
O+
B+
54,95
11,34
9,25
O+
A+
86,08
18,90
16,86
13,12
A+
A+
89,67
16,17
14,20
10,38
A+
A+
89,87
14,63
10,95
9,75
O+
A+
48,25
9,19
8,45
Nota: APGAR, escore inferior a 3 no 5o minuto do Boletim de Apgar.
ID
BT1
BT2
BT3
FR
[h]
[mg/dL] [mg/dL] [mg/dL]
82,33
13,98 11,12
10,05 APGAR
DH
DH
DH
DH
DH
95
ANEXO 6
DADOS POR PERÍODOS
continua
Períodos
T1 -T2
T2 - T3
Caso
IR.ESP
Tempo
Ir.Med
DER
DERPN
IR.ESP
Tempo
Ir.Med
DER
DERPN
3
4,45
23,70
374,11
31,92
41176,80
4,20
24,75
353,10
31,46
40583,40
4
5,80
26,02
487,61
45,67
114631,70
5,70
17,33
479,20
29,90
75049,00
6
4,40
22,83
369,91
30,41
52001,10
4,30
23,92
361,50
31,13
53232,30
7
4,60
23,08
386,73
32,14
101241,00
4,50
22,67
378,32
30,87
97240,50
8
4,50
19,92
378,32
27,13
87358,60
4,45
25,72
374,11
34,64
111540,80
14
4,95
25,58
416,15
38,33
124572,50
4,90
21,25
411,95
31,51
102407,50
15
4,40
20,77
369,91
27,65
55576,50
4,30
22,93
361,50
29,85
59998,50
16
5,00
26,33
420,35
39,85
171355,00
5,05
21,83
424,56
33,37
143491,00
17
4,45
23,82
374,11
32,08
65122,40
4,40
20,55
369,91
27,37
55561,10
18
4,80
10,12
403,54
14,70
30282,00
4,75
23,77
399,34
34,17
70390,20
21
4,00
24,25
336,28
29,36
68996,00
4,05
25,22
340,49
30,91
72638,50
23
5,00
26,00
420,35
39,35
80274,00
4,95
18,20
416,15
27,27
55630,80
24
4,00
24,32
336,28
29,44
74188,80
4,00
20,47
336,28
24,78
62445,60
25
4,55
20,92
382,52
28,80
67968,00
4,25
21,27
357,30
27,35
64546,00
26
4,10
15,12
344,69
18,76
38833,20
4,05
23,67
340,49
29,01
60050,70
27
4,40
15,07
369,91
20,06
60882,10
4,45
23,42
374,11
31,54
95723,90
28
4,60
10,83
386,73
15,08
44184,40
4,60
21,67
386,73
30,16
88368,80
29
4,40
19,42
369,91
25,86
78873,00
4,40
31,33
369,91
41,73
127276,50
30
4,50
27,28
378,32
37,16
77292,80
4,50
20,55
378,32
27,99
58219,20
31
4,90
15,23
411,95
22,59
61218,90
4,85
24,60
407,74
36,11
97858,10
32
4,80
23,25
403,54
33,78
85463,40
4,75
20,42
399,34
29,35
74255,50
33
4,20
16,17
353,10
20,55
70486,50
4,15
21,00
348,89
26,38
90483,40
34
4,20
12,05
353,10
15,32
41057,60
4,20
22,58
353,10
28,71
76942,80
35
4,55
22,67
382,52
31,21
52432,80
37
4,50
18,45
378,32
25,13
68604,90
38
5,50
23,58
462,39
39,26
114639,20
5,45
23,25
458,19
38,35
111982,00
39
4,55
22,58
382,52
31,10
45095,00
40
4,55
22,07
382,52
30,39
107580,60
4,40
20,92
369,91
27,85
98589,00
41
4,40
18,23
369,91
24,28
85222,80
4,35
21,83
365,71
28,74
100877,40
96
continuação
Períodos
T1 -T2
T2 - T3
Caso
IR.ESP
Tempo
Ir.Med
DER
DERPN
43
4,50
14,67
378,32
19,98
75124,80
44
4,40
25,42
369,91
33,85
45
4,10
14,87
344,69
46
4,20
22,58
47
4,20
49
IR.ESP
Tempo
Ir.Med
DER
DERPN
69392,50
4,60
24,00
386,73
33,41
68490,50
18,45
59593,50
4,05
21,75
340,49
26,66
86111,80
353,10
28,71
60578,10
23,33
353,10
29,66
61989,40
4,15
27,00
348,89
33,91
70871,90
4,80
20,50
403,54
29,78
64027,00
4,75
23,08
399,34
33,18
71337,00
50
4,50
11,50
378,32
15,66
51834,60
4,35
26,25
365,71
34,56
114393,60
51
4,75
21,25
399,34
30,55
77902,50
4,55
23,20
382,52
31,95
81472,50
52
4,40
13,70
369,91
18,24
50889,60
4,40
9,75
369,91
12,98
36214,20
53
4,45
20,75
374,11
27,95
118787,50
4,20
22,75
353,10
28,92
122910,00
55
4,40
22,48
369,91
29,94
87125,40
4,40
16,68
369,91
22,22
64660,20
58
4,35
21,58
365,71
28,42
48740,30
4,20
22,00
353,10
27,97
47968,55
59
4,40
20,37
369,91
27,12
56952,00
60
4,50
23,87
378,32
32,51
49090,10
4,45
22,88
374,11
30,82
46538,20
61
4,65
24,87
390,93
35,00
144900,00
4,15
19,98
348,89
25,10
103914,00
62
4,40
26,17
369,91
34,85
57154,00
4,35
19,90
365,71
26,20
42968,00
63
4,30
23,27
361,50
30,28
60560,00
4,30
24,77
361,50
32,23
64460,00
64
4,85
24,67
407,74
36,21
61919,10
4,80
23,67
403,54
34,38
58789,80
65
4,55
13,58
382,52
18,71
22452,00
4,55
23,67
382,52
32,59
39108,00
66
4,6
19,43
386,73
27,06
119064,00
4,3
21,20
361,50
27,59
121396,00
67
5,00
16,75
420,35
25,35
72247,50
68
4,60
9,32
386,73
12,97
40207,00
4,50
22,68
378,32
30,89
95759,00
69
4,90
22,00
411,95
32,63
107026,40
4,85
23,50
407,74
34,50
113160,00
70
4,40
21,48
369,91
28,61
100135,00
4,15
22,70
348,89
28,51
99785,00
71
4,30
19,52
361,50
25,40
68580,00
4,35
19,88
365,71
26,18
70686,00
72
4,30
24,15
361,50
31,43
74489,10
4,65
21,33
390,93
30,02
71147,40
73
4,00
24,53
336,28
29,70
109890,00
3,90
19,38
327,88
22,88
84656,00
74
4,15
23,27
348,89
29,22
89121,00
4,20
22,32
353,10
28,37
86528,50
75
5,10
19,63
428,76
30,30
79537,50
5,00
24,00
420,35
36,32
95340,00
76
4,70
16,03
395,13
22,81
63868,00
4,70
19,17
395,13
27,26
76328,00
77
4,65
23,03
390,93
32,42
111200,60
4,30
21,95
361,50
28,57
97995,10
97
continuação
PERIODOS
T1 -T2
T2 - T3
Caso
IR.ESP
Tempo
Ir.Med
DER
DERPN
IR.ESP
Tempo
Ir.Med
DER
DERPN
78
4,70
23,50
395,13
33,43
42121,80
4,55
23,75
382,52
32,71
41214,60
79
5,05
14,58
424,56
22,29
73557,00
5,00
19,33
420,35
29,26
96558,00
80
4,80
19,57
403,54
28,43
87848,70
4,80
18,68
403,54
27,14
83862,60
81
4,65
24,50
390,93
34,48
55168,00
4,50
26,83
378,32
36,55
58480,00
82
4,70
23,32
395,13
33,17
106475,70
4,40
25,13
369,91
33,47
107438,70
83
4,80
18,05
403,54
26,22
76300,20
4,80
24,45
403,54
35,52
103363,20
84
4,70
23,65
395,13
33,64
81408,80
4,70
21,68
395,13
30,84
74632,80
85
4,85
22,82
407,74
33,49
100470,00
86
4,45
22,33
374,11
30,08
76704,00
4,00
17,62
336,28
21,33
54391,50
87
4,90
16,07
411,95
23,83
76256,00
4,80
22,58
403,54
32,81
104992,00
88
5,10
9,00
428,76
13,89
32502,60
5,00
24,50
420,35
37,08
86767,20
90
4,85
25,67
407,74
37,68
101736,00
91
4,80
22,22
403,54
32,28
98454,00
4,50
22,50
378,32
30,64
93452,00
93
4,95
20,68
416,15
30,99
101957,10
4,90
20,00
411,95
29,66
97581,40
94
5,00
24,90
420,35
37,68
107388,00
5,00
21,20
420,35
32,08
91428,00
95
4,50
22,67
378,32
30,87
86436,00
4,50
23,25
378,32
31,67
88676,00
96
4,75
23,17
399,34
33,30
98235,00
97
4,90
23,17
411,95
34,36
84182,00
4,90
24,33
411,95
36,09
88420,50
98
4,80
23,83
403,54
34,62
82049,40
4,80
24,17
403,54
35,11
83210,70
99
4,50
23,67
378,32
32,23
54146,40
4,50
23,50
378,32
32,01
53776,80
100
4,85
17,55
407,74
25,76
72385,60
101
4,90
22,53
411,95
33,42
74860,80
4,85
22,75
407,74
33,39
74793,60
102
4,50
8,90
378,32
12,12
14544,00
4,45
23,67
374,11
31,87
38244,00
103
4,80
23,67
403,54
34,38
58446,00
4,75
23,42
399,34
33,66
57222,00
104
4,40
23,50
369,91
31,29
57886,50
4,40
23,17
369,91
30,85
57072,50
105
4,85
16,83
407,74
24,71
76601,00
4,80
22,50
403,54
32,69
101339,00
106
5,00
21,67
420,35
32,79
113453,40
5,00
21,50
420,35
32,54
112588,40
107
4,80
18,20
403,54
26,44
58168,00
4,80
23,08
403,54
33,53
73766,00
108
4,85
16,82
407,74
24,68
98720,00
4,75
22,50
399,34
32,35
129400,00
110
4,30
22,67
361,50
29,50
94400,00
2
Nota: IR.ESP., irradiância espectral (µW/cm /nm); TEMPO, período de fototerapia (horas); IR.MED, irradiância (W/m2);
DER, densidade de energia radiante (J/cm2); DERPN, produto de PN E DER.
98
99
ANEXO 7
RESULTADOS DE RESÍDUOS
Caso
Previsto
BTF
Resíduos
Resíduos
padrão
Caso
Previsto
BTF
Resíduos
Resíduos
padrão
3
4
6
7
8
14
15
16
17
18
21
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
37
38
39
40
41
43
44
45
46
47
49
50
51
52
53
55
58
59
60
61
62
7,9567
8,7486
9,5994
12,6509
14,8621
11,7000
10,5264
11,8632
10,5171
6,8285
8,0253
7,1584
10,0766
8,2555
8,3557
11,6618
9,6879
13,4536
10,0578
10,6671
11,6350
10,0336
10,6870
6,0766
8,2658
8,8112
4,5575
10,6848
9,6986
9,2295
8,1751
8,9438
9,4282
9,2848
10,7801
9,2926
9,3528
10,3949
11,4979
13,2825
9,5531
9,5374
9,2106
9,8785
11,0230
0,8433
-0,5786
0,5206
0,6491
2,6179
-1,9500
-0,1264
1,0868
1,3529
-0,1885
1,2447
-0,0884
0,5734
-0,2755
-1,1657
-0,3618
0,3121
-1,4136
-0,7378
1,1829
-1,7850
-1,9536
0,2330
0,0034
-0,0658
0,0388
-0,4175
-0,3548
-0,1986
0,4805
-1,8351
-0,1438
-0,3882
0,4652
2,7199
-1,0126
0,4672
0,5851
1,4221
0,3375
-2,2031
-0,0774
-0,2106
-1,4885
-0,9230
0,8266
-0,5671
0,5103
0,6363
2,5662
-1,9114
-0,1239
1,0654
1,3262
-0,1848
1,2201
-0,0867
0,5621
-0,2700
-1,1427
-0,3547
0,3059
-1,3857
-0,7232
1,1595
-1,7498
-1,9150
0,2284
0,0033
-0,0645
0,0380
-0,4092
-0,3478
-0,1947
0,4710
-1,7988
-0,1409
-0,3805
0,4561
2,6662
-0,9926
0,4580
0,5736
1,3940
0,3308
-2,1596
-0,0759
-0,2064
-1,4591
-0,9047
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
90
91
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
110
10,6812
7,9029
5,2705
14,1956
8,8303
10,5336
9,3911
12,8283
9,7511
9,8061
10,6476
9,8772
7,9776
11,9878
9,5892
4,6541
10,8099
9,7296
9,9299
11,2927
10,2332
7,6343
9,5631
11,0358
11,8668
9,5588
8,1743
10,0215
9,6003
7,9356
8,8630
9,1620
6,8522
10,7100
6,8902
9,2081
11,4319
4,9469
7,3979
8,4602
13,0433
11,5032
10,4184
11,0436
8,1719
-1,7512
0,1171
0,4195
0,5144
0,8697
-0,3336
-0,1411
-0,6283
1,2789
2,0939
-0,5976
1,0428
1,1224
-0,3378
1,0408
0,0959
-0,9299
0,2704
0,1701
1,1673
0,7368
0,0657
0,2769
1,3142
-1,6168
-1,4188
-0,6943
0,3985
0,2497
0,4644
0,0170
-0,0820
0,1678
-1,2300
0,8198
0,0419
-1,2819
-0,3469
1,3921
-1,5702
0,0767
-1,1232
1,6816
-1,2936
0,2781
-1,7166
0,1148
0,4112
0,5043
0,8525
-0,3270
-0,1383
-0,6158
1,2537
2,0525
-0,5858
1,0222
1,1002
-0,3311
1,0202
0,0940
-0,9116
0,2650
0,1668
1,1442
0,7223
0,0644
0,2714
1,2882
-1,5848
-1,3907
-0,6805
0,3906
0,2447
0,4552
0,0167
-0,0803
0,1645
-1,2057
0,8036
0,0411
-1,2566
-0,3400
1,3646
-1,5392
0,0752
-1,1010
1,6483
-1,2680
0,2726
100
101
ANEXO 8
GLOSSÁRIO
Acidose: diminuição do pH sangüíneo.
Anemia: deficiência de oxigenação tecidual por falta de transportadores de oxigênio
(hemoglobina).
Anemias hemolíticas: anemias causadas pela destruição excessiva de glóbulos vermelhos.
Barreira hemato-liquórica: mecanismo fisiológico regulador que impede ou dificulta a
passagem de certas substâncias do sangue para o tecido cerebral.
Circulação êntero-hepática: comunicação do sistema circulatório entre o intestino e fígado
Coagulação intravascular disseminada: consumo intravascular de fatores de coagulação e de
plaquetas.
Coreoatetose: movimentos irregulares e espontâneos, despropositados que afetam
principalmente as mãos.
Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase: doença do sistema enzimático, geralmente
relacionada a ingestão materna de sulfa, ácido ascórbico ou fava; pode levar a
hidropsia fetal.
Distúrbios eletrolíticos: mudanças dramáticas em relação à composição de água e eletrólitos.
Doença hemolítica por incompatibilidade Rh: o mesmo que eritroblastose fetal.
Equimoses: pequena mancha, de natureza hemorrágica, que se pode observar na pele ou em
membrana mucosa como placa não saliente.
Eritroblastose fetal: anemia hemolítica autoimune causada por incompatibilidade sangüínea
materno-fetal do tipo Rh, com icterícia e outras conseqüências dependentes do grau de
destruição das hemácias.
Esferocitose hereditária: doença que cursa com anemia mais pronunciada que a icterícia; pode
levar a hidropsia fetal.
Exsangüineotransfusão: método terapêutico para a hiperbilirrubinemia, com a remoção rápida
da bilirrubina sérica, correção da anemia e diminuição da intensidade da reação
antígeno-anticorpo.
Gastrosquise: exteriorização das vísceras através de um defeito na parede abdominal, sem
saco herniário.
Hematócrito: volume percentual de hemácias presentes em amostra do sangue total.
Hematomas: mancha escura formada por extravasamento de sangue na pele ou outros órgãos.
Hidropsia intra-útero: acometimento grave do feto, com anemia grave, aumento do fígado e
do baço e hipoplasia pulmonar.
102
Hipoalbuminemia: queda do nível de albumina sanguínea.
Hipocalcemia: queda do nível sérico de cálcio.
Hipoglicemia: concentração de glicose sanguínea abaixo das necessidades do sistema nervoso
central.
Hipotermia: temperatura cutânea menor que 36o C.
Hipoxemia: baixa do teor de oxigênio do sangue.
Hipertensão pulmonar persistente neonatal (HPPN): caracteriza-se por resistência vascular
pulmonar aumentada, ocorrendo sempre que a transição da circulação pulmonar fetal
não se instala normalmente ao nascimento.
Icterícia: coloração amarelada da pele, mucosa e esclera.
Incompatibilidade sangüínea materno-fetal: doença com resposta imune a um antígeno
eritrocitário, podendo levar a anemia fetal, hidropsia e óbito.
Insuficiência renal: deterioração aguda da função renal resultando em inabilidade da
manutenção da homeostase do organismo.
Insuficiência respiratória: deterioração da função respiratória, com comprometimento da
oxigenação tecidual.
Kernicterus: o mesmo que encefalopatia bilirrubínica aguda.
Letargia: estado de inconsciência prolongado a partir do qual a pessoa sai e recai
repetidamente.
Macrocrania: anormalidade em que o crânio se encontra excessivamente desenvolvido,
ficando a área facial proporcionalmente pequena.
Máscara equimótica: coloração escura da face, em conseqüência de extravasamento
sanguíneo.
Mecônio: conteúdo do intestino eliminado pelo RN nos primeiros dias, de coloração escura e
aspecto viscoso.
Meningomielocele: hérnia produzida em conseqüência de defeito em continente ósseo, com
conteúdo meníngeo e de sistema nervoso central.
Morbimortalidade: impacto das doenças e dos óbitos que incidem em uma população.
Nutrição parenteral: método de administração, através de cateter em veia, de glicose e
soluções nutrientes, em pacientes impedidos de se alimentar por via digestória.
Onfalocele: hérnia que passa porção de intestino através de amplo orifício na parede
abdominal anterior.
Opistótono: espasmo muscular intenso no qual o corpo fica arqueado e apoiado na parte
posterior da nuca e nos tornozelos.
103
Policetemia: aumento no número das células vermelhas no sangue.
Retinopatia da prematuridade: causa de cegueira em RN pelo uso de altas concentrações de
oxigênio como terapêutica do RN prematuro.
RN a termo: RN de 37 a menos de 42 semanas completas (259 a 293 dias).
RN apropriado para a idade gestacional: RN com desenvolvimento compatível para a idade
gestacional, entre os percentis 10 e 90.
RN de baixo PN ao nascer: PN menor de 2500 g.
RN de muito baixo PN ao nascer: PN menor de 1500 g.
RN grande para a idade gestacional: RN acima do percentil 90.
RN pequeno para a idade gestacional: RN com retardo de crescimento intra-uterino, abaixo do
percentil 10.
RN pós-termo: RN nascido com 42 sem. completas ou mais (294 dias).
RN pré-termo extremo: PN inferior a 1000 g e menos de 28 sem. de gestação.
RN pré-termo extremo: PN inferior a 1000 g e menos de 28 sem. de gestação.
RN pré-termo: RN nascido antes de 37 sem. completas (menos de 259 dias).
Sepse neonatal: presença de vários agentes causadores de doença ou suas toxinas no sangue
ou em vários tecidos do corpo.
Septicemia: doença sistêmica decorrente da propagação sanguínea de microorganismos ou
suas toxinas.
Síndrome do bebê bronzeado: coloração amarelo-bronze do RN submetido à fototerapia com
níveis de bilirrubina direta superior a 2 mg/dL.
104
105
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ACKERMAN, B.D.; DYER, G.Y.; LEYDORF, M.M. Hyperbilirubinemia and kernicterus in
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