Allgemein Prinzipiell müssen Ovarialzysten, die vorwiegend

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Allgemein
Prinzipiell müssen Ovarialzysten, die vorwiegend funktionell sind, von genuinen
Ovarialtumoren abgegrenzt werden. Funktionelle Ovarialzysten sind:
•
•
•
•
Follikelzyste
polyzystisches Ovar
Corpus-luteum-Zyste und
Thekaluteinzyste.
(Information für Patienten zum Thema "Ovarialzysten")
Differentialdiagnosen zu funktionellen Ovarialzysten und genuinen zystischen
Ovarialtumoren sind die Hydrosalpinx als Restzustand nach Adnexitis oder bei
abflußgestörter Tuba uterina und Paraovarialzysten. Paraovarialzysten werden
entwicklungsgeschichtlich als Überreste des Wolff’schen Ganges gedeutet und haben daher
keinen direkten Bezug zum Ovar. Funktionelle Ovarialzysten sind ca. zehnmal häufiger als
genuine Ovarialtumoren. Sie können durch diagnostische Maßnahmen, wie gynäkologische
Untersuchung, Ultraschall oder Computertomogramm, häufig nicht von genuinen
Ovarialtumoren unterschieden werden. Daher ist die operative Abklärung, z. B. durch
Laparoskopie (Video 1
, 2
; Gutachten), notwendig, wenn sich die Zyste nach
hormoneller Behandlung mit östrogenbetonten Kontrazeptiven nicht zurückbildet oder
Ovarialtumoren durch Stieldrehung zur Entwicklung aktuer Beschwerden führen.
Bei den genuinen Ovarialtumoren unterscheidet man
•
•
•
epitheliale Tumoren,
Keimstrang-Stroma-Tumoren und
Keimzell-Tumoren.
Epitheliale Tumoren werden wiederum in
•
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•
benigne Tumoren,
Borderline-Tumoren und
maligne Tumoren untergliedert.
Von den benignen Ovarialtumoren kommen am häufigsten das
•
•
•
•
•
seröse Zystadenom,
mucinöse Zystadenom,
endometroide Zystadenom,
Brennertumor und das
Adenoakanthom vor.
Benigne Ovarialtumoren können als Vorstufen der malignen Varianten angesehen werden.
Dieser Zusammenhang kann allerdings nur aus morphologischen Beobachtungen abgeleitet
werden, bei denen benigne und maligne Komponenten in einem Tumor direkt nebeneinander
vorkommen. Das genaue biologische Potential der benignen Tumoren ist jedoch unbekannt,
da Verlaufsbeobachtungen nicht vorliegen.
Borderline ("low malignant potential") Tumoren des Ovars
Morphologie
Die Proliferation des Oberflächenepithels des Ovars führt bei den epithelialen Tumoren
zu zellulären Veränderungen, die sich beim Borderline-Tumor dadurch auszeichnen, daß
•
•
•
•
stratifiziertes, mehrschichtiges Epithel,
zelluläre Atypie,
zunehmende mitotische Aktivität und
fehlende destruierende Invasion vorliegen.
Bei der histologischen Untersuchung eines Borderline-Tumors muß pro Zentimeter Tumor
mindestens ein histologischer Schnitt angefertigt werden, um ein invasives Geschehen
auszuschließen. Tumoren der Stadien I, II, III oder IV unterscheiden sich morphologisch nicht
voneinander. Man differenziert bei den Borderline-Tumoren des Ovars verschiedene
histologische Typen, von denen die häufigsten im folgenden angegeben sind.
Diagnose
Die
Verdachtsdiagnose
auf
einen
Borderline-Tumor
wird
am
häufigsten
durch Ultraschalluntersuchung gestellt. Sonographisch erkennt man eine nach außen hin
glattwandige Zyste, die nach innen eine oder mehrere solide zapfenförmige Auflagerungen
aufweist. Der Inhalt ist serös oder mucinös. Bei der klinischen Untersuchung fällt eine
Resistenz im Bereich eines oder beider Eierstöcke auf. Die Oberfläche ist meist glatt und im
Douglas werden überlicherweise keine Implantate getastet. Die endgültige Diagnose wird
operativ (laparoskopisch oder per laparotomiam) gestellt.
Staging
Unabhängig von der Größe und dem Aussehen des Primärtumors muß bei der chirurgischen
Abklärung eine Peritonealzytologie entnommen werden. Liegt primär Flüssigkeit im Douglas
vor, so wird diese Flüssigkeit aspiriert und zytologisch untersucht. Andernfalls muß mit 50
bis 100 ml Kochsalz das kleine Becken gespült und die Lavageflüssigkeit der zytologischen
Untersuchung zugeführt werden. Eine partielle Omentektomie sowie eine pelvine und
paraaortale Lymphonodektomie sind weitere obligate Bestandteile des Staging. Sämtliche auf
Tumor verdächtige Areale der peritonealen Oberflächen im Abdomen müssen biopsiert
werden; zudem sind systematische Biopsien vom Peritoneum des kleinen Beckens, den
parakolischen Rinnen und vom Diaphragma angezeigt. 21 % der Borderline-Tumoren werden
im Stadium III bzw. IV diagnostiziert.
Diese Verteilung der Stadien zeigt die Notwendigkeit des sorgfältigen chirurgischen Stagings,
da bei alleiniger Entfernung des Tumors Absiedlungen übersehen werden.
Die intraperitoneale und retroperitoneale Aussaat sind die wichtigsten Prognosefaktoren: so
lag die Rezidivrate bei Patientinnen mit intraperitonealer Aussaat oder Befall der
retroperitonealen Lymphknoten bei 50 %. Der Lymphknotenstatus korrelierte dabei nicht mit
der Ausdehnung der Erkrankung.
Alle Patientinnen mit negativen Lymphknoten waren nach einer medianen Beobachtungszeit
von 41,5 Monaten rezidivfrei (n=27). Von Patientinnen mit positiven Lymphknoten waren
dagegen nur 86 % rezidivfrei (6 von 7).
Prognose
Die 5-Jahres-Überlebensrate für alle Stadien der Borderline-Tumoren liegt bei 95 %, für das
Stadium I und II bei 97 % und für die Stadien III und IV bei 88 %.
Diese Raten sind signifikant höher als für das invasive epitheliale Ovarialkarzinom. Rezidive,
die nach Borderline-Tumoren auftreten, können durch drei Mechanismen erklärt werden:
•
•
•
Fehldiagnose oder inadäquates Tumorsampling: Der Originaltumor war in
Wirklichkeit ein invasives Karzinom.
langsames Wachstumspotential: Langsame Tumorproliferation und schlechtes
Ansprechen auf Chemo- oder Radiotherapie.
Umwandlung der Zellen in invasive Zellinien: Eine zurückgelassene Zellinie eines
Borderline-Tumors entwickelt sich über eine gewisse Zeitspanne in ein invasives
Karzinom.
Der Ploidiegehalt der Borderline-Tumoren scheint von prognostischer Bedeutung.
Patientinnen mit aneuploiden Tumoren haben eine signifikant verringerte Überlebensrate
gegenüber Patientinnen mit euploiden Tumoren.
Dabei korreliert der Ploidiegehalt mit dem Stadium der Erkrankung: im Stadium IA sind nur
30 % der Tumoren aneuploid, während im Stadium III 70 % der Tumoren aneuploid sind. Es
ist jedoch unklar, ob der Ploidiegehalt als unabhäniger Prognosefaktor gelten kann.
Therapie
Beim Stadium I ist eine eingeschränkte chirurgische Behandlung mit einseitiger
Adnexektomie möglich und bei Nulliparae kann in Ausnahmefällen auch eine teilweise
Erhaltung der Ovarien angestrebt werden. Die Mitentfernung des Uterus oder des
kontralateralen Ovars bei einseitigem Tumor verbessert die Prognose nicht (Tazelaar et al.
1985). Besteht kein Kinderwunsch und ist die Patientin bereits peri- oder postmenopausal, so
sollte auch im Stadium I eine Entfernung von beiden Ovarien und Uterus erfolgen. Die
Entnahme von Anteilen des großen Netzes, Peritonealbiopsien und pelvinen sowie
paraaortalen Lymphknoten ist unabhängig von der Ausdehnung des Tumorleidens und von
evtl. noch bestehendem Kinderwunsch obligat (siehe Staging). Die Wertigkeit der adjuvanten
Chemotherapie oder intraperitonealen Radiotherpie bei Borderline-Tumoren des Ovars
Stadium
II
IV
wurde
bisher
nicht
systematisch
untersucht.
Von den 93 Patientinnen, die eine adjuvante Therapie erhalten hatten, waren 83 % rezidivfrei,
während dies bei der Gruppe ohne adjuvante Therapie für nur 48 % der Patientinnen galt.
Trotzdem sind Daten dieser kleinen Fallstudie keinesfalls beweisend, da kein prospektiver
randomisierender Vergleich durchgeführt wurde.
Pseudomyxoma peritonei
Das Pseudomyxoma peritonei stellt ein seltenes und fatales Krankheitsbild dar.
Ausgangspunkt ist eine semimaligne Neoplasie des Ovars oder der Appendix. Die Prävalenz
beträgt 2 in 10 000 Laparotomien. Die Verstreuung von Zysteninhalt führt zu
massiven intraabdominalen Ansammlungen von mucinösem Material, welches im weiteren zu
abdominaler Schmerzsymptomatik, Gewichtsverlust, gastrointestinalen Beschwerden und
schließlich zum Tod durch Ileus führt (Mann et al., 1990).
Pathogenese
Der Entstehungsmechanismus des Pseudomyxoma peritonei ist nicht geklärt. Alternativ
handelt es sich um Metastasen eines ausdifferenzierten mucinösen Adenokarzinoms oder um
benigne Neoplasien des Ovars oder der Appendix, wobei entweder
•
•
•
eine spezielle Reaktion des Peritonealepithels auf das gelartige Material, das von der
Zyste abgesondert wird, entsteht,
mucinöses Epithel, das bei der Ruptur einer Zyste austritt, sich im Bereich des
Peritoneums implantiert und anschließend proliferiert oder
tumorigene Stimuli multifokale Neoplasien oder Metastasen der Peritonealoberfläche
verursachen (Mann et al., 1990).
Morphologie
Folgende morphologische Kriterien müssen für die Diagnose Pseudomyxoma peritonei
vorliegen:
•
•
mucinös, zystadenomatös, ausdifferenzierter Tumor,
unregelmäßige Mucinansammlung im Stroma mit Zylinderepithelfragmenten und
•
"Goblet-Cells" (Kelch-Zellen) im Epithel des Ovarialtumors und in den peritonealen
Metastasen (Michael et al., 1987).
Klinik
Die durchschnittliche Überlebenszeit liegt bei 4,2 Jahren und die Langzeitüberlebensrate bei
nur 10 %, was signifikant schlechter ist als für mucinöse Borderline-Tumoren (20-JahreÜberlebensrate 85 %) (Michael et al., 1987).
Therapie
Eine aggressive chirurgische Resektion aller Läsionen ist die Standardtherapie. Die
Wertigkeit einer adjuvanten intraabdominalen photodynamischen Therapie (Sindelar et al.,
1991) oder einer intraperitonealen Chemotherapie (Sugarbaker et al., 1990) wird in Studien
evaluiert.
Epitheliales Ovarialkarzinom
Epidemiologie
Ovarialkarzinome haben die höchste Mortalitätsrate aller gynäkologischen Karzinome. In den
USA treten pro Jahr 24 000 neue Fälle auf, wovon mehr als die Hälfte (13 600 Frauen)
sterben. Der Inzidenzgipfel liegt zwischen 50 und 70 Jahren bei 62 Jahren. Während in der
Prämenopause nur 7 % aller Ovarialtumoren maligne entarten, sind in der Postmenopause 30
% aller Ovarialtumoren bösartig. Für die Frau beträgt das lebenslange Risiko, an einem
Ovarialkarzinom zu erkranken, 1,4 %.
Faktoren für und gegen die Entstehung des Ovarialkarzinoms (Brinton and Hoover, 1992)
Risikofaktor
Geschätztes relatives Risiko
Ovarialkarzinom
Familienanamnese
In Nordamerika
lebende Frauen
i.
u.
d.
3-4
Nordeuropa
2-5
Infertilitäts-Anamnese
2-5
Nulligravidität
2-3
Hoher Sozio-ökonomischer Status
1,5-2
Perineale Talkexposition
1,5-2
Späte Menopause
1,5-2
Frühe Menarche
1,5
Zustand nach Hysterektomie
0,5-0,7
Orale Antikonzeption
0,3-0,6
Die überwiegende Mehrzahl (95 %) aller Ovarialkarzinome sind sporadisch und nur 5 % sind
durch eine familiäre Belastung bedingt:
•
•
•
Organspezifisches familiäres Ovarialkarzinom
Familiäres Mamma-Ovarkarzinom-Syndrom
Lynch II Syndrom: Colon-Ovarialkarzinom.
Beim organspezifischen familiären Ovarialkarzinom liegt der Altersgipfel ca. 10 Jahre früher
als beim nicht familiärem Ovarialkarzinom. Frauen mit erst- oder zweitgradigen Verwandten,
die vor dem 50. Lebensjahr an einem Ovarialkarzinom erkranken, haben ein erhöhtes Risiko,
ein defektes Gen zu tragen.
Das familiäre Mamma-Ovarialkarzinom-Syndrom ist mit dem BRCA1-Gen auf Chromosom
17Q assoziiert. Frauen mit einem Mammakarzinom haben insgesamt ein 2 bis 4fach erhöhtes
Risiko, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken.
Das Lynch II Syndrom stellt eine Kombination des Lynch I Syndrom (familiäres
Colonkarzinom) mit Ovarial-, Endometrium-, Mamma- und anderen Karzinomen aus dem
Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt dar. Das Risiko für ein Ovarialkarzinom ist bei Frauen
aus solchen Familien gegenüber der Normalbevölkerung um das 3fache erhöht.
(Video "Krukenberg-Tumor mit Ovarmetastasen"
)
Langzeitanwendung von oralen Kontrazeptiva kann das Risiko für die Entstehung eines
Ovarialkarzinoms vermindern: Das relative Risiko bei Anwendung von oralen Kontrazeptiva
kann auf 0,6 (um 40 %) gesenkt werden, der protektive Effekt ist bereits nach 3 bis 6
Einnahmemonaten vorhanden und hält bis zu 15 Jahre an (CDC and NIH Study Group, 1987).
Morphologie
(Video "Ovarialtumoren"
)
Histologische
Klassifikation
der
Ovarialtumoren
aus R. L. Voet, Color Atlas of Obstetric and Gynecologic Pathology, 1997.
Bemerkungen zur histologischen Klassifikation: Aufbau des Ovars aus 3 histogenetisch
unterschiedlichen Geweben. Dementspechend unterscheidet die WHO Klassifkation drei
Tumorhaupttypen:
Ausgangspunkt:
Proliferation
des
Müllerschen
Oberflächenepithels
II
Keimstrang-Stroma- Ausgangspunkt:
endokrin
differenziertes
GonadenTumoren:
Mesenchym
III Keimzelltumoren:
Ausgangspunkt: omnipotente Keimzelle
I Oberflächenepithel-Tumoren:
Die epithelialen Ovarialtumoren werden ferner unterklassifiziert entsprechend der
verschiedenen Differenzierungsrichtungen des Müllerschen Oberflächenepithels (serös,
mucinös, endometrioid, hellzellig,transitional) und entspreched des Proliferationsgrades
jeweils in benigne Tumoren, an der Grenze zu maligne stehende Borderline Tumoren und in
maligne Tumoren invasive Karzinome).
I. Oberflächenepitheltumoren
A. Seröse Tumoren
1.Benigne
a)Zystadenom und papiläres Zystadenom
b)Oberflächenpapillom
c)Adenofibrom und Zystadenofibrom
2.Borderline-Tumoren (Tumor mit niedrig malignem Potenial)
a)zystische Tumoren und papillär zystische Tumoren
b) Oberflächenpapillom
c) Adenofibrom und Zystadenofibrom
3.Maligne
a) Adenokarzinom, papilläres Adenokarzinom,
papilläres Zystadenokarzinom
b) papilläres Oberflächenkarzinom
c)malignes Adenofibrom und Zystadenofibrom
B.Muzinöse Tumoren: vom endozervikalen Typ vom intestinalen Typ
1.Benigne
a)Zystadenom und papiläres Zystadenom
2.Borderline-Tumoren (Tumore mit niedrig malignem Potenial)
3.Maligne
papilläres Zystadenokarzinom
C.Endometrioide
1.Benigne
a)Zystadenom
und
papiläres
2.Borderline-Tumoren (Tumore mit niedrig malignem Potenial)
3.Maligne
papilläres Zystadenokarzinom, Adenokarzinom
mit squamöser Differenzierung
D. Klarzellige Tumoren
1.Benigne
2.Borderline-Tumoren
3.Maligne
E. Transitionalzell-Tumoren
1.benigne (Brenner Tumor)
2.Borderline Tumor (poliferierender Brenner Tumor)
3.maligner Brenner Tumor
4.Transitionalzell-Karzinom (non-Brenner-Type)
F. Maligner Müllerscher Mischtumor
1. homologer Typ
2. heterologer Typ
G. Plattenepitheltumoren
H. Epitheliale Mischtumoren
II. Keimstrang-Stroma-Tumoren
A. Granulosa-Zell-Tumor
1. juveniler Typ
2. erwachsener Typ
B. Tumoren der Theka-Fibromgruppe
C. Sertoli-Zell-Tumor
D. Sertoli-Leydig Tumor
E. Gynandroblastom
F. Steroid (lipid) Zell Tumor
III. Keimzelltumoren
A. Dysgerminom
B. Dottersacktumor (verschiedene Differenzierungen)
C. Embryonales Karzinom
D. Choriokarzinom
E. Polyembryona
F. Teratome
1.Unreif
2.Reif
a)solide
b)zystisch ("Dermoidzyste")
Tumoren
Zystadenom
3. monodermal
IV. Mesenchymale Tumoren
V. Sekundäre (metastatische) Tumoren
VI. Varia
(Information für Patienten zum Thema "Ovarialkarzinom")
Screening
Die Sonographie hat für die Erkennung von Ovarialkarzinomen eine Sensitivität von 95 %.
Die Bestimmung des Tumormarkers CA 125 hat eine Sensitivität von 50 % beim Stadium I
und von 60 % beim Stadium I + II. Die Kombination von Sonographie und CA 125 erkannte
14 Karzinome in einem Kollektiv von 27 000 Frauen mit erhöhtem Risiko für ovarielle
Karzinome. Für die definitive Diagnose eines Karzinoms waren hierbei 4 Operationen
notwendig. Bei einer Prävalenz von 0,05 % für das Ovarialkarzinom muß ein Test eine
Sensitivität von 100 % und eine Spezifität von 99 % haben, um einen positiven
Vorhersagewert von 4,8 % zu erreichen.
Das bedeutet, daß in einem Nicht-Risikokollektiv bzw. der Normalbevölkerung 20 Tumoren
operativ abgeklärt werden müssen, um ein Karzinom zu finden. Bisher ist allerdings nicht
gewährleistet, daß eine Kombination von Screening Verfahren wie Sonographie und CA 125
in einer Nicht-Risikopopulation eine Spezifität von 99 % erreicht.
Bei der sonographischen Beurteilung von Ovarialtumoren werden verschiedene Kriterien
verwandt, die zwischen benigne und maligne unterscheiden können (Granberg et al., 1990):
•
•
•
•
•
•
Größe mehr als 5 cm
Echogenität hoch (solide Tumoren)
Aussehen multilokulär
Abgrenzung irregulär
Aszites vorhanden
papilläre intrazystische Formationen.
Zusätzlich scheint ein hoher diastolischer Flow durch vermehrte Neovaskularität ein
zusätzliches Kriterium für die Diagnose "maligne" zu sein (Hata et al., 1989; Bourne et al.,
1989; Fleischer et al., 1991; Kurjak et al., 1991; Kawai et al., 1992; Weiner et al., 1992;
Schneider et al., 1993). Die sonograpische Untersuchung und/oder die CA 125 Bestimmung
ist bisher nicht in das Routinevorsorgeprogramm integriert. Allerdings sollte bei Frauen mit
familiärer Belastung alle 6 Monate eine sonographische Untersuchung durchgeführt werden.
Nach Abschluß der reproduktiven Phase kommt eine prophylaktische Oophorektomie vor
allem bei Frauen mit zwei Verwandten 1. Grades mit Ovarialkarzinom in Frage, wobei die
Oophorektomie aufgrund des multilokulären Entstehungsmechanismus des Ovarialkarzinoms
auch keine absolute Sicherheit gibt. Die Prophylaxe durch Einnahme von oralen
Kontrazeptiva hat bei familiärer Belastung keinen bewiesenen Effekt. Bei Patientinnen mit
Verdacht auf Lynch II Sydrom sollten zusätzlich eine Mammographie, Koloskopie und
Endometriumbiopsie in regelmäßigen Abständen erfolgen.
Frauen
mit
BRCA1oder
BRCA
1-/BRCA2
Mutation:
Der Vorteil eines intensivierten Screenings konnte bisher noch nicht gezeigt werden.
Diagnose
Das Erstsymptom bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom besteht meist in der Zunahme des
Bauchumfanges (Video
). Frühformen, bei denen noch keine intraperitoneale Aussaat
und keine Aszitesbildung vorliegen, werden meist nur im Rahmen der Vorsorgeuntersuchung
entweder durch Palpation oder Sonographie erkannt. Durch Palpation oder Ultraschall
aufgefallende Ovarialtumoren werden laparoskopisch und histologisch (Schnellschnitt) weiter
abgeklärt.
Zur obligaten Diagnostik vor Erstoperation eines wahrscheinlich weit fortgeschrittenen
Ovarialkarzinoms zählen folgende Untersuchungen:
1. Labor: Tumormarker CA 125 und CA 19-9, bei V. a.
Keimzelltumoren, AFP und HCG, übliche präoperative Diagnostik
(Blutbild, Elektrolyte, Gerinnung, Leber- und Nierenwerte)
2. Ultraschall
3. Darmdiagnostik (Magen-Darm-Passage, Rektoskopie, Koloskopie)
4. Mammografie
5. Rö-Thorax
6. CT oder MRT Becken und Abdomen zur präoperativen
Stadieneinteilung
Bei laparoskopischer Abklärung ist wichtig, daß keine intraoperative Ruptur verursacht wird,
da sowohl bei Borderline-Tumoren als auch beim invasiven Karzinom sowie bei KeimstrangStroma- oder Keimzell-Tumoren potentiell Zellen in die Bauchhöhle verschleppt werden
können, was eine anschließende Chemotherapie notwendig machen kann.
Die laparoskopische Diagnostik erlaubt jedoch, mit hoher Sensitivität und Spezifität
Karzinome und Borderline-Tumoren zu erkennen und entsprechend zu behandeln.
Besteht laparoskopisch der Verdacht, daß es sich um keine benigne Zyste handelt, so sollte im
Regelfall das Ovar laparoskopisch abgesetzt und in einen Bergebeutel gebracht werden. Die
Zyste kann im Bergebeutel punktiert und ohne Verschleppung von Tumorzellen durch die
Bauchdecke entfernt werden.
TVS
=
Transvaginal-Sonographie
Staging
Stadieneinteilung
(UICC,
TNM-Kategorien FIGO-Stadien
TX
Primärtumor kann nicht beurteilt werden.
T0
Kein Anhalt für Primärtumor.
T1
I
Tumor begrenzt auf Ovarien.
T1a
IA
Tumor auf ein Ovar begrenzt; Kapsel intakt, kein
Tumor auf der Oberfläche des Ovars.
T1b
IB
Tumor auf beide Ovarien begrenzt; Kapsel intakt,
kein Tumor auf der Oberfläche der beiden Ovarien.
T1c
IC
Tumor begrenzt auf ein oder beide Ovarien mit
Kapselruptur, Tumor an Ovaroberfläche oder maligne
Zellen im Aszites oder bei Peritonealspülung.
T2
II
Tumor befällt ein oder beide Ovarien und breitet sich
im Becken aus.
T2a
IIA
Ausbreitung auf und/oder Implantate an Uterus
und/oder Tube(n).
T2b
IIB
Ausbreitung auf andere Beckengewebe.
1992)
T2c
IIC
Ausbreitung im Becken (IIA oder IIB) und maligne
Zellen im Aszites oder bei Peritonealspülung.
T3 und/oder N1
III
Tumor befällt ein oder beide Ovarien, mit
mikroskopisch nachgewiesenen Peritonealmetastasen
außerhalb des Beckens und/oder regionäre
Lymphknotenmetastasen.
T3a
IIIA
Mikroskopische Peritonealmetastasen jenseits des
Beckens.
T3b
IIIB
Makroskopische Peritonealmetastasen jenseits des
Beckens, größte Ausdehnung 2 cm oder weniger.
T3c
IIIC
Peritonealmetastasen jenseits des Beckens, größte
Ausdehnung mehr als 2 cm, und/oder regionäre
Lymphknotenmetastasen.
IV
Fernmetastasen (ausschließlich Peritonealmetastasen).
und/oder N1
M1
Anmerkung: Metastasen an der Leberkapsel entsprechen T3/Stadium III,
Leberparenchymmetastasen
M1 / Stadium IV. Um einen Pleuraerguß als M1/Stadium IV zu klassifizieren, muß ein
positiver zytologischer Befund vorliegen.
Histopathologisches Grading
GX Differenzierungsgrad
kann
G1 hoch
G2 mittelgradig
G3 gering differenziert und undifferenziert
nicht
beurteilt
werden
differenziert
differenziert
Das Staging des Ovarialkarzinoms sollte immer chirurgisch erfolgen. Ausnahmen stellen
fortgeschrittene Karzinome mit deutlicher Einschränkung des Allgemeinbefindens und
eingeschränkter Operabilität dar. Hierbei kann eine wenig invasive Methode zur
histologischen oder zytologischen Abklärung dienen (Punktion, Laparoskopie,
Tumormarker). Nach adjuvanter Chemotherapie und Reduktion der Tumormasse kommt dann
potentiell die sekundäre chirurgische Behandlung in Frage.
Prognose</A>
CA 125 ist ein wertvoller Tumormarker im Rahmen der Verlaufskontrollstudie des
Ovarialkarzinoms. CA 125 ist v. a. beim fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (Stadium III &
IV) und bei den histologischen Typen "serös" und "undifferenziert" erhöht.
Sensitivität
des
Tumormarkers
Autor
Ca
125
in
Abhängigkeit
Stadium (FIGO)
I und II
III und IV
(Bast, Jr. et al., 1983)
100 %
95 %
(Tholander et al., 1985)
39 %
n.u.
vom
Tumorstadium
(Graves, 1990)
67 %
88 %
(Castelli et al., 1987)
40 %
95 %
(Mann et al., 1988)
23 %
n.u.
(Kudlacek et al., 1989)
33 %
71 %
(Vardi et al., 1989)
n.u.
77 %
n.u. = nicht untersucht
Sensitivität
des
Ca
Histologie
125
serös
vs
Histologie
zum
Zeitpunkt
der
muzinös
endom.
undiff.
(Kaesemann et al., 88 %
1986)
60 %
69 %
95 %
(Sevelda et al., 1987)
91 %
92 %
83 %
100 %
(Halila et al., 1988)
n. u.
40 %
n.u.
n.u.
67 %
80 %
95 %
83 %
33 %
25 %
71 %
(Kaesemann et al., 80 %
1986)
40 %
62 %
90 %
(Sevelda et al., 1987)
88 %
77 %
83 %
100 %
al., 80 %
50 %
40 %
95 %
Primäroperation
Grenzwert 35 U/ml
(Gadducci
1992)
et
al., 84 %
Grenzwert 65 U/ml
(Fioretti et al., 1986)
(Gadducci
1992)
et
n.u. = nicht untersucht
Falsch positive Werte können im Rahmen der präoperativen Abklärung bei Endometriose,
Myomen und allen entzündlichen Erkrankungen des Bauchfells vor. Eine Reihe anderer
Tumormarker wurde im Zusammenhang mit den Ovarialkarzinom untersucht, haben aber
keine klinische Bedeutung erlangt.
Übersicht über
Ovarialkarzinom
die
diagnostische
vor
Wertigkeit
verschiedener
der
Tumormarker beim
Primäroperation
Sensitivität
CA
125 78 - 92 %
Spezifität
95 - 100 %
(Bartel et al., 1989; Sevelda et al., 1987;
Yabushita et al., 1990)
CA
15-3 71 - 87 %
100 %
(Baum et al., 1987; Panici et al., 1989;
Scambia et al., 1990)
CA
19-9 33 - 48 %
81 - 90 %
(Schwartz et al., 1987; Yabushita et al.,
1990)
Ca
72-4 44 - 74 %
93 - 100 %
(Gadducci et al., 1990; Scambia et al., 1990)
CEA
19 - 31
n.a.
97 %
97 %
53 - 81 %
n.a.
76 %
97 %
(Fioretti et al., 1986; Panza et al., 1988)
D-Dimer
(Schröck et al., 1985)
TPA
(Schröck et al., 1986; Kreienberg and
Melchert, 1985; Fioretti et al., 1986,
Yabushita et al., 1990)
CASA
(Yabushita et al., 1990)
Frühes Ovarialkarzinom
Die Prognose des frühen Ovarialkarzinoms ist für das Stadium IA oder IB, Grading I oder II
exzellent. Ob eine adjuvante Chemotherapie bei diesen Stadien die Prognose verbessert, ist
nicht erwiesen.
Bei Stadium IA oder IB mit Grading III sowie beim Stadium IC und IIA, IIB und IIC sollte
unabhängig vom Grading eine adjuvante Therapie erfolgen. Hierbei erscheinen die
intraperitoneale Radiotherapie und Chemotherapie gleichwertig.
Entscheidend ist, daß die Stadieneinteilung (Stadium I) durch ein komplettes Staging, daß
neben der Entfernung des inneren Genitales die radikale Omentektomie und die pelvine und
paraaortale Lymphonodektomie einschließt, abgesichert wurde. Nur wenn chirurgisch
komplett gestaged wurde, kann die Diagnose mit Sicherheit gestellt werden (Gutachten).
Neben dem Grading scheint als histologischer Subtyp vor allem das klarzellige Karzinom
beim frühen Ovarialkarzinom eine deutlich schlechtere Prognose zu haben: so hatten
Patientinnen mit Stadium IA oder IB und Grading I oder II und der histologischen Diagnose
Klarzellkarzinom ein 30 % Rezidivrisiko (Young et al., 1990). Eine second look Abklärung
entweder durch Laparoskopie oder Laparotomie scheint vor allem bei Patientinnen mit
Symptomen indiziert, da hier bei bis zu 80 % ein Rezidiv nachgewiesen werden kann (Walton
et al., 1987).
Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom
Die Prognose bzw. Überlebensrate beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom ist außer vom
Stadium vor allem vom größten Durchmesser des postoperativ verbliebenen Tumorrests als
stärksten und unabhänigen Prognoseindikator abhängig (Hacker et al., 1983).
Patientinnen, die bis auf Resttumordurchmesser von weniger als 5 mm "debulked" werden
konnten, haben eine signifikant bessere Überlebenschance als Patientinnen mit größeren
Tumorresten. Daher sollte die chirurgische Erstbehandlung so ausgedehnt wie möglich sein.
Die weitere Prognose der Erkrankung wird außerdem vom retroperitonealen
Lymphknotenstatus, vom Lebensalter der Patientin und der präoperativ bestimmten
Aszitesmenge beinflußt. Das histologische Grading des Tumors scheint nur in den früheren
Tumorstadien bedeutsam zu sein, obwohl hierüber noch keine allgemeine Übereinkunft
besteht.
In Zukunft liegt das Hauptanliegen bei der Therapie des Ovarialkarzinoms in einer
Individualisierung der Therapie, um diese an das jeweilige spezifische Risiko der einzelnen
Patientin anzupassen. Hilfreich hierfür könnten neue tumorbiologische Prognosefaktoren sein,
welche Frauen mit hohem und niedrigem Risiko unterscheiden lassen. Für Hochrisikofälle
erschließt sich derzeit die Möglichkeit einer Ausweitung der Therapie auf aggressivere
Methoden, die jedoch nur gezielt und in klinischen Studien angewendet werden sollten.
Tumorbiologische
Prognosefaktoren
mit
hoher
Aussagekraft
sind:
Proliferationsparameter:
s-Phase-Gehalt,
Ploidität,
Ki-67-Antigen
- Parameter der invasiven und metastatischen Kapazität: Urokinase, Urokinaseinhibitor PAI-1
Therapie
Chirurgie
Das frühe als auch das fortgeschrittene Ovarialkarzinom sollten primär, falls es der
Allgemeinzustand der Patientin zuläßt, operativ behandelt werden, um eine histologische
Diagnose (im Schnellschnitt) zu ermöglichen. Mittels Laparotomie oder Laparoskopie wird
das Abdomen exploriert.
Die operative Behandlung des Ovarialkarzinoms macht eine große Erfahrung und eine
spezielle Ausbildung erforderlich. Deshalb sollte bei Feststellung eines schwierigen
Operationssitus und dem Fehlen entsprechender Voraussetzungen die Sicherung der Diagnose
durch Biopsie aus dem Ovarialtumor erfolgen und der Eingriff als Probelaparotomie beendet
werden. Inkomplette Operationen können durch Überweisung der Patientin in ein
entsprechend ausgerüstetes operatives Zentrum zu einer Komplettierungsoperation ergänzt
werden. Häufig läßt sich ein als zunächst inoperabel eingeschätztes Ovarialkarzinom bei
entsprechenden perioperativen Versorgungsmöglichkeiten eines großen Krankenhauses doch
noch vollständig resezieren.
Es wird Aszites oder Spülflüssigkeit zur zytologischen Untersuchung entnommen. Beim
frühen einseitigen Ovarialkarzinom und noch bestehendem Kinderwusch kann eine einseitige
Salpingoophorektomie durchgeführt werden. Bei Frauen ohne Kinderwunsch werden beide
Eierstöcke und Gebärmutter entfernt. Im weiteren ist bei der Diagnose Ovarialkarzinom ein
komplettes Staging notwendig, was die Entfernung des großen Netzes, der pelvinen
und paraaortalen Lymphknoten bis in Höhe des Nierenstiels, sowie von multiplen
Peritonealbiopsien einschließt. Alle verdächtigen Areale sollten biopsiert und entfernt werden.
Beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom sind diese beschriebenen Strukturen intraund
retroperitoneal sehr häufig von Tumor infiltriert. Es können breitflächig ausgedehnte oder
einzelstehende Tumorinfiltrationen im Bereich aller peritonealen Überzugsflächen inklusive
Dünn- und Dickdarmserosa bestehen. Hier führen sie häufig zur Einengung des Darmlumens,
so daß Darmresektionen notwendig werden können. Häufig gelingt dies jedoch unter
Erhaltung der Kontinenz und ohne einen Anus praeternaturalis. Ziel der Operation beim
fortgeschrittenen Ovarialkarzinom ist ein ausgedehntes "debulking", wobei die
Tumorresektion soweit gehen sollte, daß makroskopisch kein Tumor mehr erkennbar ist.
Hierbei kann neben dem konventionellen Abtragen mit Skalpell und Blutstillung mittels
hochfrequenter Elektrokauterisation oder Argonbeam auch der Cavitron Ultrasonic Aspirator
(CUSA) hilfreich sein. Allerdings muß beachtet werden, daß diese Methode auch zu
Gerinnungsstörungen führen kann. Nach der primären chirurgischen Behandlung sollte bei
der Patientin so schnell wie möglich eine Chemotherapie durchgeführt werden. Idealerweise
geschieht dies am 5. bis 7. postoperativen Tag.
Chemotherapie (AWMF - Leitlinie - maligne Ovarialtumoren)
Kriterien zur Beurteilung des Chemotherapieerfolges (Meden, 1996)
Vollremission (complete remission, CR):
•
•
Kein Nachweis direkter und indirekter Tumorparameter für mindestens 4 Wochen
Normalisierung der Laborwerte
Teilremission (partial remission, PR):
•
•
•
Reduktion der meßbaren Tumorparameter um > 50% im Vergleich zur Situation vor
Behandlungsbeginn
Dauer dieser Reduktion ≥4 Wochen
Keine neuen Metastasen aufgetreten
Stabile Krankheitsphase (no change, NC):
•
•
Tumorgröße unverändert
Kein Tumorwachstum > 25 %
Progredienz (progression, P):
•
Tumorwachstum > 25 % gegenüber Vortherapie
Adjuvante Chemotherapie beim Ovarialkarzinom im Stadium I
Low
risk
(Stadium
Ia/Ib
G1):
Patientinnen mit einem hochdifferenzierten Ovarialkarzinom der Stadien Ia und Ib (FIGO)
profitieren nicht von einer adjuvanten Chemotherapie. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt nach
adäquatem Staging und chirurgischer Primärtherapie bei größer als 90 %.
High
risk
(Stadium
Ia/Ib,
G3
und
Ic):
Eine Absenkung des Rezidivrisikos ist bei diesen Patientinnen durch eine adjuvante Therapie
wahrscheinlich, eine Verlängerung der Lebenszeit ist möglich.
Primärtherapie der Stadien II - IV
Durch die Einführung von Pallitaxel Mitte der 90er Jahre in die primäre Chemotherapie des
fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms konnten Fortschritte bezüglich des Therapieansprechens
und der Dauer der Remission verzeichnet werden.
Die Kombination Platin / Paclitaxel ist der Kombination aus Platin und einem Akylaus
überlegen. Dies konnten zwei große randomisierte Studien (McGuire, 1996, Piccart, 2000)
belegen. Gleichzeitig wurde nachgewiesen, daß Carboplatin und Cisplatin äquieffektiv sind
(Neijt et al., 2000) bei deutlich reduzierter Langzeittoxizität von Carboplatin. Aus diesen
Gründen ist heute die Kombination aus Carboplatin und Taxol weltweit Standard in der
postoperativen primären Chemotherapie des Ovarialkarzinoms.
Taxol-Carboplatin-Protokoll
Paclitaxel
(Taxol)
175-185
mg/m2
AVC
5
jeweils
Tag
1,
Wiederholung
Kosten pro Zyklus: ca. 1800 Euro
als
3
6
Tag
21
h-Infusion
Carboplatin
(Calvert-Formel)
für
6
Zyklen
Eine Umfrage der AGO (du Bois) zeigte, daß nur etwa 38 % der Patientinnen diese StandardChemotherapie aus Carboplatin und Paclitaxel in Krankenhäusern der Grund- und
Regelversorgung erhielten.
Normalerweise werden sechs Zyklen Chemotherapie im 3wöchigem Abstand verabreicht,
wobei Leukozyten und Thrombozyten zwei Wochen nach Therapie und einen Tag vor einem
neuen Zyklus kontrolliert werden müssen. Der niedrigste Wert (Nadir) wird bei
platinenthaltenden Schemata zwei Wochen nach Therapie erwartet. Liegen die Leukozyten
bei der Nadirzählung unter 1 000 oder die Thrombozyten bei weniger als 50 000, so sollte die
Dosierung im nächsten Zyklus um 25 % reduziert werden. Liegen am Tag vor einem erneuten
Chemotherapiezyklus die Leukozyten unter 3 000 oder die Thrombozyten unter 100 000, so
sollte keine Behandlung durchgeführt werden. Haben sich die Leukozyten und Thrombozyten
dann nach einer weiteren Woche wieder erholt, so sollte die Dosierung trotzdem um 25 %
verringert werden. An weiteren Parametern neben Leukozyten und Thromozyten sollten das
Hämoglobin, die Nierenwerte sowie die Elektrolyte sorgfältig überwacht werden.
Gastrointestinale Nebenwirkungen können durch die Behandlung mit dem Antiemetikum
Ondansetron normalerweise beherrscht werden. Ondansetron wird in einer Dosierung von 0,3
mg/kg 30 Minuten vor der Chemotherapie über 15 Minuten in 50 ml Kochsalz intravenös
verabreicht, gefolgt von 20 mg Dexamethasonnatriumsulfat 15 Minuten vor Behandlung über
einen Zeitraum von 15 Minuten intravenös in 50 ml Kochsalz. Vier Stunden nach der
Chemotherapie kann Ondansetron in einer Dosierung von 0,4 mg/kg per os verabreicht
werden.
Chemotherapie bei Progression oder Rezidiv
Trotz deutlich verbesserter Therapieergebnisse bei der Primärbehandlung des
Ovarialkarzinoms wird dennoch die Mehrzahl der Patientinnen mit fortgeschrittenem
Ovarialkarzinom ein Rezidiv erleiden.
In der Rezidivsituation muß sehr sorgfältig zwischen möglichem Benefit und Belastung für
die
Patientin
unterschieden
werden:
•
rezidivfreies
Intervall
größer
Reinduktionstherapie möglich
•
rezidivfreies Intervall kleiner 6 Monate: platinresistent
6
Monate:
platinsensibel,
platinhaltige
Monotherapieergebnisse mit unterschiedlichen Substanzen (Etoposid (oral), Topotecan,
Treosulfan, Doxorubicin, Gemcitabine, Mitoxantron) führen zu Ansprechraten von maximal
20 %.
Die intraperitoneale und intrapleurale Applikation von Zytostatika als Palliativmaßnahme
wurde in mehreren klinischen Studien untersucht und hat sich als nicht effektiv und als damit
nicht sinnvoll erwiesen. Die ungleichmäßige Verteilung in Folge von Kammerung und
postoperativen Adhäsionen verhindert eine kontrollierte Wirksamkeit und führt andererseits
zu toxischen Konzentrationen an anderer Stelle. Die regionale Chemotherapie wird deshalb
als ungünstige Therapievariante angesehen.
Strahlentherapie
Die Strahlentherapie gehört bei der Behandlung des Ovarialkarzinoms v. a. aufgrund der
erhöhten Morbidität nicht zur Standardtherapie. Daher scheint die Ganzabdomenbehandlung
v. a. nach Tumorreduktion unter 2 cm Restgröße mit 5-Jahres-Überlebensraten
einherzugehen, die dann auch mit Chemotherapie vergleichbar sind.
Ergebnisse
der
Strahlentherapie
Art der Therapie
Pat. (n) Stadien Ergebnisse
pelv. RT vs.
43
beim
I-III
5-Jahres-Überlebensrate
und
Rezidiv-Häufigkeit durch abd.
RT verbessert
I-IV
höhere 5-Jahres-Überlebensrate
bei abd. RT (43% vs. 31%)
I-III
Vorteile für abd. RT nur im
Stadium II
pelv. RT & Chemo.
vs.
76
pelv. RT & abd. RT
(Dembo et al., 1979)
76
pelv. RT vs.
47
pelv. RT & abd. RT
(Delclos and Smith,
1975)
147
pelv. RT +/- Chemo. 58
vs.
pelv. RT & abd. RT
(Dubois et al., 1985) 52
Ovarialkarzinom
abd. RT= Ganzabdomenbestrahlung
pelv. RT =Beckenbestrahlung
Langzeitergebnisse nach Ganzabdomenbestrahlung in Abhängigkeit von der Resttumorgröße
Tumorrest
< 2cm
rezidivfreie
38
Überlebensrate nach 10
Jahren (in %)
vor
RT
Tumorrest vor RT
≥ 2 cm
6
(Dembo et al., 1983)
rezidivfreie
50
Jahren (in %)
14
(Martinez et al., 1985)
rezidivfreie
62
Jahren (in %)
0
(Fuller et al., 1987)
Überlebensrate nach 10 42
Jahren (in %)
10
(Weiser et al., 1988)
Überlebensrate nach 6 41
Jahren (in %)
(Goldberg
1988)
and
n.a.
Peschel,
Immuntherapie
Neuere Untersuchungen lassen erwarten, daß mit der Immuntherapie eine Möglichkeit zur
Ergänzung und Verbesserung der Standardtherapie des Ovarialkarzinoms zur Verfügung
steht.
Prinzipien der Immuntherapie:
I.
II.
III.
Parenterale Gabe von Antikörpern gegen Tumorantigene (z.B. CA 125)
aktive Immunisierung (Vakzination) mit autologen, gereinigten Tumorzellen
Gabe von mit Chemotherapeutika, Toxinen oder Isotopen ("Radioimmuntherapie"),
konjugierten, monoklonalen Antikörpern.
Gentherapie und Ovarialkarzinom
Gentherapie ist definiert als der Transfer von genetischem Material in eine Zielzelle, um mit
der Funktion eines Genes zu interferieren, eine verlorengegangene Funktion wieder
herzustellen oder eine neue Funktion zu initiieren. Ursprünglich wurde Gentherapie initiiert,
um vererbliche genetische Erkrankungen zu therapieren. Da jedoch die meisten humanen
Tumoren das Ergebnis von erworbenen genetischen Veränderungen sind, kann Gentherapie
auch potentiell für die Behandlung von malignen Erkrankungen herangezogen werden.
Fortschritte in Molekularbiologie, Tumorbiologie, Virologie und Immunologie haben zur
Entwicklung von verschiedenen Therapieansätzen und Gentransferstrategien geführt, die
erlauben, das gewünschte genetische Material zu übertragen.
Von besonderem Interesse sind Studien mit dem Tumorsuppressorgen p53 oder der
"Suizidgentherapie".
Gentherapeutische Vektorstrategien beim Ovarialkarzinom
Für eine erfolgreiche Gentherapie müssen verschiedene Kriterien erfüllt sein.
•
•
•
Das therapeutische Gen muß durch einen geeigneten Vektor an die Zielzelle gebracht
werden.
Nachdem das Gen an die Zielzelle gebracht wurde, muß eine Expression des
therapeutischen Gens auf kontrollierbarem Level erfolgen.
Das Einbringen des therapeutischen Gens und seine Expression dürfen für Patientin
und die Umgebung nicht schädigend sein.
Beim Ovarialkarzinom begünstigen der leichte Zugang zur Peritonealhöhle und die
Begrenzung der Erkrankung auf die Bauchhöhle die Entwicklung von Gentherapiestrategien.
Eine Anzahl von viralen und nichtviralen Vektorsystemen wurde für die Genübertragung
entwickelt. Ein Vektor muß effizienten in vivo Gentransfer erlauben. Rekombinante
Retroviren und rekombinante Adenoviren erlauben ein effizientes Übertragen von Genen auf
die Tumorzellen in situ. Zudem wurden beim Ovarialkarzinom nichtvirale Liposomen als
Vektoren eingesetzt. Eine Gentherapie innerhalb der Peritonealhöhle erlaubt, daß keine
Organe außerhalb der Peritonealhöhle in die Behandlung mit einbezogen werden. Der Nutzen
eines Genvektorsystems wird zum einen durch die Effizienz des Gentransfers, zum anderen
durch das Verhältnis von Sicherheit zu Toxizität bestimmt. Klinische gentherapeutische Phase
I Studien haben zum Ziel, die Effizienz des Gentransfers zu verbessern.
Gentherapiebehandlungsstrategien
Gentherapiebehandlungsstragien zielen vor allem auf spezifische Veränderungen von
Tumorzellen und pathophysiologische Veränderungen in Tumoren. Als Strategien werden die
molekulare Chemotherapie, die Kompensierung von Mutationen, die Immunpotenzierung und
die Veränderung der Chemoresistenz eingesetzt.
Molekulare Chemotherapie
Bei der molekularen Chemotherapie werden genetisch codierte Toxine in Tumorzellen
eingebracht und selektiv exprimiert, um eine Eliminierung des Tumors zu erreichen. Der
therapeutische Index einer konventionellen pharmakologischen Chemotherapie besteht in dem
unterschiedlichen toxischen Effekt für normale und maligne Zellen. Bei der Gentherapie soll
das Toxin selektiv in die Tumorzelle eingebracht und exprimiert werden, um den
therapeutischen Index zu verbessern. Die Toxinexpression kann durch direkte oder indirekte
Strategien
erreicht
werden.
Molekulare Chemotherapie: Beim direkten Vorgehen
wird ein Gen benutzt, das für ein Toxin codiert. Beim
indirekten Vorgehen wird eine Vorstufe des Toxins
eingesetzt, das durch ein Gen-codiertes Enzym
aktiviert werden muß, um in ein toxisches Metaboliten
umgewandelt zu werden. Selektive Bereitstellung oder
selektive Expression des benötigten Enzyms
verbessert den therapeutischen Index.
Beim direkten Vorgehen wird ein Gen benutzt, das für ein Toxin codiert. Beim indirekten
Vorgehen wird eine Vorstufe des Toxins eingesetzt, das in einem toxischen Metaboliten
aktiviert werden muß, um schließlich zum Zelltod zu führen. Die Spezifität der
Tumorzerstörung besteht bei diese Methode darin, daß entweder die Zielzelle durch das Toxin
transduziert wird oder transcriptionelle Aktivatoren der Zielzelle benötigt werden, um das
Toxingen zu aktivieren (transductional targeting versus transcriptional targeting). Bei der
indirekten molekularen Chemotherapie wird das Cytosin-Deaminase-Gen oder das Herpes
simplex-Virus Thymidin Kinase-Gen (HSV-TK) benutzt. Cytosin-Deaminase ist ein Enzym,
das in prokaryonten Systemen vorkommt und 5-Fluorozytosin in 5-Fluorouracil umwandelt.
Da 5-Fluorouracil beim Ovarialkarzinom nur einen limitierten Effekt hat, wird es bei diesem
Tumor nicht eingesetzt. Thymidin Kinase ist ein Enzym, das im Rahmen der DNA-Synthese
aktiv ist. Die Expression der HSV-TK ist nicht schädigend für Säugetierzellen. In
replizierenden Tumorzellen führt die Expression der viralen Thymidin Kinase jedoch zur
erhöhten Sensitivität gegenüber Nucleosiden sowie Ganciclovir und Acyclovir.
Monophosphorylierung von Ganciclovir durch HSV-TK führt zu einem zytotoxischen Effekt
durch die virale Thymidinkinase. Ganciclovir wird durch verschiedene zelluläre Faktoren in
eine Triphosphatform phosphoryliert, die in die zelluläre DNA incorporiert wird.
Incorporierung der Triphosphatform des Ganciclovirs führt zu Inhibierung von DNASynthese und RNA-Polymerase-Aktivität, was wiederum zum Zelltod führt. Da die
Säugetierthymidinkinase eine viel geringere Affinität zu Ganciclovir hat, sind normale Zellen
resistent gegen den toxischen Effekt von Ganciclovir, wenn dieses Nucleosid in niedrigerer
Dosierung verabreicht wird. Replizierende Tumorzellen, die zu einer erhöhten Expression des
viralen Thymidinkinasegenes transduziert wurden, besitzen eine verstärkte Zytotoxizität
gegen Ganciclovir. Zudem wurde nach Transduktion mit dem Thymidinkinasegen gefunden,
daß eine größere Anzahl von Tumorzellen zerstört wurden als erwartet war. Dies wird als das
sogenannte "Bystander Effekt" bezeichnet: Endozytose von toxischen Zellresten, Exposition
gegenüber löslichen Toxinen, Zerstörung von Blutgefäßen oder Transfer von
phosphorylierten Ganciclovirmolekülen von HSV-TK-positiven Zellen in HSV-TK-negative
Zellen durch gap junctions können diesen Effekt erklären.
Kompensierung von Mutationen
Die gezielte Ablation von dominanten Onkogenen, der Ersatz eines veränderten Tumor
Suppressorgenes oder die Interferenz mit der Funktion eines Wachstumsfaktors oder ihres
Rezeptors kann durch Kompensierung von Mutationen erreicht werden. Ziel der Gentherapie
ist entweder direkt die DNA, die Messenger-RNA oder das Proteinprodukt.
Oligodeoxynucleotide können an ein dominantes Onkogen auf dem DNA-Level eingesetzt
werden und bilden eine Triple Helix. Solch eine Struktur kann durch die Assoziation einer
Einzelstrang-DNA mit Doppelstrang-DNA geformt werden, wenn diese auf einem Strang
reich an Purinen und auf einem anderen Strang reich an Pyrimidinen ist. Somit kann ein
Triplex formendes Oligonucleotid gewählt werden, das als Ziel eine Polypurin-Polypyrimidin
enthaltende doppelsträngige DNA hat. Solche Regionen werden häufig in der Regulatorregion
Upstream der Zielgene gefunden. Triplex formende Oligonucleotide wurden gegen den Cmyc-Promoter, den epidermalen Wachstumsfaktor Receptor Promotor, den erbB-2 Promotor
und
den
H-ras
Promotor
entwickelt.
Die antisense Technologie wird genutzt, um dominante Onkogene auf dem Messenger-RNALevel anzugreifen. Antisense Oligonucleotide sind RNA-Sequenzen, die zu der MessengerRNA des interessierenden Genes komplementär sind. Antisense Oligonucleotide binden an
die Ziel mRNA und blockieren ein weiteres Ablesen am genetischen Material durch
Einschränkung des Transportes, den Stop der Translation oder Initiierung von Degradation
der
Messenger-RNA.
Mutationskompensierung und Antisense: AntisenseOligonukleotide
sind
komplimentär
zur
messengerRNA (mRNA) des interessierenden Gens,
sie binden an die Ziel-mRNA und verhindern die
weitere Verarbeitung der genetischen Information.
Optimale Ziele für Antisense Ablation stellen solche Gene dar, von denen keine
physiologischen Messenger RNAs vorkommen und damit durch die Antisense RNA
ausgeschaltet werden.. Ziele der Antisense Ablation sind mutierte Formen von K-ras und Hras sowie c-myb, c-myc, insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1 Rezeptor, bcr-abl und das p 53Gen.
Ribozyme sind kleine Oligoribonucleotide, die RNA-Spaltreaktionen an sequenzspezifischen
Orten katalysieren. Die "hammer-head" Klasse der Ribozyme kann in eine charakteristische
Sekundärstruktur falten, die einem Hammer ähnlich ist und den Ziel RNA-Strang im Bereich
von GUA-, GUC oder GUU-Tripletsequenzen spaltet. Ein synthetisches hammer-headRibozym kann gegen ein spezifisches Messenger-mRNA-Molekül gerichtet werden.
Antisense Sequenzen müssen benutzt werden, die mit der Messenger-RNA an den Stellen
hybridisieren, die direkt neben den gewünschten Schnittstellen liegen. Dominante Onkogene,
wie H-ras und bcr-abl wurden im Rahmen der Krebsgentherapie durch Ribozyme als Ziel
behandelt. Tumor-suppressorgene sind sowohl für die Reparatur von DNA-Schäden als auch
für die Induktion von Apoptose und programmierten Zelltod wichtig. Veränderungen des
Tumor-Suppressor-Gens p53 werden in 45 % bis 80 % aller primären Ovarialkarzinome
gefunden. Eine Wiederherstellung von Tumor-Suppressor-Genen haben sich auf p53, das
Retinoblastomogen
und
BRCA1
focusiert.
Dominante negative Mutationen sind Veränderungen der Gensequenz, die nach Translation zu
einem
Protein
führen,
das
keine
Funktion
aufweist.
Durch die heterologe Expression eines mutanten Proteins kann die normale Funktion der
nativen Genproduktion der Zelle inhibiert werden. Dominante negative Mutationen werden
vor allem zur Inhibierung von Proteinen angewandt, die in Multimere assoziieren müssen, um
ihre Funktionen auszüben. Mehrere überexprimierte Tyrosinkinase Wachstumsfaktor
Rezeptorproteine bestehen aus oligomeren funktionellen Einheiten, die als gute Ziele für die
Inhibierung
durch
dominante
negative
Mutationen
dienen
(epidermaler
Wachstumsfaktorrezeptor,
IGF-1-Rezeptor,
Thrombozyten-VEGF-Rezeptor).
Single-Chain-Antikörper stellen eine zusätzliche neue Strategie für die Ablation von
Proteinprodukten eines dominanten Onkogenes dar. Diese Moleküle bestehen aus einer
antigenbindenden variablen leichten und schweren Kette eines Immunglobulinmoleküls,
welches durch einen Peptid-Spacer verbunden wird. Die Expression einer subzellulären (im
endoplasmatischen Retikulum) Form des Single-Chain-Antikörpers, der gegen ein
Onkogenprodukt gerichtet ist, kann dazu führen, daß das entstehende Protein eingeschlossen
wird.
Dies verhindert die Tanslokation auf die Oberfläche der Zelle und unterbricht den autokrinen
Wachstumsfaktorzyklus, der zur malignen Transformation führt. Intrazelluläre Expression
von Single-Chain-Antikörper gegen erb-2 und epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor führen
zur down-Regulierung der Expression an der Zelloberfläche und auch Inhibierung der
zellulären Proliferation.
Immunpotenzierung
Erkenntnisse aus der Tumorimmunologie haben zur Entwicklung von Genstrategietherapien
geführt, die auf tumorassoziierten Antigenen basieren und der Fähigkeit des Immunsystems,
diese Moleküle zu erkennen und damit die Zerstörung einer Tumorzellpopulation einzuleiten.
Dieser Vorgang wird Immunpotenzierung genannt. Man unterscheidet zwei Konzepte, die
passive
und
die
aktive
Immuntherapie.
Immunpotenzierung: Immunpotenzierung umfaßt
Techniken, die zur Verstärkung der Expression
bekannter Tumorantigene oder zur Steigerung der
Zytokinproduktion führen, um die Immunantwort
gegen Tumorzellen zu verbessern.
Bei der passiven Immuntherapie werden präformierte immunologische Elemente benutzt, die
die Immunantwort gegen Tumorzellen augmentiert. Tumorinfiltrierende Lymphozyten oder
tumorassoziierte Lymphozyten werden isoliert und in vitro expandiert. Nach Expansion
werden die Lymphozyten wieder in die Patientin eingebracht. Zusätzlich kann
Gentransfertechnologie benutzt werden, um die expandierte Zellpopulation zu modifizieren,
um die Produktion von Zytokinen zu verstärken oder Bewegungsmuster der tumorassoziierten
Lymphozyten vor Reimplantation zu beeinflussen. Studien in der passiven Immuntherapie
haben sich vor allem auf die Reorientierung der immunologischen Verhaltensmuster von CD8
positiven Tumor infiltrierenden Lymphozyten konzentriert, die durch genetische
Veränderungen chimäre Antikörper/T-cell Rezeptorgene exprimieren. Zudem wurden
Lymphozyten dahingehend genetisch verändert, daß sie Interleukin-2 und
Tumornekrosefaktor
alpha
in
erhöhter
Konzentration
sezernieren.
Die aktive Immuntherapie initiiert oder augmentiert eine Immunantwort gegen vorher nicht
erkannte oder schwach immunogene Tumorantigene. Aktive Immuntherapie beinhaltet
Techniken, die die Expression von bekannten Tumorantigenen erhöhen oder die lokale
Konzentration von Zytokinen und kostimulatorischen Molekülen augmentieren, um die
Immunantwort gegen noch unidentifizierte Tumorantigene zu erhöhen. Anstrengungen bzgl.
Augmentierung der Immunantwort durch erhöhte Expression von bekannten Tumorantigenen
haben sich darauf konzentriert, Konstrukte herzustellen, die diese tumorassoziierten Antigene
codieren, um eine Immunantwort gegen das fremde Antigen einzuleiten. Studien, die das
humane carcinoembryonale Antigen benutzten, haben gezeigt, daß eine humorale und
zelluläre Immunantwort sowie ein Schutz gegen syngenes carcinoembryonales Antigen
exprimierende Kolonkarzinomzellen erreicht werden können. Bei Patientinnen mit
Ovarialkarzinom wurden zytotoxische T-Zellen gegen das erb-2 Oncoprotein nachgewiesen,
was suggeriert, daß dieses Molekül als tumorassoziiertes Antigen fungieren kann. Um eine
Immunantwort gegen unbekannte Antigene auszulösen wurden Genstrategietherapien
entwickelt, die eine lokale immunologische Antwort unterstützen. Tumorzellen werden
genetisch modifiziert, um die Antigen-Erkennung von tumorassoziierten Antigenen zu
verstärken. Gene, die für Zytogene, akcessorische Moleküle oder MHC-Antigene codieren,
werden benutzt. Dieser Ansatz wird "genetische Tumorvaccine" genannt und wurde auch
beim Ovarialkarzinom eingesetzt.
Chemoresistenz (Multi-Drug Resistance, MDR)
Die Antwort von Krebszellen auf Chemotherapie hängt vor allem von der Dosierung ab. Eine
intensivierte konventionelle Chemotherapie hindert die Tumorzelle am Überleben. Epitheliale
Tumoren besitzen jedoch das drug efflux pump glycoprotein (p170) und die MDR1 cDNA.
Dies hat dazu geführt, das MDR1-Gen in hämatopoetische Stammzellen zu transferieren, um
eine Resistenz gegen konventionelle chemotherapeutische Agentien zu erreichen.
Second look Operation oder Nachschauoperation
Deutlich voneinander zu differenzieren sind folgende verschiedene Arten operativer Eingriffe
nach der Primäroperation des Ovarialkarzinoms:
I.
II.
III.
IV.
V.
VI.
Komplettierungsoperation nach inkomplettem ersten Eingriff
Sekundäres Debulking (Interventions-Laparotomie nach Remission auf initiale
Chemotherapie)
Second look Operation
Nachoperation bei Tumorpersistenz trotz vollständiger Chemotherapie ("second
effort")
Operation beim Rezidiv (Früh- oder Spätrezidiv)
Palliative Operation
Der Begriff der "Second look" (SLO) Operation steht für die aus diagnostischen Gründen
durchgeführte und geplante Zweitlaparotomie beim Ovarialkarzinom, wenn nach Operation
und Chemotherapie (4 bis 6 Zyklen) mit klinischen, laborchemischen und apparativen
Methoden eine Komplettremission festgestellt und mit anderen Methoden kein persistierender
Tumor nachgewiesen werden kann. Der Tumormarker CA 125 zeigt, wenn erhöht, das
Vorhandensein von Tumor mit 100 % Genauigkeit an, ein negatives CA 125 kann jedoch
Tumor nicht ausschließen. Auch andere nicht-invasive Untersuchungsmethoden können den
Nachweis einer echten Vollremission nicht führen. Deshalb besteht die einzige Möglichkeit,
Tumorfreiheit nachzuweisen, in der Durchführung der second look Operation.
Übersicht über die diagnostische Wertigkeit verschiedener Tumormarker vor einer Second
look
Operation
CA 125
Sensitivität Spezifität positivprädiktiver
Wert
negativprädiktiver
Wert
33-48 %
93-10%
91-100%
44-60%
69%*
100%
100%
77%
38%
100%
100%
43%
(Fioretti et al.,
1992; Meier et al.,
1988; Schwartz et
al., 1987)
CA 15-3
(Panici et al., 1989)
CA 72-4
(Scambia
1990)
et
al.,
D-Dimer
91%
50%
66%
82%
56%
8%
77%
71%
(Khoo et al., 1988)
CASA
(Ward et al., 1993)
* vorwiegend große Tumormassen
Aus dem Ergebnis einer second look Operation können folgende Therapieoptionen abgeleitet
werden:
•
•
"Consolidation"-Therapie: adjuvante Chemotherapie, um ein Rezidiv nach negativer
second look OP zu verhindern
"Salvage" - Therapie: Versuch der kurativen Chemotherapie bei positiver second look
mit "sekundärem debulking".
Mehrere Studien haben jedoch gezeigt, daß die Überlebenszeit durch die second look
Operation nicht beeinfluß wird, wobei die Operationen ein Risiko für die Patientin darstellt.
Deshalb wird eine strenge Indikationsstellung zur second look Operation gefordert, und sie
sollte nicht mehr fester Bestandteil der Primärtherapie des Ovarialkarzinoms sein.
Bei echten Rezidiven nach optimaler primärer Tumorreduktion können erneute operative
Eingriffe jedoch sinnvoll sein. Es besteht die Chance, nochmals Tumorfreiheit durch
Entferung des Rezidives zu erreichen, wodurch positive Effekte auf die Überlebenszeit zu
erwarten sind. Alte Patientinnen, die bei der Erstoperation Resttumor hatten oder in einem
schlechten Allgemeinzustand sind, haben keinen Nutzen von einer second effort Operation.
Die Radiotherapie nach second look kann bei auf kleine Areale begrenztem Tumorbefall als
alternatives Verfahren dienen. Hierbei ist die Überlebensrate auch eng mit dem primären
Tumorstadium bzw. dem Ergebnis der second look Operation korreliert.
Extraovarielles peritoneales serös papilläres Karzinom
Neben dem primären Ovarialkarzinom ist ein von Peritoneum ausgehender metastasierender
Tumor nicht selten und wird unter dem Verdacht eines Ovarialkarzinoms operiert. Folgende
Synonyme werden für dieses Krankheitsbild verwandt:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Mesodermoma
Papilläres Karzinom des Peritoneum
Serös papilläres Karzinom
Seröser Tumor des Beckens
Ovarielles Karzinom - Syndrom von normaler Größe
multifokale extraovarielles seröses Karzinom
extraovarieller Tumor des serös papilläres Typs
papillär seröser Tumor des Peritoneum
extraovarielles peritoneales serös papilläres Karzinom.
Zur Einordnung unter einen der oberen Begriffe müssen beide Ovarien entweder normal groß
sein oder dürfen nur durch einen benignen Prozeß vergrößert sein. Die extraovarielle
Beteiligung muß größer sein als ovarielle. Es sollten keine ovariellen Komponenten vorliegen
oder die Oberfläche ohne Nachweis einer kortikalen Invasion betroffen sein oder Oberfläche
und Rinde sind zu einer Größe unter 5x5 mm involviert. Histologisch sollten seröse
Veränderungen im Sinne eines papillären Adenokarzinoms vorherrschen (Bloss et al., 1993).
Zwischen 9 und 15 % aller Ovarialkarzinome sind peritoneale Karzinome (Fromm et al.,
1990, Lele et al., 1988, Dalrymple et al., 1989; Killackey et al., 1993).
Als Entstehungsmechanismus werden angeführt:
1. Peritoneum und embryonales "Keimepithel" des Ovars entstammen demselben
mesodermalen Ursprung und unterliegen deshalb dem gleichen Entartungsrisiko
(Müller’sches Epithel und peritoneales Mesothel gehen aus Zölomepithel hervor).
1. Karzinome des Peritoneum gehen von maligne veränderten Zellnestern aus, die als
ovarielles Restgewebe auf dem embryonalen "Weg" der Urkeimzellen im Bauchraum
verblieben sind (Migration der Urkeimzellen aus dem Dottersack über Mesodem in
Urogenitalleiste).
Die Symptome entsprechen den des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms mit rascher
abdomineller Umfangszunahme, Bauchschmerz und tastbarem Tumor.
Im CT oder MRT bzw. bei der operativen Exploration erkennt man multifokale peritoneale
Tumoren und Ovarien von normaler Größe, entweder nicht involviert oder mit kleinen Tumor
- Implantaten auf der Oberfläche.
Histologisch ist auch mittels immunhistochemischer Verfahren kein Unterschied zum
papillären Ovarialkarzinom zu finden. CA 125 ist in gleicher Häufigkeit wie bei einem
primären Ovarialkarzinom erhöht.
Das Behandlungsregime ist identisch wie beim primären Ovarialkarzinom und besteht im
primären Tumordebulking gefolgt von Kombinationschemotherapie.
Keimstrang-Stroma-Tumoren des Ovars
An Keimstang-Stroma-Tumoren des Ovars unterscheidet man
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Fibrom,
Thekazelltumor (Thekom),
Granulosazelltumor (GCT),
Sertoli-Leydig-Zelltumor (Arrhenoblastom),
Hiluszelltumor und
Gynandroblastom
Der Granulosazelltumor ist der häufigste Keimstrang-Stroma-Tumor, wobei man einen
adulten und juvenilen Typ unterscheidet.
44 % des juvenilen Types kommen vor dem 10. Lebensjahr und weitere 34 % vor dem 20.
Lebensjahr vor, wobei die 5-Jahres-Überlebensrate bei 94,4 % liegt (Young and Scully,
1984).
Eine Abgrenzung gegenüber dem Karzinoid oder einem undifferentierten Karzinom ist
manchmal schwierig und folgende Kriterien können hierbei hilfreich sein.
Ca. 5 % aller Granulosazelltumoren verhalten sich maligne und metastasieren. Diese
Metastasierung kann schon bei der Primärdiagnose vorhanden sein, so daß für diese Tumoren
bei der Erstoperation ein ausgedehntes intraund retroperitoneales Staging obligat ist. Wegen
der möglichen Koinzidenz des Granulosazelltumors mit einem Endometriumkarzinom sollte
gleichzeitig die Kürettage durchgeführt werden.
Histologische Kriterien oder Ploidiegehalt sowie Zellproliferationsrate erlauben keinen
Rückschluß auf das biologische Potential des untersuchten Tumors (Hitchcock et al., 1989;
Chada et al., 1990). Eine weitere Studie fand allerdings einen signifikanten Zusammenhang
zwischen Überlebensrate sowie Ploidiegehalt oder S-Phaseindex, wobei jedoch der positive
Vorhersagewert für den Ploidiegehalt nur bei 60 %, für den S-Phaseindex bei 67 % lag
(Klemi et al., 1990).
Beim metastasierenden Granulosazelltumor kommt eine Kombinationtherapie von Cisplatin,
Vinblastin und Bleomycin in Frage, wobei an einer kleinen Fallzahl (n=11) gezeigt werden
konnte, daß Patientinnen mit Resttumor von weniger als 2 cm in jedem Fall eine komplette
Remission erhielten (Colombo et al., 1986). Bei verbliebenem Tumorrest ist auch eine
Strahlentherapie möglich (strahlensensibel).
Beim Granulosazelltumor können noch bis zu 25 Jahre nach Erstdiagnose Rezidive auftreten.
Daher haben nur Überlebensstatistik von mindestens 25 Jahren Dauer eine valide
Aussagekraft. Tumorgröße sowie prä- oder intraoperative Ruptur sind entscheidende
prognostische Faktoren (Gutachten). So liegt die 25-Jahres-Überlebensrate für rupturierte
Tumoren bei nur 60 %, für nicht rupturierte bei 83 % (p< 0,0001); bei einer Tumorgröße von
weniger als 5 cm überlebten 100 % der Patientinnen, verglichen mit nur 92 % bei
Tumorgröße ≥ 5 cm (nicht signifikant) (Bjoerkholm und Silverswaerd, 1991).
Keimzelltumoren
Alle Keimzelltumoren leiten sich von der primordialen Keimzelle ab.
Klassifizierung der Keimzelltumoren des Ovars mit Angabe der jeweiligen Reaktion der
Tumormarker AFP und HCG
20 bis 30 % aller benignen und malignen Ovarialtumoren sind Keimzelltumoren. Nur 3 % der
Keimzelltumoren sind maligne. Bei Frauen unter 20 Jahren sind 70 % der Ovarialtumoren
Keimzelltumoren; davon sind 1/3 bösartig. Als Behandlung ist beim malignen Keimzelltumor
die unilaterale Tumorentfernung meist ausreichend und somit eine Erhaltung der Fertilität
möglich. Liegt eine Metastasierung vor, so kommt die Chemotherapie in Frage, die in
identischer Weise wie bei den Keimstrang-Stroma-Tumoren durchgeführt wird (Cisplatin,
Vinblastin, Bleomycin). Eine weitere Möglichkeit stellt das folgende Schema dar:
Diese Tumoren sprechen sehr gut auf Chemotherapie an. Bei der primären Operation sind ein
ausgedehntes
intraund
retroperitoneales
Staging
obligat.
Empfehlungen zur Tumornachsorge bei gynäkologischen Malignomen
Nachsorge - Ovarialkarzinom
Allgemein:
Für die Nachsorge gynäkologischer Malignome gelten folgende Empfehlungen zum zeitlichen
Abstand
der
Konsultationen:
Zeitraum
1. Jahr
2. Jahr
3. Jahr
4. Jahr
5. Jahr
Häufigkeit
¼ jährlich
¼ jährlich
¼ jährlich
½ jährlich
½ jährlich
•
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Untersuchungsabstände sollten risikoadaptiert variiert werden
Grundsätzlich erbringen Tumormarkerbestimmungen und routinemäßige apparative
Untersuchungen keinen prognostischen Vorteil. Sie sind nur symptomorientiert
einzusetzen.
Speziell:
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Tumorspezifische Anamnese (Schmerzen, Völlegefühl, Inappetenz oder Zunahme des
Bauchumfangs, Gewichtsverlust)
rectovaginale Untersuchung, Kolposkopie der Scheide mit Essigsäure- und Jodprobe
Sonografie (Aszites, Nierenstau, solid-zystische Tumoren im Becken)
Tumormarker CA 125 (nur falls bei der Primärdiagnose erhöht)
Test auf okkultes Blut im Stuhl jährlich (gastrointestinales Zweitkarzinom)
Mammografie und Mammasonografie jährlich (Mamma-Zweitkarzinom)
(Video "Dermoidzyste"
)
(Fallbeschreibung:
Ovarialkarzinom )
Keimzelltumor,
Ovarial-CA,
Trophoblast,
Teratom,
Rezidiv-
Fragen
Kontrazeptiva und Risiko für Ovarialkarzinom
Eine 37jährige Patientin ist besorgt über ihr Risiko, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken.
Sie hat ein orales Kontrazeptivum im Alter von 25 Jahren über 1 Jahr eingenommen und
fragt, ob die Einnahme der Pille ihr Risiko für Ovarialkarzinom erhöht hat.
Antwort
Die Einnahme von oralen Kontrazeptiva vermindert das Risiko für Ovarialkarzinom um ca.
40 %.
Diskussion
Mehrere epidemiologische Studien haben gezeigt, daß die Einnahme von oralen
Kontrazeptiva das Risiko, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, deutlich vermindert.
Dabei haben Kombinationspräparate einen erhöhten protektiven Effekt, verglichen mit
Sequenzpräparaten. Dieser Effekt beginnt bereits 3 Monate nach Einnahmebeginn und steigt
während der ersten 5 Jahre leicht an. Das geringste Risiko wird bei Frauen beobachtet, die
orale Kontrazeptiva über 10 Jahre eingenommen haben. Dieser Effekt wird u. a. darauf
zurückgeführt, daß Ovulationen unterbunden werden. Ovulationen scheinen für die
Entstehung des Ovarialkarzinoms von Bedeutung.
Asymptomatische Ovarialzyste
Eine 39jährige Patientin kommt zur gynäkologischen Routineuntersuchung. Sie hatte bisher
eine Untersuchung pro Jahr, reguläre Menstruationsblutungen und benutzt ein Diaphragma
zur Kontrazeption. Bei der Beckenaustastung zeigt sich ein glatter, asymptomatischer,
mobiler Adnextumor von 5 cm Durchmesser, der als Ovarialzyste imponiert. Welche weiteren
diagnostischen und ggf. therapeutischen Maßnahmen sind indiziert?
Antwort
Die Bestimmung des Tumormarkers CA 125 sollte durchgeführt werden. Da die angeführten
sonographischen Kriterien nicht auf Malignität hindeuten, kann bei normalem CA 125
abgewartet werden. Sollte sich innerhalb von 3 Monaten keine Veränderung ergeben, ist die
diagnostische operative Laparoskopie angezeigt.
Diskussion
Die sonographischen Prognosefaktoren Durchmesser <5 cm, rein zystisch, ohne solide
Anteile, glatte Begrenzung und fehlende Septierung sprechen für einen gutartigen Prozeß.
Zugleich sollten keine Anzeichen für Aszites vorliegen. Liegt zudem der Tumormarker CA
125 im Normbereich, ist ein exspektatives Verhalten für 6 - 12 Wochen möglich. Dann sollte
jedoch laparoskopisch abgekärt werden. Es kann zusätzlich eine Doppler-Untersuchung
durchgeführt werden. Ein Resistenz-Index von≥ 0,8 ist auch als prognostisch günstig
einzustufen. Zeigen CA 125 und Sonographie oder Doppler keinen Anhalt für Malignität, so
kann mit Sicherheit davon ausgegangen werden, daß kein malignes Geschehen vorliegt
(Sensitivität und negativer Vorhersagewert der Kombination beider Methoden 100 %).
Ovarialtumor in der Schwangerschaft
Eine 24jährige Gravida 1, Para 0 kommt zu ihrer ersten Schwangerenvorsorgeuntersuchung in
der 10. Schwangerschaftswoche. Bei der Untersuchung zeigt sich ein 10 cm großer, weicher,
zystischer, nicht schmerzhafter Tumor im Bereich der linken Adnexe. Eine
Ultraschalluntersuchung zeigt eine unilokuläre, dünnwandige Zyste ohne soliden Anteil.
Wie lautet die Differentialdiagnose und wie würden Sie weiter vorgehen?
Antwort
Es handelt sich hierbei am ehesten um eine Corpus-luteum-Zyste. Differentialdiagnostisch
kommen primär ein Zystadenom, ein zystisches Teratom, ein erweichtes Leiomyom oder eine
Beckenniere in Frage.
Diskussion
Glattwandige Zysten unter 6 cm Größe sind in der Schwangerschaft fast immer Corpusluteum-Zysten, die sich nach 14 - 16 Wochen spontan zurückbilden. Neoplasien des Ovars
haben eine Inzidenz von 1 auf 1 000 Schwangerschaften, wobei die Malignitätsrate bei 2,4 %
liegt. Duch das Uteruswachstum kann es in seltenen Fällen zu einer Stieldrehung kommen.
Thekaluteinzysten kommen durch HCG-Überstimulation bei Blasenmole in 25 - 60 % der
Fälle vor. Sind sonographische Kriterien und Tumormarker verdächtig, so wird eine invasive
Abklärung am besten nach der 16. Schwangerschaftswoche durchgeführt. Die Laparoskopie
ist hierbei häufig nicht die Methode der Wahl, da die Zyste hinter der Gebärmutter liegt und
schwer zugänglich ist.
Abgrenzung zwischen Borderline-Tumor und invasivem Karzinom
Eine 25jährige Patientin hat einen großen pelvinen Tumor. Bei der Laparotomie zeigt sich
eine unilokuläre Zyste mit papillären Projektionen. Im Schnellschnitt erhebt sich die Frage, ob
es sich um einen Borderline-Tumor oder ein invasives Karzinom handelt.
Welches ist hierbei für die histologische Abgrenzung das wichtigste Kriterium?
Antwort
Der Nachweis der Stromainvasion durch maligne epitheliale Zellen ist das wichtigste
Kriterium bei der histologischen Abgrenzung.
Diskussion
Im Schnellschnitt ist häufig die Abgrenzung zwischen Borderline-Tumor oder invasivem
Karzinom nicht möglich. Dies hat auch keine direkten Konsequenzen für den Ablauf und die
Ausdehnung der Operation, da bei einer 25jährigen Patientin ein Borderline-Tumor identisch
zum invasiven Karzinom operiert und "gestaged" werden sollte. Liegt ein einseitiger Befund
vor, so wird das kontralaterale Ovar biopsiert. Es werden zudem multiple Biopsien des
Beckenperitoneums entnommen und eine unilaterale pelvine und paraaortale
Lymphonodektomie mit Präparation und Resektion der Ovarialgefäße der betroffenen Seite
durchgeführt. Eine Netzbiopsie sowie simultane Appendektomie und Douglas-Lavage zur
Entnahme einer zytologischen Untersuchung sind ebenso obligat. Bei der histologischen
Untersuchung sind die Parameter mitotische Aktivität und zytologische Atypie für die
Differentialdiagnose Borderline-, invasives Karzinom nicht sinnvoll. Die Stromainvasion ist
entscheidend für die Diagnose invasiver Karzinome. Für Borderline-Tumoren des Ovars wird
eine 5-Jahres-Überlebensrate von 95 %, eine 10-Jahres-Überlebensrate von 90 % angegeben.
20 % der Patientinnen mit Borderline-Tumoren haben schon intraperitoneale oder
retroperitoneale Metastasen bei Erstdiagnose und trotzdem eine exzellente Prognose. Wichtig
ist, daß bei Aufarbeitung des OP-Präparates pro 1 cm Tumor mindestens ein histologischer
Schnitt angefertigt wird, um eine Invasion auszuschließen.
Operatives Vorgehen bei Borderline-Tumoren des Ovars
Bei einer 23jährigen Gravida 0, Para 0 zeigt sich im Bereich des rechten Ovars eine
persistierende Zyste von 7 cm Durchmesser. Die Zyste wird exstirpiert, und die
Schnellschnittuntersuchung ergibt einen serösen Tumor vom Borderline-Typ. Das andere
Ovar sieht makroskopisch normal aus, und auch die Inspektion des gesamten Abdomens zeigt
keine Auffälligkeiten. Wie gehen Sie weiter intraoperativ vor?
Antwort
Es werden Spülungen im Bereich des kleinen Beckens und des Abdomens durchgeführt und
für die zytologische Untersuchung entnommen. Rechts wird eine komplette Adnexektomie
durchgeführt, zudem erfolgt die partielle Omentektomie. Es werden multiple peritoneale
Biopsien im Bereich des kleinen Beckens entnommen und eine pelvine und paraaortale
Lymphonodektomie rechts durchgeführt.
Diskussion
Wurde der Primäreingriff laparoskopisch durchgeführt, so kann er laparoskopisch
weitergeführt werden. Eine Laparotomie ist nicht notwendig, wenn die oben vorgegebenen
Operationsschritte komplett durchgeführt werden. Das Risiko für die Mitbeteiligung des
anderen Ovars liegt bei 5 - 10 %, so daß eine Biopsie des kontralateralen Ovars angezeigt
erscheint. Wird lediglich eine Zystektomie des Borderline-Tumors durchgeführt, so liegt das
Risiko für ein Rezidiv zwischen 8 - 40 %. Ein solches Vorgehen erscheint nur dann ratsam,
wenn Borderline-Tumoren beidseitig voliegen.
Genetische Belastung für Ovarialkarzinom
Eine 34jährige Patientin kommt zu Ihnen mit der Frage des Risikos für Ovarialkarzinom.
Mutter und Schwester sind am Ovarialkarzinom gestorben, und die Patientin ist besorgt über
ihr eigenes Risiko. Welche Informationen können Sie ihr geben?
Antwort
Das Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms liegt für diese Patientin bei ca. 50 %.
Diskussion
Ca. 5 - 10 % aller Ovarialkarzinome sind familliär bedingt. Frauen mit Verwandten 1. Grades
mit Ovarialkarzinom besitzen das höchste Risiko. Ebenso zählen das Vorkommen von
Mammakarzinom und Colonkarzinom in der Familienanamnese als Risikofaktoren. Lag bei
zwei Verwandten 1. Grades (wie in diesem Fall bei Mutter und Schwester) ein
Ovarialkarzinom vor, so liegt das Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms bei 50
%. Gleichzeitig ist das Risiko für Brust-, Endometrium- und Dickdarmkarzinom erhöht. Als
Untersuchungsmethoden
gelten
die
gynäkologische
Untersuchung,
die
Ultraschalluntersuchung und die regelmäßige Bestimmung des CA 125. Ob die Einnahme von
Ovulationshemmern beim vererbten Ovarialkarzinom protektiv wirkt, ist nicht geklärt. Beim
sporadischen Ovarialkarzinom wird das Risiko nach einjähriger Einnahme von
Ovulationshemmern um bis zu 40 % reduziert. Liegt bei zwei Verwandten 1. Grades ein
Ovarialkarzinom vor, so wird die prophylaktische Oophorektomie empfohlen. Allerdings
bietet diese keinen 100 %igen Schutz, da ein intraperitoneales Karzinom seinen Ausgang auch
außerhalb der Ovarien direkt vom Peritoneum nehmen kann.
Diagnostik bei Verdacht auf Ovarialkarzinom
Eine 58jährige Patientin klagt über Appetitmangel und Zunahme des Bauchumfangs. Die
körperliche Untersuchung zeigt einen großen irregulären Tumor von 15 cm Durchmesser im
Bereich des Beckens und unteren Abdomens. Es besteht auch Verdacht auf Aszites. Welche
präoperativen diagnostischen Maßnahmen sind bei dieser Patientin notwendig?
Antwort
Es sollte ein Ultraschall durchgeführt, CA 125 bestimmt und ein Röntgen-Thorax angefertigt
werden. Potentiell kann ein Computertomogramm von Abdomen und Becken angefertigt
werden, um die Ausdehnung der Erkrankung (vor allem im Oberbauch, im Bereich des
großen Netzes und im kleinen Becken) zu beurteilen.
Diskussion
Die Patientin mit den geschilderten Symptomen und Befunden sollte einer invasiven
Diagnostik zugeführt werden. Die wichtigste Differentialdiagnose bei Aszites ist die
Leberzirrhose: Wird bei einer Patientin mit Aszites aufgrund einer Lebererkrankung eine
primäre Laparotomie durchgeführt, so kann dies die Prognose der Patientin aufgrund der
Narkose und des großen operativen Eingriffes deutlich verschlechtern. Daher empfiehlt sich,
in Zweifelsfällen primär zu laparoskopieren und den Unterbauchtumor bzw. die
Peritonealkarzinose laparoskopisch zu sichern. Hiermit kann die unnötige Laparotomie bei
Patientinnen mit Lebererkrankung vermieden werden. Die präoperative Durchführung eines
Computertomogrammes ist meist unnötig und ohne Konsequenz. Ähnliches gilt für die
Durchführung eines Colon-Kontrasteinlaufes. Differentialdiagnostisch muß immer an ein
Colonkarzinom gedacht werden. Dies kann jedoch häufig erst intraoperativ entschieden
werden. Da vor jeder Operation mit Verdacht auf Ovarialkarzinom eine ausgiebige
Darmspülung durchgeführt wird, ist immer eine Operation am Darm (möglichst mit
Kontinuitätsresektion) möglich, unabhängig, ob der Primärtumor von Ovar oder Colon
ausgeht.
Stadienzuteilung bei Ovarialkarzinom
Bei einer 58jährigen Patientin mit einem großen pelvinen Tumor zeigte eine präoperative
Thoraxaufnahme keinen Pleuraerguß. Bei der Laparotomie zeigen sich Aszites und auf beiden
Seiten 8 cm große multizystische Ovarialtumoren. Papilläre Tumorknoten zwischen 0,5 und
1,5 cm Durchmesser liegen auf dem pelvinem Peritoneum, Mesenterium des Dünndarms und
auf der Leberkapsel. Die paraaortalen Lymphknoten waren makroskopisch nicht vergrößert,
zeigen aber mikroskopisch Metastasierung. Der Aszites war negativ für maligne Zellen. Um
welches Ovarialkarzinom-Stadium handelt es sich, welche Therapie schlagen Sie vor und
welche Prognose besteht bei der Patientin ?
Antwort
Stadium IIIC, operatives "debulking", kombinierte Chemotherapie, 5-Jahres-Überlebensrate
30 %.
Diskussion
Zusätzlich zum FIGO Stadium IIIC (Metastasierung in die paraaortalen Lymphknoten) sind
Grading, Alter, Radikalität der Operation und Ergebnis der second look Laparotomie
unabhängige Prognosefaktoren. Standardtherapie bei dieser Patientin wäre eine postoperative
Kombinationsbehandlung aus einem platinhaltigem Chemotherapeutikum (Cisplatin oder
Carboplatin) mit Cyclophosphamid. Diese Behandlung wird in dreiwöchigem Abstand über
sechs Zyklen durchgeführt. Fällt das CA 125 bereits mit dem zweiten Chemotherapiezyklus
wieder auf Normalwerte ab (kleiner als 35 IU/ml), ist dies ebenso ein prognostisch günstiger
Faktor. Für Patientinnen, bei denen im Rahmen der Erstoperation kein optimales "debulking"
möglich war, wird eine Kombinationsbehandlung aus einem platinhaltigen
Chemotherapeutikum und Doxitacel empfohlen. Dieses Schema hat eine signifikant höhere
Ansprechrate als eine Kombination von Platin und Cyclophosphamid. Bei solchen suboptimal
debulkten Patientinnen empfiehlt sich, bereits nach drei Zyklen eine zweite Operation
(Laparoskopie oder ggf. Laparotomie) durchzuführen und hierbei, falls notwendig ein
sekundäres "debulking" bei noch bestehendem Resttumor durchzuführen ("second effort").
Hiermit kann das rezidivfreie Intervall solcher Patientinnen signifikant verlängert werden.
Erhaltung der Fertilität bei frühem Ovarialkarzinom
Eine 29jährige Gravida 1, Para 1, wurde in der 38. Woche per Kaiserschnitt entbunden. Dabei
zeigte sich eine 7 cm große Zyste im Bereich des linken Ovars. Es wurde eine Adnexektomie
links durchgeführt. Ein Schnellschnitt zeigte ein seröses Adenokarzinom, Grading 1. Eine
abdominale Lavage und Staging-Biopsien waren alle negativ. Das Kind starb am 3.
postoperativen Tag wegen schwerer Mißbildungen. Die Patientin möchte weiterhin ihre
Fertilität behalten. Wie stufen Sie die Erkrankung ein, welche Prognose hat die Patientin und
welche weitere Therapie ist notwendig?
Antwort
Bei der Patientin handelt es ich um ein Ovarialkarzinom Stadium IA, Grading 1 mit einer 5Jahres-Überlebensrate von mehr als 90 %, wenn keine weitere Therapie mehr erfolgt.
Diskussion
Beim Stadium IA Grading 1 ist die einseitige Adnexektomie ausreichend. Um jedoch die
Stadienzuordnung zu validieren, sollte der Lymphknotenstatus pelvin und paraaortal mittels
Laparoskopie auf der Seite des betroffenen Ovars in einer weiteren Operation evaluiert
werden. Eine engmaschige Nachsorge mit vierteljährlichen gynäkologischen Untersuchungen,
Bestimmung von CA 125 und Ultraschall erscheinen indiziert. Zusätzlich sollte nach 6 oder
12 Monaten eine Kontrollaparoskopie durchgeführt werden. Eine weiterführende Behandlung
erscheint bei dieser Patientin mit Kinderwunsch nicht notwendig. Bei einer Patientin ohne
Kinderwunsch bzw. in der Postmenopause wäre eine Hysterektomie mit Adnexektomie der
kontralateralen Seite sowie Lymphknotensampling empfehlenswert.
Behandlung bei frühem Ovarialkarzinom
Bei einer 47jährigen Patientin mit papillärem serösen Zystadenokarzinom des linken Ovars
Stadium IA, Grading 3, wurden das innere Genitale entfernt, eine partielle Omentektomie
durchgeführt und multiple Biopsien vom Peritoneum entnommen. Ist eine weitere Therapie
notwendig und wenn ja, welche?
Antwort
Bei dieser Patientin besteht eine Rezidivrate von ca. 25 - 50 %, so daß eine systemische oder
intraperitoneale Chemotherapie durchgeführt werden sollte. Vorher sollte die laparoskopische
pelvine und paraaortale Lymphonodektomie erfolgen.
Diskussion
Beim frühen Ovarialkarzinom unterscheidet man die sogenannten "low risk" von "high risk"
Fällen. "Low risk" Fälle sind Stadium IA oder IB und Grading 1 oder 2. "High risk" Fälle sind
Stadium IA oder IB mit Grading 3 und Stadium IC sowie Stadium IIA, IIB oder IIC.
Patientinnen mit "low risk" frühem Ovarialkarzinom haben eine 5-Jahres-Überlebensrate von
95 %, während bei "high risk" frühem Ovarialkarzinom eine Rezidivrate von bis 50 %
besteht, wenn keine adjuvante Therapie durchgeführt wird. Die 5-Jahres-Überlebensrate für
das "high risk" frühe Ovarialkarzinom kann durch eine adjuvante Chemotherapie auf 80 %
erhöht werden. In Frage kommt systemische Chemotherapie, die intraperitoneale
Radiotherapie mit P32 hat sich nicht bewährt. Als systemische Chemotherapie käme am
ehesten ein platinhaltiges Schema in einer Kombination von Cis- oder Carboplatin mit
Cyclophosphamid in Frage. Hierbei kann diskutiert werden, ob im Gegensatz zur
Standardbehandlung statt sechs nur drei Zyklen verabreicht werden. Vor der Chemotherapie
sollte der Lymphknotenstatus pelvin und paraaortal evaluiert werden (am besten
laparoskopisch).
Beckenrezidiv bei Ovarialkarzinom
Bei einer Patientin mit einem papillären serösen Ovarialkarzinom Stadium III, Grading 3,
wurde eine totale abdominale Hysterektomie mit bilateraler Salpingo-Oophorektomie und
Omentektomie durchgeführt. Anschließend erfolgten 8 Chemotherapiezyklen, die Cisplatin
enthielten. Bei der second look Laparotomie, die eine Dissektion von pelvinen und
paraaortalen Lymphknoten einschloß, wurden nur histologisch negative Gewebeproben
gewonnen. 18 Monate später zeigt sich bei der Patientin ein asymptomatischer Tumor am
Scheidenende von 4 cm Durchmesser. Was ist die wahrscheinlichste Erklärung für diesen
Befund und wie gehen Sie weiter diagnostisch und therapeutisch vor?
Antwort
Der Tumor am Scheidenende ist am ehesten auf ein Rezidiv des Ovarialkarzinoms
zurückzuführen. Eine Resektion mit intraabdominalem Staging und falls notwendig
"debulking", gefolgt von einer second line Chemotherapie, sind indiziert.
Diskussion
Auch nach negativer second look Operation liegt die Rezidivrate zwischen 40 und 50 %,
wobei die häufigsten Rezidive im Abstand von 1 bis 2 Jahren nach second look auftreten. Als
prognostische Risikofaktoren für ein Rezidiv sind vor allem Stadium, Grading, Radikalität der
Erstoperation und Ansprechen der Chemotherapie (anhand der Tumormarker) am
aussagekräftigsten. Da ein "sekundäres debulking" den gleichen Effekt wie das primäre
"debulking" hat, erscheint bei dieser Patientin die invasive Diagnostik kombiniert mit
sekundärem "debulking" indiziert. Als second line Chemotherapie käme bei ihr ein Schema in
Frage, welches Docetaxel enthält. Es ist bei einem Rezidiv, wie hier, auch eine
Reinduktionstherapie mit Carboplatin möglich.
Keimzelltumor
Ein Chirurg, der gerade ein 14jähriges Mädchen bei Verdacht auf akute Appendizitis operiert,
fragt um Ihren Rat. Er fand einen 7 cm großen soliden Tumor im Bereich des rechten Ovars.
Das linke Ovar erscheint makroskopisch normal. Im Schnellschnitt zeigte sich ein maligner
Keimzelltumor von unklarer Klassifikation. Welche weiteren Schritte soll er durchführen?
Antwort
Intraoperativ sollten die Serummarker Alpha-Fetoprotein, HCG sowie CA 125 abgenommen
werden. Als weitere diagnostische Schritte sollte eine peritoneale Lavage zur zytologischen
Untersuchung, eine Adnexektomie rechts, eine Inspektion des linken Ovars, eine sorgfältige
Inspektion der Abdominalhöhle ggf. mit Peritonealbiopsien, eine partielle Omentektomie und
ein Sampling der retroperitonealen Lymphknoten pelvin und paraaortal rechts mit Resektion
der ovariellen Gefäße inklusive begleitender Lymphknoten erfolgen.
Diskussion
Bei der Behandlung von Keimzelltumoren genügt die einseitige Adnexektomie mit
erweitertem Staging. Eine Adnexektomie der kontralateralen Seite oder Hysterektomie sind
primär nicht notwendig. Die Fertilität der meist jungen Patientinnen kann somit erhalten
werden. Beim Stadium I ist keine weitere Therapie notwendig. Die Abnahme der
Tumormarker Alpha-Fetoprotein und HCG ist hilfreich für die Unterscheidung der
verschiedenen Tumoren und auch für die Nachsorge. Das Dysgerminom ist der häufigste
maligne Keimzelltumor und macht 30 bis 40 % dieser Veränderungen aus. Nur in 5 bis 10 %
der Fälle entwickelt sich aus einem zurückgelassenen kontralateralen Ovar innerhalb von 2
Jahren nach Operation ein weiterer Keimzelltumor. Liegt eine Metastasierung vor, so sollte
eine adjuvante Chemotherapie mit Cisplatin, Vinblastin und Bleomycin erfolgen. Dieses
Kombinationsschema gilt für alle Keimzelltumoren.
Granulosazelltumor
Bei einer 29jährigen Patientin mit Menometrorrhagien ergibt eine Endometriumbiopsie eine
adenomatöse Hyperplasie. Zugleich zeigt die gynäkologische Untersuchung einen 6 cm
großen Adnextumor. Der Tumor zeigt vorwiegend solide Anteile im Ultraschall. Eine
Laparoskopie bestätigt den Befund im Bereich der linken Adnexe. Es wird eine
Adnexektomie durchgeführt und der Tumor komplett entfernt. Das rechte Ovar erscheint
unauffällig. Eine abdominale Lavage mit zytologischer Untersuchung und multiplen
peritonealen Biopsien werden durchgeführt. Da beim Schnellschnitt ein Granulosazelltumor
gefunden wird, erfolgt auch noch ein pelvines und paraaortales Lymphknotensampling. Alle
Biopsien sind negativ. Welche weiteren diagnostischen und therapeutischen Schritte sind
notwendig?
Antwort
Da es sich hierbei um ein Stadium IA handelt, reicht die unilaterale Salpingo-Oophorektomie
mit intraund retroperitonealem Staging aus. Die Kürettage sollte die Operation ergänzen.
Diskussion
1 bis 2 % aller Ovarialtumoren sind Grandulosazelltumoren. Bei über der Hälfte dieser
Tumoren besteht eine erhöhte Östrogenproduktion, die mit Abnormalitäten des Endometriums
einhergehen. Dies kann bis zum Adenokarzinom des Endometriums führen. Beim Stadium IA
reicht die einseitige Salpingo-Oophorektomie mit intraund retroperitonealem Staging aus.
Die Rezidivrate liegt trotzdem bei 5 bis 10 %. Entscheidend ist, daß beim Granulosazelltumor
Rezidive bis zu 20 Jahre nach Diagnosestellung auftreten können. Bei Rezidiv oder
Metastasierung kommt wie beim Keimzelltumor eine Chemotherapie mit Cisplatin,
Vinblastin und Bleomycin in Frage.
Literatur
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Allgemein Prinzipiell müssen Ovarialzysten, die vorwiegend

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