- Neuro-Kopf-Zentrum

Klinikum rechts der Isar
Technische Universität München
http://www.neurokopfzentrum.med.tum.de
Nachweis von 2-Hydroxyglutarat mittels MRSpektroskopie in Patienten mit IDH-mutierten
Gliomen– ein klinischer Ansatz, work in progress.
T. Huber1, C. Preibisch1, S. Bette1, J. Bauer1, T. Boeck-Behrens1, C. Choi4, J. Gempt3, J. Schlegel2, C. Zimmer1
1 Abteilung
für Diagnostische und Interventionelle Neuroradiologie, TU München
2 Institut für Pathologie, 3 Neurochirurgische Klinik und Poliklinik, TU München
4 Advanced Imaging Research Center, Radiology, University of Texas Southwestern Medical Center USA
IDH-Mutation in Gliomen
Genetischen Markern von Gliomen kommt eine wachsende Bedeutung zu.
Neben des 1p19q- oder des MGMT-Status spielt insbesondere die
Bestimmung einer IDH-Mutation eine wichtige Rolle in der klinischen
Routine. IDH-mutierte Gliome sind in der Mehrzahl der Fälle WHO Grad II
oder Grad III Gliome (Yan et al., 2009). Daneben weisen aber auch ca.
12% der Glioblastome (WHO Grad IV) eine IDH-Mutation auf.
Histogenetisch scheint diese Gruppe aus niedriggradigen, IDH-mutierten
Gliomen
hervorzugehen,
weshalb
sie (CCG)
oft als “Innate
sekundäre
Glioblastome
1. Clinical
Cooperation
Group
Immunity
in
bezeichnet
werden (Yan et al., 2009).
Tumor Biology”
Biological Research
Patienten mit IDH-mutierten Gliomen zeigen
Prof. Dr. Gabriele Multhoff
Abb. 1
ein verbessertes
im Vergleich
The CCG at the Helmholtz
ZentrumGesamtüberleben
München focuses
on the
zum IDH-Wildtyp (Yan et al, 2009). IDH
development of innovative therapeutic concepts for stimulating
(=Isozitratdehydroxygenase) ist ein Schlüsselan efficient antitumorenzym
immune
response.
These
aus dem
Krebs-Zyklus.
IDH strategies
konvertiert
provide an add-up for
standard
Radiochemotherpy.
They
im Zytosol
gesunder
Zellen Isozitrat in
α(α-KG). In IDH-mutierten
Gliomen
include cell, antibodyKetoglutarat
and enzyme-based
therapies targeted
liegt Funding:
jedoch eine CCG
„gain of“Innate
function“Immunity
Mutation vor,
against stress proteins.
in
wobei anstelle von α-KG ein neuer
Tumor Biology”; Helmholtz Zentrum München, 2007-2011
Onkometabolit entsteht: 2-Hydroxyglutarat
Deutsche Forschungsgemeinschaft
DFG;
2006-2008
(2HG, siehe Abb.1),
welches
tumorspezifisch ist
EU-TRANSNET: 2007-2009
und nicht in entzündlichem Gewebe vorkommt.
EU-STEMDIAGNOSTICS: 2007-2010
Methoden
&
Ergebnisse
BMBF BIOCHANCE Plus: 2005-2008
Die Arbeitsgruppe von Choi et al. konnte bereits 2012 zeigen, dass 2HG
Cardiovascular Risks after Low Radiation Doses
Abb. 2
Gesunde Seite
Oligoastrozytom (WHO Grad II)
(CARDIORISK) Dr.
Nicolaus Andratschke,
Prof. Dr. Gabriele
Multhoff, Prof. Dr. Michael Molls
The aim of this European collaborative research project is to
elucidate the pathogenesis of early and late alterations in the
microcirculation of the heart and of atherosclerotic lesions after
exposure to low radiation doses. A major goal will be the
investigation of early molecular, proinflammatory and
prothrombotic changes as well as perfusion alteration, cardiac
cell integrity and immunologic influences.
Funding: EU-EURATOM (FP7): 2008-2011
(Multiinstitutional EU project; project leader: Prof. Dr. Michael
Choi, C. et al., 2012. 2-hydroxyglutarate detection by magnetic resonance spectroscopy in IDH-mutated patients with gliomas. Nature medicine, 18(4)
Yan,
H. et al., 2009. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. The New England journal of medicine, 360(8), pp.765–73.
Molls)
T. Huber, Abteilung für Diagnostische und Interventionelle
Neuroradiologie, Klinikum rechts der Isar, TU München
Ismaningerstr. 22, 81675 München, [email protected]
2. Intensitiy Modulated and Image guided Radiotherapy
with Tomotherapy
Prof. Dr. Michael Molls, Prof. Dr. Peter Kneschaurek, PD Dr.
Hans Geinitz
Development of new and innovative strategies for Intensity
Modulated (IMRT) and Image Guided Radiation Treatment
(IGRT) for to improve tumor control rates and reduce normal
tissue complications.
Funding: DFG: 2006-2010
Die MRS-Daten wurden mittels LC Modell (Version 6.3) und einem angepassten
Basis-Set analysiert (Choi et al, 2012; Abb. 2). Nach erfolgter Resektion des
Tumors wurde durch unsere Neuropathologie das Vorhandensein einer IDH
Mutation mithilfe eines R132H Antikörpers vorgenommen. Tabelle 1 fasst die
bisherigen Resultate zusammen:
Clinical Research
Tab.1
#
Histologie
8
Anaplastisches Oligoastrozytom (WHO III°)
IDH-Mutation
(Pathologie)
MRS
2HG Peak
N/A
positiv
Randomized
Study: Dr. Steffi Pigorsch, Prof.
Molls
1
positiv Dr. Michaelpositiv
Anaplastisches Oligoastrozytom (WHO III°)
2
negativand tumor hypoxia
*
Glioblastom
(WHO IV°) dose escalation
Does
selective
radiation
3
negativ
negativ
Glioblastom (WHO IV°)
status
impactGlioblastom
the (WHO
locoregional
tumornegativ
control after negativ
radio4
IV°)
5
negativ
*
chemotherapy
of head
Glioblastom
(WHOand
IV°) neck tumors?
6
negativ
negativ
Glioblastom (WHO IV°)
Funding:
DFG:
2009-2012
7
negativ
negativ
Glioblastom (WHO IV°)
9
positiv
positiv
Oligoastrozytom
(WHO
II°)
Randomized
Study:
Prof.
Dr.
Gabriele
Multhoff;
Prof.
Dr.
10
negativ
*
Glioblastom (WHO IV°)
Michael
Molls
11
positiv
positiv
Anaplastisches Oligoastrozytom (WHO III°)
12
positiv based
*
Oligoastrozytom (WHO
II°)
Targeted
Natural
Killer
(NK) cell
adjuvant
13
negativ
negativ
Metastase
immunotherapy after radiochemotherapy of patients with Non
Insmall
unserer vorläufigen Auswertung (work in progress) zeigte sich eine sehr gute
cell lung cancer.
Übereinstimmung zwischen der pathologisch bestätigten IDH-Mutation und dem
Funding:
2HG-Peak
in BMBF:
unserem2009-2013
MRS Spektrum. Allerdings muss angemerkt werden,
dass die Datenqualität stark durch Bewegungsartefakte beeinflusst wird, daher
planen
wir künftig Study:
einen separaten
2HG-Scan.
Zur genaueren
Quantifizierung
Randomized
Dr. Steffi
Pigorsch,
Dipl.-Phys.
Sabine
und
Verifizierung des 2HG Peaks werden wir ferner in Zukunft die
Schill
Metabolitkonzentration in Relation zum Wassergehalt des Gewebes bestimmen.
Intraoperative Radiation Therapy in Breast Cancer
Aus histologischen Studien ist bekannt, dass in ca. 10% der Fälle der R132H(International
Study Group).
Antikörper
eine IDH-Mutation
nicht nachweisen kann. zu
Ausblick
Outcome Research: PD. Dr. Hans Geinitz
Nicht-invasive
Detektion
Marker einer
IDH-Mutation
könnte:of a
The primary
intentvon
of 2HG
thisalsproject
is the
development
for computer-aided
decision
making
1.  system
Bereits präoperativ
Aussagen über
molekulare
Markerfor
despsychologic
Glioms treffen,
gerade in Fällen
wo eine Biopsie
nicht möglich
(z.B. Hirnstamm).
treatment
intervention
(CgID)
for ist
patients
undergoing
2.  radiotherapy.
Die Diagnostik von Rezidiven verbessern und z.B. zu einer besseren
Unterscheidung zwischen Rezidiv und Strahlennekrose beitragen.
Funding: Dt. Krebshilfe: 2005-2007
3.  Bei unklaren anderen, z.B. entzündlichen Läsionen die diagnostische
Sicherheit erhöhen (DD Tumeffactive MS vs. Gliom).
4.  Im Rahmen neuer Therapiekonzepte (targeted therapies) ein Marker für den
Therapieerfolg sein.
* = MRS Daten nicht auswertbar (Artefakte)
via MR-Spektroskopie (MRS) mittels einer PRESS-Sequenz (TE=97ms)
2.
Translational
DFG
Multicenter
Cooperation
Group
detektiert werden kann (Choi et al, 2012). Analog hierzu etablierten wir die
“Hypoxia” Sequenz an unserem 3T Scanner. Bislang wurde bei 25
entsprechende
Dr. Christine
Bayer, Prof. Dr. Michael
Molls
Patienten
eine MR-Spektroskopie
mit dieser
Sequenz vorgenommen.
Hiervon
lag bei
13 Patienten
eine intraaxiale
Raumforderung
vor, die
In this
German
collaborative
research
project,
the
chirurgisch
reseziertin
wurde
(5♀, 8♂,
Alter 53,08
± 4.954
[SEM]).of
investigations
Munich
aremittleres
focussing
on the
effects
Das Voxel wurde jeweils in den Tumor und die kontralaterale Seite gesetzt
hypoxia
and
radiation
on
the
plasminogen
activation
system
(siehe Abb. 2). Die Parameter der PRESS Sequenz waren: 90° excitation
and
VEGF
squamous
carcinomas
in vivo and in vitro.
RF
pulse
(9.8 in
ms;
bandwidth,cell
4.22
kHz
at half-amplitude);
13.2-ms
Funding: DFG: 2006-2009
amplitude-modulated
180° pulse (1.26 kHz bandwidth at B1 = 13.5 µT);
sub-TEs of PRESS sequence: (TE1, TE2 ) = (32, 65) ms; 90°/180° interval
= 3.
16ms
(Choi et al, 2012);
Single Voxel
Technik
(Größe des Voxels
Translational
Radiation
Biology:
Mechanisms
of 2 cm³);
Scan Zeit: 15 Minuten (insgesamt, für beide Seiten).
1.
High
Precision
Radiotherapy
Abb. 3
Dr. Nicolaus Andratschke, Dr. Sabrina Astner, PD Dr. Hans
Geinitz
To explore dose escalation protocols for the treatment of early
stage lung cancer and solitary lung and liver metastases by
high precision hypofractionated stereotactic radiotherapy.
Funding: Bayerisches Staatsministerium für Umwelt,
Gesundheit und Verbraucherschutz: 2006-2008