Conjugated Bile Acids Konjugierte Gallensäuren

Diagnostics Division
13 Mountain View Avenue
Orangeburg, NY 10962
http://www.diagnostics.com
Conjugated Bile Acids
Konjugierte Gallensäuren
Komponentensystem
Catalog No.: 06B-242918 (100 Tubes)
RIA HOT LINE U.S. ONLY: 1-800-431-1237
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2
KONJUGIERTE GALLENSÄUREN
KOMPONENTENSYSTEM
Zur quantitativen Bestimmung von konjugierten Gallensäuren in Serum oder Plasma
Zusammenfassung und Erläuterung des Tests
Bei Gallensäuren handelt es sich um von Cholesterol abgeleitete C24 Steroide.
Cholsäure und Chenodes-oxycholsäuren sind die beiden primären Gallensäuren im menschlichen Körper. In der Galle sind sie mit den Aminosäuren Glycin und Taurin
konjugiert und bilden die vier konjugierten Gallensäuren, die mittels dieses Tests
gemessen werden: Glycocholsäure, Taurocholsäure, Glycochenodesoxycholsäure und
Taurochenodesoxycholsäure.
Die primären Gallensäuren durchlaufen im Darm einen bakteriellen Abbau. Es
entstehen die sekundären Gallen-säuren Desoxycholsäure, Litochol-säure und deren
Oxydationsprodukte.
Bei den Salzen der konjugierten Gallensäuren handelt es sich um äußerst wirkungsvolle
Lösungsmittel, die für eine Absorption der Lipide im Darm sorgen. Diese Lipide werden
fast vollständig vom Darm absorbiert und kehren mittels der enterohe-patischen
Zirkulation in die Leber und die Gallenblase zurück. Normaler-weise findet man
weniger als 1% der gesamten Gallensäuremenge im systemischen Blut.
Seit vielen Jahren ist bekannt, daß die Konzentration der Gallensäuren im Serum bei
Patienten mit Lebererkran-kungen erhöht ist1. Diese erhöhten Werte resultieren aus
der Unfähigkeit der Leber die Gallensäuren wirkungs-voll, entweder auf Grund einer
metabolischen Insuffizienz oder eines portalen Shunts, aus dem portalen Blut zu extrahieren. Erhöhte Konzentrationen von konjugierten Gallensäuren im Serum wurden bei
vielen Formen strukturbedingter Lebererkrankungen festgestellt.
Metabolische Lebererkrankungen, in Verbindung mit organischen Anionen, scheinen
keine abnormalen Gallen-säurekonzentrationen hervorzurufen2. Bei Patienten mit einer
intestinalen Fehlabsorption, wie sie z.B. nach einer Ileumresektion oder einem Bypass
vorkommt, wurde keine erhöhte Konzentration der konjugierten Gallensäuren im Serum
festgestellt, selbst wenn eine Lebererkrankung vorlag2,3. Man nimmt an, daß der
Gallensäurewert der empfindlichste und spezifischste Indikator für eine
Lebererkrankung ist, wenn andere chemische und enzymatische Tests ein normales
Bild zeigen2,4-9. Daher ist die Bestimmung des Gallensäure-wertes auch empfohlen zur
Überwachung der Erholungsphase. Auch kann damit ein möglicher Rückfall wie z.B.
bei einer Gelbsucht vorausgesagt und die Toxizität von Medikamenten kontrolliert
werden.
1
Testprinzip
In einem Radioimmunoassay sollte der verwendete Antikörper die gleiche Affinität für
das Antigen in der Probe (Patient oder Standard) wie für das markierte Antigen
besitzen. Das nicht markierte Antigen der Probe kon-kurriert mit dem markierten
Antigen um die begrenzte Anzahl der ver-fügbaren Antikörper-Bindungsstellen. Je
mehr Antigene in der Probe enthalten sind, umso geringer ist die Anzahl der gebundenen markierten Antigene. Die Menge der gebundenen Radioaktivität ist somit
umgekehrt proportional zur Antigenkonzentration in der Probe.
In diesem Verfahren von ICN Pharmaceuticals werden Solid-Phase Antikörperbeschichtete Röhrchen und ein [125J] Tracer verwendet, um konjugierte Gallensäuren
in geringen Mengen im Serum zu messen.
Reagenzien
Nur für die in-vitro Diagnostik
1.
2.
3.
Gallensäure Röhrchen, Bestell-Nr. 06B243011. Enthält 100 mit Antiserum
(Kaninchen) beschichtete
Polystyrolröhrchen. Lagerung: gekühlt bei 2 bis 8EC, gut verschlossen in der
Originalver-packung. Vor dem Öffnen auf Raumtemperatur erwärmen.
INNERHALB EINES TESTS SOLLTEN RÖHRCHEN VERSCHIEDENER LOTNUMMERN NICHT GEMISCHT WERDEN. Haltbarkeit: gemäß Verfallsdatum auf
dem Beutel.
Gallensäure-Standard Set, Bestell-Nr. 06B262056. Enthält Taurocholsäuresalz
in Puffer mit Humanserumalbumin*, 0,05% Natriumazid** und andere Konservierungsstoffe. 2,0 ml pro Fläschchen für Standard A, 1,5 ml pro Fläschchen für
Standards B-F. Gebrauchsfertig. Lagerung: gekühlt bei 2 bis 8EC. Haltbarkeit:
gemäß Verfallsdatum auf dem Fläschchen.
Standard
Konzentration
Fmol/l
A
B
C
D
E
F
0
0,4
2,0
6,0
15
50
Gallensäure-Tracer [125J], Bestell-Nr. 06B229717.
2
Enthält Glycochol-säure-
Derivat [125J] in Puffer mit Rinder-Gammaglobulin; 0,1% Natriumazid**,
Konservierungs-stoffe und Farbstoff. Die Flasche enthält weniger als 185 kBq
(5 FCi) [125J]. 110 ml pro Flasche. Gebrauchsfertig. Lagerung: gekühlt bei 2
bis 8EC. Haltbarkeit: gemäß Verfallsdatum auf dem Fläschchen.
*
ACHTUNG: DAS PRODUKT SO HANDHABEN, ALS KÖNNE ES INFEKTIONEN
ÜBERTRAGEN: Das Ausgangsmaterial, aus dem dieses Produkt hergestellt
wurde, reagierte negativ auf HBsAg und auf HIV-Antikörper bei Versuchen mit
zugelassenen Reagenzien. Keine bekannte Testmethode kann gewährleisten,
daß Stoffe, die aus Humanblut hergestellt werden, nicht infektiös sind. Siehe
dazu CDC/NIH Veröffentlichung über Biologische Sicherheit in mikrobio-logischen
und biomedizinischen Laboratorien (HHS Veröf-fentlichung Nr. 84-8395.
**
ACHTUNG: Die Reagenzien enthalten Natriumazid. Natrium-azid kann mit Bleiund Kup-ferrohren reagieren und bildet hochexplosive metallische Azide. Bei der
Beseitigung deshalb mit viel Wasser nachspülen, um Azidansammlungen zu
verhindern. Sehr giftig beim Vershlucken. Entwickelt bei Berührung mit Säure
sehr giftige Gase. Bei Berührung mit der Haut sofort abbwaschen mit viel
Wasser.
VORSICHT, ENTHÄLT RADIOAKTIVES MATERIAL
Dieses ICN Pharmaceuticals Solid-Phase Komponentensystem enthält weniger als 185
kBq (5 Microcurie) [125J]. Das radioaktive Material kann nur durch Ärzte, klinische
Laboratorien oder Krankenhäuser bezogen, gelagert oder verwendet werden. Es ist für
klinische in-vitro- oder Labor-atoriumstest bestimmt, die nicht mit der internen oder
äußeren Applikation des Materials oder seiner Strahlung an Mensch und Tier in Zusammenhang stehen. Die Annahme, der Erwerb, der Besitz, die Verwendung und der
Transport dieses Materials unterliegen der Aufsicht und bedürfen einer
Umgangsgenehmigung der zuständigen Behörden.
ICN Pharmaceuticals, Inc.
Das Befolgen der grundsätzlichen Regeln zur Strahlensicherheit bietet ausreichend
Schutz. Der Benutzer wird dazu auf das Handbuch Nr. 92 des National Bureau of
Standards "Safe Handling of Radioactive Material" verwiesen, erschienen am
9.3.1964, Superintendent of Documents, U.S. Government Printing Office,
Washington, D.C. 20402.
Siehe dazu folgende Zusammen-fassung: Ë Wo mit radioaktivem Material gearbeitet
wird, darf weder gegessen, getrunken, geraucht noch dürfen kosmetische Mittel
benutzt werden. Ë Radioaktives Material darf nicht mit dem Mund pipettiert werden.
Ë Der direkte Kontakt mit radioaktivem Material ist durch Beachtung von Sicherheits3
maßnahmen, z.B. der Verwendung von Laborkleidung und Einmal-handschuhen zu
verhindern. Ë Mit radioaktivem Material sollte nur in einem abgetrennten Bereich
gearbeitet werden. Ë Radioaktives Material sollte in den Originalbehältern in einem
gekenn-zeichneten Raum aufbewahrt werden. Ë Ein Bericht-sheft zur Dokumentation
des Eingangs und der Entsorgung radioaktiven Materials sollte geführt werden. Ë Der
Kontamination ausgesetzte Laboreinrichtungen und Glasgeräte sind voneinander zu
trennen, um eine mehrfache Kontamination mit verschiedenen Radioisotopen zu
vermeiden. Ë Verschüttetes radio-aktives Material muß sofort gemäß empfohlener
Verfahren behandelt werden. Ë Jegliches radioaktives Material muß in Übereinstimmung mit den geltenden Vorschriften und Richtlinien der für das Laboratorium
zuständigen Behörde beseitigt werden. Ë Nicht kontaminierte Behälter können
zusammen mit nicht-radioaktivem Abfall beseitigt werden, vorausgesetzt, daß
Aufschrift und Etikett unkenntlich gemacht worden sind.
Erforderliche, aber nicht mitgelieferte Ausrüstung und Reagenzien:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Evakuierte Glasröhrchen oder evakuierte Glasröhrchen mit EDTA oder Heparin.
Destilliertes Wasser.
Ständer für Teströhrchen.
Automatisches Pipettiergerät oder halb-automatische Pipetten mit einem
Fassungsvermögen von 25 Fl und 1000 Fl.
Wasserbad, 37 ± 1EC.
Absaugeinrichtung.
Spritze mit Ansatz, 2 ml, Metallhalter von, und Füll-vorrichtung von. Adapter für
Einwegnadeln (Eichmaß 18) von.
Gamma-Counter zum Messen von [125J].
Geeignetes Millimeterpapier, wie z.B. lineares, halb-Log- oder Logit-Log Papier.
Probenentnahme
Die Probe sollte dem Patienten mit nüchternen Magen, oder zwei Stunden postprandial
entnommen werden. In einigen Studien wurde Standardkost verwendet11. Blut und
Serum so handhaben, als könne es Infektionen übertragen.
1.
2.
Vorbereitung der Proben zur Analyse: Das Blut in einem 5 oder 10 ml
evakuierten glasröhrchen entnehmen. Falls zur Analyse Plasma gewünscht wird,
Heparin oder EDTA verwenden. Wenn Serum entnommen wird, das Blut bei
Raumtemperatur gerinnen lassen. Zentrifugieren und Serum oder Plasma
entnehmen.
Lagerung: Das Serum oder Plasma vor der Analyse bei 2 bis 8EC lagern. Wenn
die Lagerzeit 48 Stunden überschreitet, sollte die Probe bei -20EC oder darunter
gelagert und nur einmal aufgetaut werden. Wiederholtes Einfrieren und
4
3.
Auftauen, oder längere Lagerung in ungefrorenem Zustand kann zu einer Trübung
der Seren führen. Solche Proben von minderer Qualität können fehlerhafte
Resultate ergeben.
Probenversand: Das sorgfältig verpackte Serum muß bei 2 bis 8EC versendet
werden. Wenn die Versandzeit 48 Stunden überschreitet, sollte die Probe
gefroren versendet werden.
Verfahrensablauf
Beschichtete Röhrchen, Reagenzien und Proben müssen vor Gebrauch auf
Raumtemperatur gebracht werden. Um jedoch eine Qualitätsminderung so gering wie
möglich zu halten, sollten sie nicht länger als notwendig dieser Temperatur ausgesetzt
werden. Keine anderen Reagenzien verwenden als die, die als zusammengestelltes
Sortiment für jeden Test geliefert werden. DIE BESTEN RESULTATE WERDEN
ERZIELT, WENN DIESES PROTOKOLL STRIKT BEFOLGT WIRD. SORGFÄLTIGES
PIPETTIEREN IST NOTWENDIG.
Das nachfolgende Protokoll empfiehlt die Messung der Standards und Patientenproben
in Doppel-bestimmung. Standardkurve und Patientenproben sollten in einem Lauf
gleichzeitig angesetzt werden. Außerdem sollten jedesmal parallel Kontrollseren
mitgeführt werden.
Im Assay werden 25 Fl unverdünnte Patientenprobe verwendet. Proben mit Werten
über 50 Fmol/l müssen vor erneuter Testung verdünnt werden. Wenn bei einem
Serum der Verdacht auf Gelbsucht besteht, oder wenn bekannt ist, daß der Patient
hohe Werte von konjugierten Gallen-säuren aufweist, kann eine 1:8 oder eine höhere
Verdünnung gewählt werden.
1.
2.
3.
4.
*
12 beschichtete Röhrchen für die Standardkurve numerieren. Beginnend mit
Nummer 13, zwei Röhrchen für jede Patientenprobe numerieren.
25 Fl Gallensäure-Standards und Patientenproben entsprechend dem folgenden
Ablaufschema hinzufügen.
1,0 ml der Gallensäure Tracer-Lösung [125J] in jedes Röhrchen geben*. Den
Inhalt der Röhrchen nicht mischen.
Alle Röhrchen 60 Minuten in einem Wasserbad bei 37 ± 1EC inkubieren,
gerechnet ab der letzten Zugabe gemäß Punkt 3. Den Ständer mit allen
Röhrchen zusammen in das Wasserbad stellen. Keinen Brutschrank oder eine
andere Wärmequelle verwenden.
Falls ein automatisches Proben-Dispensier Gerät verwendet wird, um die Schritte
2 und 3 miteinan-der zu verbinden, sollte eine Spitze mit einem genügend großen
Durchmesser gewählt werden, so daß keine übermäßige Turbulenz oder
5
5.
6.
Bläschenbildung auftritt. Für den Micromedic Dispenser werden 1,0 mm Spitzen,
und für den Cordis Dispenser 1,5 mm Spitzen empfohlen. Die Spitze darf
während des Dispensierschrittes die Innenwand des Teströhrchens ungefähr in
der Mitte berühren.
Den Ständer mit den Röhrchen aus dem Wasserbad entnehmen und jegliche
Flüssigkeit absaugen oder dekantieren. Mit 1,0 ml destilliertem Wasser spülen
und erneut absaugen oder dekantieren.
Den Wert der Hintergrunds-strahlung des Counters feststellen.Die radioaktiven
Röhrchen der Reihe nach über eine Zeits-panne von 0,5 bis 2 Minuten mit einem
Gamma-Counter messen. Die Röhrchen 1 und 2 ergeben die cpm für den
Nullstandard. Die Count in diesen Röhrchen sollten 7000 bis 30000 Counts pro
Minute betragen. Die Ausbeute des Gamma-Counters bestimmt die Zählzeit.
Die Zählzeit sollte auf jeden Fall so gewählt sein, daß für den Nullstandard
10.000 Impulse pro Minute ereicht werden.
KONJUGIERTE GALLENSÄUREN SOLID-PHASE RADIOIMMUNOASSAY
Röhrchen Nr.
Standard
(Fl)
1, 2
3, 4
5, 6
7, 8
9,10
11,12
Patientenproben
25 A
25 B
25 C
25 D
25 E
25 F
Patienten
Serum
(Fl)
------------25
Tracer
Incubieren
Washchen
1000 Fl
in alle
Röhrchen
geben.
Nicht
mischen
Alle
Röhrchen
60 Min.
bei 37 ±
1EC
inkubieren
Alle
Röhrchen
absaugen
oder
dekantiere
n und
waschen
Die Radioaktivität in allen Röhrchen messen.
Berechnung der Ergebnisse
Logit-Log Berechnungen
1.
2.
3.
4.
Den Wert der Hintergrund-strahlung des Gamma-Counters bestimmen.
Den Wert der Hintergrund-strahlung von allen Röhrchen subtrahieren, um die
korrigierten Counts pro Minute (oder pro Zeiteinheit) zu erhalten. Nur die
korrigierten Counts in diesen Berechnungen verwenden.
Mittelwert für Röhrchen 1 und 2 (= Nullstandard) errechnen.
Die korrigierten Counts jedes Röhrchens durch den Mittelwert dividieren, um %
B/Bo für jedes Röhrchen zu erhalten. Ein separater Wert sollte für jedes Duplikat
6
5.
6.
7.
8.
festgestellt werden.
Eine Standardkurve kann wie folgt erstellt werden: Unter Verwendung von
Logit-Log Papier Prozent B/Bo dem konjugierten Gallensäuren-Standard in Fmol/l
zuordnen und auf der Log-Skala eintragen. Cpm und % B/Bo sind in Tabelle 1 zu
finden. Die für die Werte gezeichnete Standardkurve ist in Abbildung 1
dargestellt.
Mit dem errechneten % B/Bo die Konzentration an konjugierter Gallensäure für
die Patientenprobe aus der Standardkurve ablesen.
Die verdünnten Patientenproben wie folgt berechnen: Fmol/l in der verdünnten
Patientenprobe (aus der Standardkurve) x Verdün-nungsfaktor = Fmol/l
konjugierte Gallensäuren in unverdünntem Patientenserum.
Berechnung für die Patientenproben:
Cpm = 5663
Wert der Hintergrundstrahlung = 288
% B/Bo = 5663 - 288 x 100 = 55,0%
9772
Die Logit-Log Standardkurve zeigt, daß 55,0% an B/Bo (Abbildung 1) einer
Konzentration an konjug-ierten Gallensäuren von 1,9 Fmol/l in der Patientenprobe
entsprechen.
Der Durchschnitt dieses Wertes und der Wert für die Doppelbestimmung wird als
Konzentration an konjugierten Gallensäuren in Fmol/l angegeben.
Grenzen des Verfahrens
Das konjugierte Gallensäuren Solid-Phase Komponentensystem von ICN Pharmaceuticals
kann zur Messung der primären konjugierten Gallensäuren verwendet werden, die bei der
Mehrzahl von Lebererkrankungen in erhöhten Werten vorkommen. Die weniger wichtigen
konjugierten Gallensäuren und die unkonjugierten Gallensäuren haben wegen ihrer relativ
geringen Serumkonzentionen und/oder geringen Kreuzreaktivität mit dem Antikörper nur
geringe Auswir-kungen auf die Testergebnisse.
Trotz der Variabilität der Kreuz-reaktionen der konjugierten Gallensäuren im Serum,
werden in diesem System zufriedenstellende Korrelationen mit dem 3"-Hydroxy-steroid
Dehydrogenase Assay, mit dem die Gesamt-Gallensalz Werte gemessen werden können,
erzielt.
Erwartete Werte
Serum-Werte von gesunden Spendem (bei nüchternem Magen):
7
N = 162
Mittelwert = 2,23 Fmol/l
Standardabweichung = 1,95 Fmol/l
Typische Serum-Werte für spezifische Lebererkrankungen, die mit diesem System
festgestellt wurden, sind in Abbildung 2 graphisch dargestellt.
Die Verwendung von Standardkost zur Bestimmung von Gallensäuren im Serum zwei
Stunden postprandial kann für eine Standardisierung der Methode eingesetzt werden.
Folgenden Bereiche, die mit diesem System erzielt wurden, können als Richtlinie
verwendet werden:
Normal = weniger als 6 Fmol/l
Abnormal = mehr als 6 Fmol/l
Spezifische Leistungsmerkmale
Genauigkeit:
1.
Bei einer Korrelationsstudie mit 45 Patientenproben ergaben sich im Vergleich
zwischen dem ICN Pharmaceuticals Gallensäure Test und der 3"-HydroxysteroidDehydrogenase Methode folgende Ergebnisse:
Korrelationskoeffizient = 0,94
Steigung = 1,18
Y-Abschnitt = -6,4
2.
Die Wiederfindung wurde ermittelt, indem eine Mischung aus Glycholsäure und
Taurocholsäure (3:1) in verschiedenen Verhältnissen mit einem niedrigen Serumpool
gemischt wurde.
Gallensäuren
hinzugefügt
Fmol/l
Gallensäuren
Korrigiert gefunden
Fmol/l
% Wiederfindung
20,9
10,5
5,2
3,8
17,6
9,3
5,2
3,4
84,2
88,6
100
89,5
8
Präzision:
Humanseren und eine handelsübliche Kontrolle mit normalen und erhöhten Werten
wurden untersucht, um Inter-Assay und Intra-Assay Präzision festzustellen.
Inter-Assay
Probe
Anzahl der
Bestimmungen
Mittelwert, Fmol/l
Standardaweichung % V
1
25
3,2
0,6
18
2
19
6,9
1,0
14
Intra-Assay
3
25
13,2
1,9
14
1
20
3,8
0,5
12
2
20
6,8
0,7
11
3
20
11,4
0,7
7
Empfindlichkeit:
0,2 FMol/l bestimmt durch die Konzentration von Taurocholsäure bei 90% B/Bo.
9
Spezifität:
% Kreuzreaktivität
Analyt
(auf Gewichtsbasis)
1. Konjugierte Gallensäuren
Taurocholsäure
100.0
Glycholsäure (im Serum)
85
Taurochenodesoxycholsäure
210
Glycochenodesoxycholsäure
62
Taurodesoxycholsäure
4,0
Glycolitocholsäure
3,3
Glycodesoxycholsäure
3,3
2. Unkonjugierte Gallensäuren
Chenodesoxycholsäure
8,1
Cholsäure
3,1
Desoxycholsäure
0,2
Lithocholsäure
0,7
Dehydrocholsäure
0,03
3. Steroide (bei 10x normalen physiologischen
(Werten)
Cortisol
N.D.*
Aldosteron
N.D.
Östriol
N.D.
Testosterone
N.D.
4. Verschiedene (bei anjegebenen konzentrationen)
Cholesterol (1 mg/ml)
Ethanol (1.5 mg/ml)
N.D.
Digoxin (20 ng/ml)
<1
Spironolacton (20 ng/ml)
N.D.
Heparin (1 mg/ml)
N.D.
<1
*Keine erkennbaren Auswirkungen auf Bo.
10
FIGURE 1
Typical Standard Curve with Logit Log Transformation
FIGURE 2
11
References
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
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(800) 888-7008
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FAX 0130/868366
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QER NO.: Q00-303
5/30/01
13