Endokrinologie der Schwangerschaft - Universitäts

Endokrinologie der Schwangerschaft
Östrogenproduktion während der Schwangerschaft
Die Schwangerschaft ist durch eine exzessive Östrogenproduktion gekennzeichnet. Das
dominierende Östrogen in der Schwangerschaft ist Östriol (E3), weniger dominant sind die
Östrogene Östron (E1) und Östradiol (E2). Die Quelle dieser Östrogenproduktion ist die
Plazenta
(Mutterkuchen)
und
das
resultierende
Östrogen
entsteht
durch
die
Zusammenwirkung der fetalen Leber und Nebennieren einerseits und der Plazenta
andererseits. Diese komplizierte Interaktion ist notwendig, da die Plazenta nicht über das
steroidale Enzym 17-Hydroxylase verfügt, welches sonst in dem Hoden, in der
Nebennierenrinde oder im Ovar die Umwandlung der C21-Steroide (Progesteron und andere)
in C19-Steroide gewährleistet.
Stattdessen verfügt die Plazenta über eine gewaltige Kapazität für die Umwandlung von C19Steroiden
(Testosteron,
Androstendion,
Dehydroepiandrosteron)
in
C18-Steroiden
(Östrogene). Als Quelle für die C19-Steroide fungieren die fetale Nebenniere und die fetale
Leber, die in der Plazenta in Östrogene aromatisiert werden (Umwandlung der C19-Steroide
in
C18-Steroide).
Das
wichtigste
im
Feten
entstehende
Steroid
ist
das
Dehydroepiandrosteronsulphat (DHEA-S), welche in der Plazenta zuerst entschwefelt (durch
die Wirkung des Steroid Sulphatase) und dann in Östrone und in Östradiol aromatisiert wird
(durch die Wirkung des 17-Hydroxysteroid Dehydrogenase). DHEA-S ist eigentlich nur ein
Metabolit und verfügt nicht über eine hormonelle Wirkung.
Das in der Schwangerschaft dominierende Östrogen ist jedoch Östriol, welches im
Syncytiotrophoblast
aus
dem
hepatischen
und
adrenalen
Substrat
16-Hydroxy-
Dehydroepiandosteronsulphat (16-OH-DHEAS) des Feten entsteht. Letztere Synthese ist
überaus wichtig, da am Ende der Schwangerschaft 90 % des in der Plazenta produzierten
Östrogens Östriol ist. Circa die Hälfte der im mütterlichen Kreislauf zirkulierenden Östrogene
wird dann in der Plazenta produziert.
Endokrinologie der Schwangerschaft, Letzte Korrektur: Juli 2007; Autor: Ch. De Geyter
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Um für die Plazenta ausreichend Substrat für die Enzymen in der Plazenta produzieren zu
können, verfügt der Fet über ausserordentlich grosse Nebennieren, die durch eine
erhebliche steroid-synthetische Kapazität gekennzeichnet ist. Diese nimmt mit der
Entwicklung des Feten im Verlauf der Schwangerschaft stetig zu, so dass die Konzentration
der verschiedenen Östrogene auch im Verlauf der Schwangerschaft stetig ansteigt.
Der anatomische Aufbau der Plazenta stellt sicher, dass die im Synzytotrophoblast
synthetisierten Östrogene tatsächlich in den mütterlichen Kreislauf und nicht in den fetalen
Kreislauf sezerniert werden. Während der Trophoblast direkt mit dem mütterlichen Blut in
Kontakt treten, befinden sich mehrere Bindegewebsschichten zwischen dem Trophoblast
und dem fetalen Kreislauf, welche ein effektives Hindernis für die Diffusion der Steroide in
den fetalen Kreislauf darstellen.
Die fetalen Nebennieren stellen nicht nur die Substrate für die plazentaren Sulphatasen und
Aromatasen zur Verfügung, sondern sind auch für die fetale Lungenreifung und für den
Geburtsvorgang (Einleitung der Wehentätigkeit) überaus wichtig.
Die biologischen Funktionen der plazentaren Östrogenproduktion in der Schwangerschaft
sind vielfältig: Stimulation der uterinen Durchblutung, uterines Wachstum, Entwicklung der
Brustdrüse, Stimulation der mütterlichen Prolaktinsekretion, Stimulation des Blutvolumens,
Stimulation der Progesteronsynthese in der Plazenta. Im Myometrium bewirkt die
Östrogenwirkung direkt oder indirekt die Formierung von interzellulären Verbindungen
zwischen den einzelnen Myometriumzellen (sogenannte „gap junctions“), welche das
Myometrium in der Schwangerschaft zu einem Synzytium machen, welches es dem Uterus
ermöglicht, vereinheitlicht auf Oxytocin und auf die anderen Stimulantien zu reagieren. Daher
besteht eine der wichtigsten Funktionen der in der Schwangerschaft zunehmenden
Östrogenproduktion darin, die Gebärmutter auf die Geburt vorzubereiten.
Endokrinologie der Schwangerschaft, Letzte Korrektur: Juli 2007; Autor: Ch. De Geyter
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Bedeutung von Defizite in der plazentären Östrogenproduktion für die Klinik
Störungen
in
der
plazentaren
Östrogenproduktion
waren
massgeblich
für
die
Aufschlüsselung der oben dargestellten physiologischen Abläufe. Ein gutes Verständnis für
die pathologische Situation erleichtert heute noch die Einsicht in die normale Physiologie.
Plazentarer Sulphatase-Mangel
Die plazentäre Sulphatase ist für die Hydrolyse der am Dehydroepiandrosteronsulphat
(DHEAS) und am 16-OH-Dehydroepiandrosteronsulphat (16-OH-DHEA-S) angehängten
Sulphatrest und für die Freigabe dieses Enzymproduktes für die Aromatase entscheidend.
Bei einem plazentaren Sulphatase-Mangel steht für die Aromatisierung ungenügendes
Substrat zur Verfügung und sind die mütterlichen Östrogenspiegel zu niedrig. Ein plazentarer
Sulphatase-Mangel wird am ehesten durch erniedrigte Östriolspiegel diagnostiziert.
Ein plazentarer Sulphatase-Mangel kommt bei männlichen Feten mit einer angeborenen
Hauterkrankung (sogenannte „Ichtyose“) vor. Die Geburt kommt nicht oder viel zu spät in
Gang. Es besteht ein vermindertes Ansprechen auf Oxytocin, so dass überdurchschnittlich
häufig die Geburt durch einen Kaiserschnitt (Sectio caesaerea) durchgeführt werden muss.
Fetale Anencephalie
Beim anencephalen Feten (in dem das Gehirn nicht oder nicht ausreichend angelegt ist) sind
die Nebennieren aufgrund der nicht ausreichenden Stimulation durch die Hypophyse
unterentwickelt. Aufgrund der fehlenden neuronalen Stimulation der Hypophyse durch die
hierfür notwendigen Zentren in der Gehirnbasis können die fetalen Nebennierenrinden nicht
ausgebildet werden und die Produktion von Dehydroepiandrosteronsulphat (DHEA-S) ist
inadäquat. Dadurch verfügen die plazentaren Enzymen über unzureichendes Substrat, so
dass die Östrogenspiegel zu niedrig sind. Auch in dieser Situation ist die Geburt verzögert
und ist die Ansprechbarkeit des graviden Uterus auf Oxytocin vermindert.
Endokrinologie der Schwangerschaft, Letzte Korrektur: Juli 2007; Autor: Ch. De Geyter
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Progesteronproduktion während der Schwangerschaft
In den ersten zehn Wochen der Schwangerschaft ist der Verlauf der Schwangerschaft
abhängig vom Corpus luteum graviditatis, welches sich unter dem Einfluss des
Schwangerschaftshormon (humanes Choriongonadotropin, hCG) aus dem Corpus luteum
entwickelt hat. Das Gonadotropin hCG ähnelt strukturell dem luteinisierenden Hormon (LH)
und wird von der Zytotrophoblast (embryonales Gewebe) sezerniert. Das Corpus luteum
graviditatis kann seine Funktion nur durch den exponentiellen Anstieg des hCG aufrecht
halten. Nachdem die Konzentration des hCG ab der 10. Schwangerschaftswoche almählich
nachlässt, wird die Funktion des Corpus luteum graviditatis von der Plazenta übernommen
(sogenannter „luteo-plazentärer shift“). Die Abnahme der hCG-Konzentration in der 10.
Schwangerschaftswoche geht mit einem partiellen Verlust des Zytotrophoblast einher. Die
Konzentration des Progesterons im mütterlichen Kreislauf nimmt während dem luteoplazentären Shift nur geringfügig ab.
Nach der 12. Schwangerschaftswoche wird die Progesteronproduktion überwiegend von der
Plazenta
übernommen.
Das
in
der
Plazenta
produzierte
Progesteron
resultiert
ausschliesslich aus dem mütterlichen Cholesterin. Anders als bei der Östrogenproduktion
beteiligt sich der Fet nicht an die Progesteronproduktion. Die Cholesterinsynthese in der
Plazenta ist vernachlässigbar.
Mütterliche Lipoproteine, an erster Stelle LDL (sogenannte „low density lipoproteins“), stellen
die wichstigste Quelle der plazentären Cholesterinsynthese dar. LDL werden durch einen
Prozess, Endozytose, intrazellulär integriert und abgebaut. Die Syntheserate des
Progesterons ist von der Rezeptordichte für LDL an der Oberfläche der Mikrovilli auf der
mütterlichen Seite abhängig. Das Protein wird metabolisiert und die
frei werdenden
Aminosäuren stellen eine wichtige Quelle für den wachsenden Feten dar. Die Hydrolyse des
Cholesterinesters führt zur Freisetzung von Cholesterin und freien Fettsäure im Zellinnern.
Die so entstehenden freien Fettsäuren sind für den fetalen Metabolismus essentiell und
werden in den Mitochondrien dem Krebszyklus zugeführt. Aus dem Cholesterin wird durch
das
Enzym
3-hydroxysteroid-Dehydrogenase
im
endoplasmatischen
Reticulum
Pregnenolon, ein Substrat für Progesteron, synthetisiert.
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Nach dem "luteo-plazentaren Shift" nimmt die Konzentration des Progesterons und des 17OH-Progesterons stetig zu. Die biologischen Funktionen des Progesterons sind vielfältig. Zu
Beginn der Schwangerschaft bewirkt Progesteron die Decidualisierung des Endometriums,
so dass diese die notwendigen Nährstoffe für den Embryo produzieren kann. Möglicherweise
übt Progesteron auch eine immundämpfende Wirkung aus, was zumindestens in der
Frühphase der Schwangerschaft äusserst wichtig ist. Die entscheidende Funktion der in der
Schwangerschaft ansteigenden Progesteronspiegel ist die Ruhigstellung des Myometriums
und die Verhinderung der vorzeitigen Zervixreifung. Hierbei ist das Gleichgewicht zwischen
der Progesteronwirkung gegenüber der Östrogenwirkung (bes. Östriol) wichtig. Offensichtlich
spielt der Abfall der Progesteronkonzentration am Ende der Schwangeschaft bei weiterhin
ansteigender
Östriolkonzentration
eine
wichtige
Rolle
bei
der
Einleitung
des
Geburtsvorganges.
Schwangerschaftshormon (humanes Choriongonadotropin, hCG)
Die hCG-Konzentration steigt während dem ersten Trimenon der Schwangerschaft bis zur 9.
Schwangerschaftswoche (SSW) exponentiell an. Nachdem die hCG-Konzentration um die 9.
SSW herum ein Maximum erreicht, fällt sie während der luteoplazentären Übergangsphase
ab und bleibt bis zur Geburt konstant. Es bestehen erhebliche interindividuelle
Schwankungen in der hCG-Konzentration, jedoch ist die hCG-Konzentration bei einer
Mehrlingsschwangerschaft statistisch höher. Die hCG-Konzentration kann mittels Urintest,
welche in Apotheken erhältlich sind, ab Ausbleiben der Periode nachgewiesen werden. Das
hCG wird vom Zytotrophoblast produziert.
Prolaktinkonzentration während der Schwangerschaft
Die Prolaktinkonzentration steigt während der Schwangerschaft an und erreicht ein
Maximum am Ende der Schwangerschaft. Es bereitet die Brustdrüse auf die Stillzeit vor. Das
Prolaktin wird von spezialisierten Zellen in der Adenohypophyse produziert. Letztere kann
aufgrund der Zunahme der Zellen für die Prolaktinproduktion während der Schwangerschaft
beträchtlich wachsen (sogenannte „pregnancy cells“).
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Die Schilddrüsenfunktion in der Schwangerschaft
Humanes Choriongonadotropin (hCG) verfügt zusätzlich über eine geringfügige (aber in der
Schwangerschaft aufgrund der hohen Mengen an vorhandenem hCG klinisch relevante)
Affinität für den TSH-Rezeptor, so daß die Serumkonzentration des TSH in den ersten
Wochen einer normalen Schwangerschaft leicht abfällt und die Serumspiegel der freien T4Fraktion (fT4) und T3 ansteigen. Zu bedenken ist in diesem Zusammenhang auch, daß in
der Schwangerschaft der Jodbedarf wegen der Zunahme der Jodausscheidung in der Niere
zunimmt. Die Versorgung des Feten mit Jodid erfolgt über die Plazenta, die durch die
Wirkung des Enzyms De-Jodinase mütterliches T4 und T3 spaltet und das Jodid in die fetale
Blutbahn freilässt. Dort setzt es sich in der fetalen Schilddrüse ab und wird für die Bildung
von Schilddrüsenhormon verwendet.
Endokrinologie der Schwangerschaft und der Geburt
Im Myometrium des Uterus entwickelt sich unter Einfluss der in der Schwangerschaft
erhöhten Oestrogenspiegel interzelluläre Verbindungen ("gap junctions"), welche für die
Koordinierung einzelner Myometriumzellen des Uterus überaus wichtig sind. Die während
der Schwangerschaft ansteigenden Oestrogenspiegel induzieren auch Oxytozinrezeptoren,
welche die Empfindlichkeit des Myometriums für das Oxytozin erhöht. Dadurch nimmt die
Kontraktilität des Myometriums im Verlaufe der Schwangerschaft zu. Das Oxytozin ist ein
Oligopeptid, welches in der Neurohypophyse produziert wird. Die Synthese und Freisetzung
des Oxytozins ist östrogenabhängig. Die einsetzende Wehentätigkeit wird in der ersten
Phase endokrin, in der zweiten Phase parakrin gesteuert. Unter einer parakrinen Steuerung
wird verstanden, dass eine lokale Wirksamkeit im Zervixbereich des Uterus auftritt und nicht
unbedingt über die Blutbahnen.
Die Wehentätigkeit wird durch die während der Schwangerschaft stetig ansteigenden
Östrogenspiegel bewirkt, welche die Rezeptordichte für Oxytozin sowie auch die Freisetzung
des Oxytozins in der Neurohypophyse fördert. Am Ende der Schwangerschaft fällt lokal im
Myometrium die Progesteronsektretion durch die Plazenta ab, welches die parakrine Phase
der Wehentätigkeit einleitet. Diese ist durch eine "inflammationsähnliche" Reaktion im
Zervixbereich durch die lokale Produktion von Prostaglandin vergesellschaftet.
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Pathologische Faktoren, die zu einer frühzeitigen Wehentätigkeit führen können sind:
-
zu starke Ausdehnung des Uterus, zum Beispiel bei einer Mehrlingsschwangerschaft
-
Blutungen in der Dezidua, wodurch die Plazenta abgetrennt vom Myometrium, so dass
die lokale parakrine Wirkung des Progesterons unterbrochen wird.
-
Inflammationen oder Infekte im Zervixbereich, wodurch Prostaglandine eine frühzeitige
Auflockerung des Muttermundes bewirken können.
-
Aktivierung der maternalen fetalen Hypothalamusachse über Stressfaktoren, z.Bsp. auch
über Kortison.
Bei einer frühzeitig einsetzenden Wehentätigkeit wirken oft lokale Faktoren im Zervixbereich
(parakrine Phase) und endokrine Faktoren zusammen.
Endokrinologie der Laktation
Bei der Vorbereitung der Brust auf die Stillphase wirken verschiedene Hormone zusammen.
Die Östrogene bewirken eine Proliferation der Milchgänge und der Alveoli, jedoch hemmt
eine in der Schwangerschaft erhöhte Oestrogenkonzentration die Milchsekretion. Erst
nachdem nach der Geburt die zirkulierenden Oestrogenspiegel abfallen, kommt die
Milchsekretion in Gange.
Progesteron, welches auch während der Schwangerschaft erhöht ist und nach der Geburt
abfällt hemmt die Milchsekretion, so dass diese erst nach der Geburt induziert werden kann.
Prolaktin bewirkt eine Proliferation der Milchgänge und der Alveoli (wie auch die
Oestrogene) und stimuliert am Ende der Schwangerschaft die Milchsekretion.
Oxytozin bewirkt nicht nur eine Kontraktilität des Myometriums des Uterus, sondern bewirkt
auch das Ausstossen der Milch aus den Milchgängen.
Sowohl die Prolaktinsekretion als auch die Oxytozinfreisetzung sind reflektorisch und werden
durch den Kontakt mit dem Kind, durch das Schreien des Kindes oder durch bestimmte
Reize gefördert. Trotz der in der Stillphase erhöhten Prolaktinspiegel bleibt ein zirkadianer
Rhythmus sichtbar, wodurch in den Schlafphasen die Prolaktinsekretion höher ausfällt als
während des Tages. Die hormonellen Veränderungen während der Stillzeit wirken bei der
Mehrzahl der stillenden Müttern zyklushemmend (im Wesentlichen bestimmt durch die
Hyperprolaktinämie) so dass während der Stillphase fast immer eine Stillamenorrhoe
vorliegt.
Endokrinologie der Schwangerschaft, Letzte Korrektur: Juli 2007; Autor: Ch. De Geyter
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Verfasser dieses Textes:
Prof. Dr. med. Ch De Geyter
Abteilungsleiter/Leitender Arzt
der Abteilung für gyn. Endokrinologie
und Reproduktionsmedizin
Universitäts-Frauenklinik
Spitalstrasse 21
4031 Basel
Tel. 061/265 93 15
e.mail: [email protected]
Basel, Juni 2006
Endokrinologie der Schwangerschaft, Letzte Korrektur: Juli 2007; Autor: Ch. De Geyter
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