Fármacos Ansiolíticos - Departamento de Farmacologia ICB-USP

Fármacos Ansiolíticos
Elisa M Kawamoto
Objetivos da aula
• Visão geral da natureza da ansiedade e dos testes para
medir a atividade ansiolítica
• Classificação de fármacos ansiolíticos
• Antidepressivos (inibidores da recaptura seletiva de 5HT,
inibidores da recaptura de 5HT e NOR)
• Benzodiazepínicos: ansiedade aguda
• buspirona
• Anticonvulsivantes,
adrenérgicos
antipsicóticos,
antagonistas
Beta-
Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos
Fármaco para tratar de ansiedade: ansiolítico
Fármaco para tratar de insônia: hipnótico
Ansiedade
Estado emocional de desconforto
desencadeado por situações
potencialmente ameaçadoras
A natureza da ansiedade
A resposta normal ao medo:
Comportamento
defensivo
Reflexos
autonômicos
Excitação e
estado de alerta
Secreção de
corticoesteróide
Emoções
negativas
Ansiedade: reações antecipadas
A Natureza da Ansiedade
“ Estado emocional onde a pessoa se sente inquieta,
apreensiva ou assustada (….) diante de situações
desconhecidas, das quais não detêm controle, ou ainda,
diante de situações ameaçadoras e perigosas. (…) sensação
de vulnerabilidade (...)”.
Ronald J. Kulich, PhD
A natureza da ansiedade
Transtornos da ansiedade
Medo (ataques de pânico e fobias)
Sentimento mais geral de ansiedade
A natureza da ansiedade
Transtornos da ansiedade
Transtorno de ansiedade generalizada (ansiedade excessiva sem
razão clara)
Ansiedade social (medo de estar/interagir com pessoas)
Síndrome do Pânico (ataques repentinos de grande medo)
Medos, fobias
Transtorno de estresse pós-traumático
Transtorno obsessivo-compulsivo (comportamento ritualístico,
irracional; medo de contaminação)
Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG)
• Preocupação persistente,
excessiva e irreal com as
coisas do cotidiano.
• Afeta 6,8 milhões de
americanos, as mulheres
parecem ser duas vezes mais
afetadas.
Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC)
• Pensamentos intrusivos, indesejados e que permanecem
constantemente na mente (obsessão), compelindo o
indivíduo a realizar comportamentos ritualísticos, rotineiros
e repetitivos (compulsão) para tentar aliviar a ansiedade.
TOC
“Não podia fazer nada sem executar um ritual.
Quando ajustava o despertador à noite, tinha que
marcar um número que não fosse “mau”. Quando
minha irmã tinha 33 anos e eu 24, não podia
sintonizar os canais de televisão 33 ou 24. Lavava meu
cabelo 3 vezes, em vez de uma, porque 3 era um
número de sorte e um não. Levava muito tempo para
ler porque tinha que contar as linhas de cada
parágrafo”.
Síndrome de Pânico
Medo intenso de início abrupto, que alcança seu auge em
poucos minutos e apresenta pelo menos 4 dos sintomas
listados:
- sensação iminente de perigo e morte;
- necessidade de fuga e taquicardia;
- sudorese e tremor;
- sensação de asfixia, respiração curta;
- dores no peito, náusea e desconforto abdominal;
- tontura e vertigem;
- sentimento de perda de controle ou enlouquecimento;
- sensação de formigamento, calor ou calafrios.
Síndrome do Pânico
“De repente, eu senti uma terrível onda de medo, sem nenhum motivo.
Meu coração disparou, tive dor no peito e dificuldade para respirar.
Pensei que fosse morrer. "
“Eu voltava de carro para casa após um dia exaustivo. O trânsito estava
engarrafado, de repente senti um desconforto abdominal seguido de um
calafrio por todo o corpo, meu coração disparou, minha respiração ficou
ofegante. Senti que estava tendo um ataque do coração. Comecei a
buzinar e entrei em pânico. Nunca havia sentido isso em minha vida. Um
guarda de trânsito socorreu-me e levou-me ao pronto-socorro. O trajeto
durou 20 minutos e quando cheguei ao pronto-socorro, todos os
sintomas haviam desaparecido. O médico examinou-me e nada
constatou. Dias após, os sintomas voltaram e sucessivamente foram
acontecendo. Dois anos depois tive o diagnóstico: Síndrome do Pânico”
Agorafobia
ansiedade que se sente em locais ou situações
onde possa ser difícil ou embaraçoso escapar
Agorafobia
“Estou presa em casa, não tenho coragem de
passar do portão, já tentei, mas logo começo a
suar frio e meu coração dispara. Tomo
medicamentos há 2 anos e também não
consigo ficar sem eles. Abandonei minha
profissão de professora. O mundo parece que
acabou para mim.”
Fobia simples
- acrofobia, claustrofobia,…
Fobia social
- medo intenso de se expor.
Transtorno de Estresse pós-traumático
Memórias de uma situação traumática recorrentes
Estima-se que ao redor do mundo, 20%
das pessoas que tem acesso a assistência
básica de saúde, apresentam distúrbios
da ansiedade ou depressão;
18% da população americana sofre de
Síndrome do Pânico, ou seja, 40 milhões
de adultos.
Dados de 2010:
-Instituto Nacional de Saúde Mental:
www.nimh.nih.gov;
-Associação Psiquiátrica Americana:
www.healthminds.org;
-Associação Americana de Distúrbios
da Ansiedade: www.adaa.org
Kessler RC, Berglund PA, Demler O, Jin R, Walters EE. Lifetime
prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders
in the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R).
Archives of General Psychiatry. 2005 Jun;62(6):593-602.
NIMH
20% das pessoas que vivem em São Paulo
convivem com ou tiveram algum transtorno
ansioso nos últimos 12 meses. O índice mais
elevado em São Paulo.
Medida da atividade ansiolítica
Modelo animal
Labirinto em cruz elevado
Controle: braço fechado (medo
de cair, ou de ser atacado)
Com ansiolítico (BZD): braço
aberto
Medida da atividade ansiolítica
Modelo animal
Campo aberto
Controle: imóvel
(comportamento de inibição),
na periferia
Com ansiolítico (BZD): move-se
mais, centro/periferia
Medida da atividade ansiolítica
Modelo animal
Controle: pressiona alavanca
(comida). Choque inibe
(supressão do
comportamento,
comportamento de inibição)
Com ansiolítico (BZD):
pressiona alavanca (comida)
mesmo na presença de
choque
Medida da atividade ansiolítica
Testes em humanos
Testes subjetivos
de “escala de
ansiedade”
(questionários)
Resposta cutânea
galvânica
Diazepam: pressiona
alavanca mesmo com
choque
Tratamentos Disponíveis
1. Terapia Psicológica;
2. Tratamentos Alternativos: massagem, exercícios
físicos regulares, yoga, meditação, mudança de
hábitos alimentares e etc.
3. Terapia Medicamentosa
Tratamento farmacológico
Passado
• Barbitúricos e BZDs
Presente
• Antidepressivos,
anticonvulsivantes, antipsicóticos,
buspirona
Tratamento farmacológico
BZDs
• Ansiolítico (ansiedade aguda, efeito em
~30 min), amnésia, tolerância,
dependência. Não são eficazes na
depressão.
Antidepressivos e buspirona
• Requerem ±3 semanas para efeito.
• Buspirona: não tem efeito hipnótico
Fármacos para tratar a ansiedade
Antidepressivos
Antagonistas β
adrenérgicos
(propranolo)
redução de sintomas
físicos (suor, tremor,
taquicardia).
(Fluoxetina)
ansiedade
generalizada, fobia,
ansiedade social e
estresse póstraumático
BZD
(diazepam)
ansiedade
aguda
ansiedade
Antipsicótico
atípico
(risperidona):
ansiedade
generalizada e
estresse póstraumático
Buspirona
ansiedade
generalizada
Anticonvulsivante
(valproato)
ansiedade
generalizada
BZD e fármacos relacionados
Indicações Clínicas *
• Mais usados como ansiolíticos:
diazepam (protótipo), alprazolam, bromazepam
•
Mais usados como hipnóticos:
nitrazepam, flurazepam, midazolam, flunitrazepam, temazepam,
triazolam, estazolam.
*
baseia-se principalmente nas características
farmacocinéticas !
Na prática, todos os BZD são usados como hipnóticos.
BZDs USADOS NA CLÍNICA
Indicações Clínicas
BZD
GABA
Cl-
αβγ
extracelular
BZD
intracelular
Receptor GABAA
Transmissão sináptica inibitória
Cl-
GABA
BZ
Cl-
Receptor GABAA
ClStahl S M, Essential
Psychopharmacology (2000)
GABA
BZ
Cl-
GABA
BZ
Receptor GABAA
ClHIPERPOLARIZAÇÃO
BZD
Liga-se na interface α e γ
γ2, α1, α2, α3, α5
α1: sedativo
α2, α3: ansiolítico
Fármacos seletivos
BZD – Efeitos farmacológicos
Redução
ansiedade e
agressão
Indução de sono
e sedação
Redução do tônus
muscular e
coordenação
Efeito
anticonvulsivante
Amnésia
anterógrada
BZD – redução da ansiedade e agressão
• Efeito ansiolítico
• Em geral sem efeito antidepressivo
• Irritabilidade e agressão (ação ultra-curta e
curta): síndrome de abstinência
• Hoje: usados para tratar ansiedade aguda
BZD – indução do sono e sedação
Diminui tempo para dormir
Aumenta tempo total de sono (< 6h)
Afeta menos o sono REM
Curta duração (zolpidem): menos ressaca
Tratamento por curto prazo da insônia
BZD – indução do sono e sedação
Tolerância com uso contínuo
Na interrupção: insônia de rebote e
síndrome de abstinência
BZD: pré-medicação na cirurgia (efeitos
ansiolíticos, sedativos e amnésicos)
BZD – redução do tônus muscular
Diminui tônus muscular: ação central nos
GABAA (medula espinhal)
Aumento do tônus: característico ansiedade,
pode contribuir para dores (dor-de-cabeça),
efeito relaxante do BZD pode ser benéfico
BZD – efeitos anticonvulsivantes
BZDs: efeito anticonvulsivante
Diazepam, clonazepam: tratamento da
epilepsia
Tolerância
BZD – amnésia anterógrada
BZD: previne memória durante seu efeito
Benéfico em pequenas cirurgias
Flunitrazepam: usada em encontros com estupros
e vítima não se recorda (“estupro marcado” - Boa
noite Cinderela)
Ligação na α5. Knockout de α5: aprendizado e
memória aumentados
BZD – farmacocinética
Bem absorvidos, administração oral
Ligação forte a proteínas plasmáticas, acúmulo na
gordura (lipossolubilidade)
Administrado pela boca ou iv
Metabolizados e excretados na urina
Ação curta (hipnótico, sem ressaca), médio e
longo (ansiolítico, anticonvulsivante)
Metabólitos ativos: efeitos cumulativos e ressaca
prolongada (uso contínuo)
BZD – efeitos adversos
Efeitos tóxicos
por overdose
Efeitos
adversos no
uso terapêutico
Tolerância e
dependência:
todos BZDs
BZD – toxicidade aguda
Overdose: menos perigosos
Tentativas de suicídio
Overdose: sono prolongado, sem depressão
cárdio-respiratória. Na presença de outros
depressores (álcool): depressão cárdiorespiratória
BZD – efeitos adversos durante uso terapêutico
Sonolência, confusão, amnésia, coordenação
prejudicada (dirigir carro)
Aumenta efeito depressor
compostos como álcool
de
outros
Lorazepam (efeito curto) pode ter efeitos
prejudicados no trabalho e dirigir carro no
dia seguinte
BZD – tolerância e dependência
Tolerância: aumento gradual da dose para
ter efeito.
Alterações em receptor: número de
receptores ocupados e duração da ocupação.
Uso contínuo (epilepsia). Tolerância para
efeitos hipnóticos menor.
Tolerância aos efeitos dos BZD
• tolerância diferencial:
rápida: efeito sedativo
intermediária: efeito anticonvulsivante
praticamente inexistente: efeito ansiolítico
• funcional (farmacodinâmica) - envolve
alteração no n° ou na sensibilidade dos receptores,ou
mudanças na neurotransmissão Nor ou 5-HT.
BZD – tolerância e dependência
Dependência: interrupção abrupta: síndrome
de abstinência: ansiedade intensificada, tremor,
tontura, zumbido nos ouvidos, perda de peso,
distúrbio do sono, nervosismo, perda de
apetite, convulsões. Estes efeitos demoram para
aparecer (1/2 vida longa)
Retirada gradual
Sem craving (fissura, desejo)
Manejo da dependência/ abstinência dos
BZD
– Tratamento farmacológico
• redução gradual da dose (dias a semanas,
dependendo da dose e duração do uso continuado);
• substituição do BZD de meia-vida curta por outro de
meia-vida longa (ex. diazepam);
• outros: propranolol, clonidina, carbamazepina;
• cuidado com antidepressivos e neurolépticos durante
abstinência a BZD: diminuição do limiar convulsivo.
Toxicidade
- aguda - superdosagem
(suicídio): sono prolongado sem profunda depressão
respiratória ou do sistema cardiovascular.
- tratamento: antagonista flumazenil
• casos fatais são raros com BZD;
• depressão respiratória grave em
combinação com álcool e outras drogas !
Interações Medicamentosas
•
os BZD  efeitos sedativos dos antipsicóticos, antidepressivos, anti-histamínicos e
hipnoanalgésicos;
•
potencializam os efeitos do álcool;
•
Cimetidina (bloqueador H2), inibe a atividade do citocromo P450, atrasando
desta forma a biotransformação de vários fármacos que são substratos das
oxidases hepáticas, inclusive os BDZ;
•
anticoncepcionais esteróides podem  taxa de depuração -  efeito clínico;
•
barbitúricos - indução enzimática -  efeito
•
eritromicina, claritromicina, ritonavir, itroconazol, cetoconazol e grape fruit são
inibidores de CYP3A4, afetando o metabolismo dos BDZ.
Antagonistas de BZD e agonistas inversos
Antagonista de BZD
Flumazenil
Ação rápida, 2h
Usado para reverter overdose (coma)
Usado para reverter midazolam (pequenas
cirurgias)
Agonistas inversos
Ligam-se a receptores BZD, efeito oposto
(ansiedade e convulsão): agonista inverso
Beta-carbolinas, análogos de BZD: agonista
inverso
Agonistas inversos
Receptor: 2 conformações: A (GABA liga) e B
(GABA não liga).
BZD liga-se a A preferencialmente e aumenta
sinalização pelo GABA
Agonista inverso liga-se
opostos
a B e tem efeitos
Antagonista competitivo liga-se nos dois e
antagoniza efeito dos dois
Ações dos agonistas inversos
• Reduzem a ligação entre o GABA e seu receptor, diminuindo
a abertura dos canais de cloro;
• não têm uso clínico;
• utilizados como instrumento de pesquisa da neuroquímica
da ansiedade.
Agonistas inversos parciais
• Substâncias com baixa atividade intrínseca negativa:
sarmazenil, FG 7142, S-8510, Ro 15-4513, cujos efeitos
também são revertidos pelos agonistas e pelos antagonistas;
• Eles podem induzir fenômenos de ansiedade, agitação,
alterações das sensações e percepções, excitação mental e
irritabilidade;
• pesquisados quanto à sua potencial utilidade na terapêutica
de distúrbios associados com disfunções cognitivas, melhora
da memória e atenção.
Buspirona
Buspirona
Ansiedade generalizada (ineficaz para ataques de pânico ou
ansiedades graves)
Agonista parcial 5HT1A, pode ligar-se a receptor de dopamina
Efeitos ansiolíticos demoram para aparecer:
sugere mecanismo de ação mais complexo.
Inibidores seletivos da recaptura de 5HT também tem efeito ansiolítico tardio
Buspirona
5HT1A: pré-sináptico inibitório. Em alguns
neurônios pode ser pós-sináptico (circuito cortico-límbico,
comportamento emocional)
Teoria sobre efeito tardio: indução de
dessensibilização de 5HT1A pré-sinápticos:
excitação de neurônios 5HT e liberação
aumentada de 5HT. No início piora a ansiedade
porque diminui liberação de 5HT por efeito na
5HT1A pré-sináptico
Buspirona
Inibe neurônios noradrenérgicos do locus
coeruleus: interfere reações de despertar.
Efeitos adversos diferentes dos BZDs. Principais
efeitos adversos: náusea, tontura, dor-decabeça, inquietação.
Não causa sedação ou incoordenação motora.
Buspirona
Tolerância e dependência não tem sido
relatados
Buspirona não suprime síndrome de abstinência
de BZD (mecanismos diferentes). Na troca de BZD por
buspirona: retirada gradual de BZD
Barbitúricos
Até 1960: bastante empregados na clínica
Causam morte por parada cardiorrespiratória
em altas doses (uso limitado hoje)
Pentobarbital e barbitúricos similares: muito
ocasionalmente usados como pílulas para
dormir e ansiolíticos.
Outros em uso clínico: fenobarbital (epilepsia) e
tiopental (anestesia)
Barbitúricos
Ligam-se ao GABAA, sítio diferente dos BZDs.
Ação menos específica
Perigoso em altas doses
Tolerância e dependência
Induz síntese de enzimas CYP e enzimas de
conjugação: aumenta metabolismo de fármacos
Barbitúricos
GABA
Cl-
BZD
barbitúrico
Receptor GABAA
Cl-
Barbitúricos
Com exceção de fenobarbital, fração
insignificante excretada inalterada na urina.
Metabolismo costuma ser lento, administração
de múltiplas doses, efeitos acumulativos.
Antagonistas de receptores -adrenérgicos
• Propanolol, Atenolol;
• Diminuem os sintomas autonômicos associados as situações especificas
de fobias;
• Promove bradicardia, redução dos tremores e da sudorese;
• Não trata a ansiedade e a fobia social !!!!
Ansiedade X Efeito dos -bloqueadores
Usos terapêuticos na odontologia
Pré-medicação paciente apreensivo, criança que não coopera
Midazolam e diazepam (iv): adjuvantes da anestesia local
Midazolam: hidrossolúvel, não observado em geral efeito de depressão
residual do SNC
Diazepam: ação curta, mas o metabólito demora dias para ser eliminado
(efeito residual do fármaco)
Buspirona: uso limitado na odontologia (início de ação tardio)
Uso clínico de hipnóticos
Causa da insônia: estabelecer primeiro
(causas comuns: álcool, mal uso de outros
fármacos, desordem física ou psiquiátrica
(depressão)
Uso clínico de hipnóticos
Tratamento ótimo da insônia: alteração de
comportamento (exercício físico, estar
acordado durante o dia) do que com
fármacos
BZD: por curto tempo, insônia grave
Fármacos para tratar a insônia
BZD curta duração:
lorazepam
Antihistamínicos
(prometazina): causa
sonolência, causa dano na
performance no dia
seguinte
Zolpidem e
zopiclone (curta
ação, ~ ao BZD)
Outros fármacos:
hidrato de cloral,
meprobamato,
metaqualona
Perspectivas futuras
Bloqueio receptor 5HT2: efeito ansiolítico
Antagonistas 5HT2 e 5HT3: em desenvolvimento
Outros neurotransmissores além de 5HT e GABA
podem estar envolvidos. Fármacos que almejam
isso estão em desenvolvimento.
Referências bibliográficas
Rang HP, Dale MM, Ritther JM, Flower RJ. Rang and Dale´s Pharmacology.
Seventh edition.
Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ – Basic and Clinical Pharmacology. 12th
edition. McGraw Hill-Lange, NY, 2011.
Stahl, SM. Essential psychopharmacology, 2000.