Reinigungsvalidierung in der pharmazeutischen Industrie

Report Nr. 9
Januar 2013
Reinigungsvalidierung in der
pharmazeutischen Industrie
Dohm Pharmaceutical Engineering
Autoren
Prof. Dr. Kirstin Hebenbrock
[email protected]
Dipl.-Ing. Katja Ackermann
[email protected]
Dipl.-Ing. Carmen Bellebna
[email protected]
Januar 2013; 1 Auage
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Reinigungsvalidierung in der pharmazeutischen Industrie
Einleitung
Abstract
Die Reinigung von Equipment ist eine Disziplin, die ein hohes Maÿ an chemischen, pharmakologischen
und verfahrenstechnischen Know how erfordert. Nur wenn alle fachlichen Disziplinen zusammenarbeiten,
lässt sich ein möglichst wirtschaftliches und dennoch zuverlässiges Verfahren für Mehrzweckanlagen (
engl.
multiuse ) etablieren und validieren. In diesem Artikel sollen chemische und pharmakologische Aspekte der
Reinigungsvalidierung und verfahrenstechnische Betrachtungen zu Anlagenbracketing und Probenahme
diskutiert werden.
Historie
Der Grundstein für die Notwendigkeit der Reinigungsvalidierung wurde mit der Einführung der Penicilline
gelegt.
Im FDA - Guide to Inspections - Validiation of Cleaning Processes 7/93 [3] heiÿt es, dass die meisten
Produktrückrufe aufgrund von Kreuzkontamination durch Penicilline hervorgerufen wurden. Im Hinblick
auf die Reinigung waren auch mangelnde Hygiene und fehlende Staubkontrolle weitere Gründe für die
Behörden, regulatorische Bestimmungen festzulegen.
Der FDA Guide stammt aus dem Jahr 1993 und enthält alle wesentlichen Grundzüge der Reinigungsvalidierung. Der Guide bezieht sich auf die Herstellungsprozesse der chemischen und der biotechnologischen
Pharmaindustrie.
Die Gründe zur Entstehung dieses Guides liegen in zuvor aufgetretenen Skandalen wie z.B. Pestizidrückstände in Arzneimitteln und mangelhafte Beweisführung für die Abwesenheit von Rückständen in einer
Mehrzweckanlage in der auch Steroide hergestellt wurden.
Akzeptanzkriterien für Produktrückstände
Die anerkannten Akzeptanzkriterien in der Reinigungsvalidierung sind das 10ppm-Kriterium, das 1/1.000Dosiskriterium sowie das visually-clean -Kriterium.
Für das 1/1000-Dosiskriterium muss die Dosierung der auf den Anlagen hergestellten Produkte bekannt
sein. Pharmakologisch wenig bedenkliche Arzneistoe kann man nach dem 10ppm-Kriterium behandeln.
Falls eine Riskobetrachtung ein hohes Risiko für einen Arzneisto ergibt, werden für alle 3 genannten Akzeptanzkriterien die zulässigen Rückstandsmengen ermittelt und der kleinste und somit strengste
Grenzwert gewählt.
Im Folgenden werden die Akzeptanzkriterien näher beschrieben.
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Akzeptanzkriterien für Produktrückstände
10ppm-Kriterium
Gemäÿ 10ppm-Kriterium dürfen maximal 10ppm des Vorgängerproduktes in das Nachfolgeprodukt verschleppt werden. Damit ergibt sich für die Belastung der Folgecharge ein maximaler Wert an Rückstand
mmax
[mg].
mmax = 10 mg/kg · MCharge
(1)
dabei sind:
mmax =
MCharge
Akzeptanzkriterium / max. zulässiger Rückstand des Vorproduktes [mg]
= minimale Chargengröÿe des Folgeprodukts [kg]
Bezogen auf die Anlagenäche ergibt sich:
mmax
1
= 10 mg/kg · MCharge ·
2
cm
A
wobei
A
2
die produktberührende Anlagenäche in cm
(2)
ist.
Das 10ppm-Kriterium hat seinen Ursprung in der Lebensmittelindustrie und berücksichtigt nicht die Abhängigkeit der maximal zulässigen Verschleppung der therapeutischen Dosis des Vorgängerproduktes in
die maximale Einnahmemenge des Nachfolgeproduktes. Jedoch bietet dieses Kriterium den Vorteil, ein
Akzeptanzkriterium berechnen zu können, wenn Kenntnisse über die therapeutische Dosis fehlen, wie es
z.B. bei einigen panzlichen Arzneimitteln oder bei Arzneimitteln in der klinischen Prüfphase der Fall
ist.
1/1.000-Dosiskriterium
Das Dosiskriterium besagt, dass in der Tagesdosis des Folgeproduktes nicht mehr als ein Tausendstel der
niedrigsten therapeutischen Tagesdosis des Vorproduktes enthalten sein darf. Bezogen auf die kleinstmögliche Chargengröÿe erhält man die maximal zulässige Rückstandsmenge, die von der produktberührenden
Anlagenäche auf die nächstfolgende Charge übergehen darf:
mmax =
nT D (Vorprodukt)
1.000
·
MCharge (Folgeprodukt)
MT agesdosis (Folgeprodukt)
(3)
dabei sind:
= Sicherheitsfaktor
nT D = niedrigste therapeutische Dosis des Vorprodukts [mg/d]
MT agesdosis = gröÿte Tagesdosis des Folgeprodukts [mg/d]
1.000
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Akzeptanzkriterien für Produktrückstände
Bezogen auf die Anlagenäche
A lautet die Gleichung:
MCharge (Folgeprodukt)
nT D (Vorprodukt)
mmax
1
=
·
·
cm2
1.000
MT agesdosis (Folgeprodukt) A
(4)
Dieses Kriterium berücksichtigt zusätzlich die pharmakologische Eigenschaft des Vorproduktes und bietet
somit den Vorteil, dass produktabhängig ein Grenzwert berechnet werden kann. Man kann somit für das
gesamte Produktspektrum ein worst case Szenario aus Vorprodukt/Folgeprodukt bestimmen und diesen
Grenzwert für die gesamte Reinigungsvalidierung verwenden.
Anzumerken ist, dass bei einer sehr niedrigen therapeutischen Dosis, einer hohen Tagesdosis des Nachfolgeproduktes oder einer sehr geringen Chargengröÿe sich Grenzwerte ergeben, für die keine geeignete
engl.
Analytik existiert und sich somit zwangsläug die Forderung nach produktspezischen Anlagen (
dedicated equipment ) ergibt.
Das Dosiskriterium macht keinen Unterscheid, ob es sich um Solida oder Liquida handelt noch ob es sich
um topische Arzneimittel (zur äuÿerlichen Anwendung), Parenteralia oder um orale Darreichungsformen
handelt. Es gibt aus regulatorischer Sicht noch keine Hinweise, die Darreichungsform bei der Berechnung
des Sicherheitsfaktors mit einzubeziehen.
Gemäÿ
Fourman und Mullen [1] setzt sich der Faktor 1/1.000 aus den folgenden 3 Faktoren zusam-
men:
1. Mit 1/10 der normalen therapeutischen Dosis ist bei den meisten Arzneimitteln keine Wirkung mehr
erzielbar.
2. 1/10 stellt einen Sicherheitsfaktor dar, der nicht näher erläutert wird und
3. 1/10 gleicht die Schwankungen der Reinigungsverfahren aus.
Ein weiterer Aspekt ist das in der Pharmakologie bekannte Verhältnis von LD50 /ED50 bzw. LD5 /ED95 .
Der ED-Wert ist die therapeutische Dosis, bei der eine erwünschte Wirkung erzielt wird. Der LD-Wert
gibt die letale Dosis des entsprechenden Arzneimittels wieder und repräsentiert die Toxizität des Arzneimittels. Das Verhältnis stellt die therapeutische Breite dar und ist ein Indiz für die Unbedenklichkeit eines
Arzneimittels.
Je gröÿer die therapeutische Breite bzw. der Unterschied zwischen ED- und LD-Wert ist, desto unbedenklicher ist das Arzneimittel. Somit besteht die Möglichkeit, dass ein Arzneimittel auf Grund seiner geringen
therapeutischen Dosis für die Reinigungsvalidierung als unkritisch betrachtet wurde, die kleine therapeutische Breite jedoch als pharmakologisch bedenklich gilt. Im Gegenzug dazu kann ein Arzneimittel wegen
seiner hohen therapeutischen Dosis für die Reinigungsvalidierung als unkritisch eingestuft worden sein,
während sein LD/ED-Index (therapeutische Breite) als bedenklich gilt.
Im Zusammenhang mit der Betrachtung der Toxizität soll auch die Teratogenität erwähnt werden, die
ein Maÿ für die fruchtschädigende Wirkung ist, und ebenfalls ein Indiz für die Forderung nach dedicated
equipment ist.
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Akzeptanzkriterien für Reinigungsmittelrückstände
Beide Aspekte - die Einbeziehung der Darreichungsform und die pharmakologisch/toxikologische Betrachtung - werden derzeit von den Behörden diskutiert [9]. Als Ergebnis soll eine Liste mit bedenklichen
Produkten erarbeitet werden, die die Auswahl von Produkten für dedicated equipment erleichtern soll.
In zahlreichen Fällen führt das oft zu streng gesetzte Dosiskriterium dazu, dass Produktions- und Abfülllinien unnötigerweise für nur ein Produkt konzipiert werden [2]. Allerdings muss beachtet werden, dass die
Produkte, die gegenwärtig noch auf Mehrzweckanlagen produziert werden, aufgrund ihrer Toxizitätsbetrachtung in die Liste der Produkte fallen könnten, für die eine produktspezische Produktion gefordert
wird.
Nach wie vor gilt für hochpotente Wirkstoe und Arzneimittel wie Steroide, Antibiotika und Zytostatika
als Stand der Technik, einen Grenzwert unterhalb der analytischen Nachweisgrenze - also nicht detektierbar - für die Reinigungsvalidierung festzusetzen. Solche Produkte werden daher meist mit dedicated
equipment hergestellt [3].
Visually-Clean-Kriterium
Das Kriterium für die visuelle Überprüfung wurde in der Vergangenheit empirisch mittels sog. Spiking Studien (Verdünnungsstufen) für eine Gruppe von Substanzen ermittelt [1]. Der Wert der Sichtbarkeitsgrenze für die untersuchten Substanzen lag bei etwa 400
µg
2
/ 100 cm . Da dieser Grenzwert für wenige
Stoe getestet wurde, kann er somit nicht auf jedes Produkt angewendet werden. Die Hersteller müssen durch eigene Spiking -Studien belegen, ab welcher Konzentration ein Produkt gerade noch visuell
erfasst werden kann. Dabei muss die Testäche qualitativ der Anlagenoberächen aus der Produktion
entsprechen.
Produkte mit stark färbenden Eigenschaften stellen ein Problem bei der visuellen Überprüfung dar. Es
wird empfohlen, die Unbedenklichkeit von Farbstoen im Rahmen einer Risikoanalyse zu bewerten und
gegebenfalls die entsprechenden Produkte mit in die Reinigungsvalidierung einzubeziehen.
Das Visually Clean Kriterium berücksichtigt nicht den Bezug zur Chargengröÿe und Anlagenäche,
deshalb muss dieses Kriterium immer im Zusammenhang mit Dosis- und 10ppm-Kriterium betrachtet
und nicht als alleiniges Kriterium verwendet werden.
Akzeptanzkriterien für Reinigungsmittelrückstände
Das Reinigen von Anlagen in der pharmazeutischen Industrie erfordert oft den Einsatz von Reinigungssubstanzen. Als Reinigungsmittel kommen meist Tenside in Frage, aber auch die Verwendung von Säuren,
Laugen und Komplexierungsmitteln ist üblich. Auch Reinigungsmittel können die Gesundheit der Patienten
beeinträchtigen, indem Sie eine eigene toxische Wirkung entfalten oder die Wirksamkeit des Folgearzneimittels beeinträchtigen. Daher muss auch für die Reinigungsmittel ein Grenzwert ermittelt werden. Wie
auch bei den Wirkstoen muss dieser Grenzwert erreichbar und messbar sein.
Die Grenzwertberechnung basiert auf dem LD50 -Wert des Reinigungsmittels. Bei Gemischen wird der
Inhaltssto mit der höchsten Toxizität für die Berechnung herangezogen (z.B. Natronlauge).
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Reinigungsvalidierung in der pharmazeutischen Industrie
Akzeptanzkriterien für Reinigungsmittelrückstände
Bei einer Reinigungsroutine, die aus mehreren Schritten besteht, sollte man die Analytik auf die last-to
rinse-Substanz anwenden. Auf jeden Fall muss die Zusammensetzung des Reinigungsmittels bekannt sein
und der Lieferant sollte eine Langzeitgarantie auf die Rezeptur geben.
Bei der Grenzwertberechnung kann man für ein Reinigungmittel analog zum 1/1.000 Dosiskriterium
vorgehen, wobei die therapeutische Dosis nicht anwendbar ist und man stattdessen den sich aus den
Toxizitätsdaten ergebenden
ADI
(
Akzeptable Daily Intake) als Dosis
in die Formel einführt. Der
ADI
berechnet sich aus:
ADI =
NOEL
SF
(5)
dabei ist:
NOEL das No Observed Eect Level
SF ist ein Sicherheitsf aktor (z.B. oral: 100; parenteral: 1.000)
In vielen Fällen kann man den
NOEL
aus dem LD50 ableiten, indem man noch einen weiteren Sicher-
heitsfaktor von 1.000 einführt. Damit ergibt sich für den
ADI
eine Reduktion um bis zu 10
-6
im Vergleich
zum LD50 .
Es ergibt sich folgende Formel für die maximal akzeptierte Kontamination (
MAC )
des Reinigungsmit-
tels:
MAC =
ADI
1.000
·
VCharge (Folgeprodukt)
VT agesdosis (Folgeprodukt)
(6)
Oft wird mit Wasser gespült, um die Reinigungsmittelanalytik zu umgehen. Das Reinigungsergebnis kann
aber unter Umständen schlecht sein oder der Wasserverbrauch ist sehr hoch. Hier lohnt sich ein Blick
auf die Chemie des zu reinigenden Stoes. Manchmal kommt eine Komponente (Hilfssto ) aus der
Formulierung in geringer Konzentration als Reinigungszusatz in Frage. Die folgenden Eekte können zum
Beispiel für die Reinigung im wässrigen Milieu genutzt werden:
1. pH-Verschiebung bei Arzneistoen, die protonierbar sind,
2. angehobener Salzgehalt erhöht Löslichkeit schwerlöslicher Stoe
(Aktivität wird verringert),
3. Lösungsvermittler / Emulgatoren aus der Formulierung von Emulsionen.
Der Vorteil dieser Vorgehensweise ist, dass keine zusätzlichen Komponenten zugesetzt werden und damit
die Anlage nicht mit weiteren Chemikalien belastet wird, die wieder nachgewiesen werden müssen.
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Mikrobiologische Grenzwerte
Mikrobiologische Grenzwerte
Während es bei der Betrachtung von Produkt- und Reinigungsmittelrückständen auf die Vermeidung von
Kreuzkontamination und Verschleppung von Vorgängerprodukten ankommt, bezieht sich die Betrachtung
der Keimzahl auf die Überwachung des Anlagenstatus und der daraus resultierenden vorbeugenden Maÿnahmen. Solche Maÿnahmen sind zum Beispiel, dass das Equipment nach der Reinigung trocken gehalten
werden muss.
Die Zeit zwischen Produktionsende und Reinigungsbeginn (
engl. dirty-hold-time )
hat nicht nur Einuss
auf die Reinigung sondern auch auf die mikrobielle Belastung, was zum Beispiel in der Sterilfertigung
eine besondere Rolle spielt. Ebenso muss die Standzeit zwischen Reinigungsende und Produktionsbeginn
beachtet werden. Beide Parameter müssen validiert werden.
Die Grenzwerte für Keimzahlen auf Oberächen können hierbei aus den Anforderungen des Annex 1 des
EG-GMP Leitfadens [8] für sterile Arzneimittel abgeleitet werden. Eine weitere Orientierung hinsichtlich
der mikrobiologischen Reinheit von Arzneimitteln sind die Spezikationen aus den jeweiligen Arzneibüchern. Für Phytopharmaka gibt das europäische Arzneibuch Hinweise zur mikrobiellen Reinheit von Drogen
in den verschiedenen Verarbeitungsstufen. Die mikrobiologischen Grenzwerte für die Reinigungsvalidierung
können somit aus den Produktanforderungen abgeleitet werden.
Eine Sonderstellung stellt die Sterilfertigung dar. Ein wirkungsvoller, reproduzierbarer Sterilisationsprozess setzt voraus, dass sich das Equipment vor der Sterilisation im gereinigten Zustand ohne übermäÿiges
Keimwachstum bendet. Unter diesem Aspekt ist auch die Mikrobiologie im Rahmen der Reinigungsvalidierung und Standzeitvalidierung von Reinigungsverfahren in der Sterilfertigung nicht auÿer Acht zu
lassen [3][4].
Anlagendesign
Um den Aufwand in der Reinigungsvalidierung zu reduzieren, kann mittels Ähnlichkeitsbetrachtung eine
Gruppierung von Anlagen, das sog. Bracketing , vorgenommen werden.
Ein möglicher Weg zur Bildung von Gruppen soll an einem Beispiel für Rührbehälter dargestellt werden.
In dem Beispiel wurden für einzelne konstruktive Behältermerkmale verschiedene Kategorien festgelegt,
mit deren Hilfe die Gruppenzuordnung erfolgen konnte (siehe nachfolgende Tabelle). Es wurde der Fokus
auf Konstruktionsmerkmale gelegt, die sich signikant auf die Reinigung auswirken. Damit konnte eine
risikobasierte Rationale für die Zusammenfassung von Anlagen mit unterschiedlichen Konstruktionsmerkmalen dargelegt werden. Im nächsten Schritt wird dann in jeder Gruppe der worst-case Behälter ermittelt
und damit die Reinigungsvalidierung durchgeführt.
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Probenahme
Probenahme
Bei der Probenahme werden zwei Arten unterschieden: die direkte und indirekte Probenahme.
engl. swab), bei dem mittels Wattestäb-
Bei der direkten Probenahme handelt es sich um den Wischtest (
chen eine bestimmte Oberäche beprobt wird. Voraussetzung ist dabei die Zugänglichkeit der Probenahmestellen. Die wesentlichen Nachteile der Methode sind, dass nicht die gesamte Oberäche beprobt wird
und man die Annahme trit, dass die Verunreinigung gleichförmig in einer Anlage verteilt ist. Der Vorteil
dieser Probenahmemethode ist, dass man das Ergebnis aus der Analytik direkt einer denierten Stelle in
der Anlage zuordnen kann.
engl. rinse ).
Bei der indirekten Probenahme handelt es sich um den Spültest (
Dieser wird eingesetzt
bei nicht oder schwer zu erreichenden Stellen, wie Rohrleitungen aber auch Behälterinnenoberächen
und Einbauten. Bei Letzteren besteht die Unsicherheit, ob alle Rückstände an den schlecht zugänglichen
Stellen ausgespült werden. Ein weiterer Nachteil der Methode ist die erforderliche Wasserlöslichkeit der
Rückstände. Vorteilhaft ist jedoch die Beprobung von groÿen Oberächen.
Es besteht die Möglichkeit beide Methoden zu kombinieren, z.B. kann man bei einem Behälter die vorausgehende Beprobung mittels Swab-Test an den Stutzen durchführen und anschlieÿend den gesamten
Innenraum mittels Rinse-Test prüfen. Für beide Probenahmearten ist jeweils die Wiederndungsrate zu
bestimmen.
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Analytische Methoden
Analytische Methoden
Der Erfolg eines Reinigungsverfahrens muss mit analytischen Methoden belegt werden. Im FDA - Guide
to Inspections - Validiation of Cleaning Processes - 7/93 [3] wird die Notwendigkeit der Spezität und
Sensitivität der analytischen Methoden gefordert. Dabei muss immer beachtet werden, dass Ergebnisse,
die unterhalb der Nachweisgrenze liegen, nicht bedeuten, dass in der Probe keine Rückstände vorhanden sind. Das Ergebnis kann immer nur so gut wie die Empndlichkeit, Spezität und Genauigkeit des
Analysegerätes sein. Folgende Analysenmethoden werden üblicherweise in der Reinigungsvalidierung verwendet.
Spezische Methoden:
HPLC
GC
Farbtests/Fertigkits
Unspezische Methoden/Summenparameter:
TOC
Leitfähigkeit
UV/VIS-Spektroskopie
Während der Vorteil der HPLC/GC-Analyse sicherlich in der Spezität für eine bestimmte Substanz
(Wirk- oder Leitsubstanz) liegt, so ist diese Methode in der Industrie nur für Endprodukte, bzw. nur für
den Schritt anwendbar, in dem der Wirksto synthetisiert wurde. Daher ist wie bereits der FDA-Guide
betont eine spezische Analyse in der Wirkstoproduktion nicht praktikabel.
Die spezischen Methoden haben den Vorteil, dass gezielt Wirkstoe oder Reinigungsmittelkomponenten
nachgewiesen werden können. Der Nachteil liegt allerdings darin, dass bei manchen Reinigungsverfahren
durch chemische Degradation die tatsächlich vorher vorhandene Menge nicht mehr nachgewiesen werden
kann. Hier kann man dann für die Reinigungsvalidierung die unspezische Bestimmung eines Summenparameters einsetzen.
Wenn Säuren oder Laugen als Reinigungsmittel (Zusatz) eingesetzt werden, wird oft der Summenparameter Leitfähigkeit als Messkriterium für die Abreicherung des Reinigungsmittels verwendet. Daraus ergeben
sich folgende Fragen:
•
Welche Aussagefähigkeit hat diese Messmethode hier?
•
Wenn nal mit Puried Water (PW) gespült wird und die Leitfähigkeit von PW wieder erreicht ist,
sind dann alle Reinigungsmittelrückstände auf ein vertretbares Maÿ entfernt worden?
Hier muss man im Vorfeld die Grenzen dieses Messverfahrens betrachten und das Probenahmeverfahren
entsprechend auslegen. Das folgende Rechenbeispiel soll das näher erläutern.
Aus den Tabellenwerken [7] ergibt sich eine Nachweisbarkeit von Säuren und Laugen aus den Leitfähigkeiten und der maximal zu erwartende Blindwert aus dem Grenzwert für die Leitfähigkeit von Puried
Water. Ein Konzentrationsgrenzwert, der kleiner ist als die Konzentration, die sich aus der Annahme
ergibt, dass die gesamte Leitfähigkeit am Grenzwert von Puried Water vom Reinigungsmittel stammt,
ist nicht einsetzbar.
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Analytische Methoden
Wie schnell man mit solch einem Grenzwert an die Grenzen zum Nachweis des Reinigungserfolges stöÿt,
soll folgendes Rechenbeispiel illustrieren.
Annahmen:
Reinigungsmittel
Anlagenäche
Volumen Charge
Tagesdosis Folgeprodukt
Salpetersäurehaltig mit LD50 = 430 mg/kg
= 30.000 cm2
= 400 l
= 50 ml
Berechnung:
NOEL = LD50 / SF
= 0,43 mg/kg mit SF = 1.000
NOEL für 70 kg Patienten
= 30 mg
ADI = NOEL/1.000
= 0,03 mg
MAC = 0,03 mg x (400l/50ml)
MAC = 240 mg
Der im obenstehenden Beispiel ermittelte
MAC
soll nun durch eine Leitfähigkeitsmessung zuverlässig
nachgewiesen werden. Dann ergibt sich aus der oben erläuterten Nachweisgrenze das maximal erlaubte
Spülvolumen, in dem eine Aussagefähigkeit der Messmethode noch gegeben ist.
In unserem Beispiel dürfte man demnach in maximal 320l Spülvolumen die Leitfähigkeitsmessung durchführen. Bei der betrachteten Anlagengröÿe ist das nur mit Benetzen der Oberäche erreichbar. Das oft
verwendete Verfahren Kessel voll laufen lassen würde zu hohe Flüssigkeitsmengen beinhalten und die
Aussagekraft der Leitfähigkeitsmessung wäre nicht gewährleistet.
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Literaturverzeichnis
Literaturverzeichnis
[1]
Fourman, G.L & Mullen, M.: Determining Cleaning Validation Acceptance Limits for Pharma-
[2]
Walsh, A.: Cleaning Validation for the 21st Century: Acceptance Limits for Active Pharmaceutical
ceutical Manufacturing Operations, page 54 - 60, Pharmaceutical Technology, April 1993
Ingredients (APSIs): Part I, page 74 - 83, Pharmaceutical Engineering, July/August 2011
[3] Food and Drug Administration (FDA): Guide to Inspections:
Validation of Cleaning Processes, July
1993
Validation
Masterplan, Installation and Operational Qualication, Non-Sterile Process Validation, Cleaning
Validation, September 2007
[4] Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S): Recommendation-PI 006-3
[5] Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten (ZLG): Aide
Inspektion von Qualizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung
und Qualitätskontrolle, 2010
mémoire 07121105
[6]
Haider,
Asif,
Cleaning Validation Manual: A Comprehensive Guide fort he
Pharmaceutical and Biotechnology Industrie, CRC Press, 2010
[7] Ed. by
S. I. and
E. S.:
Haynes, W. M.: CRC Handbook of Chemistry and Physics, Edition 2012 - 2013
[8] Europäische Kommission: EudraLex - Volume 4:
EU Guidelines to Good Manufacturing Practice,
European Commission, November 2008, Brüssel
Concept Paper on the development of toxicological guidance
for use in risk identication in the manufacture of dierent medicinal products in shared facilities,
[9] European Medicine Agency (EMA):
20. Oktober 2011
[10] European Pharmacopoeia, 7
th
Edition, 2012
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