Terapia de Reposição Enzimática: passado, presente e futuro
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Terapia de Reposição Enzimática: passado, presente e futuro
Terapia de Reposição Enzimática: Passado, Presente e Futuro Rogério Vivaldi, MD, MBA Vice Presidente Sênior & Gerente Geral Genzyme, Grupo América Latina Agenda Introdução: Doenças de Depósito Lisossômico Passado: Lições da Doença de Gaucher Presente: TRE funciona Futuro: z Mais TRE por vir: Nieman Pick z Terapia Gênica z Terapia Intervencionista Rio de Janeiro, Março, 2007 DDLs: Classificação z z z z z z z z z Esfingolipidoses Gaucher (beta-glicosidase) Krabbe (galactocerebrosidase) Leucodistroifia met. (arisulfatase A) Niemann-Pick tipo A e B (esfigomielinase) Fabry (alfa-galactosidase) Gangliosidose GM1 (beta-galactosidase) Farber (ceramidase) Tay-Sachs (hexosaminidases B) Sandhoff (hexosaminidases A e B) Mucopolissacaridoses z Glicogenoses z Oligossacaridoses z z z z z z z z z Pompe (tipo 2) Alfa-manosidose Beta manosidose Fucosidose Sialidose Galactosialidose Aspartilglicosaminúria Ácido siálico Schindler Mucolipidoses Glicoproteinoses Tipos I, II, III, IV, VI e VII z Rio de Janeiro, Março, 2007 CDG Terapias de Reposição Exemplos de TR TRE Insulina (Diabetes) z Hormônio de Crescimento (Baixa Estatura) z Fator VIII (Hemofilia) z Eritropoetina (Anemia) z pela Genzyme (Desenvolvimento e Aprovação) Ceredase® (1982-1991) z Cerezyme® (1989-1994) z Fabrazyme® (1996-2003) z Aldurazyme® (1998-2003) z Myozyme® (1999-2006) z Rio de Janeiro, Março, 2007 Agenda Introdução: Doenças de Depósito Lisossômico Passado: Lições da Doença de Gaucher Presente: TRE funciona Futuro: z Mais TRE por vir: Nieman Pick z Terapia Gênica z Terapia Intervencionista Rio de Janeiro, Março, 2007 Doença de Gaucher: protótipo das DDL Mais comum DLD Deficiência da enzima betaglicosidase Acúmulo de glicocerebrosídio no macrófago Célula de Gaucher = depósito em orgãos alvo Autossômica recessiva = Gene GBA:1q21 3 subtipos clínicos (1,2 e 3) Comprometimento multissistêmico z z z z Fígado, baço, ossos, pulmão e SNC Hepatomegalia esplenomegalia, anemia, plaquetopenia) Comprometimento ósseo Ósseo SNC (tipos 2 e 3) Rio de Janeiro, Março, 2007 Dr. Phillippe Gaucher -Fem 32 anos -Esplenomegalia -Células aumentadas -“Epitelioma primário de Baço” Philippe Charles Ernest Gaucher (1854-1918) Rio de Janeiro, Março, 2007 Células de Gaucher z 1924: H. Lieb (Germany) Isolated fatty substance in spleen cells of patients with Gaucher disease (Hoppe-Seylers Z physiol Chem 1924, 140, 305) z 1934: H. Aghion (France) Identified substance as “glucocerebroside” Found in brain, nerve cells, cell membranes of red and white blood cells (La maladie de Gaucher dans l'enfance [Ph.D. thesis]. Paris, 1934)” Rio de Janeiro, Março, 2007 Papel do Lisossomo 1955 Christian de Duve (Belgium) DE DUVE C, PRESSMAN BC, GIANETTO R, WATTIAUX R, APPELMANS F. Tissue fractionation studies. 6. Intracellular distribution patterns of enzymes in rat-liver tissue. Biochem J. 1955 Aug;60(4):604-17. 1974 Nobel Prize in Medicine Rio de Janeiro, Março, 2007 Porque o substrato se acumula? Roscoe Brady (NIH, USA) 1982 Albert Lasker Award for Clinical Medical Research Rio de Janeiro, Março, 2007 Defeito Genético Rio de Janeiro, Março, 2007 Primeiros Estudos Patient Age Sex Hepatic Glucocerebroside Pre-infusion/Post-infusion (mg per gram) Change (Percent) 5 30 Female 1.5 0.3 - 80 6 38 Male 3.1 3.1 0 7 56 Female 3.2 3.2 0 8 33 Male 14.0 14.0 0 9 32 Female 15.0 15.0 0 10 35 Female 25.0 21.0 - 16 11 37 Female 26.0 13.0 - 50 The normal value of gluocerebroside in the liver is ~0.4 mg/g. Rio de Janeiro, Março, 2007 Dr. Scott Furbish & Dr. Roscoe Brady Rio de Janeiro, Março, 2007 Unidade de CHO da Glicocerebrosidase Key: = Gal, = Man, = GlcNAc, Rio de Janeiro, Março, 2007 = L-Fuc, = NeuNAc Efeito da Enzima Modificada Units/Mg Cell Protein 2000 Uninjected Control Native Mannose Terminated 1000 Hepatocytes Rio de Janeiro, Março, 2007 Non-parenchymal Cells Direcionamento da TRE para o lisossoma =Galactose, =Mannose, =Fucose, =N-acetyl-glucosamine, =Sialic Acid Rio de Janeiro, Março, 2007 Chegada ao Lisossomo de Janeiro, Março, 2007 Biochim BiophysRioActa. 1981 Apr 3;673(4):425-34 Produção de Enzima em Larga Escala Rio de Janeiro, Março, 2007 Primeiro Paciente Rio de Janeiro, Março, 2007 Efeito sobre a Hemoglobina Rio de Janeiro, Março, 2007 Estudo Fase 1 Rio de Janeiro, Março, 2007 Estudo Forma recombinante Rio de Janeiro, Março, 2007 Annals of Internal Medicine 1995;122:33-39 Unidade de Produção de Cerezyme Allston, MA Rio de Janeiro, Março, 2007 Produção em larga escala de proteínas derivadas de cultura de células Cultura inicial Céls. CHO Biorreator de Produção Produto Final Rio de Janeiro, Março, 2007 Extração / Purificação Uma década de experiência Rio de Janeiro, Março, 2007 American Journal of Medicine 2002; 113:112-119 Hemoglobina 5.0 Mean Change (g/dL) 4.5 4.0 3.5 3.1 3.1 3.0 2.5 2.5 2.0 3.0 2.9 1.8 1.5 1.0 0.5 0.0 n=27 n=20 6 12 n=24 18 n=19 24 30 36 Months on ERT n=17 42 48 n=11 54 Rio de Janeiro, Março, 2007 Data source: ICGG Gaucher Registry Brazil Annual Report, April 2005 60 Baço Rio de Janeiro, Março, 2007 Ossos Rio de Janeiro, Março, 2007 Dose Individualizada Genetics in Medicine. 2005;7(2):105110 Rio de Janeiro, Março, 2007 Gaucher no Brasil 1982 – Alberto Levy é diagnosticado com DG 1992 – AL inicia TRE no Brasil Rio de Janeiro, Março, 2007 Terapia de Reposição Incluída no MS 1995 – Ceredase na Lista de Medicamentos Excepcionais de Alto Custo do Ministério da Saúde Rio de Janeiro, Março, 2007 Consenso Brasileiro e Protocolo Clínico 2002 – Diário Oficial com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde para tratamento da Doença de Gaucher Rio de Janeiro, Março, 2007 Compra Centralizada Cerezyme 2003 – Aprovado pelo MS a inclusão de Cerezyme no programa de compra centralizada Rio de Janeiro, Março, 2007 Novas Gerações de TRE – Myozyme 1998 1999 2000 2001 Transgenic 2002 “Mother of all Experiments” - Alan Smith GENZ Pharming/Genzyme LLC 10/98 (JV) CHO Synpac/Duke 11/98 (Option Agreement) Synpac/Duke Genzyme/Pharming 3/00 Alliance LLC GENZ (License) 6/00 (JV) CHO 2003 2004 2005 2006 2007 X X R & D: Late-onset, infantile, PMC Y Myozyme (Genzyme) CHO X Ongoing Operations: CAPEX, S,G&A, Royalties Novazyme 9/01 (Acquisition) Spend payment JV Accounting + Equity Investment R&D Clinical FTC Investigation Science M&A 1st Pharming 2nd Pharming Purchase Settlement Settlement initial Pharming 8/02 9/03 payments Receivership (Forgave Debt) 8/01 BI Tech Transfer Loan to Pharming Cato 3/02 Acquired Settlement Flanders 10/02 Rio de Janeiro, Março, 2007 2001 Erasmus License, R&D 8/04 Synpac EU/US Approval Settlement 10/06 3-4/06 Agenda Introdução: Doenças de Depósito Lisossômico Passado: Lições da Doença de Gaucher Presente: TRE funciona Futuro: z Mais TRE por vir: Nieman Pick z Terapia Gênica z Terapia Intervencionista Rio de Janeiro, Março, 2007 TRE funciona ! Mais de 10 anos de experiência e sucesso na doença de Gaucher em todo o Mundo z Respostas disponíveis a respeito de dose; impacto na doença óssea e segurança Ganhando experiência com outras TREs z Doença de Fabry: Fabrazyme Retirada do substrato melhora quadro clínico (estudos fase 1 e 2) Tratamento precoce é a chave ( estudo fase 3) Tratamento tardio implica gerenciamento de complicações ( estudo fase 4) z MPS 1: Aldurazyme Melhora progressiva nas articulações, na função respiratória e na qualidade de vida z Doença de Pompe: Myozyme Melhora dramática na sobrevida (Tipo Infantil) e nas funções motora e respiratória (tipo Tardio) Rio de Janeiro, Março, 2007 Lições aprendidas com a TRE: Experiência clínica e ensaios clínicos em 6 DLD z Gaucher, Fabry, MPSI, MPS II, MPS VI e Pompe Efetiva e bem tolerada Capaz de reverter o acúmulo de substrato Pela vida toda Dose dependente e individualizada Ocorrem reações que podem ser controladas Necessidade de desenvolvimento de marcadores para monitorização do tratamento Rio de Janeiro, Março, 2007 Agenda Introdução: Doenças de Depósito Lisossômico Passado: Lições da Doença de Gaucher Presente: TRE funciona Futuro: z Mais TRE por vir: Nieman Pick z O que mais? z Terapia Gênica z Terapia Intervencionista Rio de Janeiro, Março, 2007 TRE por vir Doença de Niemann Pick tipo B: esfingomielinase ácida Bom modelo animal z Limpeza de substrato de órgãos vitais (exceto cérebro) z Efeitos adversos agora administráveis z Estudos clínicos terão logo início z Rio de Janeiro, Março, 2007 O que mais? Acometimento SNC ainda sem resposta adequada TRE: Terapia Gold Standard MAS, Acesso venoso z Órgãos alvo com absorção aumentada z Myozyme – resposta dramática mas sem 100% de consistência z Doença quando irreversível difícil responder z Então, Rio de Janeiro, Março, 2007 Tratamento Precoce é a chave Screening z Neonatal e de populações de alto risco Tratamento precoce Maior chance de melhor outcome z Impede o dano de tecido conectivo e esquelético antes que ocorra z Pode interromper alterações perivasculares precoces de SNC z Rio de Janeiro, Março, 2007 Futuro Novas z Gerações de TRE Estratégias contra a interferência dos Anticorpos epara aumentar a oferta enzimática a tecidos alvo como pulmões (Gaucher) e lisossomos musculares (Pompe) Terapia Gênica Progresso na tecnologia dos vetores e na expressão seletiva do transgene nos macrófagos z Possível target: Doença de Niemann Pick tipo A z Terapias z de Intervenção Objetivo de aumentar ou inibir certas vias celulares que se acredita sejam importantes no desenvolvimento ou na progressão de uma determinada enfermidade. Rio de Janeiro, Março, 2007 Características das Terapias de Intervenção Mais arriscado pois a importância da via escolhida é geralmente duvidosa. Toxicidade é difícil de prever e administrar Histórico com mais fracassos do que nas TR Desenvolvimento do produto é mais longo e caro Muita concorrência nas áreas de P&D e comercial Rio de Janeiro, Março, 2007 Vias Moleculares no Câncer Humano – 1986 Oncogenes and Growth Control, P. Kahn and T. Graf, 1986 EGF Signal reception EGF rec. (c-erb B) c-src PKC Signal transduction c-ras c-fos c-myc Nuclear events Rio de Janeiro, Março, 2007 Vias Moleculares no Câncer Humano – 2006 Biology of Cancer, RA Weinberg, 2006 Herceptin Avastin GC-1008 Rio de Janeiro, Março, 2007 Como podemos inovar em P&D Estudo da importância relativa de vias celulares específicas na fisiopatologia das enfermidades de interesse. Relação entre os modelos animais de certas doenças e a fisiopatologia da doença humana correspondente Uso de medicina personalizada (correlação genotipo/fenotipo) para aumentar a chance de sucesso Rio de Janeiro, Março, 2007 Impacto Obrigado Rio de Janeiro, Março, 2007
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