Avanços Atuais no Manejo da Hepatite C
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Avanços Atuais no Manejo da Hepatite C Inibidores da Protease: Contraindicações, Resistência e Farmacogenômica Contraindicações à Terapia de Combinação de DAA/PegIFN/RBV A Terapia de Combinação tanto de Boceprevir/PegIFN/RBV como de Telaprevir/Peg-IFN/RBV Têm Contraindicações Semelhantes • As contraindicações de Peg-IFN e RBV também se aplicam à terapia de combinação de boceprevir e telaprevir • As terapias de combinação tanto de boceprevir como telaprevir são contraindicadas para: – Mulheres grávidas ou que podem engravidar – Homens cujas parceiras estão grávidas Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011. Informações de Prescrição de Telaprevir (INCIVEK™). Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. Maio de 2011. A Terapia de Combinação tanto de Boceprevir/PegIFN/RBV como de Telaprevir/Peg-IFN/RBV Têm Contraindicações Semelhantes (cont.) • • As terapias de combinação tanto de boceprevir como telaprevir são contraindicadas quando combinadas a medicamentos que: – São altamente dependentes de CYP3A para eliminação se concentrações elevadas no plasma forem associadas com eventos graves e/ou que colocam a vida em risco – Induzem fortemente CYP3A, podendo levar a menor exposição e perda de eficácia de telaprevir Consultar as respectivas informações de prescrição para recomendações baseadas em interações medicamentosas estabelecidas ou potencial e clinicamente significativas antes de iniciar a terapia com boceprevir ou telaprevir Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011. Informações de Prescrição de Telaprevir (INCIVEK™). Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. Maio de 2011. Resistência Fatores que Influenciam a Resistência Viral • Barreira genética à resistência: número de substituições de AA necessário para uma variante viral adquirir plena resistência ao medicamento em questão • Adequação in vivo da população de variantes virais: capacidade de uma variante sobreviver e crescer no ambiente de replicação • Exposição do medicamento: concentração de medicamento atingida in vivo em relação aos valores de IC/EC das variantes resistentes; se os níveis de medicamento atingidos in vivo estiverem muito acima dos valores de IC/EC, então as variantes resistentes serão inibidas com eficiência, mesmo se forem menos sensíveis do que o vírus do tipo selvagem in vitro Pawlotsky J-M. Hepatology 2011;53:1742-1751. Resistência Emergente no Tratamento com Telaprevir ou Boceprevir em Estudos Clínicos • As substituições da resistência emergentes no tratamento surgiram na maioria de isolados de sujeitos que não atingiram RVS após o tratamento com AAD em combinação com Peg-IFN/RBV: – 62% dos sujeitos que receberam telaprevir apresentaram uma ou mais substituições de aminoácido de domínio da protease NS3 emergentes do tratamento – 53% dos sujeitos que receberam boceprevir apresentaram uma ou mais substituições de aminoácido de domínio da protease NS3 emergentes do tratamento Informações de Prescrição de Telaprevir (INCIVEK™). Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. Maio de 2011. Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ™) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011. Substituições Emergentes do Tratamento em 10% dos Pacientes que Não Atingiram RVS em Estudos Clínicos com AAD Sujeitos que Receberam Telaprevir Sujeitos que Receberam Boceprevir Genótipo 1a R155K/T V36M V36M + R155K V36A/L R155K V36M T54S Genótipo 1b T54A/S A156S/T V36A/L T54A/S A156S V55A IV170A Informações de Prescrição de Telaprevir (INCIVEK™). Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. Maio de 2011. Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ™) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011. Persistência da Resistência Emergente do Tratamento com Telaprevir ou Boceprevir • Telaprevir: em um acompanhamento de 3 anos de 56 sujeitos que não atingiram RVS e apresentaram variantes resistentes, as variantes foram detectadas em 6/56 (11%) com média de acompanhamento de 25 meses • Boceprevir: Uma ou mais substituições emergentes do tratamento permaneceram em níveis detectáveis em 25% dos sujeitos após acompanhamento de 2,5 anos • O impacto clínico de longo prazo da emergência ou persistência da resistência associada com substituições é desconhecido Informações de Prescrição de Telaprevir (INCIVEK™). Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. Maio de 2011. Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ™) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011. Efeito de Polimorfismos do HCV no Período Basal sobre a Resposta ao Tratamento com Telaprevir e Boceprevir • Telaprevir: Substituições da resistência nas posições V36, T54, R155 ou D168 estavam presentes no período basal em 5% (117/2217) das amostras de sujeitos – • Devido ao pequeno número, as conclusões sobre seu efeito na resposta não pôde ser determinada Boceprevir: A resistência no período basal associada com polimorfismos foi detectada em 7% dos sujeitos – Em geral, a presença destes polimorfismos na monoterapia não afetou as taxas de RVS em sujeitos que receberam boceprevir Informações de Prescrição de Telaprevir (INCIVEK™). Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. Maio de 2011. Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ™) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011. Resistência Cruzada de AAD • Telaprevir: As substituições de AA NS3 emergentes do tratamento detectadas em sujeitos que não atingiram RVS reduziram a atividade anti-HCV de boceprevir e outros inibidores da protease NS3/4A do HCV • Boceprevir: As substituições de AA NS3 emergentes do tratamento detectadas em sujeitos que não atingiram RVS reduziram a atividade anti-HCV de outros inibidores da protease NS3/4A do HCV • O impacto da exposição anterior ou a falha no tratamento tanto com telaprevir como boceprevir sobre a eficácia de outros inibidores da protease NS3/4A do HCV não foi estudado Informações de Prescrição de Telaprevir (INCIVEK™). Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. Maio de 2011. Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS™) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011. Resistência Cruzada de AAD (cont.) • Não foi estabelecida a eficácia de telaprevir ou de boceprevir em pacientes com histórico de exposição a outros inibidores da protease NS3/4A • Replicons do HCV que expressam substituições de resistência associada com telaprevir ou com boceprevir continuaram totalmente sensíveis a IFN- e RBV, assim como outros antivirais de ação direta com diferentes mecanismos de ação Informações de Prescrição de Telaprevir (INCIVEK™). Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. Maio de 2011. Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ™) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011. Farmacogenômica Farmacogenômica • Uma variante genética próxima do gene que codifica interferona-lambda-3 (IL28B rs12979860, uma mudança de C para T) é um excelente fator preditivo da resposta a Peg-IFN/RBV e DAA/Peg-IFN/RBV Informações de Prescrição de Telaprevir (INCIVEK™). Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. Maio de 2011. Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ™) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011. Farmacogenômica de Telaprevir RVS, n/N (%) Não submetidos a tratamento (n=454) Genótipo rs12979860 T12/PR(12 ou 36) Pbo/PR48 C/C 45/50 (90%) 35/55 (64%) C/T 48/68 (71%) 20/80 (25%) T/T 16/22 (73%) 6/26 (23%) Genótipo rs12979860 T12/PR48 Pbo/PR48 C/C 60/76 (79%) 5/17 (29%) C/T 160/266 (60%) 9/58 (16%) T/T 49/80 (61%) 4/30 (13%) Já submetidos a tratamento (n=527) Informações de Prescrição de Telaprevir (INCIVEK™). Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. Maio de 2011. Farmacogenômica de Boceprevir RVS, n/N (%) Genótipo IL28B PR48 Boceprevir-RGT Boceprevir-PR48 SPRINT-2 (Sujeitos Não Submetidos a Tratamento Anterior) C/C 50/64 (78%) 63/77 (82%) 44/55 (80%) C/T 33/116 (28%) 67/103 (65%) 82/115 (71%) T/T 10/37 (27%) 23/42 (55%) 26/44 (59%) RESPOND-2 (Sujeitos que Não Responderam à Terapia Anterior) C/C 6/13 (46%) 22/28 (79%) 17/22 (77%) C/T 5/29 (17%) 38/62 (61%) 46/66 (73%) T/T 5/10 (50%) 6/11 (55%) 13/18 (72%) Informações de Prescrição de Boceprevir (VICTRELIS ™) . Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. Maio de 2011. Uma Nova Era no Tratamento da Hepatite C: Antivirais de Ação Direta Conclusões • AADs, em combinação com PegIFN e RBV, atingem RVS em 65% a 75% dos pacientes com infecção crônica pelo genótipo 1 do vírus da hepatite C e nunca submetidos a tratamento e em 60% a 65% dos pacientes com infecção crônica pelo genótipo 1 do vírus da hepatite C que receberam terapia anterior com Peg-IFN/RBV – • Em pacientes tratados anteriormente as taxas de RVS são mais elevadas em pacientes com recidiva anterior, intermediárias em pacientes com resposta parcial anterior e mais baixas em pacientes com resposta nula anterior A terapia orientada por resposta utiliza a resposta viral em tratamento para determinar a duração apropriada do tratamento – Um tratamento com duração de apenas 24 ou 28 semanas pode ser utilizado em muitos pacientes nunca submetidos a tratamento Uma Nova Era no Tratamento da Hepatite C: Antivirais de Ação Direta Conclusões • • Assim como a terapia com Peg-IFN/RBV, a terapia com AAD/PegIFN/RBV é associada com significativos efeitos colaterais – A maioria dos eventos adversos é semelhante àqueles observados na terapia com Peg-IFN/RBV – A maioria dos eventos adversos pode ser controlada Tanto boceprevir como telaprevir são contraindicados quando combinados com medicamentos altamente dependentes de CYP3A para eliminação ou que induzem fortemente CYP3A – • As interações medicamentosas podem afetar os níveis no sangue de AAD ou do medicamento administrado simultaneamente Pode ser desenvolvida resistência a boceprevir ou telaprevir, que é frequentemente associada com falha no tratamento
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