Feocromocitoma - Clinical Chemistry

Clinical Chemistry
Q&A
Feocromocitoma
1
123
45
Mathew P. Estey, Moderator , Eleftherios P. Diamandis, Moderator , , ,*, Graeme Eisenhofer, Expert , , Karel
6
7
8
9
Pacak, Expert , Eamonn R. Maher, Expert , William F. Young, Expert and Ronald R. de Krijger, Expert
Afiliação dos Autores
1
Department of Laboratory Medicine and Pathobiology, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada;
2
Department of Clinical Biochemistry, University Health Network, Toronto, Ontario, Canada;
3
Department of Pathology and Laboratory Medicine, Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario, Canada;
4
Institute of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine and
5
Department of Medicine, University Hospital at the Technical University of Dresden, Dresden, Germany;
6
Program in Reproductive and Adult Endocrinology, Eunice Kennedy Shriver NICHD, NIH, Bethesda, MD;
7
Centre for Rare Diseases and Personalised Medicine, The Medical School, Institute of Biomedical Research West,
University of Birmingham, Edgbaston, Birmingham, UK;
8
Division of Endocrinology, Mayo Clinic, Rochester, MN;
9
Department of Pathology, Josephine Nefkens Institute, Erasmus MC–University, Medical Center Rotterdam,
Rotterdam, the Netherlands.
* Endereço para correspondência do autor: Mount Sinai Hospital, Joseph and Wolf Lebovic Centre, 60 Murray St.
(Box 32), Flr. 6, Rm. L6-201, Toronto, Ontario, M5T 3L9 Canada. Fax 416-619-5521; e-mail
[email protected].
Feocromocitomas (PCCs) 10 são tumores secretores
de catecolaminas derivadas de tecido das células
cromafins da medula adrenal. Tumores intimamente
relacionados,
chamados
paragangliomas
extraadrenal (PGL), podem surgir em locais extra
adrenais. Secreção de catecolaminas a partir destes
tumores é frequentemente episódica, causando dor
de cabeça, transpiração, palpitações e hipertensão.
Se não for reconhecida e tratada PCC e PGL (PPGL)
pode levar a arritmias, infarto do miocárdio,
acidente vascular cerebral e morte.
O diagnóstico de PPGL se baseia em
evidências bioquímicas do excesso de secreção de
catecolaminas e confirmação da presença do tumor
por exames de imagem. Embora muitos ensaios
bioquímicos diferentes têm sido historicamente
utilizados para rastreio em PPGL, medições de
produtos de degradação das catecolaminas
metanefrina e normetanefrina no plasma e na urina
são agora considerados como os testes de primeira
linha. Aumentos de qualquer um destes metabolitos
está associado com uma probabilidade de cerca de
100% de PPGL. No entanto, ele pode ser um desafio
para diferenciar entre os resultados verdadeirospositivos e falso-positivos quando concentrações
Normetanefrina ou metanefrinas são apenas
ligeiramente acima do limite superior do respectivo
intervalo de referência.
Não muito tempo atrás, se acreditava que
aproximadamente 90% dos PPGLs ocorriam
esporadicamente. No entanto, as mutações da linha
germinativa em 10 genes diferentes têm sido
mostrados em causar PPGLs, e, pelo menos, 30% dos
tumores são agora conhecidos como sendo
hereditários. É importante ressaltar que a correlação
genótipo-fenótipo foram elucidadas: diferentes
mutações estão associadas a características e locais
da doença, a produção de certas catecolaminas e
freqüência variável de malignidade clínicas
específicas.
Neste Q & A do artigo, cinco especialistas
discutem o estado da arte no diagnóstico,
localização e tratamento de PPGL. Eles também
fornecem as suas opiniões sobre o papel dos testes
genéticos no diagnóstico e tratamento de pacientes
com estes tumores.
Qual é a sua estimativa da prevalência de PPGL?
Certas populações tem risco aumentado para o
desenvolvimento desses tumores?
Graeme
Eisenhofer:
Série autópsia inicial
indicou prevalências de
PCC de 1 por 1000, com
a série mais recente,
Clinical Chemistry
indicando uma menor prevalência de 1 por 2000,
sugerindo que as taxas de detecção de vida em
indivíduos melhoraram. No entanto, relatório anual
de taxas de detecção de 2-5 por milhão,
correspondente a prevalências de 1,5-4 por 10 000,
parece que a maioria dos casos permanecem sem
diagnóstico durante a vida. Isto, provavelmente,
também é válido para paragangliomas extra adrenal,
que têm uma prevalência de 15% superior aos
tumores supra-renais.
Populações de risco aumentado para PPGL
são aqueles com mutações germinativas dos 10
genes tumorais de susceptibilidade agora
identificados. Outras populações de maior risco que
devem ser rastreados para os tumores incluem
indivíduos com história prévia de doença ou com
lesões adrenais encontradas incidentalmente em
exames de imagem.
Karel Pacak: PPGLs são
tumores
neuroendócrinos muito raros; a
sua prevalência é estimada em cerca de 0,05%
na população geral.
Uma vez que cerca de
50% dos tumores são
diagnosticados apenas
na autópsia, a prevalência destes tumores
pode ser mais elevada, talvez mesmo a atingir 0,1%.
A prevalência é maior na população de pacientes
com hipertensão e nessas famílias com um risco de
desenvolver esses tumores (por exemplo, portadores de uma mutação genética particular).
Eamonn R. Maher: Não
temos quaisquer dados
de
prevalência
específicos para a nossa
população local. No
entanto, em termos da
prevalência de susceptibilidade herdada para
PPGL em populações
individuais, é importante ter em conta que
a presença de mutações, por exemplo, a mutação "Black Forest" no
supressor de tumor de von Hippel-Lindau, E3
proteína ubiquitina-ligase (BVS) 11 gene (p.Tyr98His)
que é comum no sudoeste da Alemanha e está
Q&A
associada a um risco elevado de PCC, pode causar
variações geográficas na freqüência de formas
hereditárias específicas de PPGL.
William
F.
Young:
Tumores secretores de
catecolaminas são raros,
com uma incid-ência
anual de 2-8 casos por
milhão de pessoas. Com
base em estudos de
rastreio para as causas
secundárias
de
hipertensão em pacientes externos, a prevalência de PCC foi estimada em 0,1% a 0,6%. No
entanto, é importante suspeitar, confirmar, localizar,
e realizar ressecção destes tumores, porque (a), a
hipertensão associada é curável com a remoção
cirúrgica do tumor, (b) um risco de paroxismo letal
existe, (c) pelo menos 10% de os tumores são
malignos, e (d) cerca de 20% são familiares, e
detecção deste tumor em prováveis pode resultar no
diagnóstico precoce de outros membros da família.
Testes de detecção de casos para estas
neoplasias raras, é indicado em situações clínicas
onde a prevalência é maior, e estas incluem:
hiperadrenérgicos (por exemplo, episódios de
palpitações, sudorese, dor de cabeça, tremores,
palidez); resistentes ao tratamento da hipertensão;
uma síndrome familiar que predisponha ao PCC ou
paraganglioma (por exemplo, neoplasia endócrina
múltipla tipo 2, neurofibromatose tipo 1, síndrome
de von Hippel Lindau, ou mutações de succinato
desidrogenase); uma história familiar de PCC; uma
descoberta acidentalmente de massa adrenal;
resposta pressora à anestesia, cirurgia, ou
angiografia; aparecimento da hipertensão em uma
idade jovem (<20 anos); cardiomiopatia dilatada
idiopática; e uma história de tumores estromais
gastrointestinais ou condromas pulmonares.
Ronald R. de Krijger:
Não
tenho
conhecimento da prevalência
de PPGL na população
holandesa (17 milhões
de habitantes), ou em
todo o mundo. Nos
Países Baixos, eu estimo
que haja uma incidência
anual de 0,5-1,0 por 100
Clinical Chemistry
000 para PCC, e cerca de um décimo disto é para
abdominal PGL. Para cabeça e pescoço PGL, a
incidência anual é, provavelmente, na ordem de 0,20,3 por 100 000. Em populações com mutações em
determinados genes fundadores, há um aumento do
risco. Este é o caso para a cabeça e pescoço PGL nos
Países Baixos, dadas as mutações em complexo de
succinato desidrogenase, subunidade D, proteína de
membrana integral (SDHD).
Metanefrinas urinárias fracionadas e plasma livre
são os testes de primeira linha no rastreio de PPGL.
Você acha que um desses testes é superior? Existem
situações específicas em que a pessoa deve ser
usado sobre o outro?
Q&A
metanefrinas plasma são superiores às metanefrinas
na urina como o primeiro teste bioquímico. Deve
notar-se que estes tumores produzem catecolaminas
que são metabolizados no interior do tumor para
metanefrinas livres, que são continuamente
libertados a partir do tecido do tumor para a
circulação. A avaliação de metanefrinas em urina
inclui a medição de metanefrinas conjugadas
(medido como livre após a sua desconjugação).
Metanefrinas conjugados também são produzidos
em diferentes órgãos. Assim, a medida de
metanefrinas livres no plasma proporciona um
marcador melhor diagnóstico do que metanefrinas
em urina conjugada no diagnóstico bioquímico
destes tumores. No entanto, a prova disso em
termos de utilidade prática ainda não foi
estabelecida.
Graeme Eisenhofer: Até à data, houve quatro
estudos comparando diretamente o desempenho
diagnóstico de plasma livre vs metanefrinas
fracionadas urinárias, tudo de forma consistente
indicando maior sensibilidade e especificidade
diagnóstica do plasma sobre o teste de urina. No
entanto, todos tinham limitações e as diferenças
relatadas eram pequenas em relação aos exemplares
de cada teste, em comparação com outros testes de
excesso de catecolaminas. Portanto, até prova em
contrário, qualquer um dos testes permanece
adequado para o rastreio de primeira linha. O teste
de plasma é mais adequado do que o teste de urina
em crianças e em pacientes com insuficiência renal.
Alguns estudos têm sugerido o mesmo para as
populações com maior risco de PPGLs, mas esta é
realmente uma questão de intervalos de referência.
Nos cortes superiores adequados para a
sensibilidade de diagnóstico ideal para a detecção de
tumores, especificidade do diagnóstico é maior para
o plasma do que o teste de urina; portanto, o teste
de plasma também pode ser preferível em
populações de baixo risco. De mais importância à
escolha do teste é o método de medição e da
experiência e perícia dos médicos e pessoal de
laboratório com cada teste. Metanefrinas urinárias
medidos
por
espectrometria
de
massacromatografia líquida em tandem (LC-MS / MS) são,
por exemplo, de preferência sobre as medições de
metanefrinas plasmáticas por imunoensaios,
particularmente quando o pessoal não é experiente
na preparação correta dos pacientes para coleta de
sangue.
William F. Young: Na Clínica Mayo, a estratégia de
detecção de casos mais confiável é medir
metanefrinas fracionadas e catecolaminas na coleta
de urina de 24 h. Se a suspeita clínica é alta, então
metanefrinas plasmáticas fracionados deverá
também ser avaliado. Alguns grupos têm defendido
que metanefrinas plasmáticas fracionada deve ser
um teste de primeira linha para o PCC; o valor
preditivo de um teste negativo é extremamente alta,
e um plasma normal de metanefrinas fracionadas
exclui PCC exceto em pacientes com doença préclínica precoce e aqueles com neoplasias
estritamente dopamina secretoras. Um teste de
plasma também é atraente por causa da
simplicidade. Embora a medição de metanefrinas no
plasma tem uma sensibilidade de diagnóstico de
96% a 100%, a especificidade do diagnóstico é subóptima em 85% a 89%; a especificidade do
diagnóstico cai para 77% em pacientes acima de 60
anos. Estima-se que 97% dos pacientes com
hipertensão visto em uma clínica de atendimento
terciário que têm medições metanefrina de plasma
fracionado acima do intervalo de referência não terá
um PCC, resultando em gastos excessivos de saúde
por causa da imagem posterior e cirurgia
potencialmente inapropriados. Assim, metanefrinas
plasmáticas fracionado falta a especificidade do
diagnóstico necessário para ser recomendado como
um teste de primeira linha, e esta medida deve ser
reservada para casos em que o índice de suspeita é
alta.
Karel Pacak: A nossa experiência no NIH, com base
em um grande número de pacientes, sugere que
Nos casos em que o plasma livre ou metanefrinas
urinárias
fracionadas
são
pouco
ou
Clinical Chemistry
moderadamente
aumentados,
quais
testes
adicionais são úteis para o processamento
bioquímico de um caso potencial de PPGL?
Graeme Eisenhofer: Para os resultados dos testes
limítrofes, é importante que os testes de
acompanhamento tenham, pelo menos, igual
sensibilidade diagnóstica e, idealmente, melhor
especificidade de diagnóstico do que o teste de
rastreio inicial. Em casos de aumentos limítrofes de
metanefrinas fracionadas urinárias, é, portanto,
adequado
acompanhar
com
medidas
de
metanefrinas plasmáticas. Para aumentos limítrofes
de normetanefrina no plasma, o teste de supressão
com clonidina, com medidas de normetanefrina
antes e 3 horas após a administração da droga,
fornece um método preciso para distinguir verdade
de resultados falso-positivos. Normalmente, no
entanto,
resultados
falsos-positivos
para
metanefrinas plasmáticas simplesmente refletem
preparação inadequada dos pacientes, facilmente
resolvido através da repetição da coleta de sangue
depois de pelo menos 30 min de repouso supino,
com os pacientes os mais confortável possíveis. Uma
abordagem de esperar e reteste para avaliar novos
aumentos dos valores em 6 meses ou mais após o
teste inicial fornece uma outra abordagem em casos
mais difíceis de resolver.
Karel Pacak: Cerca de 20% -30% dos pacientes com
estes tumores apresentam-se com valores que são
equívocos (por exemplo, para metanefrinas
plasmáticas com menos de 4 × acima do limite
superior de referência), e um teste adicional é
necessário para confirmar ou descartar a presença
de PPGL antes de qualquer localização for iniciada. O
teste de supressão de clonidina juntamente com a
medição da normetanefrina plasma é o melhor teste
para usar. A sensibilidade diagnóstica deste teste é
cerca de 97%, com especificidade diagnóstica 100%.
No entanto, deve notar-se que este teste não pode
ser utilizado para tumores que segregam apenas
metanefrina, mas porque quase 99% da metanefrina
é derivada da glândula supra-renal, o diagnóstico e
localização destes tumores produtores de epinefrina
geralmente não é uma tarefa difícil. Gostaria
também de referir que, em muitos pacientes o
aumento das concentrações metanefrina pode ser
devido a várias drogas (incluindo anti-hipertensivos);
portanto, qualquer interferência de drogas com
resultados bioquímicos devem ser consideradas em
primeiro lugar.
Q&A
William F. Young: A resposta a esta pergunta
depende de contexto clínico. Se o contexto clínico é
uma descoberta acidental de massa adrenal vascular
de 2 cm, deve-se suspeitar de PCC , mesmo que
medidas
de
metanefrinas
fracionadas
e
catecolaminas são normais. Todos os PPGLs são "pré
bioquímios" em seus estágios iniciais. Considerando
que, se o contexto clínico é um paciente com
paroxismos marcados, então, se um PCC é
responsável pelas paroxismos, os aumentos dos
metanefrinas fracionadas e catecolaminas deve ser
igualmente impressionante; nesse cenário clínico,
aumentos mínimos de metanefrinas fracionadas e
catecolaminas não são consistentes com PCC.
Que modalidades de imagem são usados em sua
instituição para localizar PPGL?
Graeme Eisenhofer: Em Dresden, como na maioria
dos centros, nós usamos principalmente a
tomografia computadorizada (TC) para a localização
inicial, com MRI também disponível conforme
solicitado. Na maioria dos casos, nós também
empregamos 123I-metaiodobenzilguanidina (MIBG),
mas têm disponibilidade adicional de 18Ffluorodeoxyglucose (FDG) e 68Ga-DOTATATE para a
tomografia por emissão de pósitrons (PET) / CT.
Karel Pacak: Estudos de imagem anatômicos, ou
tomografia computadorizada ou ressonância
magnética, são utilizados nas primeiras tentativas
para localizar um PPGL. A preferência pela utilização
de estudos de imagem anatômicos sobre imagiologia
funcional é que os procedimentos cirúrgicos são
raramente realizadas sem uma boa localização
anatômica de um tumor. Nos NIH, preferimos CT
sobre MRI. No entanto, a RM deve ser usada em
mulheres grávidas, crianças e aqueles com uma
alergia a meios de contraste, e em situações em que
a exposição à radiação precisa ser minimizado. A CT
do abdômen deve ser realizada em primeiro lugar, já
que a maioria destes tumores estão localizados
nessa área. Estudos de imagem funcional, incluindo
FDG PET, 18F-fluorodopamina, ou 18F-fluorodopa
PET, ou 123I-MIBG, também são utilizados na
localização destes tumores, por várias razões. Em
primeiro lugar, a 18F-fluorodopamina PET e 123IMIBG, por exemplo, são PPGLmodalidades específica
de imagem que confirmam um tumor com a
especificidade do diagnóstico quase 100% em um
paciente com prova bioquímica de um tumor. Em
Clinical Chemistry
segundo lugar, existe um fenótipo de imagem
específica do genótipo que é muito valioso na
avaliação destes tumores, incluindo as suas lesões
metastáticas.Assim, para PPGLs relacionadas com
SDHB, FDG PET é o mais sensível, para cabeça e
pescoço PPGLs 18F-fluorodopa PET deve ser usado, e
para tumores primários ou metastáticos em geral
(por exemplo, quando a genética desses tumores é
desconhecido), 18F -fluorodopamine é a modalidade
de imagem funcional preferida. No futuro, uma
abordagem de baixo custo para as modalidades de
imagem funcionais específicas do tumor precisa ser
mais bem estabelecida, especialmente o papel da
18F-fluorodopa na avaliação de PPGLs metastáticos
ou o uso de imagem funcional em PPGLs recémdescobertos associados à MYC associado fator X
(MAX) e transmembrana proteína 127 (TMEM127).
Eamonn R. Maher: Nossa modalidade de seleção
padrão para detectar PPGL em indivíduos com maior
risco genético é de ressonância magnética. Para as
anomalias detectadas MRI-que exigem uma
investigação
mais
aprofundada,
tomografia
computadorizada ou MIBG pode ser realizada.
William F. Young: Estudos de localização não devem
ser iniciados até que estudos bioquímicos
confirmarem o diagnóstico de um tumor secretor de
catecolaminas. Imagem assistida por computador
das glândulas supra-renais e abdômen com CT ou
MRI deve ser o primeiro teste de localização.
Aproximadamente
85%
dos
tumores
são
encontradas nas glândulas supra-renais, e 95% são
encontrados no abdómen e pélvis. Os locais mais
comuns de paragangliomas secretores de
catecolaminas (em ordem de prevalência) incluem
região superior abdominal para aortica, região para
aortica abdominal inferior, bexiga urinária, tórax,
base do crânio e pescoço e da pelve.
CT com contraste do abdomem e da pelve é
o nosso primeiro teste de localização. Se um PPGL
não for detectado com este estudo, o médico deve
reavaliar o diagnóstico. Por exemplo, fiz o
tratamento clínico mirante com antidepressivos
tricíclicos (a causa mais comum de testes
bioquímicos falso-positivo)? Se o diagnóstico
bioquímico é seguro e do CT do abdômen e da pelve
é negativo, íamos até a 123I-MIBG, que tem uma
sensibilidade diagnóstica de aproximadamente 80%
e especificidade diagnóstica de 99%. Localizando
procedimentos que também podem ser usados, mas
raramente são necessários, incluem imagem
Q&A
assistida por computador do tórax, pescoço e base
do crânio. O tamanho médio de um PCC sintomático
ou paraganglioma é de 4,5 cm; eles não são difíceis
de encontrar.
Há meios eficazes para diferenciar entre PPGLs
benignos e malignos?
Graeme Eisenhofer: Como ainda não existe um
método histopatológico confiável para distinguir
PPGLs malignos de benignos. O único método aceito
para
diagnosticar
malignidade
permanece
demonstração de lesões metastáticas; isso, no
entanto, não significa que a ausência de metástases
denota uma classificação benigna uma vez que tais
lesões, muitas vezes só se tornam aparentes muitos
anos após ressecção cirúrgica. Assim, até que não é
um método confiável para prever malignidade, não
PPGL nunca deve ser classificado como benigno.
Apesar das desvantagens acima na identificação de
PPGLs malignos, há inúmeros fatores de risco
conhecidos para a doença metastática. Os tumores
com uma localização extra adrenal têm um risco 3,4
vezes superior de malignidade do que aqueles com
um local adrenal. O tamanho grande é também um
fator de risco e, juntamente com a localização extra
adrenal conta para o alto risco de malignidade
associada com mutações do gene SDHB. Elevadas
concentrações de metoxitiraminas livres no plasma,
o metabolito da dopamina, também olhar para
fornecer um novo biomarcador promissor de PPGLs
metastáticos, com provas recentes que sugerem
que, quando determinada com precisão por LC-MS /
MS a estas medições podem detectar mais de 80%
dos doentes com doença metastática a uma
especificidade de diagnóstico de mais de 90%.
Karel Pacak: Neste momento não existem métodos
eficazes, incluindo exame histopatológico, para
diferenciar entre PPGLs benignas e malignas.
Carboxipeptidase E é um marcador promissor, mas o
seu papel deve ser estabelecido com uma grande
série de PPGLs, e pode ser útil apenas em PPGLs
particulares (por exemplo, PPGLs relacionadas com
SDH). No entanto, com base em observações
anteriores e recentes e grandes estudos clínicos,
está claro que os pacientes apresentam com PPGLs
relacionadas com SDHB, com tumores primários
mais de 5 cm de tamanho, e com o aumento da
metoxitiramina plasmática, têm um risco muito
maior de desenvolver doença metastática.
Clinical Chemistry
Eamonn R. Maher: Na ausência de metástases
distantes, a presença de uma mutação da linha
germinativa SDHB aumenta significativamente o
risco de malignidade antes mas definitivamente não
pode informar se um indivíduo PPGL é maligna ou
não. Como o Dr. Eisenhofer afirmou acima,
metoxitiramina plasmática pode ser um preditor útil
de a probabilidade de propagação metastática.
William F. Young: Distinguir entre tumores
secretores de catecolaminas benignas e malignas é
difícil na base das características clínicas,
bioquímicas ou histológicas. O diagnóstico de PPGL
maligno requer encontrar este tumor em locais que
normalmente não contêm tecidos cromafins (por
exemplo, fígado, ossos, pulmão, omemtum, ou
linfonodos). Malignidade é rara em pacientes com
neoplasia endócrina múltipla tipo 2 ou síndrome de
von Hippel Lindau, mas é comum em pessoas com
paraganglioma familiar causada por mutações em
SDHB. Os pacientes com mutações SDHB são mais
propensos a desenvolver a doença malignas e
neoplasias não paraganglioma (por exemplo,
carcinoma de células renais). Embora a taxa de
sobrevida em 5 anos para pacientes com PCC
maligno é <50%, o prognóstico é variável;
aproximadamente 50% dos pacientes têm um forma
indolente da doença, com uma duração de mais de
20 anos de vida, e os outros 50% dos pacientes têm
doença rapidamente progressiva, com a morte
ocorrendo dentro de 1-3 anos após o diagnóstico.
Ronald R. de Krijger: Esta é uma questão muito
difícil. A resposta mais curta ainda é não. Quando há
metástase óbvia ou ingrowth em estruturas
detectadas com a radiologia ou imagem nuclear ou
na cirurgia circundante, pode-se confiantemente
fazer um diagnóstico de malignidade, especialmente
se estes resultados são confirmados por resultados
histológicos. No entanto, isso raramente é o caso. A
grande maioria dos PPGL presente como uma única
lesão em um órgão com mais nenhuma evidência de
doença. Critérios histológicos foram mostrados para
ser de pouca ajuda na avaliação do comportamento
futuro de tumores endócrinos em geral. Da mesma
forma, rotulagem para identificação da fracção não
proliferativa MIB-1 pode discriminar suficientemente
não metastático de metástese PCC e PGL. O PASS (A
pontuação de feocromocitoma da glândula adrenal)
foi proposta em 2002, mas posteriormente foi
demonstrado que sofrem de alta variabilidade entre
observadores. Sem marcação IHQ ou moleculares
Q&A
com sensibilidade diagnóstica suficiente
especificidade foram propostas até agora.
e
Quais são as opções de tratamento para um
indivíduo com diagnóstico de PPGL?
Graeme Eisenhofer: Ressecção cirúrgica após a
preparação pré-operatória adequada fornece uma
cura eficaz para a maioria dos pacientes, mas em até
um quarto dos pacientes pode ser recorrente
subsequente ou doença metastática. Portanto, o
rastreamento periódico pós-cirúrgico é realizado
para em todos os pacientes. Em pacientes com
doença metastática não existe ainda nenhuma cura
eficaz. Radioterapia com 131I-MIBG é mais
comumente usado, mas só é eficaz em pacientes
ocasionais. Existem várias outras opções de
tratamento paliativos ou experimentais. Até o
momento, nenhum demonstrou eficácia. Terapias de
combinação ou personalizadas que visem caminhos
específicos de acordo com o subtipo genético PPGL
oferecem a melhor esperança.
Karel Pacak: Em todos os pacientes, a abordagem
cirúrgica, se possível, é a primeira escolha. Para os
pacientes com doença metastática, as opções são
limitadas. Se os pacientes têm lentamente
progredido, mas doença é extensa e são positivos
em 123I-MIBG, radioterapia utilizando 131I-MIBG é
geralmente recomendado. Em pacientes com
doença que progride rapidamente quimioterapia
com ciclofosfamida, vincristina, e dacarbazina (DCV)
é geralmente utilizado. No entanto, nem o 131IMIBG nem quimioterapia DCV resultam a cura na
maior parte dos pacientes (raramente alguns
doentes curados foram descritos), e apenas cerca de
um terço dos pacientes irá responder. No entanto,
novos resultados mostram que cerca de 70% -80%
de PPGLs metastáticos relacionadas com SDHB
respondem à quimioterapia CVD. Para relacionado
SDHB-PPGLs metastáticos Eu não recomendo o uso
de sunitinib ou Affinitor; nossa experiência não
mostrou qualquer resposta a estes agentes
quimioterapêuticos nestes pacientes. Combinada
mTOR1 e 2 (alvo da rapamicina em mamíferos 1 e 2),
inibidores de fator de hipóxia-indutível (HIF),
proteína de choque térmico 90 (HSP90), AKT, ou
outros inibidores (ou suas combinações) têm mais
probabilidade de se tornar um pouco mais de
sucesso em tratamentos nestes pacientes no futuro
próximo.
Clinical Chemistry
William F. Young: O tratamento de escolha para o
PCC e PGL é a ressecção cirúrgica completa. As taxas
de sobrevivência cirúrgicas são 98% a 100% e são
altamente dependentes da habilidade da equipe de
cirurgião-anestesista endocrinologista-endócrino. O
evento adverso mais comum seguinte cirurgia é
sustentada hipertensão. Cuidadosa preparação
farmacológica pré-operatória é fundamental para o
sucesso do tratamento. A maioria dos tumores
secretores de catecolaminas são benignas e podem
ser totalmente extirpados. Excisão de tumor
geralmente cura hipertensão.
Que papel deve desempenhar testes genéticos no
diagnóstico / gestão do PPGL? Você recomendaria
testes genéticos generalizado para todos os
pacientes com PPGL?
Graeme Eisenhofer: testes genéticos já possuem um
impacto substancial no diagnóstico e tratamento de
doentes com PPGLs. Tais pacientes e familiares com
mutações identificadas representam grupos
importantes
que
devem
ser
rastreados
periodicamente para PPGLs e em quem a escolha de
testes específicos, a interpretação do teste e
tratamento
da
doença,
incluindo
outras
manifestações, deve ser individualizada de acordo
com o gene afetado.
Como um exemplo, testes bioquímicos
periódicos em pacientes com mutações do gene
SDHB deve incluir medições de methoxitiramina
plasmática, com a interpretação do teste de
concentração de analito e normetanefrina. O alto
risco de malignidade nesses pacientes exige uma
gestão cuidadosa, com a expectativa de que a
detecção precoce e ressecção de tumores, quando
pequeno, vai reduzir o risco e as taxas de
malignidade.
Apesar da importância da genética eu não
recomendo testes difundidos até existirem métodos
menos caros disponíveis para testar com precisão
painéis de genes de susceptibilidade tumor. Nesse
meio tempo, o teste genético é mais oferecido para
genes específicos em pacientes selecionados, para
quem a história da família ou quadro clínico é
consistente com um risco de uma mutação para
esses genes.
Karel Pacak: Como descrito acima, o teste genético é
muito crucial para o diagnóstico adequado,
gerenciamento e opções terapêuticas de cada
Q&A
paciente. Fenótipos bioquímicos e de imagem
específico do gene já foram bem descritos.
Fenótipos terapêuticos específicos do gene são
susceptíveis de ser introduzidos no futuro muito
próximo. No entanto, isso não justifica que oferece a
seleção genética para cada paciente. Aqueles
pacientes que não têm qualquer história familiar de
PPGLs, possuem uma pequena PCC secretoras de
adrenalina , e tem 50 anos de idade ou mais
provavelmente tem um tumor esporádico e não
precisa de testes genéticos, pelo menos não
inicialmente. Qualquer teste genético específico
deve ser guiado pela presença de história familiar, o
fenótipo bioquímico, a localização do tumor, a
presença de doença metastática ou multiplicidade, e
a idade ao primeiro diagnóstico. Quando o teste
genético torna-se mais barato através da utilização
de métodos de alto rendimento, há uma boa chance
de que os testes genéticos serão oferecidos a todos
os pacientes.
Eamonn R. Maher: Penso que, no futuro, para todos
os pacientes PPGL será oferecido o diagnóstico
genético para informar o risco, para eles e suas
famílias, de mais tumores primários e malignidade.
Nos últimos anos, o número cada vez maior de genes
PPGL e o elevado custo dos testes de gene por
(Sanger) sequenciamento convencional causou uma
mudança na orientação de teste universal. No
entanto, embora a consideração de aspectos clínicos
(história familiar, a idade no momento do
diagnóstico, localização do tumor) e imunohistoquímica [eg, SDHB, complexo succinato
desidrogenase, subunidade A, flavoproteina (Fp)
(SdhA)] pode fornecer mais orientação eficaz em
termos de custos, eu acredito que o teste universal é
necessário para detectar todos os pacientes
portadores de mutações germinativas. O advento
das tecnologias de alto rendimento de segunda
geração de sequenciamento permite que múltiplos
genes a sejam testados de forma barata, e temos
desenvolvido um teste de painel gene PPGL que
sequencia 9 genes PPGL simultaneamente e,
portanto, oferece testes genéticos abrangentes e
mais rápidos para o custo aproximado de analisar
um único gene por métodos de ensaio
convencionais. Prevejo que a disponibilidade desta e
outras estratégias de teste genético resultará em
uma expansão de testes genéticos.
William F. Young: O teste genético deve ser
considerado, se um paciente apresenta um ou mais
Clinical Chemistry
dos seguintes procedimentos: (a) PGL; (b) PCC
adrenal bilateral; (c) PCC adrenal unilateral e uma
história familiar de PCC / PGL; (d) unilateral início
PCC adrenal em uma idade jovem (<45 anos); ou (e)
outros achados clínicos sugestivos de uma das
doenças sindrômicas associados. Os médicos podem
obter uma lista de laboratórios de diagnóstico
genético-moleculares
clinicamente
aprovados
(www.genetests.org). Dado o custo considerável de
testes genéticos, o uso de uma abordagem em
etapas com base na situação clínica de cada doente
é prudente.
Uma pessoa assintomática conhecida para
estar em risco de doença com base na história
familiar de PCC / PGL deve ter testes genéticos
apenas se um membro da família afectada tem uma
mutação conhecida. O teste genético pode ser
complexo; testando um membro da família tem
implicações para os indivíduos relacionados. O
aconselhamento genético é recomendado para
ajudar as famílias a compreender as implicações dos
resultados dos testes genéticos, para coordenar os
testes de indivíduos em risco, e para ajudar as
famílias a trabalhar as questões psicossociais que
podem surgir antes, durante e após o processo de
teste. Se o teste de mutação em um paciente é
positivo, parentes (pais do paciente, irmãos e filhos)
de primeiro grau deve ser oferecido o teste genético.
Além disso, porque algumas causas genéticas de
PPGLs ainda não tenham sido identificadas, todos os
familiares de primeiro grau de um paciente com PCC
ou PGL devem ter testes bioquímicos (por exemplo,
24 h de urina para metanefrinas fraccionadas e
catecolaminas).
Ronald R. de Krijger: Os números atuais para a taxa
acumulada de mutações e outras anomalias
genéticas da linha germinativa em PPGLs são entre
30% e 40%. Este é alto o suficiente para recomendar
testes genéticos em qualquer indivíduo com PPGL.
Este ensaio deve preferencialmente ser feito de uma
forma passo a passo, sobre a base do quadro clínico
adicional (localização do tumor, a presença de outras
lesões), um perfil bioquímico, e testes
imunohistoquímicos para SDHB (e SdhA) se o tecido
tumoral estiver disponível . Identificação de uma
anomalia genética germline vai dirigir futuro
acompanhamento no índice do paciente e permite
ainda a triagem dos membros da família.
Você antecipa que os genes de susceptibilidade
adicionais para PPGL serão identificados?
Q&A
Graeme Eisenhofer: Sem dúvida, existem outros
genes de susceptibilidade PPGL que serão
identificados. Eu também antecipo que chegará o dia
em que será tanto tecnicamente e economicamente
viável para oferecer testes eficientes e precisos de
todos os genes de susceptibilidade de tumor em
todos os pacientes com PPGLs.
Karel Pacak: Sim, eu faço, especialmente genes que
podem estar envolvidos na patogênese da maligno /
metastático ou múltiplas PPGLs.
Eamonn R. Maher: Sim, eu faço. Há uma proporção
significativa (até 30%) de casos familiares e vários
casos de tumores em que não podemos detectar
uma linha germinativa no gene herdado conhecido
PPGL. Embora alguns desses casos pode revelar-se
de ter uma mutação em um gene conhecido
atualmente que não podem ser detectados por
métodos de detecção de mutação padrão, eu
suspeito fortemente que genes herdados PPGL ainda
serão identificados nos próximos anos.
William F. Young: Sim. Temos famílias da Clínica
Mayo com PCC familial e PGL que não têm mutações
germinativas em qualquer um dos genes de
susceptibilidade atualmente conhecidos.
Ronald R. de Krijger: Dado o número de genes
identificados até agora, e o fato de dois outros genes
de susceptibilidade terem sido recentemente
identificadas, eu antecipo que genes adicionais serão
encontrados. Há ainda casos familiares em que
parece haver nenhuma anormalidade nos genes
conhecidos. Assim, parece haver espaço para outros
genes, potencialmente em vias em que os genes
desempenham um papel conhecido.
Notas de Rodapé
10
Abreviaturas não padronizadas:
PCC,
feocromocitoma;
PGL,
paranganglioma extra adrenal;
PPGL,
PCC and PGL;
LC-MS/MS,
cromatografia líquida–espectrometria de massa tandem;
CT,
tomografia computadorizada;
MIGB,
Clinical Chemistry
metaiodobenzilguanidina;
FDG,
fluorodeoxiglicose;
PET,
tomografia por emissão de positron;
CVD,
ciclofosfamida, vincristina, and dacarbazina.
↵11 Genes humanos:
VHL,
von Hippel-Lindau tumor suppressor, E3 ubiquitin protein ligase;
SDHD,
succinate dehydrogenase complex, subunit D, integral membrane
protein;
MAX,
MYC associated factor X;
TMEM127,
transmembrane protein 127;
SDHA,
succinate dehydrogenase complex, subunit A, flavoprotein (Fp).
Contribuições Autor: Todos os autores confirmaram que têm
contribuído para o conteúdo intelectual deste trabalho e que
tenham cumprido os três requisitos seguintes: (a) contribuições
significativas para a concepção e design, aquisição de dados, ou
análise e interpretação dos dados; (b) elaboração ou revisão do
artigo para o conteúdo intelectual; e (c) a aprovação final do
artigo publicado.
Divulgações dos autores ou potenciais conflitos de interesse:
Após o envio do manuscrito, todos os autores preenchido o
formulário de divulgação autor. Divulgações e / ou potenciais
conflitos de interesse:
Emprego ou Liderança: ER Maher, da Universidade de
Birmingham; W.F. Young, a Sociedade de Endocrinologia.
Consultor ou papel consultivo: Nenhum declarado.
Composição Acionária: Nenhum declarado.
Honorários: W.F. Young, Massachusetts General Hospital-Escola
Médica de Harvard, a Associação Americana de Endocrinologistas
Clínicos, UCLA, Cleveland Clinic, a Sociedade de Endocrinologia, e
Beth Israel Deaconess Medical Center-Harvard Medical School.
O financiamento da pesquisa: Nenhum declarado.
Prova Pericial: Nenhum declarado.
Patentes: Nenhum declarado.
Recebido para publicação 10 de agosto de 2012.
Aceito para publicação em 13 de agosto de 2012.
© 2013 A Associação Americana de Química Clínica
Q&A