Kreuzband und Arthrose: Was können wir aus den

Review
Kreuzband und Arthrose: Was können wir
aus den Tiermodellen lernen, und was ist die
klinische Evidenz beim Menschen
Patrick Vavken, Andre Leumann, Thomas Hügle, Victor Valderrabano, Geert Pagenstert
Orthopädische Universtätsklinik Basel, Universitätsspital Basel
Zusammenfassung
Summary
Die Arthrose nach VKB-Ruptur ist ein wichtiges klinisches
und sozioökonomisches Problem. Während ursprünglich gehofft wurde, dass durch eine chirurgische Stabilisierung des
Knies die Arthose verhindert werden könnte, haben rezente
Studien eine nahezu unverändert hohe Arthroserate nach
VKB-Ersatz und konservativer Behandlung gezeigt. In dieser
Arbeit wollen wir dieses Problem diskutieren und die rezente Literatur untersuchen.
Osteoarthritis after ACL tears is an important clinical and
socio-economic problem. While it was hoped initially that
arthritis could be prevent through stabilization of the knee,
recent studies did show that the rate of arthritis are nearly
unabated after ACL reconstruction compared to conservative
treatment. In this paper we want to discuss this problem and
analyze the recent literature.
Schweizerische Zeitschrift für Sportmedizin und Sporttraumatologie 61 (2), 21–24, 2013
Einleitung
Unumschweiflich gesagt war die erste Dekade des 21. Jahrhunderts eine schwierige Zeit für Kniechirurgen mit dem Anspruch, evidenz-basiert zu arbeiten. Die Moseley Studie, publiziert im New England Journal of Medicine, stellte den Wert
der Arthroskopie in der Früharthrose sehr infrage (Moseley
et al, 2002). In weiterer Folge publizierten Frobell et al (Frobell et al, 2010) und Katz et al (Katz et al, 2013), beide auch
im New England, für Orthopäden und Traumatologen überraschende Ergebnisse für VKB-Rekonstruktion und Meniskusteilresektion – nämlich keine klinischen Unterschiede
zwischen operativem Vorgehen und konservativer Therapie.
In Summe stehen damit drei der Schwergewichte der Kniechirurgie infrage.
In dieser Arbeit wollen wir uns speziell der Arthrose nach
VKB-Ruptur und Ersatz widmen. Im Studium der kausalen
Verkettung von Knorpeldegeneration, Kniegelenksinstabilität
und Bewegungsumfang muss jedoch stets die Trias Knorpel,
Bänder und Meniskus berücksichtigt werden, weshalb wir
letztere mit in die Diskussion aufnehmen wollen.
VKB und Arthrose
Operationsindikation und Erwartungshaltung
Ein wichtiger, vielleicht sogar der wichtigste Punkt in der Debatte um VKB-Ruptur, Rekonstruktion und Outcome Assessment ist die richtige Indikationsstellung. Entgegen dem orthopädisch-traumatologischen Sprachgebrauch ist die Ruptur des
VKB per se keine Operationsindikation, analog zu Luxationen
der Schulter oder Bänderläsionen des Ellenbogens und OSG.
Die Operationsindiktion ist die therapieresistente Instabilität,
welche durch eine Bandplastik stabilisiert werden kann. In
rezenten Meta-Analysen wurde gezeigt, dass 80% der Patienten nach VKB-Ersatz ein normale oder fast normale Kniefunktion haben (Biau et al, 2007; Biau et al, 2006), was einem
ausgezeichneten Ergebnis entspricht. Die Erwartungshaltung
sowohl des Patienten als auch seiner medizinischen Betreuer
sollte hier kongruent sein, um das bestmögliche objektive und
subjektive Ergebnis postoperativ zu erzielen.
Arthrose nach VKB-Ruptur ohne Stabilisierung
Ähnlich vorhersagbar wie die gute Funktion nach VKB-Ersatz ist die Arthrose nach VKB-Ruptur ohne Stabilisierung.
Die Angaben in der Literatur variieren zwischen 24 % und
86 %, aber im Mittel entwickeln circa 50 % aller Patienten
ohne VKB-Ersatz eine klinisch relevante Arthrose (Wong et
al, 2012). Entsprechend sollte die Erwartungshaltung sowohl
des Patienten als auch seiner medizinischen Betreuer, was
Arthrosevermeidung betrifft, diesen Daten angepasst sein.
Diese Degeneration ist jedoch schleichend und kann Jahre
dauern, Jahre während deren die Patienten eine subjektiv gute
Kniegelenksfunktion und ein normales Gangbild haben.
Die Entwicklung der Arthrose im instabilen Kniegelenk
verläuft in typischen Schritten. Unklar ist der Einfluss des
initialen Traumas, inklusive Hämarthrose und subsequenter
22
Inflammation, im Vergleich zur darauffolgenden Instabilität.
Ein wichtiger und konsistent dokumentierter Aspekt des initialen Traumas ist die Verletzung des subchondralen Knochens, die sich in typischen Formen als Ödem im MRI widerspiegelt (DeAngelis et al, 2010). Wenn auch nicht
komplett, ist dies bereits eine osteochondrale Läsion auf
dem Boden, derer der Knorpel später weiter degeneriert.
Wenn auch nicht experimentell bewiesen, liegt es doch nahe,
dass diese Läsion unabhängig von Stabilität oder Instabilität
die spätere Arthrose begünstigt. Im Falle einer tibiofemoralen Instabilität, sei sie anteroposterior und/oder rotatorisch,
kommt es weiter zu pathologischen, dynamischen und statischen Belastungen im Kniegelenk (Meyer et al, 2008).
Diese können vorbestehende Defekte vergrössern, aber auch
für sich alleine destruktiv wirken. Wichtig ist hierbei, dass
die rotatorische Komponente eine grössere Zerstörungskraft
hat, weshalb Teil-VKB-Rupturen, die nur das anteromediale Bündel betreffen, teils bessere Ergebnisse in der konservativen Behandlung zeigen als solche des posterolateralen
Bündels.
VKB-Ruptur und Meniskus
Die wahrscheinlich wichtigste Komorbidität der VKB-Ruptur
ist der Meniskusschaden, wobei typischerweise der laterale
Meniskus mit dem VKB zugleich reisst, während der mediale Meniskus über die Zeit degeneriert. Meniskusschäden können damit in 27 % der akuten Verletzungen und bis zu 90 %
der chronischen Instabilitäten beobachtet werden (Hart et al,
1982). In der Entstehung der Gonarthrose, sei es nach VKBRuptur oder auch unabhängig davon, spielt der Meniskus eine
essenzielle Rolle und sollte immer in die Beurteilung und
Behandlungsplanung des Knies eingeschlossen werden – gerade bei VKB-Insuffizienz.
Arthrose nach Meniskusteilentfernung
Der Meniskus für sich ist auch alleine entscheidend in der
Arthroseentstehung. Aus Menisektomiestudien wissen wir,
dass die Prävalenz radiologischer Arthrose bis zu 70 % erreichen kann (Roos et al, 2001). Nach Menisektomie erhöht sich
das Arthroserisiko 7-fach im Vergleich zum kontralateralen
Knie (Neyret et al, 1993). Die Kombinationsverletzung VKB
und Meniskus ist dementsprechend problematisch.
Arthrose nach VKB-Ersatz
In Anbetracht der oben dargelegten Fakten wird heute immer
noch oft ein VKB-Ersatz indiziert, nicht nur um das Knie zu
stabilisieren, sondern um Arthrose vorzubeugen. Arthrose im
Sinne von Knorpelschaden soll hier auch den Meniskusschaden miteinbeziehen als faserknorpelige Struktur. Die rezente
Literatur zeigt, dass diese Erwartung nicht gerechtfertigt ist.
Wir legen weiter unten die klinischen Erfahrungen detaillierter dar, aber zusammengefasst haben eine Reihe von Studien
in der jüngsten Vergangenheit gezeigt, dass die Arthroseraten
auch nach VKB-Ersatz hoch sind und bleiben (Claes et al,
2012; Neuman et al, 2008). Interessanterweise konnte aber
Gegenteiliges für Menisken gezeigt werden. In einer retrospektiven Analyse von 6500 Soldaten mit VKB-Ruptur konnte gezeigt werden, dass eine VKB-Rekonstruktion die Rate
Vavken et al.
der Meniskusschäden im Vergleich zur konservativen Behandlung um den Faktor 2 reduziert (Dunn et al, 2004). Bekannt aus klinischer Erfahrung ist auch, dass eine Meniskusnaht mit gleichzeitigem VKB-Ersatz bessere Ergebnisse
zeigt, als eine Meniskusnaht bei intaktem (!) VKB, also primär stabilem Kniegelenk (Stone et al, 1999). Dies ist in erster
Linie auf die Mobilisation von mesenchymalen Stammzellen
aus dem Knochenmark im Rahmen der Tunnelbohrung, vor
allem femoral, zurückzuführen. Ein ähnlicher Effekt kann
durch eine Mikrofrakturierung der Notch während einer Meniskusnaht provoziert werden.
Klinische Evidenz
In der jüngsten Vergangenheit haben grosse klinische Studien
die Frage der Osteoarthrose nach Kreuzband, Ersatz systematisch untersucht und gezeigt, dass konträr zur Erwartungshaltung auch bei den Kreuzband ersetzen Patienten eine relativ
hohe Arthroserate vorliegt (Claes et al, 2012; Neuman et al,
2008, Oiestad et al, 2010). Auch die Inklusion von Risikofaktoren wie Meniskusentfernung, Geschlecht, Gewicht oder
Alter hat gezeigt, dass die Arthrose nach Kreuzband-Ersatz
konsistent und unabhängig vorliegt. Zur genauen Analyse
empfehlen wir rezente Meta-Analysen sowie zum Beispiel
von Claes et al oder Oiested et al für interessierte Leser und
möchten hier nur summativ auf die Ergebnisse der Studien
eingehen (Claes et al, 2012; Oiestad et al, 2010)
Der wichtigste Parameter ist nach wie vor die Teilentfernung des Meniskus aus dem Kniegelenk (Shelbourne et al,
2009). So zeigt sich ein Risiko für Osteoarthrose nach VKBErsatz von 16,4 % für Patienten ohne Meniskusteilentfernung
und von 50,4 % für Patienten mit Meniskusresektion (Oiestad
et al, 2010). Dies entspricht einer Odds ratio von 3,54 oder
einer 3,5-fach erhöhten Wahrscheinlichkeit einer Arthrose
nach VKB-Ersatz im Falle der Entfernung eines Meniskus
(Oiestad et al, 2010). In der kumulativen Analyse zeigt sich
eine Prävalenz von Arthrose nach VKB-Ersatz in der Grössenordnung von 30 % postoperativ. Dies entspricht zwar
nicht solch hohen Zahlen wie in einzelnen Studien angegeben
(Tabelle 1), ist jedoch mit einem von drei Patienten immer
noch klinisch relevant und substanziell.
Diese Zahlen lassen jedoch keinen Hinweis auf die Kausalität beziehungsweise Verknüpfung zwischen VKB-Ruptur
und nachfolgender Arthrose im Kniegelenk ableiten. Die Frage, ob ein initial gesetzter Knorpelschaden unwiederbringlich
zerstört ist, steht nach wie vor im Raum. Es stünde auch die
Möglichkeit im Raum, dass besonders die Patienten mit den
höchsten Funktionen nach VKB-Ersatz das Kniegelenk übernatürlich belasten und damit eine Arthrose produzieren, oder
anders ausgedrückt, dass die Arthrose erst durch ein besonders gut funktionierendes Kniegelenk paradoxerweise erreicht werden kann. Ähnliche Probleme konnten auch in der
Arthrose nach Schulterstabilisierung gesehen werden, wo oft
auf der einen Seite eine Hyper-Kompression nach OP einen
Risikofaktor, auf der anderen Seite die Überbelastung der
Schulter nach Wiederherstellung der Stabilität einen anderen
Risikofaktor für spätere Arthrose darstellt (Brophy, 2005).
Ein wichtiges Ergebnis, das wiederum die protektive Wirkung des VKB-Ersatzes auf den Gelenkknorpel unterstützt,
ist der Unterschied in Arthroserate bei zeitversetztem Ersatz.
Radiologische Studien haben gezeigt, dass bei verzögertem
VKB-Ersatz, im Vergleich zu akuter Behandlung, eine deutlich höhere Rate an medialer Arthrose besteht, bei jedoch
Kreuzband und Arthrose
23
unveränderter Degeneration des patellofemoral und lateralen
Gelenkes (Jomha et al, 1999; Järvela et al, 1999). Dabei ist
besonders hervorzustreichen, dass es sich hier um konventionelle Bildgebung handelt und daher schon fortgeschrittene
Arthrose beschrieben wird und nicht mehr die biologisch behandelbare Früharthrose.
Neuigkeiten aus dem Tiermodel
Die VKB-Transektion ist eines der am weitverbreitesten
Tiermodelle der chirurgisch induzierten Pangonarthrose.
Durch die gezielte Transektion kommt es zu einer akuten Instabilität, welche schnell zur Arthrose führt. Da diese Degeneration jedoch weitgehend irreversibel ist, werden diese
VKB-Modelle vor allem für die Erforschung der Arthrose
selbst verwendet, während fokale Defekte zur Erforschung
der Arthrosebehandlung bevorzugt werden.
Während Grosstiermodelle sehr verlässliche Modelle für
die humane Arthrose sind, gibt es einige wichtige anatomische Variablen, die in der Interpretation zu berücksichtigen
sind. So ist zum Beispiel im Schafmodel die Sehne des Extensor Digitorum Longus eine senkrecht verlaufende, intraartikuläre Struktur und damit ein Stabilisator gegen anteroposteriore Translation. Im Hund ist das VKB oder eigentlich
das Kraniale Kreuzband (KKB) nur ein Ko-Stabilisator, sodass in der Behandlung der KKB Ruptur auf die Slope-Anpassung mittels Tibial plateau leveling Osteotomie (TPLO)
und die extra-artikuläre Stabilisierung via tibiofabellärem
Ligament gesetzt wird.
Nichtsdestotrotz ist das kanine Model eine wichtige Quelle für die Arthroseforschung aufgrund der hohen strukturellen
Homogenität kaniner und humaner Metalloproteinasen
(MMPs) und des Komplementsystems (Fernihough et al,
2004). Nach Kreuzbandtransektion kommt es hier binnen 8
Wochen zur Osteophytenbildung und Knorpelerosion in allen
Kompartimenten. In rezenten Studien konnte hier die wichtige Rolle des TGF-β-MMP-13 Pathway und die mehr oder
minder sofortige Erhöhung von Knorpelabbaumarkern in der
Gelenkflüssigkeit nach Kreuzbandtransektion gezeigt werden
(Moreau et al, 2011). Ganz besonders interessant ist, dass sowohl nach Transektion als auch nach Setzen eines fokalen
Defektes ähnliche Veränderungen im Proteoglykanmetabolismus und MMP Levels auftreten. Dies weisst auf Gemeinsamkeiten in der Arthroseentstehung hin, die therapeutisch genutzt werden könnten (Marijnissen et al, 2002).
Zwei weitere wichtige Faktoren konnten in Hasen- und
Schafstudien gezeigt werden. Im Hasenmodel der VKB-Transektion konnte VEGF als wichtiger Faktor in der Osteophytenformation identifiziert werden (Hashimoto et al, 2002).
Das ist auch biologisch plausibel, da VEGF auf der einen
Seite MMP-1- und MMP-3-induziert und so mit dem TGFβ-MMP-13 Pathway der Arthrose verknüpft ist, als dass es
auch in der Zone der Kalzifikation in der Wachstumsfuge
hoch expremiert wird. In Schafstudien wiederum konnte gezeigt werden, dass die Oberflächenlubrikation des Knorpels
nach Kreuzbandtransektion oder Menisektomie gestört ist
(Young et al, 2006). Dies unterstützt die positiven Ergebnisse,
die mit Hyaluronsäure und ähnlichen Produkten in instabilen
Arthrosen gesehen wurden (Chau et al, 2012).
Tabelle 1: Arthrose mit und ohne Teilmeniskusentfernung (TME)
Nachuntersuchung (Jahre)
OA (%)
total
TME (%)
OA (%)
ohne TME
OA (%)
mit Tme
BTB
11
79
66
67
85
2006
BTB
16
12
–
–
–
Fink
2001
BTB
11
50
–
–
–
Hertel
2005
BTB
11
24
48
11
38
Kessler
2008
BTB
11
3
0
3
Lebel
2008
BTB
12
18
34
9
35
Lerat
1998
BTB + ITB
12
15
53
5
23
Lohmander
2004
BTB
12
56
–
–
–
Meuffels
2009
BTB
10
48
68
–
–
Meystre
1998
HS + ITB
10
18
44
0
42
Oiestad
2010
BTB
12
73
59
57
85
Pernin
2010
BTB + ITB
25
54
52
39
69
Pinczewski
2007
BTB oder HS
10
2
–
–
–
Salmon
2006
BTB
13
21
–
–
–
Seon
2006
BTB
11
43
57
20
61
Shlebourne
2009
BTB
14
10
49
7
13
Autor
Jahr
Grafttyp
Cohen
2007
Drogset
BTB = bone-tendon-bone, HS = hamstring, OA = Osteoarthrose, TME = Teilmenisektomie
24
Zusammenfassung
Die Ruptur des VKB stellt ein essenzielles Problem für die
Kniestabilität dar. Die resultierende Instabilität ist ein Problem für sich und kann als solches sehr erfolgreich chirurgisch
behandelt werden. Die resultierende Instabilität stellt aber
auch einen Risikofaktor für Knorpel- und Meniskusschaden
dar. Die chirurgische Stabilisierung des Knies hat zwar positive Effekte für den Meniskus, kann aber die Arthrose nur
begrenzt aufhalten. Die Langzeitarthroserate nach VKB-Ersatz ist mit knapp 30 % zwar nicht so hoch, wie in einzelnen
Studien angegeben, aber doch klinisch relevant. In Verbindung mit einer Meniskusproblematik kann diese Rate auch
bis 50 % ansteigen. Wir empfehlen im Gespräch mit dem Patienten, auf diese Fakten einzugehen.
Korrespondenz an:
PD Dr. med. Geert Pagenstert, Leitender Arzt, Orthopädische
Universitätsklinik Basel, Universitätsspital Basel, Spitalstr. 21,
4031 Basel, [email protected], Tel. +41 61 265 78 00
Bibliographie
1. Biau DJ, Tournoux C, Katsahian S, Schranz PJ, Nizard RS.
Bone-patellar tendon-bone autografts versus hamstring autografts for
reconstruction of anterior cruciate ligament: meta-analysis. BMJ. 2006
Apr 29; 332(7548): 995–1001.
2. Biau DJ, Tournoux C, Katsahian S, Schranz P, Nizard R.
ACL reconstruction: a meta-analysis of functional scores. Clin Orthop
Relat Res. 2007 May; 458: 180–7.
3. Brophy RH, Marx RG. Osteoarthritis following shoulder instability.
Clin Sports Med. 2005 Jan; 24(1): 47–56.
4. Chau JY, Chan WL, Woo SB, Cheng SC, Wong TM, Wong TK,
Yen CH, Wong K, Wong WC. Hyaluronic acid instillation following
arthroscopic anterior cruciate ligament reconstruction: a double-blinded, randomised controlled study. J Orthop Surg (Hong Kong). 2012
Aug; 20(2): 162–5.
5. Claes S, Hermie L, Verdonk R, Bellemans J, Verdonk P. Is osteoarthritis an inevitable consequence of anterior cruciate ligament reconstruction? A meta-analysis. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2012 Oct
26. [Epub ahead of print]
6. Deangelis JP, Spindler KP. Traumatic Bone Bruises in the Athlete's
Knee. Sports Health. 2010 Sep; 2(5): 398–402.
7. Dunn WR, Lyman S, Lincoln AE, Amoroso PJ, Wickiewicz T, Marx
RG. The effect of anterior cruciate ligament reconstruction on the risk
of knee reinjury. Am J Sports Med. 2004 Dec; 32(8): 1906–14.
8. Fernihough J, Gentry C, Malcangio M, Fox A, Rediske J, Pellas T, Kidd
B, Bevan S, Winter J. Pain related behaviour in two models of osteoarthritis in the rat knee. Pain. 2004 Nov; 112(1–2): 83–93.
9. Frobell RB, Roos EM, Roos HP, Ranstam J, Lohmander LS. A randomized trial of treatment for acute anterior cruciate ligament tears. N
Engl J Med. 2010 Jul 22; 363(4): 331–42.
10.Hashimoto S, Creighton-Achermann L, Takahashi K, Amiel D, Coutts
RD, Lotz M. Development and regulation of osteophyte formation du-
Vavken et al.
ring experimental osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2002 Mar;
10(3): 180–7.
11.Järvelä T, Nyyssönen M, Kannus P, Paakkala T, Järvinen M. Bone-patellar tendon-bone reconstruction of the anterior cruciate ligament. A
long-term comparison of early and late repair. Int Orthop. 1999; 23(4):
227–31.
12.Jomha NM, Pinczewski LA, Clingeleffer A, Otto DD. Arthroscopic
reconstruction of the anterior cruciate ligament with patellar-tendon
autograft and interference screw fixation. The results at seven years. J
Bone Joint Surg Br. 1999 Sep; 81(5): 775–9.
13.Katz JN, Brophy RH, Chaisson CE, de Chaves L, Cole BJ, Dahm DL,
Donnell-Fink LA, Guermazi A, Haas AK, Jones MH, Levy BA, Mandl
LA, Martin SD, Marx RG, Miniaci A, Matava MJ, Palmisano J, Reinke
EK, Richardson BE, Rome BN, Safran-Norton CE, Skoniecki DJ, Solomon DH, Smith MV, Spindler KP, Stuart MJ, Wright J, Wright RW,
Losina E. Surgery versus physical therapy for a meniscal tear and osteoarthritis. N Engl J Med. 2013 May 2; 368(18): 1675–84.
14.Marijnissen AC, van Roermund PM, Verzijl N, Tekoppele JM, Bijlsma
JW, Lafeber FP. Steady progression of osteoarthritic features in the
canine groove model.Osteoarthritis Cartilage. 2002 Apr; 10(4): 282–9.
15.Meyer EG, Baumer TG, Slade JM, Smith WE, Haut RC. Tibiofemoral
contact pressures and osteochondral microtrauma during anterior cruciate ligament rupture due to excessive compressive loading and internal
torque of the human knee. Am J Sports Med. 2008 Oct; 36(10): 1966–77.
16.Moseley JB, O'Malley K, Petersen NJ, Menke TJ, Brody BA, Kuykendall DH, Hollingsworth JC, Ashton CM, Wray NP. A controlled trial of
arthroscopic surgery for osteoarthritis of the knee. N Engl J Med. 2002
Jul 11; 347(2): 81–8
17.Moreau M, Rialland P, Pelletier JP, Martel-Pelletier J, Lajeunesse D,
Boileau C, Caron J, Frank D, Lussier B, del Castillo JR, Beauchamp G,
Gauvin D, Bertaim T, Thibaud D, Troncy E. Tiludronate treatment improves structural changes and symptoms of osteoarthritis in the canine
anterior cruciate ligament model. Arthritis Res Ther. 2011 Jun 21;
13(3):R98.
18.Neuman P, Englund M, Kostogiannis I, Fridén T, Roos H, Dahlberg LE.
Prevalence of tibiofemoral osteoarthritis 15 years after nonoperative
treatment of anterior cruciate ligament injury: a prospective cohort study. Am J Sports Med. 2008 Sep; 36(9): 1717–25.
19.Neyret P, Donell ST, Dejour H. Results of partial meniscectomy related
to the state of the anterior cruciate ligament. Review at 20 to 35 years.
J Bone Joint Surg Br. 1993 Jan; 75(1): 36–40.
20.Oiestad BE, Holm I, Aune AK, Gunderson R, Myklebust G, Engebretsen
L, Fosdahl MA, Risberg MA. Knee function and prevalence of knee
osteoarthritis after anterior cruciate ligament reconstruction: a prospective study with 10 to 15 years of follow-up. Am J Sports Med. 2010 Nov;
38(11): 2201–10.
21.Roos EM, Ostenberg A, Roos H, Ekdahl C, Lohmander LS. Long-term
outcome of meniscectomy: symptoms, function, and performance tests
in patients with or without radiographic osteoarthritis compared to matched controls. Osteoarthritis Cartilage. 2001 May; 9(4): 316–24.
22.Shelbourne KD, Gray T. Minimum 10-year results after anterior cruciate ligament reconstruction: how the loss of normal knee motion compounds other factors related to the development of osteoarthritis after
surgery. Am J Sports Med. 2009 Mar; 37(3): 471–80.
23.Stone KR. Current and future directions for meniscus repair and replacement. Clin Orthop Relat Res. 1999 Oct;(367 Suppl):S273–80.
24.Young AA, McLennan S, Smith MM, Smith SM, Cake MA, Read RA,
Melrose J, Sonnabend DH, Flannery CR, Little CB. Proteoglycan 4
downregulation in a sheep meniscectomy model of early osteoarthritis.
Arthritis Res Ther. 2006; 8(2):R41. Epub 2006 Jan 31.
25.Wong JM, Khan T, Jayadev CS, Khan W, Johnstone D. Anterior cruciate ligament rupture and osteoarthritis progression. Open Orthop J. 2012;
6: 295–300. doi: 10.2174/1874325001206010 295. Epub 2012 Jul 27