Diabetes Insipidus e SIADH - UED-HAM

Transcrição

Diabetes Insipidus e SIADH
Lívia Maria Borges Amaral, E1
Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE
Coordenador
Diabetes Insípido
DEFINIÇÃO
Síndrome caracterizada pelo volume excessivo de
urina diluída. Em 24 horas, o volume urinário supera
50ml/kg e a U Osm <300 m Osm/Kg.
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-Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors.
Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Diabetes Insípido
• Mecanismos principais:
– DI Neurogênico ou Central: Deficiência na Síntese da
Arginina
Vasopressina
(AVP)
ou
Hormônio
Antidiurético (ADH).
– DI Nefrogênico: Diminuição da Sensibilidade Renal
ou não responsivo à vasopressina.
– Polidipsia primária: aumento da ingestão de água em
pacientes
com
transtornos
mentais
(forma
psicogênica) ou lesão hipotalâmica-hipofisária (forma
dipsogênica).
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Diabetes Insípido
FISIOPATOGENIA
• A Arginina Vasopressina (AVP) ou Hormônio Antidiurético (ADH)
regula a excreção renal de água.
• A AVP aumenta a permeabilidade dos túbulos coletores que
atravessam o interstício hipertônico, permitindo mobilizar a água do
lúmen para a medula renal, conforme o gradiente, e concentrar a
urina
• Produção
nos
neurônios
dos
núcleos
supra-ópticos
e
paraventriculares do hipotálamo e armazenada em grânulos na
hipófise posterior. A liberação é cálcio dependente e é carreada pela
neurofisina II.
• A Osmolalidade Plasmática (POsm) mantida entre 285 a 295
mOsm/kg é o que regula a sede e a secreção da AVP. Variações da
P Osm são percebidas por osmorreceptores sensíveis no hipotálamo
anterior.
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Endocrinol Metab Clin North Am, 2008; 37: 213 - 34
Diabetes Insípido
FISIOPATOGENIA
• Na desidratação ou em situações de aumento da P Osm, há
liberação de AVP que elevam a reabsorção de água nos túbulos
coletores renais e desencadeia a sede.
• Em indivíduos normais a antidiurese ocorre com POsm acima de
295 mOsm/kg.
• Ao contrário, a queda da POsm para < 280 mOsm/kg suprime a
secreção de AVP, aumenta a excreção renal de água livre e surge
urina diluída (45 a 100mOsm/kg).
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Endocrinol Metab Clin North Am, 2008; 37: 213 - 34
Diabetes Insípido
MECANISMO DE AÇÃO DA AVP
• AVP atua em três receptores; V1, V2 E V3.
– V1:
• V1a: m.liso; plaqueta, fígado e cérebro
• V1b: céls corticotróficas pituitárias. Estimulam liberação de ACTH e perfil de
ligação ao análogo de AVP.
– V2: túbulos coletores renais e alça de Henle; ações renais da
AVP, ativam proteínas G e estimulam secreção de c AMP.
• A ligação com V2 aumenta a concentração intracelular de cAMP e
induz a expressão na membrana celular das Aquaporinas (AQP)
para o transporte celular de água. Existem cerca de 13 tipos de
aquaporinas mas pelo menos 6 tipos são encontrados nos rins.
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Arq Bras Endocrinol Metab, 2003; 47:347-57
Diabetes Insípido
• Principais tipos das Aquaporinas (AQP):
– AQP 1: vasos sanguíneos, túbulos proximais, olho e ouvido
– AQP 2: tubos coletores renais
– AQP 3: tubos coletores renais, epiderme; tratos urinário,
respiratório e digestivo
– AQP 4: astrócitos cerebrais, olho, ouvido, m. esquelético, cels
parietais do estômago, tubos coletores renais
– AQP 5: glândulas salivares, lacrimais e sudoríparas; olho e
ouvido
– AQP 6: tubos coletores renais
– AQP 7: adipócitos, testículos e rins
– AQP 9: fígado e leucócitos
– AQP 10: Intestino
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Handb Exp Pharmacol, 2009; 190:95-132
Diabetes Insípido
AQUAPORINAS (AQP)
• AQP1: túbulo renal proximal, ramo delgado da alça de
Henle e vasa recta descendente, tem pouca ação na
concentração urinária
• AQP2: polo luminal, tem o papel fundamental na
concentração urinária AVP-dependente. Mutações no
gene podem causar DI nefrogênico.
• AQP3 e 4: membranas basolaterais, intercomunicação
de gradientes intercelulares
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Handb Exp Pharmacol, 2009; 190:95-132
Diabetes Insípido
• MECANISMO DA SEDE
•
P Osm maior que 295 mOsm/kg não pode ser regulada apenas
pelo aumento dos níveis de AVP.
• A sede leva a ingestão de água e preserva o meio osmótico.
• Osmolalidade acima de 281 mOsm/kg desencadeia a sede por meio
de osmorreceptores centrais no hipotálamo anterior.
• Mesmo na ausência de AVP a osmolalidade é mantida pelo
aumento da ingestão hídrica.
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Fouqueray, et al. Syndromes polyuropolydipsiques. Press Med, 1998;27:1545-53.
Diabetes Insípido
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Naves, et al. Distúrbios na Secreção e Ação do ADH.
Diabetes Insípido
DIABETES INSIPIDUS CENTRAL
• Deficiência na secreção de ADH;
• Pelo menos 80% de destruição dos neurônios
hipotalâmicos;
• Prevalência de 1:25 mil habitantes;
• Distribuição igual entre os sexos;
• Etiologia adquirida em 95% dos casos;
• 30 a 40% são idiopáticos.
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Diabetes Insípido
• Causas Adquiridas: 95% dos casos.
– Neoplasias ;
– TCE,
– Iatrogênico (NCR) – DI transitório 30-80% casos;
– Dças infecciosas; dç granulomatosa;
– Hipofisite linfocítica (20 %);
– Hemorragia intraventricular;
– Aneurismas;
– Sheehan;
– PTT;
– Dç Behçet, etc.
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Diabetes Insípido
• Causas genéticas:
– Transmissão autossômica dominante é rara, ocorre
no primeiro ano de vida;
– DI familiar autossômico recessiva mais rara, logo
após o nascimento;
– Forma recessiva ligada ao X, afeta indivíduos do
sexo masculino com perda progressiva da
capacidade secretória do ADH;
– Síndrome de Wolfram (SW) ou DIDMOAD
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Diabetes Insípido
• Síndrome de Wolfram (DIDMOAD)
–
–
–
–
–
–
–
Transmissão autossômica recessiva
DM tipo 1, não auto-imune (100%)
Atrofia óptica progressiva (100%)
DI Central (75%)
Surdez neurossensorial (65%)
Dilatação do trato urinário (65%)
Alterações neurológicas: ataxia, hiporreflexia, nistagmo
horizontal, apnéia central, perda do paladar e olfato,
hemiparesia etc.)
– Alterações psiquiátricas: depressão, psicose, síndrome cerebral
e orgânica).
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Diabetes Insípido
• Causas congênitas
– Síndrome de Laurence-Moon-Biedl:
Autossômica recessiva
Hipogonadismo hipogonadotrófico, retardo mental, obesidade, retinite pigmentosa,
hexadactilia, braquidactilia ou sindactilia
– Displasia septo-óptica
– Hidrocefalia, microcefalia, prosencefalia
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Diabetes Insípido
DIABETES INSIPIDUS NEFROGÊNICO
• Resistência renal à ação da AVP;
• Prevalência no sexo masculino 4: 1000000 hab.;
• Maioria dos casos é pela forma adquirida:
medicamentos.
• Geralmente reversível com retirada do fator causal;
• Forma hereditária é rara e grave;
• Forma congênita é ppte por mutação em 2 genes: no
gene que expressa o receptor V2 (região Xq28 do braço
longo do cromossomo X) e no gene da AQP2 (região
12q13 na dça autossômica recessiva).
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Diabetes Insípido
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Diabetes Insípido
• Adquirido:
– Lítio, demeclociclina, rifampicina, colchicina, gentamicina,
contrastes radiológicos, gliburida;
– Hipopotassemia, hipercalemia;
– Doença policística renal, doença cística medular, pielonefrite,
Nefropatia fármaco – induzida; uropatia obstrutiva;
– Anemia falciforme, mieloma múltiplo, doenças de depósito
(Sjogren, amiloidose, sarcoidose, cistinose);
– Pós-transplante;
– Pós- NTA;
– Neoplasias: sarcoma
– Gravidez
– Idiopático
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Diabetes Insípido
• Genético
– Recessivo: ligado ao cromossomo X (mutação no
gene do receptor V2);
– Autossômico: recessivo ou dominante (mutações no
gene da aquaporina 2).
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Diabetes Insípido
POLIDIPSIA PRIMÁRIA (PP)
• Ingestão hídrica exagerada associada a poliúria.
• Principal diagnóstico diferencial de DIC e DIN.
• Dois tipos de PP:
– Dipsogênica: diminuição do limiar osmótico para a sede por
causas diversas.
• Neurossarcoidose, hipopotassemia, TCE, vasculites, lítio,
carbamazepina, esclerose mútipla, meningite tuberculosa,
idiopática.
– Psicogênica: neuroses, esquizofrenia, mania em transtornos
bipolares
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Diabetes Insípido
DI GESTACIONAL
• O sódio normal na grávida é mais baixo cerca de
136mEq/L. Acima deste valor deve-se pensar em
desidratação.
• DI na gestação devido a degradação excessiva do ADH
pela vasopressinase (cisteína aminopeptidase)
produzida pela placenta.
• Poliúria e polidipsia surgem no 3º trimestre e revertem 3
a 6 semanas após o parto.
• Associação com pré-eclampsia e coagulopatias
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Diabetes Insípido
DIAGNÓSTICO CLÍNICO E LABORATORIAL
• Poliúria e polidipsia pela sede excessiva;
• Sintomas contínuos;
• Nictúria leva a procura da assistência médica. No DIC o
início é abrupto e no DIN há perda progressiva da
sensibilidade renal levando ao quadro arrastado.
• Espoliação das reservas de uréia da medula renal,
reduzindo o gradiente osmótico para a rebsorção de
água nos túbulos – “medula lavada”.
• Baixa expressão tubular de aquaporinas e canais de
água
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- Up to date 19.1
Diabetes Insípido
• História clínica: definir a presença de poliúria!
• DU> 50mL/kg/24h ou 2L/m²/24h
– Polidipsia primária
• Vol urinário >18L/dia, história de doença psiquiátrica,
ausência de nictúria ( a ingestão excessiva de água ocorre
durante o dia);
– DIC
• TCE ou NCR
• Clínica de tumor: cefaléia, tonturas, hemianopsia
– DIN
• Poliúria de início precoce em meninos: forma rara familiar
• Uso de drogas indutoras de DI
• Hipocalemia, hipercalcemia ou dç renal crônica
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Diabetes Insípido
• Medir Osmolalidade Plasmática
– > 295mOsm/Kg e Na plasmático >143mEq/L exclui PP.
• Realizar o teste com desmopressina ou DDAVP, 10 a 20µg
intranasal por 2 a 3 dias.
– Diferenciar entre DIC e DIN
• Dosagem do ADH (Radioimunoensaio):
– < 1pg/mL sugerem DIC;
– ADH normal ou elevado sugere DIN;
– Dosagens ao acaso tem pouco valor diagnóstico, sendo
necessários testes de estímulos.
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-Up to date 19.1
Diabetes Insípido
• Teste da restrição Hídrica
• Objetiva verificar a capacidade de concentração urinária em
resposta ao aumento da osmolalidade plasmática secundária
a restrição hídrica.
– Teste de privação hídrica até que ocorra a perda de 2 a 3% do peso
corporal ou a osmolalidade de duas micções consecutivas sejam
diferentes em 10%.
– Neste momento: dosar o ADH sérico e administrar 2mcg de
desmopressina EV ou 10mcg intranasal;
– Pacientes normais irão concentrar a urina <5% nas 2h seguintes e
aqueles com DIC total aumentam em mais de 50% a osmolalidade
urinária.
– Não permite diferenciar o DIC parcial do nefrogênico pois ambos
aumentam modestamente a concentração urinária entre 10 -50%.
– Se o aumento da Uosm < 10% é DIN.
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Diabetes Insípido
Urina concentrada
>750
Aumento da Uosm
pós- DDAVP <10%
Urina não concentrada
<300
Aumento da Uosm pósDDAVP > 50%
Teste de privação
hídrica
PP
DICC
Urina não concentrada
<300
Aumento da Uosm
pós-DDAVP <10%
DINC
Urina concentrada
300-750
Aumento da Uosm
pós-DDAVP <50%
DICP, DINP ou PP
Diabetes Insípido
DDAVP
20 mcg/2 a 3 dias
Sem resposta
DINP
Resposta positiva
sem hiponatremia
dilucional
DICP
Resposta positiva
com hiponatremia
dilucional
PP
Diabetes Insípido
• Teste da Infusão Salina Hipertônica
– Infusão IV de NaCl 5% 0,06 ml/kg/min em 120 min
– Dosa ADH e Posm antes e no final do teste
– Normal é a elevação da Posm e incremento do ADH plasmático
quando a Posm estiver em torno de 285 mOsm/Kg.
– DIC: aumenta Posm com ADH baixo ou indetectável;
– DIN e PP resposta normal da liberação do ADH em resposta a
hipertonicidade.
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Diabetes Insípido
AVALIAÇÃO RADIOLÓGICA
• Ressonância Magnética
– Pesquisa de tumores e outras patologias do
hipotálamo-hipófise
– Desaparecimento do ponto brilhante da hipófise
posterior, normalmente visualizado à RM em T1
sugere DI. Mas 15% das pessoas normais têm esse
achado.
– DIC e DIN têm ausência do ponto brilhante
diferenciando da PP.
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Hipófise na RNM
Diabetes Insípido
TRATAMENTO
• A escolha terapeutica varia com a severidade da poliúria.
• Pacientes com DI e poliúria leve a moderada e noctúria
podem ser controlados com dieta pobre em sal e se
necessário diuréticos tiazídicos.
• Desmopressina: análogo de ADH usado em pacientes
com poliúria severa
• Outras drogas: clorpropamida, carbamazepina, diuréticos
tiazídicos e AINES.
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Up To Date version 19.1.
Diabetes Insípido
TRATAMENTO
• Desmopressina (1-deamino-8-D-arginine vasopressine, DDAVP):
– Terapia a longo prazo para DIC.
– Atua nos receptores V1 e V2, sendo 4000 x mais potente que a
AVP.
– Parenteral, oral ou intranasal.
– Dose inicial 5 a 10µg a noite para alívio da nictúria;
– Dose matinal se sintomas diurnos.
– Dose máxima 20µg 2x/dia
– Ajuste é individual de acordo com o grau
da poliúria.
– A duração do tratamento varia de acordo
com a causa e pelo tempo que o paciente
estiver sintomático.
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Diabetes Insípido
TRATAMENTO
• Desmopressina (1-deamino-8-D-arginine vasopressine,
DDAVP):
– Risco de Hiponatremia
– A dose para prevenir hiponatremia é empirica.
– Inicia com dose baixa 5 a 10 µg Intranasal ou 0,1 a
0,2mg oral bedtime.
– Avisar se sintomas: nauseas, vômitos, cefaléia,
letargia. Quando hiponatremia severa pode haver
convulsões e coma.
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Up to Date 19.1
Diabetes Insípido
TRATAMENTO
• Água: o suficiente para corrigir distúrbios metabólicos
pelo excesso de urina diluída;
• Pitressin (Óleo de Tanato de vasopressina)
–
–
–
–
Intramuscular a cada 2 a 4 dias;
Alívio por 24 a 72 horas
Dores abdominais; hipertensão e angina.
Anticorpos antivasopressina com piora da poliúria.
• Clorpropamida (Diabinese):
– Atua se há capacidade residual de secreção de ADH pela
hipófise;
– Aumenta a sensibilidade do epitélio do ducto coletor às
pequenas quantidades de ADH.
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Diabetes Insípido
TRATAMENTO
• Carbamazepina (Tegretol)
– Reduz a sensibilidade do sistema osmoregulador e aumenta a
sensibilidade do epitélio do ducto coletor a secreção do ADH.
– 200 a 400mg/dia
• Clofibrato (Atromid-S)
– Antilipemiante que estimula a produção de ADH em pacientes
com DI parcial.
• Diuréticos Tiazídicos
– Reduz a absorção de sódio e cloreto no túbulo distal e aumenta
a absorção de sódio e água no túbulo proximal.
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Diabetes Insípido
TRATAMENTO
• DI Nefrogênico
– Não responde ao ADH
– O tratamento é pela correção da hipocalemia,
hipercalcemia descontinuando as drogas que possam
ser responsáveis pelo distúrbio.
– Diuréticos tiazídicos com ingestão moderada de sal
auxilia na concentração da urina.
– AINES: Indomentacina – bloquea a síntese de PGE2 e
aumenta a concentração urinária pq antagoniza a absorção de
sódio no ramo ascendente da alça de Henle e ductos coletores.
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Diabetes Insípido
Curr Drug Saf. 2007 Sep;2(3):232-8.
Desmopressin 30 years in clinical use: a safety review.
Vande Walle J, Stockner M, Raes A, Nørgaard JP.
Source
Pediatric Nephrology, UZ Gent, Gent, Belgium. [email protected]
Abstract
Desmopressin acetate is the synthetic analogue of the antidiuretic hormone arginine vasopressin. It has
been employed clinically for >30 years in a range of formulations: intranasal solution (since 1972),
injectable solution (since 1981), tablets (since 1987), and most recently, an oral lyophilisate (since 2005).
The antidiuretic properties of desmopressin have led to its use in polyuric conditions including primary
nocturnal enuresis, nocturia, and diabetes insipidus. While a large body of clinical data is available for
desmopressin, and despite its widespread use, comprehensive reviews of the safety of desmopressin are
lacking (although some case series have attempted to correlate patient and/or dosing characteristics with
the occurrence of adverse reactions). The purpose of this paper is to review the safety of desmopressin,
based on analyses of both published data (MedLine) and of adverse reactions reported to Ferring
Pharmaceuticals, the major manufacturer of desmopressin. Based on the findings, suggested strategies to
reduce the risk of adverse reactions are proposed. Treatment with intranasal and oral formulations of
desmopressin is generally well tolerated, and side effects are usually minor. The risk of hyponatraemia,
although small, can be reduced by adhering to the indications, dosing recommendations and precautions
when prescribing desmopressin.
PMID:18690973 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Diabetes Insípido
TRATAMENTO
•
Neurogenic Diabetes Insipidus: Management with dDAVP (1-Desamino-8-D Arginine
Vasopressin)
•
WILLIAM E. COBB, M.D.; STEPHEN SPARE, M.D.; and SEYMOUR REICHLIN, M.D., Ph.D.
Boston, Massachusetts
Abstract
We used dDAVP, the 1-desamino-8-D arginine analogue of arginine vasopressin with high
antidiuretic and low vasopressor potency, to treat 29 patients with neurogenic diabetes insipidus
for up to 22 months. Intranasal dDAVP, 2.5 to 15 µg twice daily, provided excellent control in most
patients. Individual responses were independent of age, weight, and severity of diabetes insipidus.
Resistance to dDAVP may be a rare complication of prolonged therapy. Two patients with acute
postoperative diabetes insipidus were effectively treated with 5 µg of dDAVP every 14 to 18 h.
Compared to previous therapy, side effects of dDAVP were minimal (headaches in two patients),
and control of symptoms and urine volume was as good as with vasopressin tannate in oil or better
than chlorpropamide and lysine vasopressin nasal spray. We conclude that intranasal dDAVP,
because of efficacy, long duration of action, and infrequent side effects, is the preferred treatment
of neurogenic diabetes insipidus in children and adults.
•
Ray JG. DDAVP use during pregnancy: an analysis of its safety for mother and child. Obstet
Gynecol Surv 1998; 53:450.
– Desmopressina é seguro na gestação tanto para a mãe quanto para o feto.
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Up To Date version 19.1.
SIADH
SÍNDROME DE SECREÇÃO INAPROPRIADA DE ADH (SIADH)
• É a causa mais comum de hiponatremia normovolêmica
responsável por 40% dos casos.
• É o distúrbio hidroeletrolítico mais encontrado em
pacientes hospitalizados.
• Deve-se a inabilidade de diluir a urina na presença de
hiposmolalidade plasmática.
• Os mecanismos envolvidos sugerem elevação na
secreção do ADH, bloqueio do SRAA e elevação
discreta do PAN.
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• Suspeitar de SIADH quando:
–
–
–
–
–
Hiponatremia Na<130 mEq/L
Osmolalidade plasmática < 280mOsm/Kg
Osmolalidade urinária >100mOsm/Kg
Sódio urinário > 40mEq/L
Ausência de doença cardíaca congestiva,
insuficiência hepática e Síndrome Nefrótica;
– Ausência de hipotireoidismo e insuficiência adrenal.
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• SIADH ocorre devido a liberação persistente do ADH ou de
peptídeos ADH – símiles na ausência de estímulos osmóticos e
não-osmóticos.
• O aumento do volume extracelular é compensado pela natriurese e
supressão do SNS e SRAA, além da maior secreção do fator
natriurético atrial.
• Há hiperfiltração de escórias nitrogenadas e hemodiluição; pode
haver baixos níveis de uréia no sangue (<10mg/dL) e hipouricemia
(<4 mg/dL).
• Baixos níveis de Ácido úrico (<4mg/dL) têm valor preditivo positivo
para SIADH de 73% a 100%.
• Em geral, tem-se euvolemia com a ausência de edema.
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• É a principal causa de hiponatremia.
• A hiponatremia, Na <125 mmol/L, quando ocorre
abruptamente
pode
causar
confusão
mental,
alucinações, convulsões, coma e parada respiratória,
levando a morte.
• Sintomas leves incluem cefaléia,
concentração, câimbras e fraqueza.
dificuldade
de
• Hiponatremia crônica pode ser assintomática.
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Situações que levam a SIADH são:
• Distúrbios do SNC
– TCE, isquemia, HSA, tumores, encefalite, meningite, psicose, porfiria aguda
intermitente.
• Lesões pulmonares
– Tuberculose, pneumonia bacteriana, aspergilose, bronquiectasias, neoplasias
• Causas malignas
– Carcinima broncogênico, carcinoma pencreático, carcinoma prostático,
adenocarcinoma de colon, timoma, osteossarcoma, linfoma maligno, leucemia
• Fármacos
•
.
• Outros
– Pós-operatório, dor, estresse, SIDA/AIDS, gravidez, hipopotassemia
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Diabetes Insípido
FATORES QUE INTERFEREM NA
SECREÇÃO DO ADH
AUMENTA A LIBERAÇÃO
FATORES QUE INTERFEREM NA
SECREÇÃO DO ADH
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
INIBIDORES DA MAO
IS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA
CICLOFOSFAMIDA, VINCRISTINA
AZATIOPRINA
POTENCIALIZAM A AÇÃO
CLORPROPAMIDA
AINES
CARBAMAZEPINA
CARBAMAZEPINA
NARCÓTICOS
ECSTASY
AMIODARONA
CLOFIBRATO
SOMATOSTATINA E ANÁLOGOS
HALOPERIDOL
ANTIPARKINSONIANOS
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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
• Síndrome Cerebral Perdedora de Sal (SCPS)
– TCE; cirurgias hipofisárias, tu cerebral; infecções
intracranianas ou HSA.
– BNP pode estar envolvido na gênese inibindo a
secreção de aldosterona e contribuindo para a perda
renal de sódio.
– Teste da furosemida auxilia a distinção entre SIADH
e SCPS.
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-Naves, et al. Distúrbios na Secreção e Ação do ADH.
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• Tratamento da SIADH
– Retirar ou tratar o fator etiológico;
– Reposição de sódio
– Tratar a retenção de água livre
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• Reposição de sódio
– Quando sintomática e/ou sódio < 120mEq/L
– Correção não deve ultrapassar 1 mEq/L/h ou 12 mEq/L nas
primeiras 24 horas.
– Evitar a mielinólise pontina central!
– Equação do déficit de sódio
• Déficit de sódio (mEq) = 0,6 x peso x(140 – sódio medido)
• Solução salina a 3% (513 mEq/L de sódio): 15 ampolas de NaCl a 10% em
350mL de SG 5%.
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•
•
•
•
Restrição hídrica <1000 mL/dia
Aumento da ingestão de sal
Diurético de alça: reduz a osmolalidade urinária
Fármacos que diminuem a ação do ADH nos túbulos renais:
– Demeclociclina:
• 900 a 1200mg/dia, em duas tomadas. Inicia ação na primeira semana
– Carbonato de lítio:
• pouco usado, 600 a 1200mg/dia e tem menor efeito na inibição renal do ADH.
Complicações: hipotiroidismo, bloqueio neuromuscular e arritmias cardíacas.
Risco de DIN pelo bloqueio definitivo de ADH.
– Fludrocortisona:
• 0,1 a 0,5 mg/dia. Recomendada para Síndrome Cerebral perdedora de sal;
pode causar hipopotassemia e hipertensão arterial.
– Uréia:
• 30mg/dia para aumentar a excreção de água por aumento da excreção de
solutos.
• Geralmente bem tolerado
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Bandeira et al. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Up To Date 19.1
– Antagonistas dos receptores da vasopressina:
• Promovem diurese aquosa seletiva sem alterar a
excreção renal de sódio e potássio.
• Conivaptan: bloqueia V1a e V2
• Tolvaptan
• Satavaptan
• Lixivaptan
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-Up to date 19.1
•
Zeltser D, Rosansky S, van Rensburg H, et al. Assessment of the efficacy and
safety of intravenous conivaptan in euvolemic and hypervolemic hyponatremia.
Am J Nephrol 2007; 27:447.
The effectiveness of intravenous conivaptan in SIADH was demonstrated in a randomized
placebo-controlled trial of 84 hospitalized patients with euvolemic or hypervolemic hyponatremia
(serum sodium 115 to <130 meq/L) [19]. Compared with placebo, intravenous conivaptan (20 mg
loading dose followed by a continuous infusion of either 40 or 80 mg/day for four days)
significantly raised the serum sodium concentration by study end (6.3 and 9.4 meq/L in the 40 and
80 mg/day arms, respectively, versus 0.8 meq/L for placebo). The effective free water clearance
after 24 hours was approximately two liters with both doses compared to minus 300 mL with
placebo.
•
Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, et al. Tolvaptan, a selective oral
vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 2006;
355:2099.
The efficacy of oral tolvaptan in ambulatory patients was demonstrated in a combined report of
two randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trials (SALT-1 and SALT-2)
consisting of 448 patients with hyponatremia (mean serum sodium 129 meq/L) caused by the
SIADH (190 patients), heart failure, or cirrhosis. Compared with placebo, tolvaptan significantly
increased the serum sodium concentration at day 4 (134 to 135 meq/L versus 130 meq/L) and day
30 (136 versus 131 meq/L).
Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, et al. Tolvaptan, a selective oral
vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med
2006; 355:2099.
SIADH
Treatment of hypervolemic or euvolemic hyponatremia associated with heart
failure, cirrhosis, or the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone with
tolvaptan: A clinical review
Carrie Nemerovski, PharmD, BCPS , David J. Hutchinson, PharmD, BCPS
Clinical Therapeutics Volume 32, Issue 6 , Pages 1015-1032, June 2010
Objective: The objective of this article was to review the pharmacology, efficacy, and
tolerability of tolvaptan in the treatment of hypervolemic or euvolemic hyponatremia, heart
failure, and autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD).
Results: A total of 9 trials were identified. For the treatment of hyponatremia, tolvaptan was associated with
significantly increased serum sodium concentrations compared with placebo on treatment days 4 (3.62
[2.68] vs 0.25 [2.08] mmol/L, respectively; P < 0.001) and 30 (6.22 [4.10] vs 1.66 [3.59] mmol/L; P < 0.001).
In the clinical trials in patients with heart failure, tolvaptan at doses of 30, 60, and 90 mg/d was associated
with mean weight changes of −1.80, −2.10, and −2.05 kg, respectively, versus −0.60 kg with placebo (P =
0.002, P = 0.002, and P = 0.009). Trials of tolvaptan in humans with ADPKD are ongoing. Overall, mortality
rates were not significantly altered with tolvaptan compared with placebo (25.9% vs 26.3%). The most
commonly reported adverse events associated with tolvaptan in clinical trials were dry mouth (4.2%–
23.0%), thirst (7.7%–40.3%), and polyuria (0.6%–31.7%), all consistent with the mechanism of action of the
drug.
Conclusion: Based on findings from clinical trials to date, tolvaptan is effective for the correction of
hyponatremia but has not been associated with significant improvements in mortality in patients with heart
failure compared with placebo, and its utility in the treatment of ADPKD in humans remains to be
determined.

Diabetes Insipidus e SIADH - UED-HAM

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