Doping im Sport - Institut für Biochemie

Transcrição

Doping im Sport
Wilhelm Schänzer
Institut für Biochemie
Zentrum für Präventive Dopingforschung
Deutsche Sporthochschule Köln
Köln 28. September 2011
Aus Asterix bei den Olympischen Spielen
Asterixband von René Goscinny und Albert Uderzo aus dem Jahr 1972.
Doping
Dopingnachweis
Könnten Dopingsubstanzen zum besseren Nachweis markiert werden?
Welche Eigenschaften müsste der Marker besitzen ?
¾ Keine Beeinflussung der pharmakologischen Eigenschaften
¾ Gute analytische Nachweisbarkeit
¾ Lange Verweildauer im Organismus >> lange Nachweisbarkeit
¾ Vorkommen nur in Dopingsubstanzen
Problem
¾ Pharmafirmen müssten das jeweilige Zulassungsverfahren sowie
alle präklinischen und klinischen Studien neu vornehmen
¾ Illegal hergestellte Dopingmittel werden nicht erfasst
Dopingkontrolle und Analytik
„Leider ist die Dopingkontrolle viel komplizierter“
Urin
Isolierung
GC/MS-Analyse
GC / MS-Gerät
Labor
Analyse
Versiegelte
Urinprobe
Interner
Standard
x 10 6
2.43
2.42
2.41
2.40
2.39
2.38
Time -> 1.00
Coffein
Positiver Dopingbefund
Amphetamin
2.00
3.00
4.00
5.00
6.00
7.00
8.00
9.00
Dopingdefinition
Zuständigkeit für den weltweiten Anti-Doping-Kampf
bis 31.12.2003 IOC
Internationales Olympisches Komitee
ab 1.1.2004
WADA Welt Anti-Doping Agentur
Artikel 1 Definition von Doping
Doping ist definiert als ein Verstoß gegen die Anti-Doping-Regeln
wie sie in Artikel 2.1 bis 2.8 ausgewiesen sind.
Artikel 2 Verstöße gegen die Anti-Doping-Regeln
2.1 Die Anwesenheit einer verbotenen Substanz, deren Metaboliten oder
eines Markers in einer dem Athleten entnommenen Probe
2.2 Die Anwendung bzw. der Versuch der Anwendung einer
verbotenen Substanz oder einer verbotenen Methode
Dopingdefinition
2.3 Verweigerung der Abgabe einer Probe nach Aufforderung zur
Dopingkontrolle
2.4 Abwesenheit bei Kontrollen außerhalb des Wettkampfes
einschließlich Verstöße gegen der Aufenthaltsmeldepflicht
2.5 Betrug oder der Versuch eines Betruges bei der Dopingkontrolle
2.6 Besitz von verbotenen Substanzen oder verbotenen Methoden
2.7 Weitergabe jeglicher verbotenen Substanz oder verbotenen
Methode
2.8 Anstiftung, Mitbeteiligung, Unterstützung oder Ermutigung zur
Anwendung oder zum Versuch einer Anwendung einer verbotenen
Substanz oder verbotenen Methode
Dopingliste des IOC 1972
Verbotene Substanzen und Methoden
während des Wettkampfes
Diuretika u.a. maskierende Substanzen
Stimulanzien
Narkotika
Verbotene Substanzen in bestimmten Sportarten
Alkohol, (Tranquilizer)
Dopingliste der WADA 2011
während des Wettkampfes
S0 Nicht zugelassene Substanzen
S1 Anabole Wirkstoffe
Anabol androgene Steroide
Andere anabole Wirkstoffe
S2 Peptidhormone
S3 ß2-Agonisten
S4 Hormonantagonisten und Modulatoren
S5 Diuretika u.a. maskierende Substanzen
S6 Stimulanzien
S7 Narkotika
S8 Cannabinoide
S9 Glucocorticosteroide
M1 Verbesserung des Sauerstofftransports
Blutdoping
künstliche Sauerstoffträger
M2 Manipulationen
M3 Gendoping
Alkohol, Beta-Blocker
Dopingliste der WADA 2008
außerhalb des Wettkampfes
S0 Nicht zugelassene Substanzen
Anabol androgene Steroide
S2 Peptidhormone
S3 ß2-Agonisten
S6 Stimulanzien
S7 Narkotika
S8 Cannabinoide
Blutdoping
M2 Manipulationen
M3 Gendoping
Laboratories for doping control analyses ACCREDITED
BY THE WORLD ANTI-DOPING AGENCY
Stockholm
Oslo
Helsinki Warsaw
Moscow
Ghent Cologne
London
Kreischa
Prague
Paris
Seibersdorf
Lausanne
Almaty
Rome Bukarest
Barcelona
Ankara
Madrid
Lisbon
Athens
Tunis
Delhi
Montreal
Salt Lake City
Los Angeles
Beijing
Seoul
Tokyo
Havana
Bangkok
Bogota
Rio de
Janeiro
Bloemfontein
Sydney
35 Laboratorien - WADA akkreditiert – April 2011
Weltweite
Weltweite Dopingkontrollen
Dopingkontrollen
IOC/WADA
IOC/WADAakkreditierte
akkreditierteLaboratorien
Laboratorien
Training
Out
of Competition
250000
Competition
Wettkampf
200000
150000
100000
50000
2009
2008
2007
2006
2005
2004
2003
2002
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
1994
1993
1992
1991
1990
1989
1988
1987
1986
0
Weltweite
Weltweite Dopingkontrollen
Dopingkontrollen
IOC/WADA
IOC/WADAakkreditierte
akkreditierteLaboratorien
Laboratorien
Positve pro 10.000 Kontrollen
Positive A-Samples IOC/WADA-Statistic 1986-2009
180.0
Stimulants
Narkotics
Anabolic Agents
Diuretics + Masking
Peptide hormones
Beta Blockers
160.0
140.0
120.0
100.0
80.0
60.0
40.0
20.0
0.0
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004
2006
2008
Weltweite Kontrollen 2009 (WADA-Statistik)
¾ Routineanalytik
Humansport
Kontrollzahlen
Weltweit 2009
Deutschland 2009
ca. 278.000 Urinkontrollen + ca. 10.000 Blutproben
ca.
12.600 Urinkontrollen + ca. 1.700 Blutproben
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------¾ Dopingkontrolllabor Köln 2009
Humansport ca. 14.000 Urinproben
ca. 3.000 Blutproben
Pferdesport ca. 3.000 Kontrollen (Blut/Urin)
Anabolika Missbrauch – Fitnesssport/Bodybuilding
Anabolikamissbrauch in der Gesellschaft - Datenlage Deutschland
Carsten Boos et al.
Medikamentenmissbrauch beim Freizeitsportler im Fitnessbereich.
Dt Ärztebl 1998; 95:A-953-957 [Heft 16]
Untersuchung von 24 kommerziellen Sportstudios in
Schleswig-Holstein und Hamburg
(Befragung von 204 Männer und 51 Frauen)
Angabe missbräuchlicher Anabolikaapplikation
Männer
24%
Frauen
8%
Gründe für die Anabolikaeinnahme
Aufbau von Muskelmasse
Kraft- und Leistungssteigerung
Teilnahme an Wettkämpfen / Fettabbau
69%
43%
9%
Anabolikamissbrauch in der
Gesellschaft – Datenlage Deutschland
Boos,C.et al.: Medikamentenmissbrauch
beim Freizeitsportler im Fitnessbereich.
Dt Ärztebl 1998; 95:A-953-957 [Heft 16]
Anabolic ergogenic substance users in fitness-sports
Heiko Striegel et al.
Drug and Alcohol Dependence 81 (2006) 11–19
Untersuchung in 117 Fitness-Studios in Deutschland
(Befragung von 390 Männer und 231 Frauen)
Angabe missbräuchlicher Anabolikaapplikation
Männer
19.2 %
Frauen
3.9 %
Sport
Fitnesstraining
Gewichtheben
Body-Building
% of Anabolikaanwender
7.9 %
10.5 %
52.6 %
Anabolic ergogenic substance
users in fitness-sports
Heiko Striegel et al.
Drug and Alcohol Dependence 81
(2006) 11–19
Informationen für Anabolikaanwender
Wichtige Informationsquelle für
Steroid-Dopinganwender,
insbesondere für Bodybuilder
Informationen zu Testosteron
S. 697-855
Das Buch kann über den Buchhandel,
oder direkt über das Internet
bezogen werden.
Informationen für Anabolikaanwender
Ausschnitt aus dem Schwarzen Buch
Info zu
Testosteron Enantat
¾
¾
¾
¾
¾
Generelle Information
Einsatz- und Wirkungsbereich
Dosierungsbereich und
Anwendungsdauer
Beschaffungs- und Preisinformation
Nebenwirkungen
Ausführliche Textinformationen
Weiter 43 Seiten mit Abbildungen zu
Testosteron Enantat Präparaten
Infokasten
2313 Schüler im Alter zwischen 12 und 21 Jahren, im Mittel ca. 15.8 Jahre
13 Jahre
15 Jahre
17 Jahre
18 Jahre
2313 Schüler im Alter zwischen 12 und 21 Jahren, im Mittel ca. 15.8 Jahre
Koksnase
Stimulanzien
Cocain
Amphetamin
Ephedrin
Dopingliste der WADA
S6 Stimulanzien
Adrafinil, Adrenalin, Amfepramon, Amiphenazol, Amphetamin,
Amphetaminil, Benzphetamin, Bromantan, Carphedon, Cathin**,
Clobenzorex, Cocain, Cropropamid, Crotetamid, Cyclazodon,
Dimethylamphetamin, Ephedrin***, Etamivan, Etilamphetamin, Etilefrin,
Famprofazon, Fenbutrazat, Fencamfamin, Fencamin, Fenetyllin, Fenfluramin,
Fenproporex, Furfenorex, Heptaminol, Isomethepten, Levmethamfetamin,
Meclofenoxat, Mefenorex, Mephentermin, Mesocarb, Methamphetamin (D-),
Methylendioxyamphetamin, Methylendioxymethamphetamin, pMethylamphetamin, Methylephedrine***, Methylphenidat, Modafinil,
Nikethamid, Norfenefrin, Norfenfluramin, Octopamin, Ortetamin, Oxilofrin,
Parahydroxy-Amphetamin, Pemolin, Pentetrazol, Phendimetrazin,
Phenmetrazin, Phenpromethamin, Phentermin, Prolintan, Propylhexedrin,
Selegilin, Sibutramin, Strychnin und andere Substanzen mit ähnlicher
chemischer Struktur oder ähnlicher biologischer Wirkung
** Cathin ist verboten, wenn die Urinkonzentration > 5 µg / ml Urin ist
*** Ephedrin und Methylephedrin sind verboten, wenn die Urinkonzentration
> 10 µg / ml Urin ist
Wirkungen der
Catecholamine
aus Lüllmann, Mohr, Ziegler:
Taschenatlas der Pharmakologie,
Thieme-Verlag, Suttgart-New York 1994
Nebenwirkungen der Amphetamine
Nach hohen Dosen, vor allem von Amphetamin,
können
• Psychosen, Halluzinationen und auch
schwere psychische Abhängigkeit auftreten
• Verengung der Blutgefäße und
Blutdruckanstieg bis hin zum Wärmestau.
(Thermoregulation eingeschränkt)
• Herzinfarkt, Herzrhythmusstörungen
Unter sportlicher Leistung wird die
Ermüdungsschwelle angehoben ⇒
völlige
körperliche Erschöpfung
Radrennfahrer-Dopes (Amphetamin, Fenetyllin,
Methylphenidat u.a.) führten zu zahlreichen
Todesfällen
Positive Befunde mit
Stimulanzien
2003-2005
Dopingbefunde weltweiter Kontrollen
Stimulantien (2003-2005)
(Statistik der WADA akkreditierten
Laboratorien)
ca. 302.000 Dopingkontrollproben
(nur Wettkampfproben) mit ca. 868
(0.29%) positiven Befunden (A-Proben)
Substanzen
Anzahl
Substanzen
Anzahl
Amphetamin
349
Mephentermin
4
Ephedrin
295
Fenethyllin
3
Cocaine
208
Methylephedrin
3
MDMA
37
Clobenzorex
2
Methylphenidat
33
Fenfluramine
2
Phentermin
32
MDEA
2
Heptaminol
29
Methylephedrin
2
Metamphetamin
28
Phendimetrazin
2
Cathin
25
Strychnin
2
Nikethamid
21
Bromantan
1
Etilefrin
11
Cropropamid
1
MDA
11
Crothetamid
1
Modafinil
10
Dimethamphetamin
1
Pemolin
10
Doxylamin
1
Amfepramon
7
Fenproporex
1
Benzylpiperazin
7
Mesocarb
1
Carphedon
8
Parahydroxyamphe
tamin
1
Fenetyllin
6
Pholedrin
1
Norfenfluramin
6
Propylhexedrin
1
Etamivan
4
Zur Verbesserung des Muskelaufbaus
in der “Trainingsphase“
Anabolika
Training
1. Anabol Androgene Steroide (AAS)
A. Exogene AAS:
bolasterone; boldenone; boldione; calusterone; clostebol; danazol;
dehydrochloromethyl-testosterone; delta1-androstene-3,17-dione;
delta1-androstenediol; delta1-dihydro-testosterone;
desoxymethyltestosterone; drostanolone; ethylestrenol;
fluoxymesterone; formebolone; furazabol; gestrinone;
4-hydroxytestosterone; 4-hydroxy-19-nortestosterone; mestanolone;
mesterolone; metenolone; methandienone; methandriol;
methyldienolone; methyl-1-testosterone; methylnortestosterone;
methyltrienolone; methyltestosterone; mibolerone; nandrolone; 19norandrostenediol; 19-norandrostenedione; norbolethone; norclostebol;
norethandrolone; oxabolone; oxandrolone; oxymesterone; oxymetholone;
quinbolone; stanozolol; stenbolone; tetrahydrogestrinone; trenbolone and
other substances with a similar chemical structure or similar biological
effect(s).
B. Endogene AAS:
androstenediol (androst-5-ene-3β,17β-diol); androstenedione (androst-4ene-3,17-dione); dehydroepiandrosterone (DHEA); dihydrotestosterone;
testosterone.
Testosteron (Steroidhormon)
Steroidgrundgerüst
männliches Sexualhormon
androgene und anabole Wirkung
Cholesterin
H3C
CH3
CH3
HO
Testosteron
O
OH
- androgene Wirkung
Förderung von Wachstum und
Differenzierung der männlichen
Fortpflanzungsorgane, Ausbildung
sekundärer Geschlechtsmerkmale
wie Bartwuchs und Vergrößerung
des Kehlkopfes.
- anabole Wirkung
vor allem in der Pubertät Ausbildung des typisch männlichen
Muskel- und Skelettwachstums
Anabolika: Anabol Androgene Steroide (AAS)
19-Nor-methyl-steroid
1-Methylierung
1,2-Dehydrogenierung
2-Methylierung
O
4-Chlorierung
OH
17-Methylierung
Am meisten missbrauchte Anabolika
OH
CH3
O
OH
O
Metandienon
19-Nortestosteron
OH
CH3
OH
H N
N
H
Stanozolol
O
Testosteron
Doping im Sport
Anabolika - Wirkungen und Nebenwirkungen
Anabole Wirkungen
vergleichbar zu denen des Testosterons
Androgene und toxische Wirkungen
1. Allgemeine Nebenwirkungen
Akne, Wassereinlagerung ins Gewebe
2. Schädigung des Herz-Kreislaufsystems
Veränderung des Lipidstoffwechsels:
Abnahme HDL- und Zunahme LDL-Fraktion
Zunahme der Herzmuskelmasse ohne Zunahme
der Kapillarisierung (bisher nur im Tierversuch gezeigt)
3. Leberschäden
Anormale Werte in den Leberfunktionstests
( besonders bei 17-Alkylsteroiden)
Hinweise auf Peliosis hepatis und Lebertumorbildung
© Copyright
Institut für Biochemie DSHS Köln
Doping im Sport
Anabolika - Nebenwirkungen
Schädigungen des Herz-Kreislauf-Systems
A) Wirkungen auf den Fettstoffwechsel und Erhöhung von
Risikofaktoren Abnahme der HDL-Fraktion und
Zunahme des LDL
HDL / LDL
B) Mögliche Veränderungen von Faktoren der Blutgerinnung,
des Gefäßsystems, Schädigungen der
Herzmuskelzelle (Veränderungen der Thrombozytenfaktoren von Thrombin und Fibrin)
wissenschaftlich nicht abgesichert
viele Einzelfallbeispiele hinsichtlich
Todesfälle durch Herzinfarkt
C) Herzhyperthrophie und Kapillarisierung nach Tagarakis und
Herzhyperthrophie unter
Addicks (1995)
Anabolikaanwendung ohne adäquate
Verbesserung der Kapillarisierung
© Copyright
Doping im Sport
Herzhyperthrophie und Kapillarisierung
nach Tagarakis und Addicks (1995)
Herzhyperthrophie unter Anabolikaanwendung ohne adäquate
Verbesserung der Kapillarisierung
Anabolikaapplikation bei Mäusen: Testosteronpropionat,
Oral-Turinabol, Metandienon, 3 mg/kg Körpergewicht pro Woche
ohne Training
ohne Anabolika
mit Training
ohne Anabolika
Kapillare
Myokardzelle
© Copyright
mit Training
und mit Anabolika
Doping im Sport
Anabolika Nebenwirkungen
Veränderungen von Leberwerten wie
Erhöhung der Blutkonzentrationen
an Billirubin, Aspartataminotransferase,
Alkalische Phosphatase
Bei hoher Anwendung irreversible Schäden
wie Cholestase, Hyperplasia ,
Peliosis hepatitis und
Leberzellkarzinome
Leberschäden
Toxizität
Metandienon
OH
CH3
Testosteron
OH
H
>
O
O
17-alkylierte Steroide wirken toxisch
(wie Metandienon und Stanozolol),
nichtalkylierte Steroide (wie Testosteron
und 19-Nortestosteron) wirken gering bzw.
nichttoxisch bei vergleichbarer Dosierung
© Copyright
Doping im Sport
Anabolika Nebenwirkungen
Psychotrope
Veränderungen
Folgende Veränderungen können bei hoher
Dosierung von Anabolika auftreten:
Stimmunglage
+ Euphorie, sexuelle Erregbarkeit,
Energiebereitstellung,
+ Gereiztheit, Gefühlsschwankungen,
Gewaltbereitschaft, Aggressivität
Kognitive Leistungen
- Gedächnisleistung,
Konzentrationsfähigkeit
+ Zunahme
- Abnahme
Mögliche psychische Abhängigkeit
+ Depressionen nach Absetzen
________________
Faktoren, die das Ausmaß der psy.Wir. beeinflussen
Höhe und Dauer der Dosierung,
Struktur des Anabolikums,
Persönlichkeitsstruktur,
Grundagressivität, psychische Erkrankungen,
gleichzeitiger Alkohol- und Drogenabusus
Streßsitiuationen
Soziale Bedingungen
© Copyright
Doping im Sport
Androgene und toxische Wirkungen
4. Psychotrope Wirkungen
Euphorisches Gefühl, Steigerung der Aggressivität (?)
Hinweise auf psychische Abhängigkeit
5. Virilisierungseffekte bei Frauen
Vertiefung der Stimme durch Kehlkopfverknöcherung,
Klitorisvergrößerung, männliches Behaarungsmuster,
Veränderung der Fettverteilung,
Störungen des Mensruationszyklus
6. Nebenwirkungen bei Männern
Brustwachstum (Gynäkomastie), Abnahme
des Hodenvolumens und der Spermienzahl
7. Vorzeitiger Wachstumsstop bei Jugendlichen
Vorzeitiges Schließen der Wachstumsfugen in den Knochen
© Copyright
Doping im Sport
Gynäkomastie (Brustwachstum)
bei hoher Androgenanwendung
Annahme: beim Mann durch hohe Estrogenkonzentrationen
ausgelöst; aromatisierbare Anabolika
Estrogenen
Testosteron
(R=H)
OH
R
Estradiol
(R=H)
OH
R
aromatisierbar
O
HO
OH
OH
Drostanolon
H3C
H3C
nicht aromatisierbar
O
H
HO
Um diese estrogenartigen Nebenwirkungen zu minimieren,
Anwendung von Antiestrogene wie Clomiphen und Tamoxifen
© Copyright
Doping mit Designer-Steroiden
Tetrahydrogetrinon (THG)
H5C2 OH
C CH
H
H5C2 OH
CH2 CH3
H
H2/Palladium
O
The Balco story
2003, California
O
Gestrinon
Tetrahydrogestrinon
Doping mit Anabolika
Methyltrienolon
Bei einer Trainingskontrolle
In April 2008 werden
von 11 griechischen Gewichthebern
9 mit Methyltrienolon überführt
OH
CH3
O
Analytik 1972 – Olympische Spiele München
Massenspektrometer mit Gaschromatograph
Atlas MAT CH-5 - mit On-line-Datensystem (links) – Gaschromatograph (rechts)
Analytik 2008 – Labor Köln
Massenspektrometer mit Gaschromatograph
GC/MS/MS Quantum (Thermo Fisher Scientific)
Gaschromatograph (links) – Massenspektrometer (rechts)
Testosteron - Nachweis
Testosteron
Chemische Grundstruktur
körpereigene Synthese
O
C 19H28 O2
OH
Testosteron - Nachweis
Testosteron
Testosteron für die Medizin
O
C 19H28 O2
OH
IOC-Regel: Testosteron Verbot
Konzentration
cT / cEpi = ca. 1
OH
H
O
H
OH
O
Testosteron
OH
H
Epitestosteron
H
OH
IOC-Regel: Testosteron Verbot
Testosteron
Konzentration
cT / cEpi > 4
positiv ?
Testosteron
Epitestosteron
H
OH
H
O
OH
O
Individuelle
Schwankungen
des
T/E-Quotienten
Wenig trainierte männliche Versuchsperson
unter Ruhebedingungen
A
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0
T/E-Quotient
0
10
15
Tag
20
25
30
Hochtrainierter Radrennfahrer
während der Tour de France 1992
B
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0
5
T/E-Quotient
0
5
10
Tag
15
20
Nachweis von Testosteron
Postiver Befund aufgrund individueller Referenzwerte
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0
T/E-Quotient
0
5
10
Tag
15
20
Testosteron – Nachweis - Isotopenbestimmung
Testosteron
Endogenes Testosteron
OH
O
C 19H28 O2
Testosteron für die Medizin
OH
O
13
12
C/ C
13
12
C/ C
0.011
0.011
0.011220
0.011280
22.0 promill
28.0 promill
Positive Befunde mit Anabolika 2003-2005
Positive Dopingbefunde weltweiter Kontrollen
Anabol Androgene Steroide (AAS) (2003-2005)
(Statistik der WADA akkreditierten Laboratorien)
Substanzen
Anzahl
Substanzen
Anzahl
Testosteron**
900
Oxymetholon
11
Nandrolon
893
1-Testosteron
11
Stanozolol
618
1-Androstendiol
8
Methandienon
178
Trenbolon
7
Boldenon
63
Danazol
4
Metenolon
61
Dehydrochlormethyltestosteron
4
Methyltestosteron
51
Mestanolon
4
Mesterolon
45
Etiocholanolone
4
Prasteron (DHEA)
27
Fluoxymesteron
3
Androsteron
22
Methandriol
3
Clostebol*
15
Boldion
1
Oxandrolon
14
Norethandrolon
1
Tetrahydrogestrinon
14
Oxymesteron
1
Drostanolon
12
Dihydrotestosteron
1
Androstendion
12
5ß-Androstandiol
1
ca. 503.000 Dopingkontrollproben mit ca. 2.100 (0.41%) positiven Befunden (A-Proben)
** Daten von Testosteron konnten nur geschätzt werden
Dopingliste und Analytik - aktuelle Problembereiche
S0 Nicht zugelassen Substanzen
Anabol androgene Steroide (AAS)
exogene und endogene AAS (z.B.Testosteron)
S2 Peptidhormone (z.B. HGH, EPO, Insulin)
S3 ß2-Agonisten
S6 Stimulanzien
S7 Narkotika
S8 Cannabinoide
Blutdoping (z.B. Eigenblutdoping)
M2 Manipulationen
M3 Gendoping
Alkohol, Beta-Blocker
S2. HORMONE und verwandte Substanzen
Die folgenden Substanzen und ihre Releasingfaktoren sind verboten:
1.
2.
3.
4.
5.
Erythropoietin (EPO)
Wachstumshormon (hGH), Insulin-like Growth Factor (z.B.
IGF-1), Mechano Growth Factors (MGFs)
Gonadotrophine (z.B. LH, hCG), nur bei Männern verboten;
Insulin*
Corticotropine
und andere Substanzen mit ähnlicher chemischer Struktur oder
ähnlicher biologischer Wirkung(en)
* An Diabetes erkrankte Sportler müssen eine Therapeutische
Ausnahmeregelung (TUE) beantragen
Doping mit Hormonen
Erythropoietin - EPO
Wirkung von EPO (Erythropoietin)
Niere
Ekblom and Berglund
(J.Intern.Med. 229, 1991, p125)
maximal exercise
O2 -Überschuß
-
O2 -Mangel
+
Epo
Bildung von Erythropoietin
Erythrozyten
O2
Work time, sec 500 to 583
VO2max , l/min 4,52 to 4,88
Knochenmark
Blut
Dopinganalytik
Erythropoietin - Urintest
IEF PATTERN
4.42
4.42
pH
pH
5.21
5.21
3.77
3.77
BB 100% 34%
EPO Urintest
Lasne F, de Ceaurriz J
28%
95%
Dopinganalytik
Peptidhormon Erythropoietin (EPO) Nachweis
5.21
Olympische
Winterspiele 2002 Salt Lake City
pH
3 Athleten werden der Anwendung eines neuen
EPO-Präparates - Darbepoetin (NESP) überführt
4.42
Produktinformation der
Firma Ambgen
zu Darbepoetin (Aranesp®)
3.77
www.ambgen.com
Dopinganalytik
Neuentwicklungen
EPO
Polyethylenglycol (PEG)
Dopinganalytik
Neuentwicklungen
ESA – Erythropoese stimulierende Substanzen
Produktinformation von Affymax zu
HematideTM / peginesatide
ino
m
a
i
ha
c
d
aci
ino
m
a
www.affymax.com/view.cfm/26/What-Is-It
PEG
0
n2
in
ha
c
d
aci
AS
A
20
S
ESA – Erythropoese stimulierende Substanzen
Doping Manipulation mit HIFs
HIF = Hypoxia-Inducible Factor
Abbau
Kidney
HIF
EPO
O2 excess
EPO
O2 lack
HIF
HIF Prolyl-hydroxylase Inhibitoren
e.g. FG 2216, FG 4592
Manipulation
Urinproben nach Zusatz von Proteasen
(Proteasen)
Manipulation
Effekte beim Waschen durch Proteasen
Dopinganalytik
IEF PATTERN
EPO Urintest
Lasne F, de Ceaurriz J
4.42
4.42
pH
pH
5.21
5.21
3.77
3.77
Standard
Urinproben
Manipulation
IEF PATTERN
direkter Nachweis
der Proteasen
4.42
4.42
pH
pH
5.21
5.21
3.77
3.77
Standard
Urinproben
S4. Hormon Antagonisten und Modulatoren
1. Aromatase-Inhibitoren
z.B. Anastrozol, Letrozol, Aminoglutethimid, Exemestan,
Formestan, Testolacton
2. Selektive Estrogen-Rezeptor Modulatoren (SERMs):
z.B. Raloxifen, Tamoxifen, Toremifen
3. Andere anti-estrogene Substanzen
z.B. Clomiphen, Cyclofenil, Fulvestrant
4. Myostatin Inhibitoren
Myostatin - Myostatingen
Myostatin ist ein Wachstumsfaktor und bei
der Regulation des Muskelwachstums von
Bedeutung. Hierbei übernimmt es eine Art
der negativen Regulation. Wird die
Myostatinbildung gehemmt bzw. fällt sie
ganz aus, so kommt es zu einem vermehrten
Muskelwachstum ( Abb.1 u. 2). Die Bildung
des Myostatin wird über das sogenannte
Myostatingen reguliert. Eine Beeinflussung
dieses Gens hat somit Folgen für das
Muskelwachstum.
Substanzen, die die Aktivität des
Myostatingens (Genexpression) hemmen,
bewirken somit indirekt ein übernatürliches
Muskelwachstum, was sicherlich auch zu
Dopingzwecken missbraucht werden kann.
MYO-029 (Antikörper gegen Myostatin)
Phase I/II - Verträglichkeitsstudie bei
Patienten mit Muskeldystrophie
Abb.1 Ausfall des Myostatin-Gens bei einem
"Belgian Blue"-Rind führt zu massivem
Muskelwachstum
Abb.2 "Knock-out" Supermaus.
(Mächtig hypertrophierte Beinmuskulatur
nach Ausfall des Myostatin-Gens im Bild rechts).
Direkte Nachweise von Blutdoping
Blutdoping – Fremdbluttransfusion - Nachweis
Die am häufigsten vorkommenden Antigene (neben den bekannten
Blutgruppenantigenen) sind:
C, c, E, e, K (KEL1), k (KEL2), M, N, S, s, P, Lua (Lutheran), Lub (Lutheran,
Lea (Lewis), Leb (Lewis), Fya (Duffy), Fyb (Duffy), Jka (Kidd), Jkb (KIdd)
Methode: Flowzytometrie
1. Markierung der einzelnen Antigene > Antikörper > Fluoreszens
2. Zählung der einzelnen Blutzellen und ihre Fluoreszens
3. Graphische Darstellung der Ergebnisse
Anzahl der Blutzellen versus Fluoreszenz
Indirekte Nachweise von Blutdoping („alt“)
Hämatologische Parameter
Hämatokrit
Hämoglobin
% Retikulozyten
Kein wissenschaftlich eindeutiger Nachweis
Folgende Blutparameter und Grenzwerte werden von den Verbänden aktuell verwendet,
um eine Schutzsperre für den Athleten von 5-14 Tagen auszusprechen
Verband
UCI (Union Cycling
International)
FIS (Interantionaler
Skiing Federation)
Blutparameter
Männer
Frauen
Hämatokrit
50 %
47 %
Hämoglobin
17,0 g/100 ml Blut
16,0 g/100 ml Blut
ISU (International
Skating Union)
Hämoglobin
18,0 g/100 ml Blut
16,5 g/100 ml Blut
in der Höhe (> 600m) in der Höhe (> 600m)
18,5 g/100 ml Blut
17,0 g/100 ml Blut
IBU (International
Biathlon Union)
Hämoglobin
17,5 g/100 ml Blut
16,0 g/100 ml Blut
Indirekte Nachweise von Blutdoping
Blutoping
Homologe und
Autolgoge Bluttransfusion
The Athlete’s Biological Passport
ABPS abnormal blood profile score
HKT
hematocrit
HGB
hemoglobin
% Retis
% reticulocytes
RBC
red blood cell count
MCV
mean corpuscular
volume
MCH
mean corpuscular
hemoglobin
MCHC
mean corpuscular
hemoglobin
concentration
WBC
white blood cell count
PLT
platelet count
Statistisches Verfahren (Basian statistics)
Neun hemätologische Blutparameter
werden bestimmt.
Doping
Verbotenen Methoden
M1. Methoden zur Verbesserung der
Sauerstoffversorgung
Präparate:
Hemopure
Oxyglobin
crosslinked
quervernetzt
polymerisiert
Doping
Verbotenen Methoden
M3. Gendoping
Die nichttherapeutische Anwendung von Zellen, genetischen
Elementen oder die Beeinflussung der Genexpression
mit dem Ziel der sportlichen Leistungssteigerung ist
verboten.
¾
Gentherapeutische Verfahren
¾
Beeinflussung der Genexpression
Gendoping
Ropoxygen
Entwicklung
im Tierversuch
bei Mäusen
Firma
Oxford BioMedica
2002
Sauerstoffsensitiver Faktor
Sauerstoffdruck über Normwerte
Deaktivierung des EPO-Gens
Verbesserte
Sauerstoffversorgung
Gendoping - Nachweis
Gendoping - AICAR
Die WADA verbietet ab den 1.1.2009
die Anwendung von AICAR und GW501516
¾ Was ist AICAR bzw. GW1516?
¾ Was bewirkt AICAR bzw. GW1516?
¾ Kann AICAR bzw. GW1516 nachgewiesen werden ?
Gendoping – AICAR und GW1516
¾
Was ist AICAR bzw. GW1516 ?
O
NH2
H2N
N
O
HO
HO
N
O
HO
CH3
O
S
OH
H3C
S
CF3
N
C9H14N4O5
C21H18F3NO3S2
MG 258
MG 453
Gendoping - AICAR
¾
Wie wirkt AICAR bzw. GW1516 ?
¾ AICAR zeigte in Versuchen bei Mäusen, dass die Laufleistung
um bis zu 44 % gesteigert werden konnte.
¾ AICAR soll dabei positiv auf Gene wirken (Genexpression) und
zu einer vermehrten Bildung von Enzyme für die oxidative
Energiebereitstellung führen, insbesondere soll die Substanz
so positiv auf die Fettverbrennung wirken.
¾ Medizinisch wäre dieses von Bedeutung für eine medikamentäse
Behandlung von Übergewicht (z.B. bei Adipositas).
.
.
¾ Keine Daten beim Menschen !
Gendoping - AICAR
¾
Kann AICAR bzw. GW1516 nachgewiesen werden ?
Der Nachweis ist problemlos im Urin möglich !
Technik : LC/MS/MS
AICAR kommt aber auch natürlich vor und wird in den Urin
ausgeschieden,
GW1516 ist „absolut körperfremd“
Fazit
¾ Verbesserungen des Anti-Dopingkampfes durch die Gründung
der Welt-Anti-Doping-Agentur sowie
nationaler Anti-Doping-Agenturen
¾ Verbesserungen durch Intensivierung staatlicher Förderungen
¾ Verbesserungen der Doping-Bekämpfung durch Internationale und
nationale Sportfachverbände
¾ Verbesserungen der analytischen Nachweis-Techniken
¾ Zunehmend Monitoring von Spitzenathleten durch
Verlaufskontrollen (Steroidprofile und Blutprofile)
¾ Probleme beim Nachweis körperidentischen Doping-Substanzen
¾ Zukünftige Probleme durch Gendoping und weitere
neue Substanzen und Methoden sind nicht abschätzbar
¾ Probleme bestehen bei den Kontrollen außerhalb des
Wettkampfes (internationale Harmonisierung wird angestrebt)

Doping im Sport - Institut für Biochemie

Transcrição

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