hepatology
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Recomendações de Orientação Clínica Recomendações da EASL para o tratamento da hepatite C de 2015 Introdução A infeção pelo vírus de hepatite C (VHC) é uma das principais causas de doença hepática crónica no mundo [1]. O impacto a longo prazo da infeção pelo VHC é muito variável, desde alterações histológicas mínimas até à fibrose avançada e cirrose, com ou sem carcinoma hepatocelular (CHC). O número de indivíduos cronicamente infetados no mundo é aproximadamente de 160 milhões, mas a maioria não tem consciência da sua infeção. A implementação dos critérios alargados para o rastreio de VHC é objeto de grande debate. A abordagem aos doentes com doença hepática relacionada com o VHC tem avançado consideravelmente durante as últimas duas décadas, graças a uma melhor compreensão da fisiopatologia da doença e à evolução dos procedimentos de diagnóstico, bem como avanços na prevenção e no tratamento. As presentes recomendações da EASL para o tratamento da hepatite C destinam-se a auxiliar os médicos e outros profissionais de saúde, bem como doentes e outras pessoas interessadas, no processo de tomada de decisão clínica, descrevendo a atual abordagem otimizada dos doentes com infeções agudas e crónicas de VHC. Estas recomendações aplicam-se aos tratamentos que tenham sido aprovados na União Europeia no momento da sua publicação. O tratamento recomendado até 2014 O principal objetivo do tratamento do VHC é curar a infeção. A resposta virológica sustentada (RVM) é definida como ARN do VHC indetetável 12 semanas (RVM12) ou 24 semanas (RVM24) após a conclusão do tratamento. A infeção é curada em mais de 99% dos doentes que obtêm uma RVM. A RVM é geralmente associada à resolução da doença hepática em doentes sem cirrose. Os doentes com cirrose continuam com risco de complicações fatais; no entanto, a fibrose hepática pode regredir e o risco de complicações como a insuficiência hepática e a hipertensão portal é reduzido. Dados recentes sugerem que o risco de CHC e de mortalidade global são significativamente reduzidos, mas não eliminados, em doentes cirróticos com resolução do VHC, em comparação com doentes não tratados e doentes sem resposta virológica sustentada [2,3]. O VHC também pode afetar a neurocognição e a supressão viral eficaz está associada à reversão de lesões cerebrais documentadas por ressonância magnética [4]. Recebida a 8 de outubro de 2015; aceite a 8 de outubro de 2015 *Colaboradores. Coordenador: Patrizia Burra; Membros do painel: Andrew Burroughsy, Ivo Graziadei, Jacques Pirenne, Juan Carlos Valdecasas, Paolo Muiesan, Didier Samuel, Xavier Forns.yAndrew Burroughs faleceu durante a elaboração deste capítulo. Gostaríamos de agradecer a contribuição de Giacomo Germani e Emmanuel Tsochatzis para a elaboração do mesmo. *Correspondência: EASL Office, 7 Rue Daubin, CH 1203 Genebra, Suíça. Endereço de correio eletrónico: [email protected]. Até 2011, o tratamento aprovado para a hepatite C crónica consistia na combinação de interferão peguilado (PegIFN)-α e ribavirina durante 24 ou 48 semanas [5]. Com este esquema, os doentes infetados com o VHC, genótipo 1, tinham taxas de RVM de aproximadamente 40% na América do Norte e de 50% na Europa Ocidental. As taxas mais elevadas eram alcançadas em doentes infetados com os genótipos 2, 3, 5 e 6 (até cerca de 80% e superiores para o genótipo 2 em comparação com os genótipos 3, 5 e 6), tendo sido alcançadas taxas intermédias de RVM nos doentes com o genótipo 4 do VHC [6]. Em 2011, o telaprevir e o boceprevir foram aprovados para o tratamento de doentes infetados com o genótipo 1 do VHC. Estes dois fármacos pertencem à primeira geração de antivirais de ação direta (AAD). Ambos têm como alvo a serina protease NS3-4A do VHC, sendo por isso descritos como inibidores da protease. Tanto o telaprevir como o boceprevir devem ser administrados em combinação com o PegIFN-α e a ribavirina. Em ensaios de Fase III de boceprevir e telaprevir em doentes naïves ao tratamento, infetados com o genótipo 1 do VHC, estes esquemas de terapêutica tripla têm alcançado taxas de RVM mais elevadas do que a terapêutica dupla com PegIFN-α e ribavirina, na ordem dos 65% a 75% [7–10]. No entanto, o perfil de efeitos secundários destes esquemas de terapêutica tripla e os custos associados à RVM em doentes com fibrose hepática avançada, bem como os custos associados a estes esquema terapêuticos, desencorajam a sua utilização em doentes infetados com o genótipo 1 do VHC, uma vez que existem outras opções, mais eficazes e melhor toleradas. Em 2014, foram aprovados três novos AAD para o tratamento da infeção pelo VHC com terapêuticas de combinação na UE. O sofosbuvir, um inibidor pangenotípico análogo de nucleotídeos da ARN polimerase ARN-dependente do VHC, foi aprovado em janeiro de 2014. O simeprevir, um inibidor da protease NS3-4A da primeira geração, com atividade contra os genótipos 1 e 4, foi aprovado em maio de 2014. O daclatasvir, um inibidor pangenotípico de NS5A, foi aprovado em agosto de 2014. Cada um destes três AAD pode ser utilizado num esquema de combinação triplo, com PegIFN-α e ribavirina, com taxas de RVM de 60-100%, consoante o AAD utilizado, o genótipo do VHC, a presença detetável de mutações preexistentes que confiram resistência ao AAD usado e a gravidade da doença hepática. Embora estas combinações sejam melhor toleradas do que a combinação tripla com telaprevir ou boceprevir, os seus perfis de efeitos secundários continuam a ser um problema, devido à utilização de PegIFN-α e de ribavirina. A aprovação de três novos AAD para o tratamento do VHC em 2014 levou à utilização generalizada de combinações sem IFN em toda a Europa, inicialmente como parte de programas de acesso precoce a medicamentos, sobretudo em doentes com doença hepática avançada (fibrose com pontuação METAVIR F3 ou F4). Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 1 Recomendações de Orientação Clínica Associação Europeia para o Estudo do Fígado* Recomendações de Orientação Clínica Recomendações de Orientação Clínica A combinação de sofosbuvir e ribavirina é indicada em doentes infetados com o genótipo 2 (12 semanas) ou 3 (24 semanas) do VHC e obtém taxas de RVM da ordem de 80-95%. A combinação de sofosbuvir e simeprevir, sem IFN, e com ou sem ribavirina, foi escolhida com base nos resultados do pequeno estudo de Fase II, COSMOS, efetuado em doentes infetados pelo genótipo 1, tendo sido alcançada uma RVM em 93-100% dos casos [11]. Dados preliminares de vida real, recolhidos nos EUA, mostraram taxas de RVM ligeiramente inferiores às do ensaio clínico COSMOS em doentes infetados pelo genótipo 1: 82% de RVM12 no estudo TRIO, 89% de RVM4 no estudo TARGET [12,13]. A combinação de sofosbuvir e daclatasvir, com ou sem ribavirina, também tem sido amplamente utilizada em doentes com doença hepática avançada em toda a Europa, com base nos resultados de um estudo de Fase II em doentes infetados pelo genótipo 1, com taxas de RVM entre 95% e 100% [14]. Esta combinação foi bem tolerada durante o tratamento no ensaio clínico, aguardando-se dados de vida real. Os membros do painel estão cientes da heterogeneidade do rendimento per capita e dos sistemas de seguro de saúde em toda a Europa e nas outras regiões, e, por conseguinte, da possível necessidade de continuar a utilizar esquemas de terapêutica com PegIFN-α e ribavirina, com ou sem os inibidores de protease da primeira geração, telaprevir ou boceprevir. Contudo, a aprovação de novos AAD leva-nos a não recomendar estes esquemas em 2015. Espera-se que a publicação das recomendações atualizadas dê origem ao reembolso (e ao desconto nos custos do fármaco), a fim de harmonizar os tratamentos nos diferentes países e regiões. Metodologia Estas recomendações da EASL foram elaboradas por um painel de especialistas escolhidos pelo Conselho Diretivo da EASL. As recomendações foram aprovadas pelo Conselho Diretivo da EASL. As recomendações baseiam-se, tanto quanto possível, nas evidências em publicações existentes e apresentações em congressos internacionais e, se as evidências não estiverem disponíveis, na opinião e experiência pessoal dos especialistas. O nível de evidência das recomendações são indicados sempre que possível. A evidência das recomendações foram classificadas de acordo com o sistema de Classificação de Avaliação, Desenvolvimento e Análise das Recomendações (GRADE). A força das recomendações reflete deste modo a qualidade das evidências subjacentes. Os princípios do sistema de GRADE foram enunciados [15]. A qualidade da evidência nestas recomendações foi classificada com um de três níveis: alta (A), moderada (B) ou baixa (C). O sistema de GRADE apresenta duas classes de recomendação: forte (1) ou fraca (2) (Tabela 1). Desta forma, as recomendações refletem a qualidade da evidência: quanto mais alta a qualidade da evidência, maior será a probabilidade de se justificar uma forte recomendação; quanto maior a variabilidade nos valores e nas preferências, ou maior a incerteza, maior será a probabilidade de uma recomendação mais fraca. Estas recomendações baseiam-se, necessariamente, em fármacos atualmente aprovados. Serão atualizadas regularmente, na sequência da aprovação de novos esquemas terapêuticos pela Agência Europeia de Medicamentos. 2 Recomendações Diagnóstico de hepatite C aguda e crónica O diagnóstico da infeção aguda e crónica pelo VHC baseia-se na deteção do ARN do VHC por um método molecular sensível (limite inferior de deteção <15 unidades internacionais [UI]/ml). Na grande maioria dos doentes com infeção pelo VHC, os anticorpos anti-VHC podem ser detetados por imunoensaio enzimático (EIA). Contudo, na hepatite C aguda precoce e em doentes profundamente imunossuprimidos, os resultados de EIA podem ser falsos negativos. Após a eliminação viral espontânea ou induzida pelo tratamento, os anticorpos anti-VHC persistem na ausência do ARN do VHC, mas podem diminuir e mesmo desaparecer em alguns indivíduos [16,17]. O diagnóstico da hepatite C aguda só pode ser feito se a seroconversão para os anticorpos anti-VHC puder ser documentada, uma vez que não existe nenhum marcador serológico que comprove infeção por VHC na fase aguda precoce. Nem todos os doentes com hepatite C aguda serão anti-VHC positivos no momento do diagnóstico. Nestes casos, poder-se-á suspeitar de hepatite C aguda se os sinais e sintomas clínicos forem compatíveis com hepatite C aguda (alanina aminotransferase [ALT] >10 vezes o limite superior do normal, icterícia) na ausência de antecedentes pessoais de doença hepática crónica ou outras causas de hepatite aguda e/ou se for identificada epidemiologia provável de transmissão. Pode ser avaliada a carga viral do VHC durante a fase aguda, embora possam ocorrer breves períodos em que o ARN do VHC é indetetável. O diagnóstico de hepatite C crónica baseia-se na deteção de anticorpos anti-VHC e ARN do VHC na presença de sinais biológicos ou histológicos de hepatite crónica. Visto que, no caso de uma infeção recente pelo VHC, a eliminação viral espontânea é muito rara após 4 a 6 meses de infeção, o diagnóstico da hepatite C crónica pode ser feito após esse período de tempo. Recomendações • Os anticorpos anti-VHC são o exame de diagnóstico de primeira linha para a infeção pelo VHC (A1) • Em caso de suspeita de hepatite C aguda ou nos doentes imunocomprometidos, os testes de ARN do VHC devem fazer parte da avaliação inicial (A1) • Se forem detetados anticorpos anti-VHC, o ARN do VHC deve ser determinado por um método molecular sensível (A1) • Os indivíduos anti-VHC positivos, ARN do VHC negativos devem ser reavaliados para o ARN do VHC após três meses para confirmar a recuperação da infeção (A1) Rastreio de hepatite C crónica Devido à aprovação de esquemas de tratamento de elevada eficácia para o VHC, o acesso à terapêutica deverá ser alargado. Uma parte substancial dos doentes com hepatite C crónica não sabe que está infetado. Além disso, é necessários maior investigação epidemiológica da incidência e prevalência do VHC, de modo a analisar a magnitude da pandemia nas diferentes regiões e conceber intervenções de saúde pública. Desta forma, o teste da hepatite C é necessário para identificar as pessoas infetadas e envolvê-las nos cuidados e tratamento, devendo-se implemen- Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 JOURNAL OF HEPATOLOGY Qualidade das evidências Notas Classificação Alta É muito improvável que pesquisa adicional mude a nossa confiança na probabilidade do efeito A Moderada É provável que pesquisa adicional tenha um impacto importante sobre a nossa confiança na probabilidade do efeito, podendo alterar a probabilidade B Baixa É muito provável que pesquisa adicional tenha um impacto importante sobre a nossa confiança na probabilidade do efeito e é suscetível de alterar a probabilidade. Qualquer probabilidade do efeito é incerta C Recomendação Notas Classificação Forte Os fatores que influenciam a força da recomendação incluem a qualidade da evidência, os custos e os presumíveis resultados com importância para o doente 1 Fraca Variabilidade nas preferências e valores ou mais incerteza. Recomendação é feita com menor certeza, maior consumo de recursos ou custos 2 tar um rastreio focado nos marcadores de infeção pelo VHC. É possível identificar grupos de maior risco de infeção pelo VHC, devendo estes ser testados. As populações de risco a rastrear dependem da epidemiologia local da infeção pelo VHC. Além dos EIA, os testes de diagnóstico rápidos (TDR) podem ser utilizados no rastreio de anticorpos anti-VHC. Os TDR podem ser aplicados a amostras de soro, plasma, assim como sangue total colhido por punção capilar na ponta do dedo e, alguns deles a saliva, facilitando o rastreio sem a necessidade de punção venosa, centrifugação de tubos, congelamento e mão-de-obra qualificada. Os TDR são simples de executar à temperatura ambiente, sem instrumentos específicos nem grande formação. Recomendações • O rastreio da infeção pelo VHC é recomendado para populações específicas definidas de acordo com a epidemiologia local da infeção pelo VHC, de preferência no âmbito de planos nacionais (A1) • O rastreio da infeção pelo VHC deverá basear-se na deteção de anticorpos anti-VHC (A1) • Podem utilizar-se testes de diagnóstico rápido, em vez de imunoensaios enzimáticos clássicos, para facilitar o rastreio de anticorpos anti-VHC e melhorar o acesso aos cuidados de saúde (B1) • Se forem detetados anticorpos anti-VHC, o ARN do VHC deve ser determinado por um método molecular sensível para identificar doentes com infeção ativa (A1) Objetivos do tratamento do VHC O objectivo do tratamento é curar a infeção pelo VHC, de forma a prevenir complicações decorrentes de doenças hepáticas e extra-hepáticas relacionadas com o VHC, incluindo necroinflamação hepática, fibrose, cirrose, cirrose descompensada, CHC, manifestações extra-hepáticas graves e morte. O objetivo do tratamento é a RVM, definida como ARN do VHC indetetável às 12 semanas (RVM12) ou às 24 semanas (RVM24) após a conclusão do tratamento, avaliada por um método molecular sensível com um limite inferior de deteção ≤15 UI/ml. Tanto a RVM12 como a RVM24 foram aceites como objetivos do tratamento por reguladores na Europa e os EUA, dado que a sua concordância é de 99% [18]. Estudos de seguimento a longo pra- zo têm demonstrado que a RVM corresponde à cura definitiva da infeção pelo VHC em mais de 99% dos casos [19]. Recomendações • O objetivo do tratamento é curar a infeção pelo VHC para evitar a cirrose hepática, cirrose descompensada, CHC, manifestações extra-hepáticas graves e morte (A1) • O objetivo do tratamento é atingir ARN do VHC indetetável num ensaio sensível (≤15 UI/ml) às 12 (RVM12) e 24 semanas (RVM24) após a conclusão do tratamento (A1) • Em doentes com fibrose avançada e cirrose, a erradicação do VHC reduz a taxa de descompensação e reduz, embora possa não eliminar, o risco de CHC. Esses doentes devem continuar a ser vigiados para o CHC (A1) • Em doentes com cirrose descompensada, a erradicação do VHC reduz a necessidade de transplantação do fígado. Não se sabe se a erradicação do VHC tem impacto a médio-longo prazo na sobrevida destes doentes (B2) Avaliação pré-terapêutica A relação causal entre a infeção pelo VHC e a doença hepática deve ser estabelecida, a gravidade da doença hepática deve ser avaliada e os parâmetros virológicos basais que serão úteis para adaptar o tratamento devem ser determinados. Procurar outras causas de doença hepática As outras causas de doença hepática crónica ou fatores que possam afetar a história natural ou a progressão da doença hepática devem ser sistematicamente investigados e todos os doentes devem ser testados para outros vírus hepatotrópicos, particularmente o vírus da hepatite B (VHB) e o vírus da imunodeficiência humana (HIV). O consumo de álcool deve ser avaliado e quantificado e deve ser prestado aconselhamento específico para abstinência alcoólica. Devem ser avaliadas possíveis comorbilidades, incluindo alcoolismo, autoimunidade, doenças hepáticas metabólicas ou genéticas (por exemplo hemocromatose genética, diabetes ou obesidade) e a possibilidade de hepatotoxicidade induzida por fármacos. Avaliação da gravidade da doença hepática Recomenda-se que a gravidade da doença hepática seja avaliada Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 3 Recomendações de Orientação Clínica Tabela 1. Classificação das evidências usadas (adaptada do sistema GRADE). Recomendações de Orientação Clínica Recomendações de Orientação Clínica antes do tratamento. A identificação dos doentes com cirrose ou fibrose avançada (em ponte) é de particular importância, já que o prognóstico pós-tratamento depende do estádio da fibrose. A ausência de fibrose significativa também pode ter implicações importantes para o estadiamento da doença e, eventualmente, calendarização do tratamento. Não é necessário avaliar o estádio de fibrose em doentes com evidência clínica de cirrose. Os doentes com cirrose têm de ser rastreados para o CHC. Uma vez que os doentes com ALT repetidamente normal podem apresentar fibrose significativa, a avaliação da gravidade da doença deve ser realizada independentemente dos níveis de ALT. A biópsia hepática é, há muitos anos, o método de referência para classificar a atividade e a progressão histológica (estádio) da doença. Na hepatite C crónica, há evidência considerável para utilizar métodos não-invasivos, em vez de biópsia hepática, na avaliação da gravidade da doença hepática antes do tratamento, com boa acuidade. A elastografia hepática pode ser usada para avaliar a fibrose hepática nos doentes com hepatite C crónica, desde que se considerem os fatores que podem afetar adversamente o seu desempenho, como por exemplo a obesidade. Também podem ser aplicados scores bem estabelecidos de biomarcadores de fibrose. Tanto a elastografia hepática como os biomarcadores identificam bem a cirrose e a ausência de fibrose, mas têm acuidade mais baixa na identificação de graus intermédios de fibrose. A combinação de biomarcadores sanguíneos ou a combinação da elastografia hepática com um marcador sanguíneo melhoram a acuidade e reduzem a necessidade de biópsia hepática [20,21]. Estes testes são de particular interesse nos doentes com perturbações da coagulação, embora a biópsia hepática transjugular possa também ser utilizada com segurança nesta situação, com a vantagem de poder também avaliar o gradiente de pressão portal. Em caso de resultados contraditórios com marcadores não invasivos, a biópsia hepática pode ser indicada. Além disso, a histologia pode ser necessária nos casos de etiologias mistas conhecidas ou suspeitas (por exemplo, co-infeção pelo VHC e VHB, síndrome metabólica, alcoolismo ou autoimunidade). Deteção e quantificação do ARN e do genótipo do VHC A deteção/quantificação do ARN do VHC é indicada para os doentes a quem se considera tratamento antiviral. A quantificação do ARN do VHC deve ser feita por um ensaio sensível e fiável, devendo os níveis de ARN do VHC ser expressos em UI/ml. O genótipo do VHC, incluindo o subtipo do genótipo 1, também deve ser avaliado antes do início do tratamento. A genotipagem/ subtipagem deve ser realizada mediante um ensaio que discrimine com precisão o subtipo 1a e o subtipo 1b [22]. Não é necessário efetuar o teste de resistência do VHC antes do tratamento de primeira linha. Com efeito, a presença de variantes preexistentes associadas à resistência, detetadas por sequenciação, não tem um grande impacto nos resultados do tratamento e não terá influência na decisão de tratamento (à exceção do efeito da mutação Q80K em doentes com infeção do subtipo 1a tratados com a combinação de PegIFN-α, ribavirina e simeprevir, consultar abaixo). Determinação da genética do hospedeiro A genotipagem da IL28B perdeu valor preditivo com os novos esquemas terapêuticos de elevada eficácia sem IFN. Assim, a ge- 4 notipagem da IL28B só é útil em contextos em que apenas estão disponíveis o PegIFN-α e ribavirina ou para selecionar opções de tratamento custo-efetivas em contexto de restrição económica. Recomendações • A relação causal entre a infeção pelo VHC e a doença hepática deve ser estabelecida (A1) • A contribuição das comorbidades para a progressão da doença hepática deve ser avaliada e adequadamente manejada (A1) • A gravidade da doença hepática deve ser avaliada antes do tratamento. A identificação dos doentes com cirrose é de particular importância, pois tal reflete-se numa alteração do seu prognóstico, podendo o respetivo esquema de tratamento ser adaptado (A1) • A avaliação do estádio da fibrose pode ser efetuada inicialmente por métodos não invasivos, sendo a biópsia hepática reservada para os casos em que há incerteza ou potenciais etiologias adicionais (A1) • A deteção e a quantificação do ARN do VHC devem ser feitas por um ensaio sensível com um limite inferior de deteção de ≤15 UI/ml (A1) • O genótipo do VHC e o subtipo (1a/1b) do genótipo 1 devem ser determinados antes do início do tratamento já que condicionam a escolha do tratamento (A1) • Com os novos AAD, a genotipagem da IL28B não tem qualquer papel na indicação de tratamento da hepatite C (A1) • Não se deve realizar o teste de resistência do VHC antes do tratamento, pois as taxas de RVM são muito elevadas, tanto em doentes com como em doentes sem quantidades detetáveis de variantes associadas à resistência, como demonstrado pela sequenciação da população na antes do tratamento (com exceção de doentes infetados com o subtipo 1a que recebem a combinação de PegIFN-α, ribavirina e simeprevir) (A1) Contraindicações para o tratamento IFN-α e ribavirina O tratamento da hepatite C crónica com esquemas com PegIFN -α e ribavirina está absolutamente contraindicado nos seguintes grupos de doentes: depressão não controlada, psicose ou epilepsia; mulheres grávidas ou casais não dispostos a aderir a contraceção adequada; doenças concomitantes graves e comorbilidades que incluem retinopatia, doença autoimune da tiroide; doença hepática descompensada. A utilização de PegIFN-α não está recomendada em doentes com uma contagem absoluta de neutrófilos <1500/mm3 e/ou uma contagem de plaquetas ≤90.000/mm3. O tratamento de doentes com doença hepática avançada fora das recomendações aprovadas pode ser viável em centros especializados sob vigilância cuidadosa e com consentimento informado. AAD aprovados Com base nos conhecimentos atuais, não há contraindicações absolutas para os AAD aprovados na região da UE em 2015. É necessária prudência na utilização de sofosbuvir em doentes com insuficiência renal grave, pois o efeito da insuficiência renal na clearance de metabolitos derivados do sofosbuvir ainda está a ser determinado. A combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir potenciada com ritonavir está a ser avaliada em doentes com cirrose descom- Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 JOURNAL OF HEPATOLOGY Indicações para o tratamento: quem deve ser tratado? Todos os doentes, naïve ao tratamento ou com experiência terapêutica, com doença hepática crónica compensada relacionada com o VHC, que estejam dispostos a ser tratados e não tenham contraindicações para o tratamento, devem ser considerados para a terapêutica. Como nem todos os doentes infetados com VHC podem ser tratados no prazo de um ano é necessário estabelecer prioridades (Tabela 2). O painel reconhece que a definição de prioridades poderá ser modulada de acordo com considerações locais e/ou sociais. A definição da prioridade do tratamento deve basear-se no estádio da fibrose, risco de progressão para doença mais avançada, presença de manifestações extra-hepáticas da infeção pelo VHC e risco de transmissão do VHC. O tratamento deve ser prioritário em doentes com fibrose avançada (pontuação METAVIR F3 a F4), incluindo doentes com cirrose descompensada com contraindicação para a utilização de IFN-α, mas que podem ser tratados de forma segura com esquemas sem IFN. Com efeito, dados de ensaios clínicos e coortes de vida real indicam que esses doentes, a curto prazo, poderiam beneficiar mais de uma cura da infeção pelo VHC, pois foram observadas diminuições substanciais nas pontuações Child-Pugh e MELD, bem como reduções na incidência de eventos clínicos. No entanto, a evidência para uma melhoria das perspetivas ainda é limitada em doentes com pontuação de Child-Pugh acima de 12 e MELD superior a 20. O tratamento sem IFN em doentes com doença descompensada só deve ser tentado em centros especializados até terem sido reunidos dados adicionais sobre eficácia e segurança. Os grupos de prioridade alta incluem igualmente doentes com coinfeção por HIV ou VHB, doentes em fase pré ou pós-transplante hepático, doentes com manifestações extra-hepáticas clinicamente significativas (por exemplo, vasculite sintomática associada a crioglobulinemia mista relacionada com VHC, nefropatia por imunocomplexos do VHC e linfoma não-Hodgkin de células B) e doentes com fadiga debilitante, independentemente do estádio da fibrose hepática. Independentemente do estádio da fibrose ou das manifestações extra-hepáticas, deve ser igualmente dada prioridade ao tratamento de indivíduos com risco de transmissão do VHC, incluindo consumidores ativos de droga injetável, homens que fazem sexo com homens com práticas sexuais de alto risco, mulheres em idade fértil que desejam engravidar, doentes em hemodiálise e população prisional. Os consumidores de drogas injetáveis e os homens que fazem sexo com homens com práticas sexuais de alto risco deverão ser informados do risco de reinfeção pelo VHC e deverão ser aplicadas medidas preventivas após o tratamento bem-sucedido. O tratamento é justificado em doentes com fibrose moderada (pontuação METAVIR F2). A calendarização e natureza do tratamento para doentes com pouca ou nenhuma fibrose (METAVIR F0-F1) e sem manifestações extra-hepáticas graves são discutíveis, podendo ser considerado o diferimento do tratamento com comunicação ao doente. A decisão de diferir o tratamento para um doente específico deve considerar a preferência e prioridades do doente, a história natural e o risco de progressão, a presença de comorbilidades e a idade do doente. Os doentes para os quais o tratamento é diferido, devem ser regularmente avaliados quanto a evidência de progressão, a indicação de tratamento deve ser reconsiderada e devem ser discutidas novas terapêuticas à medida que estas surjam, sejam disponibilizadas ou se tornem economicamente acessíveis. O tratamento não é recomendado em doentes com esperança de vida limitada devido a comorbilidades não hepáticas. Recomendações • Todos os doentes naïve ao tratamento ou com experiência à terapêutica, com doença hepática crónica compensada ou descompensada devido ao VHC devem ser considerados para tratamento (A1) • TO tratamento deve ser prioritário para doentes com fibrose significativa ou cirrose (pontuação METAVIR F3 a F4) (A1) • TOs doentes com cirrose descompensada (Child-Pugh B e C) devem ser tratados urgentemente com um esquema sem IFN (A1) • TIndependentemente do estádio da fibrose, o tratamento deve ser prioritário para doentes com coinfeção por VIH ou VHB, doentes em fase pré ou pós-transplante hepático, doentes com manifestações extra-hepáticas clinicamente significativas (por exemplo, vasculite sintomática associada a crioglobulinemia mista relacionada com VHC, nefropatia por imunocomplexos do VHC e linfoma não-Hodgkin de células B) e doentes com fadiga debilitante (A1) • TIndependentemente do estádio da fibrose, o tratamento deve ser prioritário para os indivíduos com risco de transmissão do VHC, incluindo consumidores ativos de drogas injetáveis, homens que fazem sexo com homens com práticas sexuais de alto risco, mulheres em idade fértil que desejam engravidar, doentes em hemodiálise e população prisional (B1) • TO tratamento é justificado em doentes com fibrose moderada (Pontuação METAVIR F2) (A2) • TEm doentes sem doença ou com doença ligeira (pontuação METAVIR F0-F1) e nenhuma das manifestações extra-hepáticas acima mencionadas, a indicação para o tratamento e respetiva calendarização podem ser individualizadas (B1) • TO tratamento não é recomendado em doentes com esperança de vida limitada devida a comorbilidades não hepáticas (B1) Recomendações de Orientação Clínica pensada Child-Pugh B e está contraindicada em doentes com cirrose descompensada Child-Pugh C. Estão em curso estudos para avaliar a farmacocinética e segurança do simeprevir na cirrose descompensada. Fármacos disponíveis na União Europeia em 2015 Os fármacos para o VHC disponíveis na União Europeia são enumerados nesta secção e na Tabela 3. As interações medicamentosas conhecidas são igualmente enumeradas. Para uma lista mais abrangente de interações medicamentosas, consulte as Tabelas 4A-F e www.hep-druginteractions.org. PegIFN-α. O PegIFN-α2a deve ser utilizado na dose de 180 μg/ semana, ao passo que o PegIFN-α2b deve ser utilizado na dose 1,5 μg/kg/semana com base no peso. Ribavirina. A dose de ribavirina deve ser de 1000 ou 1200 mg/dia, com base no peso corporal (<75 kg ou ≥75 kg, respetivamente). Os acontecimentos adversos mais comuns (≥20%) observados em associação com PegIFN-α e ribavirina foram fadiga, cefaleia, náuseas, insónia e anemia. Também foram observadas elevações ligeiras de creatina quinase, amilase e lipase, sem impacto clínico. Sofosbuvir deve ser administrado numa dose de 400 mg (um comprimido) uma vez por dia. Aproximadamente 80% do sofos- Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 5 Recomendações de Orientação Clínica Tabela 2. Indicações para o tratamento da hepatite C crónica em 2015: Quem deve ser tratado e quando? Recomendações de Orientação Clínica Prioridade para o tratamento Grupo de doentes Tratamento indicado • Todos os doentes naïve ao tratamento e com experiência terapêutica com doença hepática compensada e descompensada Tratamento deve ser prioritário • Doentes com fibrose (F3) ou cirrose (F4) significativas, incluindo cirrose descompensada • Doentes com coinfeção por VIH • Doentes com coinfeção por VHB • Doentes com indicação para transplantação hepática • Doentes com recidiva de VHC após transplantação hepática • Doentes com manifestações extra-hepáticas clinicamente significativas • Doentes com fadiga debilitante • Indivíduos com risco de transmissão do VHC (incluindo consumidores ativos de drogas injetáveis, homens que fazem sexo com homens com práticas sexuais de alto risco, mulheres em idade fértil que desejam engravidar, doentes em hemodiálise e população prisional) Tratamento justificado • Doentes com fibrose moderada (F2) Tratamento pode ser diferido • Doentes sem doença ou com doença ligeira (F0-F1) e nenhuma das manifestações extra-hepáticas acima mencionadas Tratamento não recomendado • Doentes com esperança de vida limitada devido a comorbilidades não hepáticas Tabela 3. Fármacos para VHC aprovados na União Europeia em 2015. Produto Apresentação Posologia PegIFN-α2a Solução injetável com 180, 135 ou 90 µg de PegIFN-α2a Injeção subcutânea administrada uma vez por semana semana com 180 µg de (ou inferior, se for necessária uma redução da dose) PegIFN-α2b Solução injetável com 50 µg por 0,5 ml de PegIFN-α2b Injeção subcutânea de 1,5 µg/ kg/semana (ou inferior, se for necessária uma redução da dose) Ribavirina Cápsulas com 200 mg de ribavirina Duas cápsulas de manhã e 3 à noite, se o peso corporal <75 kg ou Três cápsulas de manhã e 3 à noite, se o peso corporal ≥75 kg Sofosbuvir Comprimidos com 400 mg de sofosbuvir Um comprimido uma vez ao dia (de manhã) Simeprevir Cápsulas com 150 mg de simeprevir Uma cápsula uma vez ao dia (de manhã) Daclatasvir Comprimidos com 30 ou 60 mg de daclatasvir Um comprimido uma vez ao dia (de manhã) Sofosbuvir/ledipasvir Comprimidos com 400 mg de sofosbuvir e 90 mg de ledipasvir Um comprimido uma vez ao dia (de manhã) Paritaprevir/ombitasvir/ ritonavir Dasabuvir Comprimidos com 75 mg de paritaprevir, 12,5 mg de ombitasvir e 50 mg de ritonavir Comprimidos com 250 mg de dasabuvir Dois comprimidos uma vez por dia (de manhã) buvir é excretado por via renal, ao passo que 15% é excretado nas fezes. A maior parte da dose de sofosbuvir recuperada na urina consiste no metabolito nucleosídeo derivado de desfosforilação GS-331007 (78%), enquanto 3,5% é recuperado como sofosbuvir. Isto indica que a clearance renal é a principal via de eliminação do GS-331007, grande parte por secreção ativa. Atualmente, não é possível recomendar uma dose de sofosbuvir para doentes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular estimada [eTFG] <30 ml/min/1,73 m2) ou com doença renal de fase terminal, devido a exposições mais elevadas (até 20 vezes mais) ao GS331007. A exposição ao sofosbuvir não é alterada de forma significativa em doentes com insuficiência hepática ligeira, mas aumenta 2,3 vezes em doentes com insuficiência hepática moderada. O sofosbuvir é bem tolerado ao longo de 12 a 24 semanas de administração. Os acontecimentos adversos mais comuns (≥20%) observados em associação com a ribavirina foram fadiga e cefaleia. O sofosbuvir não é metabolizado pelo citocromo P450, mas é 6 Um comprimido duas vezes por dia (manhã e noite) transportado pela P-glicoproteína (P-gp). Os fármacos que são indutores potentes da P-gp reduzem significativamente as concentrações plasmáticas de sofosbuvir e podem conduzir a um efeito terapêutico reduzido. Por conseguinte, o sofosbuvir não deve ser administrado com outros indutores conhecidos da P-gp, tais como rifampicina, carbamazepina, fenitoína ou hipericão. Poderão ocorrer outras potenciais interações com rifabutina, rifapentina e modafinil. Não foram relatadas outras interações medicamentosas significativas, em particular, relativamente a todos os agentes antirretrovirais testados, incluindo a emtricitabina, tenofovir, rilpivirina, efavirenz, darunavir/ritonavir e raltegravir, não existindo interações medicamentosas com os restantes antirretrovirais. A coadministração de amiodarona (e, possivelmente, de dronedarona) com sofosbuvir em combinação com daclatasvir, simeprevir ou ledipasvir é contraindicada devido a um sério risco de bradicardia sintomática (um caso fatal relatado). Desconhece-se o mecanismo de interação, bem como o papel de Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 JOURNAL OF HEPATOLOGY I nibidores da fusão/ integrase Inibidores da protease NNRTI NRTI Abacavir SIM DCV SOF SOF/ LDV 3D • • • • • Tabela 4B. Interações medicamentosas entre AAD para o VHC e drogas recreativas ilícitas. SIM DCV SOF SOF/ LDV 3D Anfetamina • • • • • Canábis • • • • • Cocaína • • • • • Diamorfina • • • • • Didanosina • • • • • Entricitabina • • • • • Lamivudina • • • • • Diazepam • • • • • Gama-hidroxibutirato • • • • • Cetamina • • • • • MDMA (ecstasy) • • • • • Metanfetamina • • • • • Estavudina • • • • • Tenofovir • • • • • Zidovudina • • • • • Efavirenz • • • •* • Fenciclidina (PCP) • • • • • Etravirina • • • • • Temazepam • • • • • Nevirapina • • • • • Rilpivirina • • • •* • • • • •* • • • • •* • Fosamprenavir • • • •* • Lopinavir • • • •* • Saquinavir • • • •* • Dolutegravir • • • • • Elvitegravir/cobicistat • • • •* • Maraviroc • • • • • Raltegravir • • • • • Atazanavir; atazanavir/ ritonavir Darunavir/ritonavir; darunavir/cobicistat SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir mais ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado com ritonavir, mais ombitasvir e dasabuvir. *São conhecidos ou esperados aumentos nas concentrações de tenofovir com esquemas potenciados e com efavirenz e rilpivirina quando administrado sofosbuvir mais ledipasvir: deve ser usado com prudência e monitorização renal frequente. Legenda das cores. Verde: não é esperada nenhuma interação clinicamente significativa. Cor-de-laranja: potencial interação que pode exigir um ajuste da dose, alteração do momento de administração ou monitorização adicional. Vermelho: estes fármacos não devem ser coadministrados • Alguns fármacos podem exigir alterações da dose consoante a função hepática. Consulte o rótulo específico dos fármacos para informações sobre a dose a utilizar. • O símbolo (verde, cor-de-laranja, vermelho) utilizado para classificar o impacto clínico da interação medicamentosa baseia-se em www.hep-druginteractions.org (Universidade de Liverpool). Consulte no site indicado acima interações medicamentosas adicionais e uma lista mais extensa de fármacos, dados de interação farmacocinética detalhados e ajustes de dosagem. outros tratamentos concomitantes, sendo necessária investigação adicional. Foi observada bradicardia horas a dias após o início do tratamento com AAD, mas existem casos observados até 2 semanas após o início do tratamento do VHC. Sofosbuvir e ledipasvir estão disponíveis numa combinação de dose fixa com 400 mg de sofosbuvir e 90 mg de ledipasvir num único comprimido. A dose recomendada da combinação é de um comprimido tomado por via oral uma vez por dia, com ou sem alimentos. A excreção biliar de ledipasvir inalterado é a principal via de eliminação com a excreção renal como via de menor importância SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir mais ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado com ritonavir, mais ombitasvir e dasabuvir. Legenda das cores. Verde: não é esperada nenhuma interação clinicamente significativa. Cor-de-laranja: potencial interação que pode exigir um ajuste da dose, alteração do momento de administração ou monitorização adicional. • Alguns fármacos podem exigir alterações da dose consoante a função hepática. Consulte o rótulo específico dos fármacos para informações sobre a dose a utilizar. • O símbolo (verde, cor-de-laranja) usado para classificar o impacto clínico da interação medicamentosa baseia-se em www.hep-druginteractions. org (Universidade de Liverpool). Consulte no site indicado acima interações medicamentosas adicionais e uma lista mais extensa de fármacos, dados de interação farmacocinética detalhados e ajustes de dosagem. Tabela 4C. Interações medicamentosas entre AAD para o VHC e fármacos hipolimeliantes. SIM DCV SOF SOF/ LDV 3D Atorvastatina • • • • • Bezafibrato • • • • • Ezetimiba • • • • • Fenofibrato • • • • • Fluvastatina • • • • • Gemfibrozil • • • • • Lovastatina • • • • • Pitavastatina • • • • • Pravastatina • • • • • Rosuvastatina • • • • • Sinvastatina • • • • • SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir mais ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado com ritonavir, mais ombitasvir e dasabuvir. Legenda das cores. Verde: não é esperada nenhuma interação clinicamente significativa. Cor-de-laranja: potencial interação que pode exigir um ajuste da dose, alteração do momento de administração ou monitorização adicional. • Alguns fármacos podem exigir alterações da dose consoante a função hepática. Consulte o rótulo específico dos fármacos para informações sobre a dose a utilizar. • O símbolo (verde, cor-de-laranja) usado para classificar o impacto clínico da interação medicamentosa baseia-se em www.hep-druginteractions. org (Universidade de Liverpool). Consulte no site indicado acima interações medicamentosas adicionais e uma lista mais extensa de fármacos, dados de interação farmacocinética detalhados e ajustes de dosagem. (cerca de 1%), ao passo que sofosbuvir é sobretudo excretado pelos rins, como indicado acima. As semividas medianas de sofosbuvir e do seu metabolito predominante GS-331007, após a administração de sofosbuvir/ledipasvir foram de 0,5 e 27 h, respetivamente. Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 7 Recomendações de Orientação Clínica Tabela 4A. Interações medicamentosas entre AAD para o VHC e antirretrovirais para o HIV. Recomendações de Orientação Clínica 3D Amitriptilina • • • • • Citalopram • • • • • Duloxetina • • • • • Escitalopram • • • • • Fluoxetina • • • • • Paroxetina • • • • • Sertralina • • • • • Trazodona • • • • • Trimipramina • • • • • Venlafaxina • • • • • Amissulprida • • • • • Aripiprazol • • • • • Clorpromazina • • • • • Clozapina • • • • • Flupentixol • • • • • Haloperidol • • • • • Olanzapina • • • • • Quetiapina • • • • • Risperidona • • • • • SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir mais ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado com ritonavir, mais ombitasvir e dasabuvir. Legenda das cores. Verde: não é esperada nenhuma interação clinicamente significativa. Cor-de-laranja: potencial interação que pode exigir um ajuste da dose, alteração do momento de administração ou monitorização adicional. Vermelho: estes fármacos não devem ser coadministrados. • Alguns fármacos podem exigir alterações da dose consoante a função hepática. Consulte o rótulo específico dos fármacos para informações sobre a dose a utilizar. • O símbolo (verde, cor-de-laranja, vermelho) utilizado para classificar o impacto clínico da interação medicamentosa baseia-se em www.hep-druginteractions.org (Universidade de Liverpool). Consulte no site indicado acima interações medicamentosas adicionais e uma lista mais extensa de fármacos, dados de interação farmacocinética detalhados e ajustes de dosagem. Sofosbuvir e ledipasvir não são substratos dos transportadores de captação hepática; GS-331007 não é um substrato dos transportadores renais. A exposição plasmática ao ledipasvir (AUC) foi semelhante em doentes com compromisso hepático grave e em controlos com função hepática normal. A análise farmacocinética da população em doentes infetados com VHC indicou que a cirrose (incluindo cirrose descompensada) não teve efeito clinicamente relevante na exposição ao ledipasvir. Embora não seja necessário qualquer ajuste da dose de sofosbuvir e ledipasvir em doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada, a segurança da combinação sofosbuvir-ledipasvir não foi avaliada em doentes com insuficiência renal grave (eTFG <30 ml/ min/1,73 m2) ou doença renal em fase terminal com necessidade de hemodiálise. Relativamente aos doentes com função renal normal (eTFG >80 ml/min/1,73 m2), a AUC do sofosbuvir foi 61%, 8 SIM Antiarrítmicos SOF/ LDV Antiplaquetários e antico agulantes SOF Bloqueadores beta DCV Bloquea-dores dos canais de cálcio SIM Tabela 4E. Interações medicamentosas entre AAD para o VHC e fármacos cardiovasculares. Agentes anti-hipertensores e para o tratamento da insuficiência cardíaca Antipsicóticos Recomendações de Orientação Clínica Antidepressivos Tabela 4D. Interações medicamentosas entre AAD para o VHC e fármacos com ação no sistema nervoso central. Amiodarona DCV SOF SOF/ LDV 3D • • • • Digoxina • • • • • Flecainida • • • • • Vernakalant • • • • • Clopidogrel • • • • • Dabigatrano • • • • • Varfarina • • • • • Atenolol • • • • • Bisoprolol • • • • • Propranolol • • • • • Amlodipina • • • • • Diltiazem • • • • • Nifedipina • • • • • Alisquireno • • • • • Candesartan • • • • • Doxazosina • • • • • Enalapril • • • • • SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir mais ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado com ritonavir, mais ombitasvir e dasabuvir. Legenda das cores. Verde: não é esperada nenhuma interação clinicamente significativa. Cor-de-laranja:potencial interação que pode exigir um ajuste da dose, alteração do momento de administração ou monitorização adicional. Vermelho: estes fármacos não devem ser coadministrados. • Alguns fármacos podem exigir alterações da dose consoante a função hepática. Consulte o rótulo específico dos fármacos para informações sobre a dose a utilizar. • O símbolo (verde, cor-de-laranja, vermelho) utilizado para classificar o impacto clínico da interação medicamentosa baseia-se em www.hep-druginteractions.org (Universidade de Liverpool). Consulte no site indicado acima interações medicamentosas adicionais e uma lista mais extensa de fármacos, dados de interação farmacocinética detalhados e ajustes de dosagem. 107% e 171% mais elevada em doentes com insuficiência renal ligeira, moderada e grave, enquanto a AUC do GS-331007 foi 55%, 88% e 451% mais elevada, respetivamente. Desta forma, não é necessário um ajuste da dose para doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada, mas para os doentes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular <30 ml/min/1,73 m2) ou com doença renal em fase terminal, não é possível recomendar atualmente uma dose. As reações adversas mais comuns relatadas com esta combinação foram fadiga e cefaleia. Como a combinação contém ledipasvir e sofosbuvir, quaisquer interações identificadas para os fármacos individuais também se aplicam à combinação. As potenciais interações (limitadas) com sofosbuvir foram indicadas acima. Uma vez que tanto ledipasvir e sofosbuvir são transportados pela P-gp e pela proteína resistente do cancro da mama (BCRP), todos os fármacos coadministrados que sejam indutores potentes da P-gp irão reduzir as concentrações plasmáticas de so- Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 Tabela 4F. Interações medicamentosas entre AAD para o VHC e imunossupressores. SIM DCV SOF SOF/ LDV 3D Azatioprina • • • • • Ciclosporina • • • • • Etanercept • • • • • Everolimus • • • • • Micofenolato • • • • • Sirolimus • • • • • Tacrolimus • • • • • SIM, simeprevir; DCV, daclatasvir; SOF, sofosbuvir; SOF/LDV, sofosbuvir mais ledipasvir; 3D, paritaprevir potenciado com ritonavir, mais ombitasvir e dasabuvir. Legenda das cores. Verde: não é esperada nenhuma interação clinicamente significativa. Cor-de-laranja: potencial interação que pode exigir um ajuste da dose, alteração do momento de administração ou monitorização adicional. Vermelho: estes fármacos não devem ser coadministrados. • Alguns fármacos podem exigir alterações da dose consoante a função hepática. Consulte o rótulo específico dos fármacos para informações sobre a dose a utilizar. • O símbolo (verde, cor-de-laranja, vermelho) utilizado para classificar o impacto clínico da interação medicamentosa baseia-se em www.hep-druginteractions.org (Universidade de Liverpool). Consulte no site indicado acima interações medicamentosas adicionais e uma lista mais extensa de fármacos, dados de interação farmacocinética detalhados e ajustes de dosagem. fosbuvir e ledipasvir, causando a redução do efeito terapêutico. Embora a coadministração de fármacos que inibem a P-gp e/ou a BCRP possa aumentar a exposição ao sofosbuvir e ledipasvir é pouco provável que se verifiquem consequências clínicas. Um aspecto a destacar nas interações com ledipasvir é a inibição da P-gp e/ou BCRP mediante a qual ledipasvir pode aumentar a absorção intestinal de fármacos coadministrados. Desta forma, recomendase prudência com os substratos bem estudados da P-gp, como a digoxina e dabigatrano, mas também com outros fármacos que são, em parte, transportados por estas proteínas (por exemplo alisquireno, amlodipina, buprenorfina, carvedilol, ciclosporina). A coadministração de amiodarona (e, possivelmente, dronedarona) com sofosbuvir/ledipasvir é contraindicada devido a um sério risco de bradicardia sintomática (consulte acima, mecanismo de interação é desconhecido). A utilização da rosuvastatina também não é recomendada (possivelmente devido à inibição do OATP por ledipasvir), não podendo ser excluídas interações com outras estatinas. É importante monitorizar as reações adversas às estatinas. Como a solubilidade do ledipasvir diminui com o aumento do pH, os fármacos que aumentam o pH gástrico (antiácidos, antagonistas dos recetores H2, inibidores da bomba de protões) são suscetíveis de diminuir as concentrações de ledipasvir. Os antagonistas dos recetores H2 podem ser administrados simultaneamente ou 12 h depois, numa dose não superior a 40 mg de famotidina, e os inibidores da bomba de protões podem ser administrados simultaneamente, numa dose comparável a 20 mg de omeprazol. Ledipasvir/sofosbuvir podem ser administrados com todos os antirretrovirais. No entanto, devido a um aumento nas concentrações de tenofovir com a utilização de um potenciador farmacocinético (ritonavir ou cobicistat) num esquema antirretroviral, estas combinações (ou seja, atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, elvitegravir/cobicistat, darunavir/cobicistat, todas em combinação com tenofovir/emtricitabina) devem ser utilizadas com prudência, com monitorização renal frequente, se não estiverem disponíveis outras alternativas. Atualmente não existem dados sobre a segurança e eficácia da combinação de sofosbuvir e ledipasvir administrados em esquemas com inibidores da protease do HIV, não sendo a interação atenuada pela administração desfasada em 12 h. A concentração de tenofovir aumenta igualmente em esquemas contendo efavirenz, pelo que se recomenda prudência na sua utilização. O simeprevir deve ser administrado numa dose de 150 mg (uma cápsula) uma vez por dia. O simeprevir liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (>99,9%), principalmente à albumina. O simeprevir sofre primariamente um metabolismo oxidativo pelo sistema hepático CYP3A. A eliminação ocorre através de excreção biliar, sendo a excreção renal insignificante. A AUC média em estado estacionário do simeprevir é 2,4 vezes superior em indivíduos não infetados pelo VHC com compromisso hepático moderado (Child-Pugh B). É 5,2 vezes superior em indivíduos não infetados pelo VHC com compromisso hepático grave (Child-Pugh C). O simeprevir não foi estudado aprofundadamente nestes doentes, mas foi utilizado em contextos da vida real. No entanto, neste grupo ocorrem exposições ao simeprevir substancialmente mais elevadas, pelo que simeprevir não é recomendado para estes doentes. Não é necessário ajustar a dose de simeprevir em doentes com insuficiência renal ligeira, moderada e grave. A segurança e eficácia de simeprevir não foram estudadas em doentes com uma clearance da creatina inferior a 30 ml/min ou com doença renal em fase terminal, incluindo doentes em diálise. No entanto, como o simeprevir possui uma elevada ligação às proteínas, é pouco provável que a diálise cause uma remoção significativa de simeprevir. As reações adversas com uma frequência de pelo menos 3% nos doentes que tomaram simeprevir em associação com PegIFN-α e ribavirina incluem erupção cutânea (incluindo fotossensibilidade), prurido e náuseas. Como o simeprevir é um inibidor dos transportadores hepáticos OATP1B1 e MRP2 [23], em aproximadamente 10% dos casos foi observada uma ligeira hiperbilirubinemia transitória não acompanhada por alterações noutros parâmetros hepáticos. Como o principal enzima envolvido no metabolismo do simeprevir é a CYP3A4, não se recomenda a coadministração de simeprevir com indutores ou inibidores fortes ou moderados da CYP3A4, pois poderá levar a uma exposição significativamente mais baixa ou mais elevada ao simeprevir. Vários compostos estão contraindicados em doentes a tomar simeprevir, incluindo anticonvulsivantes (carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína), antibióticos (eritromicina, claritromicina, telitromicina), antimicobacterianos (rifampicina, rifabutina, rifapentina), antifúngicos administrados sistemicamente (itraconazol, cetoconazol, posaconazol, fluconazol, voriconazol), dexametasona administrada sistemicamente, cisaprida, produtos de ervanária (cardo de santa maria, hipericão) e vários antirretrovirais, incluindo esquemas baseados em cobicistat, efavirenz, etravirina, nevirapina, ritonavir e qualquer inibidor da protease do HIV, potenciado ou não com ritonavir. O raltegravir, maraviroc, rilpivirina, tenofovir, emtricitabina, lamivudina e abacavir não têm interações com o simeprevir, podendo ser utilizados com segurança em doentes a tomar este fármaco. Com alguns antiarrítmicos, varfarina, bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da redutase da HMG Co-A e sedativos/ ansiolíticos são necessários ajustes da dose. Não são necessárias alterações na dose quando simeprevir é utilizado em combinação com os imunossupressores tacrolimus e Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 9 Recomendações de Orientação Clínica JOURNAL OF HEPATOLOGY Recomendações de Orientação Clínica Recomendações de Orientação Clínica sirolimus, embora se recomende a monitorização de rotina das concentrações sanguíneas do imunossupressor. Por outro lado, a utilização de simeprevir com ciclosporina resultou num aumento significativo das concentrações plasmáticas de simeprevir (devido à inibição do transportador de captação hepático), pelo que não se recomenda a coadministração destes fármacos. Daclatasvir deve ser administrado numa dose de 60 mg (um comprimido) ou 30 mg (um comprimido) quando é necessária uma dose reduzida, uma vez por dia. Cerca de 90% de daclatasvir é eliminado nas fezes (metade como fármaco inalterado), sendo menos de 10% excretado na urina (principalmente como fármaco inalterado). A farmacocinética do daclatasvir em indivíduos não infetados pelo VHC com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A), moderado (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) indicam que a exposição ao daclatasvir total (fármaco livre e fármaco ligado a proteínas) é menor em indivíduos com compromisso hepático. No entanto, o compromisso hepático não tem um efeito clinicamente significativo nas concentrações de fármaco livre de daclatasvir. Desta forma, não é necessário um ajuste da dose de daclatasvir para doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A), moderado (Child-Pugh B) ou grave (Child-Pugh C). A farmacocinética do daclatasvir após uma dose oral única de 60 mg tem sido estudada em indivíduos não infetados com o VHC que sofrem de insuficiência renal. A AUC não ligada do daclatasvir foi sensivelmente 18%, 39% e 51% mais elevada para indivíduos com valores de clearance da creatina de 60, 30 e 15 ml/min, respetivamente, relativamente a indivíduos com função renal normal. Os indivíduos que necessitam de hemodiálise tiveram um aumento de 27% na AUC do daclatasvir e um aumento de 20% na AUC não ligada em comparação com indivíduos com função renal normal. Desta forma, não é necessário um ajuste da dose de daclatasvir para doentes com insuficiência renal, independentemente da sua gravidade. Os efeitos secundários relatados com maior frequência com daclatasvir foram fadiga, cefaleia e náuseas. Daclatasvir é um substrato da CYP34A e um substrato e inibidor da P-gp. Além disso, é um inibidor de OATP1B1 e BCRP. A coadministração de daclatasvir com fármacos que induzem fortemente a CYP3A4 e a P-gp, reduzindo assim a exposição ao daclatasvir, está contraindicada. Estes fármacos incluem anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina, fenobarbital), antimicobacterianos (rifampicina, rifabutina, rifapentina), dexametasona sistémica e hipericão. Os inibidores fortes da CYP3A4 aumentam os níveis plasmáticos de daclatasvir, pelo que se recomenda ajustes nas doses do fármaco. A dose de daclatasvir deve ser reduzida para 30 mg uma vez por dia com atazanavir/ritonavir e cobicistat associados a esquemas antirretrovirais. Por outro lado, dados recentes sugerem que é necessário um ajuste da dose com darunavir/ritonavir ou lopinavir/ritonavir. No estudo ALLY-2, efetuado em doentes coinfetados por HIV a tomar sofosbuvir e daclatasvir, os doentes com um esquema baseado em darunavir em que a dose de daclatasvir tinha sido reduzida para 30 mg (com base nos dados originais do estudo atazanavir/ ritonavir) tiveram uma taxa reduzida de RVM12, sobretudo no grupo de tratamento de 8 semanas, o que aponta para a necessidade de uma dose standard de daclatasvir em doentes que tomam este inibidor da protease potenciado. Em associação com efavirenz (um indutor enzimático), recomenda-se o aumento da dose de daclatasvir para 90 mg. Devido à falta de dados, não é possível fazer a mesma recomendação 10 com etravirina e nevirapina, ambos indutores enzimáticos. Não se verificam interações medicamentosas em associação com tenofovir, emtricitabina, abacavir, lamivudina, zidovudina, estavudina, rilpivirina, raltegravir, dolutegravir ou maraviroc. A dose de daclatasvir deverá ser igualmente reduzida para 30 mg em associação com os antibacterianos claritromicina, telitromicina, eritromicina e os antifúngicos cetoconazol, itraconazol, posaconazol e voriconazol. Foram realizados estudos com agentes antiácidos (famotidina, omeprazol), escitalopram e um contracetivo oral sem ajuste da dose de daclatasvir nem do tratamento concomitante. No entanto, devido ao facto de daclatasvir inibir algumas proteínas de transporte, é necessária monitorização com dabigatrano, digoxina bem como outros substratos da P-gp. Paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir. O paritaprevir é um inibidor da protease NS3-4A que é metabolizado principalmente pela CYP3A4 e é administrado com uma dose baixa de ritonavir, um inibidor da CYP3A, como potenciador farmacocinético. Este facto permite a administração uma vez por dia e uma dose mais baixa do que seria necessário sem ritonavir. O ombitasvir é um inibidor de NS5A administrado numa combinação de dose fixa com paritaprevir/ritonavir. A dose recomendada desta combinação é de dois comprimidos de ritonavir/paritaprevir/ombitasvir (50 mg/75 mg/12,5 mg por comprimido) tomado por via oral uma vez por dia com alimentos. O dasabuvir é um inibidor não-nucleósido de ARN polimerase ARN-dependente do VHC, em comprimidos de 250 mg administrados duas vezes por dia em combinação com ritonavir/paritaprevir/ombitasvir nos doentes infetados com o genótipo 1. Paritaprevir é excretado predominantemente nas fezes. Ombitasvir apresenta uma farmacocinética linear e é predominantemente eliminado nas fezes. Dasabuvir é metabolizado no fígado e o seu metabolito predominante é eliminado principalmente por excreção biliar e eliminação fecal com clearance renal mínima. Os resultados farmacocinéticos de estudos sobre compromisso hepático demonstraram que, em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C), a AUC do paritaprevir aumentou 9,5 vezes, enquanto que a do ombitasvir sofreu uma redução de 54% e a do dasabuvir aumentou 3,3 vezes. Por conseguinte, não é necessário ajustar a dose para doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A) e não se prevê que seja necessário ajustar a dose para doentes com compromisso hepático moderado (Child -Pugh B). Por outro lado, esta combinação está contraindicada em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C). A AUC do paritaprevir aumentou 45% em doentes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina 15-29 ml/min), assim como a do ritonavir 114% e a do dasabuvir 50%. Atualmente, não é necessário um ajuste da dose para doentes com insuficiência renal ligeira, moderada ou grave. Desconhece-se se o paritaprevir, ombitasvir e/ou dasabuvir são removidos parcialmente pela diálise. Os efeitos secundários mais comuns relatados com a combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir potenciados com ritonavir foram fadiga e náuseas. Paritaprevir é metabolizado principalmente pela CYP3A4, enquanto que o dasabuvir é metabolizado principalmente pela CYP2C8 e o ombitasvir sofre hidrólise. No entanto, tanto ombitasvir como dasabuvir podem ser metabolizados pela CYP3A4. Os transportadores parecem desempenhar um papel importante na disposição destes fármacos, com paritaprevir a inibir OATP1B1/ B3, P-gp e BCRP. Dasabuvir e ritonavir podem também inibir a Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 JOURNAL OF HEPATOLOGY Recomendações • As interações medicamentosas dos AAD para o VHC podem ser numerosas e complexas, especialmente quando são utilizados em combinações sem IFN. Por conseguinte, dever-se-ão aplicar regras estritas. Estão sempre a surgir novos dados, podendo obter-se informação sobre as contraindicações e ajustes das doses nas Tabelas 4A a 4F das presentes Recomendações e em www.hep-druginteractions.org onde são atualizados regularmente (B1) • A utilização de esquemas baseados em cobicistat, efavirenz, etravirina, nevirapina, ritonavir e qualquer inibidor da protéase do HIV, potenciados ou não com ritonavir, não está recomendada em doentes infetados pelo VIH a tomar simeprevir (A1) • A dose diária de daclatasvir deve ser ajustada para 30 mg por dia em doentes infetados com VIH a tomar atazanavir/ritonavir e para 90 mg por dia nos que tomam efavirenz (B2) • Não existem relatos de qualquer interação medicamentosa entre sofosbuvir e fármacos antirretrovirais (A2) • A combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir pode ser utilizada com todos os antirretrovirais. No entanto, quando possível, este esquema não deve ser utilizado com a combinação de tenofovir/emtricitabina com atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir ou elvitegravir/cobicistat ou deve ser utilizado com prudência e monitorização renal frequente (B1) • A combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir potenciada com ritonavir não deve ser utilizada com efavirenz, etravirina ou nevirapina, devendo a rilpivirina ser utilizada com prudência e acompanhada de monitorização periódica com ECG. Atazanavir e darunavir devem ser tomados sem ritonavir, sendo contraindicada igualmente a toma de outros inibidores de protease. A combinação elvitegravir/cobicistat não deve ser utilizada com este esquema devido ao efeito de potenciação adicional (B1) Recomendações de Orientação Clínica P-gp e a BCRP. Dado o perfil metabólico dos fármacos e a presença de ritonavir, existe um potencial para inúmeras interações medicamentosas. Foi efetuado um amplo estudo sobre a interação medicamentosa com base nas orientações regulamentares da Agência Europeia de Medicamentos e da Food and Drug Administration dos EUA. É importante ter em conta o perfil de interação medicamentosa dos compostos em conjunto (com ou sem dasabuvir), pois os fármacos têm efeitos recíprocos uns sobre os outros. O ritonavir é um inibidor forte da CYP3A4. Desta forma, a coadministração com fármacos metabolizados por este enzima pode resultar num aumento substancial das concentrações plasmáticas. O potencial risco de efeitos adversos com o aumento da exposição plasmática contraindica os seguintes fármacos: alfuzosina, amiodarona, astemizol, terfenadina, cisaprida, derivados de ergotamina, lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, midazolam oral, triazolam, quetiapina, quinidina, salmeterol e sildenafil quando usado para a hipertensão arterial pulmonar. São igualmente contraindicados os indutores de enzimas que possam comprometer a eficácia virológica, por exemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina, hipericão, enzalutamida e inibidores de enzimas que podem aumentar a exposição ao paritaprevir, por exemplo, antifúngicos azólicos e alguns antibióticos macrólidos. Além destas contraindicações, existem outros fármacos que devem ser administrados com prudência, podendo haver necessidade de um ajuste de dose, alteração do momento de administração ou monitorização adicional. As interações medicamentosas precisam de ser objeto de especial consideração no caso de coinfeção pelo VIH. Atazanavir e darunavir devem ser tomados sem ritonavir, sendo contraindicada a toma de outros inibidores da protease. Efavirenz, etravirina e nevirapina são contraindicados e a rilpivirina deve ser utilizada com prudência e acompanhada de monitorização periódica com ECG. A exposição ao raltegravir e dolutegravir pode aumentar, mas não está associada a problemas de segurança. A combinação elvitegravir/cobicistat não deve ser utilizada devido ao efeito de potenciação adicional. Tratamento da hepatite C crónica, incluindo doentes sem cirrose e doentes com cirrose compensada (Child-Pugh A) A partir de 2015, doentes com doença hepática compensada e descompensada, quer naïve quer com experiência terapêutica, beneficiarão de uma ampla variedade de combinações de fármacos. As indicações dependerão do genótipo/subtipo do VHC, da gravidade da doença hepática e/ou dos resultados do tratamento anterior. Não obstante os custos, os regimes sem IFN constituem a melhor opção, quando disponíveis, devido à sua eficácia virológica, facilidade de uso e tolerabilidade. As indicações são as mesmas para os doentes monoinfetados com VHC e coinfetados com HIV. No entanto, poderão ser necessárias alterações ao tratamento ou ajustes de dose neste último grupo devido a interações medicamentosas (consulte acima, interações medicamentosas). Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 11 Recomendações de Orientação Clínica Recomendações • As indicações para o tratamento de pessoas com coinfeção por VHC/HIV são idênticas às indicações para os doentes com monoinfeção por VHC (A1) • Não obstante os respetivos custos destas opções, os esquemas sem IFN, quando disponíveis, são as melhores opções para doentes moninfetados por VHC e em doentes coinfetados por HIV sem cirrose ou com cirrose compensada (Child-Pugh A) ou descompensada (Child-Pugh B ou C), devido à sua eficácia virológica, facilidade de uso e tolerabilidade (A1) • Os mesmos esquemas terapêuticos sem IFN podem ser usados tanto em doentes coinfetados por VIH como em doentes sem infeção pelo VIH, pois os resultados virológicos do tratamento são idênticos (A1) Recomendações de Orientação Clínica As opções disponíveis para cada genótipo são descritas abaixo, seguidas de um resumo dos dados disponíveis para a respetiva opção, e resumidas nas Tabelas 5 e 6. Tratamento da infeção pelo genótipo 1 do VHC Em 2015 estão disponíveis seis opções de tratamento para os doentes infetados com o genótipo 1 do VHC, incluindo dois esquemas com IFN e quatro esquemas sem IFN. A combinação de ribavirina e sofosbuvir não deve ser utilizada em doentes infetados com o genótipo 1 do VHC. Quando nenhuma das opções propostas estiver disponível, a combinação dupla de PegIFN-α e ribavirina, ou a combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina e telaprevir ou boceprevir são aceitáveis em doentes selecionados cuja resposta a estes esquemas seja provável, até que os novos AAD sejam disponibilizados ou se tornem economicamente acessíveis; consulte as Recomendações de Orientação Clínica anteriores da EASL [5,24]. Opções com IFN Genótipo 1, opção 1 com IFN • Os doentes infetados com o genótipo 1 do VHC podem ser tratados com uma combinação de uma dose semanal de PegIFN-α, uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) e uma dose diária de sofosbuvir (400 mg) durante 12 semanas (A1) Comentários: Esta combinação foi avaliada no ensaio de Fase III NEUTRINO em doentes naïves ao tratamento [25]. A taxa global de RVM foi de 89% (259/291), com 92% (207/225) para o subtipo 1a e 82% (54/66) para o subtipo 1b. Os doentes com cirrose tiveram uma taxa de RVM inferior aos doentes não cirróticos (80% vs. 92%, respetivamente). Os doentes que falharam com este esquema não selecionaram variantes do VHC resistentes ao sofosbuvir. Não existem dados de Fase II relativos a este esquema para doentes que falharam com o tratamento anterior com PegIFN-α e ribavirina. No entanto, com base em taxas de RVM de estudos históricos e do ensaio NEUTRINO, a Food and Drug Administration dos EUA previu que 78% dos doentes que falharam com o tratamento anterior com PegIFN-α e ribavirina atingiriam uma RVM com a combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir (embora tenham sido obtidas previsões ligeiramente diferentes com modelos diferentes) [26]. Da mesma forma, não há dados relativos a este esquema para doentes que falharam com o 12 tratamento anterior com PegIFN-α, ribavirina e telaprevir ou boceprevir A taxa de RVM12 atingida com a combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir foi de 74% em doentes que não conseguiram alcançar uma RVM após o tratamento com PegIFN-α, ribavirina e um inibidor da protease experimental, sozinho ou em combinação com um inibidor não nucleosídeo da ARN polimerase ARN-dependente do VHC ou com o ledipasvir [27]. Não há dados relativos a esta combinação para doentes coinfetados por HIV, tendo sido incluído um número relativamente pequeno de doentes com cirrose. Não se sabe se seria necessário um tratamento de maior duração na população mais difícil de curar. Encontram-se disponíveis os resultados preliminares de dois estudos de grande escala em contexto de vida real nos EUA. No TARGET 2.0 [13] sobre o VHC, a taxa global de RVM4 com a combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir foi de 85% (140/164; 55% eram naïve ao tratamento e 45% tinham experiência terapêutica). A RVM4 foi alcançada em 90% (114/127) dos doentes não cirróticos e em 70% (26/37) dos doentes cirróticos. No estudo em contexto de vida real TRIO, que incluiu 58% de doentes naïve e 42% de doentes com experiência terapêutica, a RVM12 foi alcançada em 81% (112/138) dos doentes não cirróticos naïve ao tratamento e em 81% (25/31) dos doentes cirróticos naïve ao tratamento, em 77% (30/39) dos doentes sem cirrose com experiência terapêutica e 62% (53/85) dos doentes com cirrose com experiência terapêutica (intenção de tratar) a tomar PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir [28]. Genótipo 1, opção 2 com IFN • Os doentes infetados com o genótipo 1 do VHC podem ser tratados com uma combinação de uma dose de PegIFN-α semanal, uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) e uma dose diária de simeprevir (150 mg) (A1) • Esta combinação não é recomendada em doentes infetados com o subtipo 1a que têm uma mutação Q80K detetável na sequência da protéase NS3 na linha basal, avaliada por sequenciação da população (análise de sequenciação direta) (A1) • O simeprevir deve ser administrado durante 12 semanas em combinação com PegIFN-α e ribavirina. O PegIFN-α e a ribavirina deverão depois ser administrados isoladamente por mais 12 semanas (duração total de tratamento de 24 semanas) em doentes naïve ao tratamento previamente recidivantes, incluindo doentes cirróticos, e por mais 36 semanas (duração total de tratamento de 48 semanas) em previamente respondedores parciais e nulos, incluindo doentes cirróticos (B1) • Os níveis de ARN do VHC devem ser monitorizados durante o tratamento. O tratamento deve ser interrompido se o nível de ARN do VHC for ≥25 UI/ml na semana 4, 12 ou 24 de tratamento (A2) Comentários: Esta combinação foi avaliada nos ensaios clínicos de Fase III QUEST-1 e QUEST-2 III em doentes naïve ao tratamento [29,30]. As taxas globais de RVM foram de 80% (210/264) e 81% (209/257), respetivamente. Numa análise conjunta de ambos os ensaios, os doentes infetados com o subtipo 1b alcançaram uma RVM em 85% dos casos (228/267). Os doentes infetados com o subtipo 1a alcançaram uma RVM em 84% dos casos (138/165) quando não era detetável nenhuma mutação Q80K na sequência da protéase NS3 na linha basal. A RVM foi de apenas 58% (49/84), quando, por sequenciação da população, era detetável uma mutação Q80K antes do tratamento. Com este esquema foi alcançada uma RVM em 84% (317/378) dos doentes com uma pontuação METAVIR F0-F2, em 73% (60/82) dos doentes com Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 JOURNAL OF HEPATOLOGY Tabela 5. Recomendações de tratamento para doentes monoinfetados por VHC ou coinfetados por VHC/HIV com hepatite C crónica sem cirrose, incluindo doentes naïve ao tratamento e doentes que tenham falhado com um tratamento anterior à base de PegIFN-α e ribavirina PegIFN-α, RBV e simeprevir 12 semanas 12 semanas, depois PegIFN-α e RBV durante 12 semanas (naïve ao tratamento ou recidivantes) ou 36 semanas (respondedores parciais ou nulos) Genótipo 2 12 semanas Não Genótipo 3 12 semanas Não Genótipo 4 Genótipo 5 ou 6 Doentes Genótipo 1a Genótipo 1b Sofosbuvir e RBV Sofosbuvir e ledipasvir Paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir Paritaprevir e ombitasvir reforçados com ritonavir Sofosbuvir e simeprevir Sofosbuvir e daclatasvir Não 12 semanas sem RBV 12 semanas sem RBV 12 semanas com RBV Não 8-12 semanas, sem RBV 12 semanas sem RBV Não Não Não Não 12 semanas sem RBV Não Não Não Não Não 12 semanas sem RBV 12 semanas 12 semanas, depois PegIFN-α e RBV durante 12 semanas (naïve ao tratamento ou recidivantes) ou 36 semanas (respondedores parciais ou nulos Não 12 semanas sem RBV Não 12 semanas com RBV 12 semanas sem RBV 12 semanas sem RBV 12 semanas Não Não 12 semanas sem RBV Não Não Não 12 semanas sem RBV Recomendações de Orientação Clínica PegIFN-α, RBV e sofosbuvir Tabela 6. Recomendações de tratamento para doentes monoinfetados com VHC ou coinfetados por HIV/VHC com hepatite C crónica e cirrose compensada (Child-Pugh A), incluindo doentes naïve ao tratamento e doentes que falharam com um tratamento à base de PegIFN-α e ribavirina (RBV). PegIFN-α, RBV e simeprevir Paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir Paritaprevir e ombitasvir reforçados com ritonavir Sofosbuvir e simeprevir Sofosbuvir e daclatasvir Não 12 semanas com RBV ou 24 semanas sem RBV 12 semanas com RBV ou 24 semanas sem RBV Não Não Não 12 semanas sem RBV Não Não Não 24 semanas com RBV Não 12 semanas com RBV, ou 24 semanas sem RBV ou 24 semanas com RBV, se existirem preditores negativos de resposta Não 24 semanas com RBV 12 semanas com RBV ou 24 semanas sem RBV 12 semanas com RBV ou 24 semanas sem RBV Não 12 semanas com RBV, ou 24 semanas sem RBV ou 24 semanas com RBV, se existirem preditores negativos de resposta Não Não Não 12 semanas com RBV ou 24 semanas sem RBV Sofosbuvir e RBV Sofosbuvir e ledipasvir Não 12 semanas com RBV, ou 24 semanas sem RBV ou 24 semanas com RBV, se existirem preditores negativos de resposta 24 semanas com RBV 12 semanas 12 semanas (naïve ao tratamento ou recidivantes) ou 24 semanas (respondedores parciais ou nulos) Genótipo 2 12 semanas Não 16-20 semanas Não Genótipo 3 12 semanas Não Não Não 12 semanas 12 semanas (naïve ao tratamento ou recidivantes) ou 24 semanas (respondedores parciais ou nulos) Doentes PegIFN-α, RBV e sofosbuvir Genótipo 1a Genótipo 1b Genótipo 4 Genótipo 5 ou 6 12 semanas Não 12 semanas com RBV Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 13 Recomendações de Orientação Clínica Recomendações de Orientação Clínica uma pontuação F3 e em 60% (29/48) dos doentes com F4 (cirrose). No entanto, para os doentes com 24 semanas de tratamento, a taxa de RVM foi menor nos doentes com ARN de VHC detetável à semana 4 de tratamento relativamente aos doentes com ARN de VHC indetetável na mesma semana (69% vs. 93%, respetivamente) [29,30]. Em doentes naïve ao tratamento coinfetados com HIV a receber este tratamento, a RVM foi alcançada em 79% dos doentes (42/53) [31]. Em doentes monoinfetados com recidiva após tratamento anterior com de IFN-α/ribavirina, a RVM24 foi alcançada em 86% (128/149) dos doentes com o subtipo 1b e em 70% (78/111) dos doentes com o subtipo 1a. Nos doentes infetados com o genótipo 1a, a RVM24 foi alcançada em 78% dos doentes sem mutação Q80K detetável pré-tratamento e em 47% dos doentes com uma mutação Q80K detetável pré-tratemento [32]. Noutro estudo, a taxa de RVM em recidivantes coinfetados com HIV foi de 87% (13/15) [31]. No estudo de Fase III ATTAIN, a RVM12 foi alcançada em 70% (101/145) dos anteriores respondedores parciais e em 44% (102/234) dos respondedores nulos ao tratamento com IFN-α/ ribavirina tratados com a combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina e simeprevir, em comparação com 68% (100/146) e 46% (110/238) dos mesmos grupos que tomaram telaprevir, respetivamente [33]. Em doentes co-infetados com VIH, 70% (7/10) dos respondedores parciais e 54% (15/28) dos respondedores nulos alcançou uma RVM24 noutro estudo [31]. Opções sem IFN Genótipo 1, opção 1 sem IFN • Os doentes infetados pelo genótipo 1 do VHC podem ser tratados com a combinação de dose fixa de sofosbuvir sem IFN (400 mg) e ledipasvir (90 mg) num único comprimido administrado uma vez ao dia (A1) • Os doentes sem cirrose, incluindo doentes naïve ao tratamento e doentes com experiência terapêutica, devem ser tratados com esta combinação de dose fixa durante 12 semanas sem ribavirina (A1) • O tratamento pode ser reduzido para 8 semanas em doentes naïve ao tratamento sem cirrose, se o nível de ARN do VHC prétratamento for inferior a 6 milhões (6,8 Log) UI/ml. Esta redução dever ser feita com prudência, especialmente em doentes com fibrose F3, enquanto se aguarda a demonstração da acuidade da determinação do intervalo de valores do nível de ARN do VHC e dados da vida real que confirmem que 8 semanas de tratamento são suficientes para alcançar taxas de RVM elevadas (B1) • Os doentes com cirrose compensada, incluindo doentes naïve ao tratamento e doentes com experiência terapêutica, devem ser tratados com esta combinação de dose fixa durante 12 semanas, com uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) (A1) • Os doentes com cirrose compensada com contraindicações para o uso de ribavirina ou com baixa tolerância à ribavirina no tratamento devem receber a combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir durante 24 semanas sem ribavirina (B1) • O tratamento com a combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina pode ser prolongado até às 24 semanas nos doentes com experiência terapêutica, cirrose compensada e preditores negativos de resposta, como contagem de plaquetas <75 x 103/μl (B2) Comentários: Esta recomendação baseia-se nos resultados dos 14 três ensaios de Fase III ION-1, ION-2 e ION-3 [34–36]. No ensaio ION-1, os doentes naïve ao tratamento, incluindo 16% com cirrose compensada, alcançaram uma RVM12 em 99% (211/214) e 97% (211/217) dos casos após 12 semanas de tratamento com uma combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir, sem ribavirina e com ribavirina, respetivamente. As taxas de RVM12 foram de 98% (212/217) e 99% (215/217) após 24 semanas de tratamento com a mesma combinação, sem ribavirina e com ribavirina, respetivamente [34]. No ensaio ION-3 em doentes sem cirrose naïve ao tratamento (F3 em apenas 13% dos doentes submetidos a biópsia hepática), as taxas de RVM12 foram de 94% (202/215) sem ribavirina durante 8 semanas, de 93% (201/216) com ribavirina durante 8 semanas e de 95% (205/216) sem ribavirina durante 12 semanas. No entanto, o número absoluto de recidivas pós-tratamento foi superior nos grupos de 8 semanas: 11/215, 9/216 e 3/216, respetivamente. A análise post-hoc indicou que apenas os doentes com um nível de ARN do VHC <6.000.000 (6,8 log) UI/ml pré-tratamento poderiam ser tratados durante 8 semanas [36]. No entanto, com os ensaios de ARN do VHC atualmente disponíveis, a determinação do nível de ARN do VHC dentro deste intervalo de valores poderá não ser precisa, sendo necessária uma confirmação com dados da vida real para determinar se 8 semanas de tratamento com esta combinação são suficientes. Curiosamente, no ensaio ION-3, as taxas de recidiva foram de 1% (1/84) e 1% (1/96) nos doentes do sexo feminino tratados durante 8 semanas com sofosbuvir e ledipasvir, sem ribavirina e com ribavirina, respetivamente, e de 8% (10/129) e 7% (8/114) nos doentes do sexo masculino, respetivamente [36]. Noutro estudo de Fase II, a combinação de sofosbuvir e ledipasvir foi administrada durante 12 semanas sem ribavirina a doentes infetados pelo genótipo 1 do VHC coinfetados pelo HIV, incluindo 13 doentes não tratados para a infeção pelo HIV e 37 doentes a receber terapia antirretroviral. Todos os doentes, exceto um, (98%) alcançaram uma RVM12 [37]. No ensaio ION-2, em doentes com experiência terapêutica (tratamento anterior com PegIFN-α e ribavirina ou PegIFN-α, ribavirina e telaprevir ou boceprevir), incluindo 20% doentes com cirrose, as taxas de RVM12 foram de 94% (102/109) e 96% (107/111) com ribavirina e sem ribavirina, respetivamente. Após 24 semanas de tratamento, as taxas de RVM foram de 99% (108/109) e 99% (110/111), respetivamente [37]. Uma análise integrada de 513 doentes com cirrose infetados pelo genótipo 1 tratados com a combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir, com ribavirina ou sem ribavirina, em diferentes estudos de Fase II e III, mostraram taxas globais de RVM12 de 95% (305/322) após 12 semanas e de 98% (188/191) após 24 semanas de tratamento [38]. Nos doentes naïve ao tratamento, nem a duração do tratamento nem a ribavirina tiveram impacto na RVM12 (taxas de RVM12 entre 96% e 100%). Pelo contrário, em doentes com experiência terapêutica, as taxas de RVM12 foram de 90% após 12 semanas sem ribavirina, de 96% após 12 semanas com ribavirina, de 98% após 24 semanas sem ribavirina e de 100% após 24 semanas com ribavirina. A contagem de plaquetas <75 × 103/ µl foi associada a uma taxa inferior de RVM nos doentes com experiência terapêutica (com base em estudo com 28 doentes) [38]. No estudo SIRIUS, 12 semanas de tratamento com a combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina, ou 24 semanas de tratamento com a mesma combinação sem ribavirina, em doentes com cirrose compensada que não conseguiram alcançar uma RVM após o tratamento com PegIFN-α, ribavirina Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 JOURNAL OF HEPATOLOGY com ritonavir. A RVM12 foi alcançada em 92% (239/261) dos doentes infetados pelo genótipo 1a e em 99% (118/119) dos doentes infetados pelo genótipo 1b [45]. Em doentes com um nível de alfa-fetoproteína <20 ng/mL, contagem de plaquetas ≥90 × 109/l e nível de albumina ≥35 g/L antes do tratamento, as taxas de recidiva foram de 1% (1/87) e de 0% (0/68) após 12 ou 24 semanas de tratamento, respetivamente; em doentes com um nível de alfafetoproteína ≥20 ng/mL e/ou contagem de plaquetas <90 × 109/L e/ou nível de albumina <35 g/L antes do tratamento, as recidivas foram de 21% (10/48) e 2% (1/45) após 12 ou 24 semanas de tratamento, respetivamente [45]. • Os doentes infetados pelo genótipo 1 do VHC podem ser tratados com um esquema sem IFN que inclua a combinação de dose fixa de ombitasvir (12,5 mg), paritaprevir (75 mg) e ritonavir (50 mg) num único comprimido (dois comprimidos uma vez por dia com alimentos) e dasabuvir (250 mg) (um comprimido duas vezes por dia) (A1) • Os doentes sem cirrose infetados pelo subtipo 1b devem tomar esta combinação durante 12 semanas sem ribavirina (A1) • Os doentes com cirrose infetados pelo subtipo 1b devem tomar esta combinação durante 12 semanas com uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) (A1) • • Os doentes sem cirrose infetados com o subtipo 1a devem tomar esta combinação durante 12 semanas com uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) (A1) Os doentes infetados pelo genótipo 1 do VHC podem ser tratados com uma combinação sem IFN de uma dose diária de sofosbuvir (400 mg) e uma dose diária de simeprevir (150 mg) durante 12 semanas (A1) • • Os doentes com cirrose infetados pelo subtipo 1a devem tomar esta combinação durante 24 semanas com uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) (A1) Com base em dados relativos a outras combinações sem IFN, em doentes cirróticos, recomenda-se a adição de uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) (B1) • Em doentes cirróticos com contraindicação para a ribavirina, dever-se-á ponderar o prolongamento do tratamento para 24 semanas (B1) Comentários: Esta recomendação baseia-se nos resultados de sete ensaios de Fase III. No ensaio SAPPHIRE-I, efetuado aos doentes sem cirrose naïve ao tratamento, tratados com esta combinação juntamente com ribavirina, durante 12 semanas, as taxas de RVM12 foram de 95% (307/322) nos doentes do subtipo 1a e de 98% (148/151) nos doentes do subtipo 1b [40]. No ensaio PEARL-IV, as taxas de RVM12 foram de 90% (185/205) e 97% (97/100), sem e com ribavirina, respetivamente, em doentes não cirróticos naïve ao tratamento infetados com o subtipo 1a. No ensaio PEARL-III, as taxas de RVM12 foram de 99% (207/209) e 99% (209/210), sem e com ribavirina, respetivamente, em doentes não cirróticos naïve ao tratamento infetados com o subtipo 1b [41]. No ensaio TURQUOISE-I em doentes não cirróticos naïve ao tratamento co-infetados com VIH-1 e em tratamento antirretroviral com atazanavir ou raltegravir, as taxas de RVM12 foram de 93% (29/31) e de 91% (29/32) após 12 ou 24 semanas de tratamento, respetivamente; a RVM12 foi alcançada em 91% (51/56) dos doentes do subtipo 1a e 100% (7/7) dos doentes do subtipo 1b [42]. Nos doentes não cirróticos com experiência terapêutica (tratamento prévio sem sucesso com PegIFN-a e ribavirina) tratados com esta combinação com ribavirina durante 12 semanas no SAPPHIRE-II, as taxas de RVM12 foram de 96% (166/173) nos doentes do subtipo 1a e de 97% (119/123) nos doentes do subtipo 1b. Globalmente, as taxas de RVM12 foram de 95% (82/86) em recidivantes prévios, de 100% (65/65) em respondedores parciais prévios e de 95% (139/146) em respondedores nulos prévios [43]. No ensaio PEARL-II, a RVM12 foi alcançada em 100% (91/91) dos casos, sem ribavirina, e em 97% (85/88) dos casos, com ribavirina, em doentes infetados com o subtipo 1b a tomar esta combinação [44]. No ensaio TURQUOISE-II, em doentes com cirrose compensada naïve ao tratamento e com experiência terapêutica, as taxas de RVM foram de 92% (191/208) após 12 semanas e de 96% (165/172) após 24 semanas de tratamento com a combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir mais ribavirina, potenciada Genótipo 1, opção 3 sem IFN Comentários: Esta recomendação baseia-se nos resultados do ensaio de Fase IIb COSMOS [11]. Na primeira coorte, 80 respondedores nulos ao tratamento anterior com PegIFN-α e ribavirina com pontuação METAVIR F0 a F2 foram tratados durante 12 ou 24 semanas, com ou sem ribavirina. As taxas de RVM12 foram de 93% (13/14) e 96% (26/27) durante 12 semanas de tratamento, sem e com ribavirina, respetivamente, e de 93% (14/15) e 79% (19/24) durante 24 semanas de tratamento, sem e com ribavirina, respetivamente. Na segunda coorte, 87 doentes naïve ao tratamento e respondedores nulos prévios com uma pontuação METAVIR de F3-F4 foram tratados durante 12 ou 24 semanas, com ou sem ribavirina. As taxas de RVM12 foram de 93% (13/14) e 93% (25/27) durante 12 semanas de tratamento sem e com ribavirina, respetivamente, e de 100% (16/16) e 93% (28/30) durante 24 semanas de tratamento, sem e com ribavirina, respetivamente. Todas as não respostas virológicas se deveram a recidivas pós-tratamento [11]. Os resultados preliminares de dois estudos de grande escala realizados em contexto de vida real nos EUA com sofosbuvir e simeprevir indicam que esta combinação é bem tolerada e são alcançadas taxas de RVM elevadas, que, no entanto, são inferiores às relatadas no ensaio COSMOS, em particular nos doentes em estádios avançados de doença hepática [13,28]. Estes estudos não são conclusivos quanto ao valor da adição de ribavirina à combinação sofosbuvir-simeprevir (a adição de ribavirina foi deixada a critério do médico prescritor e pode ter sido influenciada por vários parâmetros pré-tratamento). No estudo TARGET 2.0 [13] sobre o VHC, a taxa global de RVM4 foi de 89% (269/303). A RVM4 foi alcançada em 92% (113/123) dos doentes não cirróticos, 87% (156/180) dos doentes cirróticos e 75% (61/81) dos doentes cirróticos com descompensação prévia. A RVM4 foi mais frequente nos doentes com o subtipo 1b do que nos doentes com o subtipo 1a: 95% (88/93) e 89% (47/53), respetivamente. A RVM4 foi alcançada em 81% (44/54) dos doentes que falharam com um tratamento prévio com PegIFN-α, ribavirina e telaprevir ou boceprevir e, neste grupo, em 85% (17/20) dos doentes não cirróticos Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 15 Recomendações de Orientação Clínica e telaprevir ou boceprevir, permitiram alcançar taxas de RVM12 de 96% (74/77) e 97% (75/77), respetivamente [39]. Genótipo 1, opção 2 sem IFN Recomendações de Orientação Clínica e em 79% (27/34) dos doentes cirróticos. Dados preliminares do estudo TRIO efetuado em contexto de vida real mostraram uma RVM12 em 88% (68/88) dos doentes não cirróticos naïve ao tratamento e em 75% (41/55) dos doentes cirróticos naïves ao tratamento; as taxas de RVM foram de 87% (64/74) e 76% (53/70) em doentes não cirróticos e cirróticos com experiência terapêutica, respetivamente (intenção de tratar)[28]. Recomendações de Orientação Clínica Genótipo 1, opção 4 sem IFN • Os doentes infetados pelo genótipo 1 do VHC podem ser tratados com uma combinação sem IFN de uma dose diária de sofosbuvir (400 mg) e uma dose diária de daclatasvir (60 mg) durante 12 semanas (A1) • Com base em dados relativos a outras combinações sem IFN, em doentes cirróticos, recomenda-se a adição de uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) (B1) • Em doentes cirróticos com contraindicação para a ribavirina, dever-se-á ponderar o prolongamento do tratamento para 24 semanas (B1) Comentários: Os resultados da Fase IIb relativamente à utilização desta combinação em doentes sem cirrose encontram-se publicados [14]. Com 24 semanas de tratamento, as taxas de RVM foram de 100% (14/14 e 15/15, sem e com ribavirina, respetivamente) em doentes naïve ao tratamento e de 100% (21/21) e 95% (19/21) sem e com ribavirina, respetivamente, em doentes que não responderam à combinação de PegIFN-α, ribavirina e telaprevir ou boceprevir. Com 12 semanas de tratamento, a RVM foi alcançada em 98% (40/41) dos doentes naïve ao tratamento sem ribavirina (o doente restante foi perdido no seguimento) [14]. Em 2015 serão apresentados dados de vida real de grande escala relativos aos programas europeus de acesso precoce a medicamentos. Tratamento da infeção pelo genótipo 2 do VHC A melhor opção de tratamento de primeira linha para os doentes infetados com o genótipo 2 do VHC consiste na combinação de sofosbuvir e ribavirina, sem IFN. Outras opções poderão ser úteis para o reduzido número de doentes que falham com este esquema. Em contextos em que estas opções não estão disponíveis, a combinação de PegIFN-α e ribavirina continua a ser aceitável, em conformidade com as Recomendações de Orientação Clínica da EASL anteriormente publicadas [5]. Genótipo 2, opção 1 • Os doentes infetados com o genótipo 2 do VHC devem ser tratados com uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente), e uma dose diária de sofosbuvir (400 mg) durante 12 semanas (A1) • O tratamento deve ser prolongado até 16 ou 20 semanas em doentes com cirrose, especialmente se tiverem experiência terapêutica (B1) Comentários: Encontram-se publicados os resultados de quatro ensaios da Fase III. No ensaio FISSION em doentes naïve ao tratamento tratados durante 12 semanas [25], a taxa de RVM foi de 95% (69/73). A taxa de resposta foi melhor em doentes sem cirrose (97% vs. 83% em doentes com e sem cirrose, respetivamente). 16 O ensaio POSITRON incluiu doentes considerados inelegíveis ou intolerantes ao IFN, tratados durante 12 semanas com sofosbuvir e ribavirina [46]. A RVM foi alcançada em 93% (101/109) dos casos. Nos tratamentos de 12 e 16 semanas efetuados no âmbito do ensaio FUSION [46], a RVM foi alcançada em 82% (32/39) e 89% (31/35) dos casos, respetivamente, 60% (10/06) e 78% (09/07) dos doentes com cirrose, respetivamente. Estes dados indicam que os doentes com cirrose poderão beneficiar de um tratamento de duração superior a 12 semanas. No ensaio VALENCE [47], as taxas de RVM alcançadas após 12 semanas de tratamento foram de 97% (29/30) em indivíduos não cirróticos naïve ao tratamento, de 100% (2/2) em doentes cirróticos naïve ao tratamento, de 91% (30/33) em doentes não cirróticos com experiência terapêutica, e de 88% (7/8) em doentes cirróticos com experiência terapêutica. Noutro estudo, 1 em 2 doentes que tiveram uma recidiva após o tratamento com sofosbuvir e ribavirina, alcançaram uma RVM após novo tratamento de 24 semanas com sofosbuvir e ribavirina [48]. A combinação de ribavirina e sofosbuvir foi bem tolerada em todos estes estudos. Não foram observados escapes virológicos em doentes com adesão ao tratamento e as recidivas não foram associadas à seleção de variantes resistentes do VHC. Genótipo 2, opção 2 • Os doentes cirróticos e/ou com experiência terapêutica podem ser tratados com uma dose semanal de PegIFN-α, uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) e uma dose diária de sofosbuvir (400 mg) durante 12 semanas (B1) Comentários: No LONESTAR-2, um estudo de Fase IIb [49] realizado num único centro, em que 23 doentes com experiência terapêutica infetados pelo genótipo 2 do VHC, incluindo 14 doentes com cirrose, foram tratados durante 12 semanas com PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir, a taxa de RVM foi de 96%. Noutro estudo, 4 em 4 doentes com recidiva após o tratamento com sofosbuvir e ribavirina, alcançaram uma RVM com um novo tratamento de 12 semanas com a combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir [48]. Genótipo 2, opção 3 • Doentes com cirrose e/ou com experiência terapêutica podem ser tratados com uma combinação sem IFN de uma dose diária de sofosbuvir (400 mg) e uma dose diária de daclatasvir (60 mg) durante 12 semanas (B1) Comentários: Daclatasvir é ativo contra o genótipo 2 in vitro. Num ensaio de Fase II, 92% (24/26) dos doentes infetados pelo genótipo 2 alcançou uma RVM12 após 24 semanas de tratamento com sofosbuvir e daclatasvir. Com base em dados de outros genótipos do VHC, mais difíceis de curar, considera-se que 12 semanas é provavelmente uma duração suficiente de tratamento com este esquema, que deve ser reservado para os doentes que falharam com outras opções de tratamento. Tratamento da infeção pelo genótipo 3 do VHC Estão disponíveis 3 opções de tratamento para os doentes infetados pelo genótipo 3 do VHC. A combinação de ribavirina e sofosbuvir é subótima, em particular em doentes cirróticos que falha- Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 ram com um tratamento prévio com IFN e ribavirina. Com base em dados de outros genótipos e resultados num pequeno grupo de doentes infetados com o genótipo 3, a combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir parecem ser de grande valor. A combinação sem IFN de sofosbuvir e daclatasvir, com ou sem ribavirina, é outra opção atraente para doentes infetados com o genótipo 3 do VHC. O ledipasvir é consideravelmente menos potente contra o genótipo 3 do que o daclatasvir in vitro; em ensaios clínicos com ledipasvir, não foi possível determinar o desempenho de ledipasvir e ribavirina em combinação com sofosbuvir devido à falta de grupos de controlo a tomar só sofosbuvir e só ribavirina. Desta forma, embora esta combinação tenha sido utilizada, enquanto não dispusermos de dados de estudos adicionais em populações de maior dimensão, com grupos de controlo adequados, a combinação de sofosbuvir mais ledipasvir não é recomendada em doentes infetados pelo genótipo 3 do VHC. Em contextos em que nenhuma destas opções estiver disponível, a combinação de PegIFN-α e ribavirina continua a ser aceitável, em conformidade com as Recomendações de Orientação Clínica anteriores da EASL [5]. Genótipo 3, opção 1 • Os doentes infetados pelo genótipo 3 do VHC podem ser tratados com uma combinação de uma dose semanal de PegIFN-α, uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente), e uma dose diária de sofosbuvir (400 mg) durante 12 semanas (B1) • Esta combinação é uma opção valiosa para os doentes que não conseguiram alcançar uma RVM após o tratamento com sofosbuvir mais ribavirina (B1) Comentários: Esta combinação foi avaliada em 10 doentes não cirróticos naïve ao tratamento infetados pelo genótipo 3. Nove destes doentes alcançaram uma RVM, tendo o doente restante sido perdido no seguimento [50]. Além disso, existem dados relativos a esta combinação em doentes infetados pelo genótipo 3 do VHC, provenientes do ensaio de Fase IIb LONESTAR-2, em que doentes com experiência terapêutica [49] alcançaram uma RVM em 83% (20/24) dos casos, incluindo 10/12 doentes com cirrose. No entanto, a atividade pangenotípica de sofosbuvir, juntamente com taxas elevadas de RVM para outros genótipos (89% (259/291) global para os genótipos 1 e 4 a 6) indicam que esta combinação pode ser usada com segurança em doentes infetados pelo genótipo 3 do VHC. Noutro estudo, os doentes infetados pelo genótipo 3 com recidiva após o tratamento com sofosbuvir e ribavirina, alcançaram uma RVM em 91% (20/22) dos casos com um novo tratamento com a combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir durante 12 semanas [48]. Genótipo 3, opção 2 • Os doentes infetados pelo genótipo 3 do VHC podem ser tratados com uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente), e uma dose diária de sofosbuvir (400 mg) durante 24 semanas (A1) • Este tratamento é subótimo em doentes cirróticos com experiência terapêutica e em doentes que não conseguiram alcançar uma RVM após o tratamento com sofosbuvir mais ribavirina. Deverá ser oferecida uma opção de tratamento alternativa a estes doentes (B1) Comentários: Encontram-se publicados os resultados de quatro ensaios da Fase III. No ensaio FISSION em doentes naïve ao tratamento tratados durante 12 semanas [25], a taxa de RVM foi de 56% (102/183). A taxa de resposta foi melhor em doentes sem cirrose (61% e 34% em doentes com e sem cirrose, respetivamente). O ensaio POSITRON incluiu doentes inelegíveis ou intolerantes ao tratamento baseado em IFN que foram tratados durante 12 semanas com sofosbuvir e ribavirina [46]; a RVM foi alcançada em 61% (60/98) dos casos. Nos tratamentos de 12 e 16 semanas efetuados no âmbito do ensaio FUSION [46], a RVM foi alcançada em 30% (19/64) e 62% (39/63) dos casos, respetivamente, 19% (26/05) e 61% (14/23) em doentes com cirrose, respetivamente. No ensaio VALENCE [51], as taxas de RVM após 24 semanas de tratamento foram de 94% (86/92) em doentes não cirróticos naïve ao tratamento, de 92% (12/13) em doentes cirróticos naïves ao tratamento, de 87% (87/100) em doentes não cirróticos com experiência terapêutica e de 60% (27/45) em doentes cirróticos com experiência terapêutica. Estes resultados indicam que 24 semanas é o tempo de duração adequado para este esquema em doentes infetados pelo genótipo 3 do VHC e que este regime é subótimo em doentes cirróticos com experiência terapêutica. Noutro estudo, os doentes infetados pelo genótipo 3 com recidiva após o tratamento com sofosbuvir e ribavirina, foram sujeitos a novo tratamento durante 24 semanas e alcançaram uma RVM com um novo tratamento com sofosbuvir e ribavirina em apenas 63% (24/38) dos casos, o que indica que este esquema é subótimo nesses doentes [48]. A combinação de ribavirina e sofosbuvir foi bem tolerada, tendo muito poucos doentes interrompido o tratamento. Não foram observados escapes virológicos em doentes com adesão ao tratamento e as recidivas não foram associadas à seleção de variantes resistentes do VHC. Genótipo 3, opção 3 • Os doentes infetados pelo genótipo 3 do VHC sem cirrose podem ser tratados com uma combinação sem IFN de uma dose diária de sofosbuvir (400 mg) e uma dose diária de daclatasvir (60 mg) durante 12 semanas (A1) • Os doentes naïves ao tratamento e com experiência terapêutica infetados com o genótipo 3 do VHC com cirrose devem tomar esta combinação com uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) durante 24 semanas, enquanto se aguarda por mais dados comparando 12 semanas com ribavirina e 24 semanas com e sem ribavirina nesta população (B1) Comentários: Num ensaio de Fase IIb com esta combinação durante 24 semanas [14], a taxa de RVM foi de 89% (16/18) em doentes naïves ao tratamento não cirróticos infetados pelo genótipo 3 do VHC. No ensaio de fase III ALLY-3, os doentes foram tratados durante 12 semanas com a combinação de sofosbuvir e daclatasvir, sem ribavirina. As taxas RVM12 foram de 97% (73/75) e 58% (11/19) em naïve ao tratamento não cirróticos e cirróticos, respetivamente; e foram de 94% (32/34) e 69% (9/13) em doentes não cirróticos e cirróticos com experiência terapêutica, respetivamente [52]. Este esquema foi bem tolerado, com raros eventos adversos, nenhum dos quais tendo conduzido à descontinuação do tratamento. O impacto das mu- Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 17 Recomendações de Orientação Clínica JOURNAL OF HEPATOLOGY Recomendações de Orientação Clínica tações pré-existentes na sequência da proteína NS5A (que conhecidamente conferem resistência ao daclatasvir) na resposta ao tratamento é desconhecido neste genótipo. Tratamento da infeção pelo genótipo 4 do VHC Em 2015, estão disponíveis seis opções de tratamento para os doentes infetados com o genótipo 4 do VHC, incluindo dois esquemas com IFN e quatro esquemas sem IFN. Em contextos em que nenhuma destas opções está disponível, a combinação de PegIFN-α com ribavirina é aceitável; consulte as Recomendações de Orientação Clínica anteriores da EASL [5]. Opções sem IFN Genótipo 4, opção 1 sem IFN • Os doentes infetados pelo genótipo 4 do VHC podem ser tratados com a combinação de dose fixa de sofosbuvir sem IFN (400 mg) e ledipasvir (90 mg) num único comprimido administrado uma vez ao dia (A1) • Os doentes sem cirrose, incluindo doentes naïve ao tratamento e doentes com experiência terapêutica, devem ser tratados com esta combinação de dose fixa durante 12 semanas sem ribavirina (A1) • Com base nos dados de doentes infetados com o genótipo 1 do VHC, os doentes com cirrose compensada, incluindo doentes naïves ao tratamento e com experiência terapêutica, devem ser tratados com esta combinação de dose fixa durante 12 semanas com uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) (B1) • Os doentes com cirrose compensada com contraindicações para o uso de ribavirina ou com baixa tolerância à ribavirina no tratamento devem receber a combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir durante 24 semanas sem ribavirina (B1) • Com base nos dados de doentes infetados com o genótipo 1 do VHC, o tratamento com a combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina pode ser prolongado para 24 semanas nos doentes com experiência terapêutica, cirrose compensada e preditores negativos de resposta, como contagem de plaquetas <75 x 103/μl (B1) Opções com IFN Genótipo 4, opção 1 com IFN Recomendações de Orientação Clínica • Os doentes infetados pelo genótipo 4 do VHC podem ser tratados com uma combinação de uma dose semanal de PegIFN-α, uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente), e uma dose diária de sofosbuvir (400 mg) durante 12 semanas (B1) Comentários: Esta combinação foi avaliada no ensaio de Fase III NEUTRINO em doentes naïves ao tratamento [25]. A taxa de RVM nos doentes do genótipo 4 foi de 96% (27/28). O doente que falhou com este esquema não selecionou variantes do VHC resistentes ao sofosbuvir. Não existem dados disponíveis para esquema em doentes com experiência terapêutica ou em doentes coinfetados com VIH. Não se sabe se seria necessário um tratamento de maior duração na população mais difícil de tratar. Genótipo 4, Opção 2 com IFN • Os doentes infetados pelo genótipo 4 do VHC podem ser tratados com uma combinação de uma dose semanal de PegIFN-α, uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente), e uma dose diária de simeprevir (150 mg) (B1) • O simeprevir deve ser administrado durante 12 semanas em combinação com PegIFN-α e ribavirina. O PegIFN-α e a ribavirina deverão depois ser administrados isoladamente por mais 12 semanas (duração total de tratamento de 24 semanas) em doentes naïves ao tratamento e previamente recidivantes, incluindo doentes cirróticos, e por mais 36 semanas (duração total de tratamento de 48 semanas) em previamente respondedores parciais e nulos, incluindo doentes cirróticos (B1) • Genótipo 4, opção 2 sem IFN • Os doentes infetados com o genótipo 4 do VHC sem cirrose podem ser tratados com um esquema sem IFN que inclua a combinação de dose fixa de ombitasvir (12,5 mg), paritaprevir (75 mg) e ritonavir (50 mg) num único comprimido (dois comprimidos uma vez por dia com alimentos), durante 12 semanas com uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente), sem dasabuvir (A1) • Os doentes infetados com o genótipo 4 do VHC com cirrose devem ser tratados com a combinação de dose fixa de ombitasvir (12,5 mg), paritaprevir (75 mg) e ritonavir (50 mg) num único comprimido (dois comprimidos uma vez por dia com alimentos), durante 24 semanas com uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente), sem dasabuvir enquanto se aguarda por mais dados (B1) Os níveis de RNA do VHC devem ser monitorizados durante o tratamento. O tratamento deve ser interrompido se o nível de ARN do VHC for ≥25 UI/ml na semana 4, 12 ou 24 de tratamento (A2) Comentários: Simeprevir é ativo contra o genótipo 4 in vitro. Os dados de Fase III em 107 doentes infetados com o genótipo 4 indicam que a combinação de PegIFN-α, ribavirina e simeprevir é eficaz em doentes naïves ao tratamento e recidivantes prévios ao tratamento à base de IFN, mas subótimo em anteriores respondedores parciais e respondedores nulos [53]. Na verdade, a RVM12 foi alcançada em 83% (29/35) dos doentes naïves, 86% (19/22) dos recidivantes prévios, 60% (6/10) dos respondedores parciais prévios, e 40% (16/40) de respondedores nulos prévios. Nenhum doente apresentou uma mutação Q80K detetável na sequência de protéase NS3 pré-tratamento. 18 Comentários: O ensaio SYNERGY avaliou a eficácia e a segurança da combinação de sofosbuvir e ledipasvir sem ribavirina em doentes infetados com o genótipo 4. Após 12 semanas de terapêutica, 95% (20/21) dos mesmos atingiram uma RVM (o doente restante revogou o consentimento, na semana 4) [54]. Não é claro se a duração do tratamento pode ser reduzida para 8 semanas (como em determinados doentes infetados com genótipo 1 com base nos resultados do ensaio ION-3) devido a falta de dados com o genótipo 4. Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 JOURNAL OF HEPATOLOGY Genótipo 4, opção 3 sem IFN • Os doentes infetados com o genótipo 4 do VHC podem ser tratados com uma combinação sem IFN de uma dose diária de sofosbuvir (400 mg) e uma dose diária de simeprevir (150 mg) 12 semanas (B2) • Com base em dados relativos a outras combinações, recomenda-se a adição de uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) em doentes com cirrose (B2) • Em doentes cirróticos com contraindicação para a ribavirina, dever-se-á ponderar o prolongamento do tratamento para 24 semanas (B2) Quando nenhuma das opções estiver disponível, a combinação de PegIFN-α e ribavirina é aceitável [5]. Genótipo 5 ou 6, Opção 1 • Comentários: Esta combinação foi avaliada no ensaio de Fase III NEUTRINO em doentes naïves ao tratamento [25]. O único doente com o genótipo 5 e todos os 6 doentes com genótipo 6 atingiram uma RVM. Não foram apresentados dados em relação a este esquema em doentes com experiência terapêutica. Não se sabe se seria necessário um tratamento de maior duração na população mais difícil de tratar. Genótipo 5 ou 6, opção 2 • Os doentes infetados com os genótipos 5 ou 6 do VHC podem ser tratados com a combinação de dose fixa sem IFN de sofosbuvir (400 mg) e ledipasvir (90 mg) num único comprimido administrado uma vez por dia (A1) • Os doentes sem cirrose, incluindo doentes naïve ao tratamento e doentes com experiência terapêutica, devem ser tratados com esta combinação de dose fixa durante 12 semanas sem ribavirina (B1) • Os doentes infetados com o genótipo 4 do VHC podem ser tratados com uma combinação sem IFN de uma dose diária de sofosbuvir (400 mg) e uma dose diária de simeprevir (60 mg) durante 12 semanas (B2) Com base nos dados de doentes infetados com o genótipo 1 do VHC, os doentes com cirrose compensada, incluindo doentes naïves ao tratamento e com experiência terapêutica, devem ser tratados com esta combinação de dose fixa durante 12 semanas com uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) (B1) • Com base em dados relativos a outras combinações, recomenda-se a adição de uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) em doentes com cirrose (B2) Os doentes com cirrose compensada com contraindicações para o uso de ribavirina ou com baixa tolerância à ribavirina no tratamento devem receber a combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir durante 24 semanas sem ribavirina (B1) • Com base nos dados de doentes infetados com o genótipo 1 do VHC, o tratamento com a combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina pode ser prolongado para 24 semanas nos doentes com experiência terapêutica, cirrose compensada e preditores negativos de resposta, como contagem de plaquetas <75 x 103/μl (B1) Comentários: Não existem dados relativos a esta combinação em doentes com o genótipo 4 do VHC. No entanto, dada a eficácia antiviral de ambos sofosbuvir e simeprevir contra este genótipo, é provável que os resultados do ensaio COSMOS em doentes infetados com o genótipo 1 possam ser extrapolados [11]. Genótipo 4, opção 4 sem IFN • • • Os doentes infetados pelo genótipo 5 ou 6 do VHC podem ser tratados com uma combinação de uma dose semanal de PegIFN-α, uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes com <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente), e uma dose diária de sofosbuvir (400 mg) durante 12 semanas (B1) Em doentes cirróticos com contraindicação para a ribavirina, dever-se-á ponderar o prolongamento do tratamento para 24 semanas (B2) Comentários: Não existem dados relativos a esta combinação em doentes com o genótipo 4 do VHC. No entanto, dada a eficácia antiviral de ambos sofosbuvir e daclatasvir contra este genótipo in vitro, é provável que os resultados em doentes infetados com o genótipo 1 possam ser extrapolados. Tratamento da infeção pelo genótipo 5 ou 6 do VHC Comentários: Ledipasvir é ativo contra ambos os genótipos 5 e 6 in vitro. Não existem dados disponíveis para esta combinação no genótipo 5. A combinação de sofosbuvir e ledipasvir, administrada durante 12 semanas sem ribavirina em doentes naïves ao tratamento e com experiência terapêutica infetados com o genótipo 6 permitiu alcançar uma taxa de RVM de 96% (24/25) [56]. As três opções de tratamento para doentes infetados com os genótipos 5 ou 6 do VHC são a combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir, a combinação sem IFN de sofosbuvir e ledipasvir, e a combinação sem IFN de sofosbuvir e daclatasvir. Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 19 Recomendações de Orientação Clínica Comentários: Esta recomendação baseia-se nos resultados do ensaio PEARL-I, em que os doentes naïves ao tratamento e com experiência terapêutica infetados com o genótipo 4 tratados durante 12 semanas com paritaprevir reforçado com ritonavir e ombitasvir (sem dasabuvir) com ribavirina alcançaram a RVM12 em 100% (42/42) e 100% (49/49) dos casos, respetivamente [55]. É importante salientar que este ensaio incluiu apenas doentes não cirróticos. Um ensaio em curso vai determinar a duração da terapêutica necessária com este esquema para doentes infetados com o genótipo 4 com cirrose. Recomendações de Orientação Clínica Genótipo 5 ou 6, opção 3 Recomendações • Os doentes infetados pelo genótipo 5 ou 6 do VHC podem ser tratados com uma combinação sem IFN de uma dose diária de sofosbuvir (400 mg) e uma dose diária de daclatasvir (60 mg) durante 12 semanas (B1) • Com base em dados relativos a outras combinações, recomenda-se a adição de uma dose diária de ribavirina com base no peso (1000 ou 1200 mg em doentes <75 kg ou ≥75 kg, respetivamente) em doentes com cirrose (B1) • Em doentes cirróticos com contraindicação para a ribavirina, dever-se-á ponderar o prolongamento do tratamento para 24 semanas (B1) Recomendações de Orientação Clínica Comentários: O daclatasvir é ativo in vitro contra os genótipos 5 e 6. Não existem dados disponíveis relativos a esta combinação para estes genótipos raros. • Um ensaio baseado em PCR em tempo real com um limite inferior de deteção de ≤15 UI/ml deve ser utilizado para monitorizar os níveis de ARN do VHC durante e após a terapêutica (A1) • Em doentes tratados com a combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir durante 12 semanas, o ARN do VHC deve ser medido pré-tratamento e nas semanas 4, 12 (final do tratamento), e 12 ou 24 semanas após o final da terapêutica (A2) • Em doentes tratados com a combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina e simeprevir (durante 12 semanas, mais 12 ou 36 semanas de PegIFN-α e ribavirina administrada individualmente), o ARN do VHC deve ser medido pré-tratamento, na semana 4, semana 12, semana 24 (fim do tratamento em doentes naïves ao tratamento e recidivantes prévios), semana 48 (fim do tratamento em respondedores parciais e nulos prévios), e 12 ou 24 semanas após o final da terapêutica (A2) • Em doentes tratados com um esquema sem IFN, o ARN do VHC deve ser medido pré-tratamento, na semana 2 (avaliação da adesão), semana 4, semana 12 ou 24 (final do tratamento em doentes tratados durante 12 ou 24 semanas, respetivamente), e 12 ou 24 semanas após o fim da terapêutica (A2) Monitorização do tratamento A monitorização do tratamento inclui a monitorização da eficácia e segurança do tratamento e dos efeitos secundários. Monitorização da eficácia do tratamento A monitorização da eficácia do tratamento é baseada em medições repetidas dos níveis de ARN do VHC. Deve ser utilizado um ensaio sensível e preciso com uma ampla gama dinâmica de quantificação. O mesmo ensaio, de preferência do mesmo laboratório, deve ser utilizado em cada doente para medir o ARN do VHC em diferentes ocasiões, de forma a assegurar a consistência dos resultados [57–59]. A fim de monitorizar a eficácia do tratamento, as medições do nível de ARN do VHC devem ser realizadas em alturas específicos. As medições devem ser realizadas para avaliar a adesão do doente à terapêutica. Para alguns esquemas de tratamento, os resultados dos níveis de ARN do VHC obtidos podem determinar se o tratamento deve ser abandonado (regras de futilidade) ou abreviado (tratamento guiado pela resposta). Em todos os casos, a monitorização do nível de ARN do VHC indica se o tratamento foi bem-sucedido (avaliação RVM no final do tratamento e pós-tratamento). Pouco se sabe sobre os efeitos de sensibilidade analítica e o limite inferior de deteção ou quantificação de diferentes ensaios de ARN do VHC para a avaliação de regras de futilidade e determinação da duração do tratamento. 20 Regras de retenção (futilidades) Foram definidas regras de futilidade apenas relativas à combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina e simeprevir. Recomendações • Com a combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina e simeprevir, o tratamento deve ser interrompido se o nível de ARN do VHC for ≥25 UI/ml nas semanas 4, 12 ou 24 de tratamento (A2) • Deve ser equacionada a mudança imediata para outro esquema com IFN e AAD ou um esquema sem IFN e sem um inibidor da protease (B1) • Não foram definidas regras de futilidade para outros esquemas de tratamento (A1) Monitorização da segurança do tratamento Esquemas com PegIFN-α São frequentes os sintomas gripais após injeções PegIFN-α. Estes são facilmente controlados com paracetamol e tendem a atenuar após 4-6 semanas de terapêutica. Em cada visita, os doentes devem ser avaliados para determinar efeitos secundários clínicos, tais como fadiga grave, depressão, irritabilidade, distúrbios do sono, reações cutâneas e dispneia. Durante a terapêutica, os níveis de tiroxina e tirotropina (TSH) devem ser medidos a cada 12 semanas [60]. Os efeitos secundários hematológicos de PegIFN-α e da ribavirina incluem neutropénia, anemia, trombocitopénia e linfopénia. Estes parâmetros devem ser avaliados nas semanas 1, 2 e 4 da terapêutica e em intervalos de 4 a 8 semanas depois. Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 Esquemas com ribavirina Pode ocorrer anemia ligeira em esquemas sem IFN com ribavirina; sendo que, a diminuição de hemoglobina tem sido maior e mais comum em combinações de AAD com ribavirina do que em esquemas sem ribavirina. Verificaram-se efeitos teratogénicos e/ou embriocidas em todas as espécies animais expostas a ribavirina. As mulheres em idade fértil e/ou os seus parceiros masculinos devem utilizar um meio eficaz de contraceção durante o tratamento e por um período de 6 meses após o tratamento ter sido concluído. Recomendações • As mulheres em idade fértil e/ou os seus parceiros masculinos devem utilizar um meio eficaz de contraceção durante o tratamento com ribavirina e por um período de 6 meses após a conclusão do tratamento (A1) Esquemas com AAD Os novos esquemas AAD são geralmente bem tolerados. A frequência de eventos adversos graves que levaram à descontinuação de esquemas sem IFN é reduzida. No entanto, os dados de doentes com cirrose descompensada ou em recetores de transplante hepático são escassos. A eficácia e toxicidade de fármacos concomitantes administrados para comorbilidades e eventuais interações medicamentosas devem ser monitorizadas durante o tratamento. Simeprevir. Os doentes a tomar simeprevir podem sentir erupções cutâneas e fotossensibilidade ligeiras a moderadas; são necessárias medidas de proteção e limitação da exposição solar. Pode verificar-se hiperbilirubinemia indireta, mas o aumento nas concentrações de bilirrubina é menor em doentes que não tomaram ribavirina. Os doentes de ascendência asiática apresentam uma maior exposição ao simeprevir. Em ensaios clínicos, as exposições mais elevados a simeprevir têm sido associadas a um aumento da frequência de reações adversas, incluindo erupções cutâneas e fotossensibilidade. No ensaio COSMOS [11], as reações adversas mais comuns (> 10%) relatadas durante 12 semanas de tratamento com simeprevir em combinação com sofosbuvir sem ribavirina foram fadiga (25%), cefaleia (21%), náuseas (21%), insónias (14%) e prurido (11%). Foram descritas erupção cutânea e fotossensibilidade em 11% e 7% dos indivíduos, respetivamente. Durante 24 semanas de tratamento com simeprevir em combinação com sofosbuvir, foram também descritas frequentemente tonturas (16%) e diarreia (16%). A segurança e eficácia do simeprevir não foram estudadas em doentes infetados com VHC e insuficiência renal grave ou doença renal em fase terminal (clearance da creatinina inferior a 30 ml/min), incluindo doentes que necessitam de diálise. Daclatasvir. O perfil de segurança global do daclatasvir, quer em combinação com sofosbuvir com ou sem ribavirina ou em combinação com PegIFN-α e ribavirina, sugere que as reações adversas mais comuns associadas a este fármaco são fadiga, cefaleia e náuseas. Sofosbuvir e ledipasvir. A proporção de doentes que desconti- nuaram o tratamento permanentemente devido a eventos adversos durante o tratamento foi de 0%, <1%, e 1% para doentes que tomaram sofosbuvir e ledipasvir para 8, 12, e 24 semanas, respetivamente; e <1%, 0%, e 2% para doentes que tomaram sofosbuvir e ledipasvir mais ribavirina durante 8, 12, e 24 semanas, respetivamente. Em ensaios clínicos, fadiga e cefaleia foram mais comuns em doentes tratados com sofosbuvir e ledipasvir em comparação com placebo. Sempre que foram administrados sofosbuvir e ledipasvir com a ribavirina, as reações adversas a fármacos mais frequentes foram consistentes com o perfil de segurança conhecido da ribavirina. A função renal deve ser verificada regularmente em doentes medicados com sofosbuvir. Paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçada com ritonavir. Com base numa análise de segurança integrada, os eventos adversos mais comuns encontrados em ensaios clínicos com esta combinação foram prurido, fadiga, náuseas, astenia e insónia. Os efeitos secundários mais frequentes foram associados à ribavirina, mas o prurido foi associado aos 3 esquemas de AAD. Os eventos adversos graves ocorreram em <2,5% dos casos. A descontinuação do tratamento devido a eventos adversos ocorreu em 1-2% ao ensaio. As reduções de hemoglobina foram consistentes com hemólise induzida pela ribavirina e, em grande parte, resolvidos 4 semanas pós-tratamento. As reduções de hemoglobina podem exigir reduções da dose de ribavirina. As elevações assintomáticas de ALT no soro geralmente ocorreram nas primeiras 4 semanas de tratamento, mas foram todas resolvidas sem intervenção e com a continuação do tratamento AAD, não sendo nenhuma síncrona com elevações de bilirrubina. Recomendaçõe • Os doentes que tomaram PegIFN-α e ribavirina devem ser avaliados quanto a efeitos secundários clínicos em cada visita, enquanto os efeitos secundários hematológicos devem ser avaliados nas semanas 2 e 4 da terapêutica e em intervalos de 4 a 8 semanas depois (A1) • A função renal deve ser controlada regularmente em doentes que tomaram sofosbuvir (B1) • Podem verificar-se erupções cutâneas e elevações indiretas de bilirrubina sem elevação da ALT com simeprevir (A1) • Os aumentos indiretos de bilirrubina raramente são observados com a combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir (A1) • Não é necessário qualquer ajuste da dose de simeprevir, sofosbuvir e ledispavir ou daclatasvir em doentes com insuficiência renal ligeira, moderada ou grave. A dose apropriada de sofosbuvir para os doentes com o eTFG <30 ml/ min/ 1,73 m2 ainda não está estabelecida (B2) • Não é necessário qualquer ajuste da dose de sofosbuvir mais ledipasvir ou daclatasvir para doentes com insuficiência hepática ligeira, moderada ou grave (Child-Pugh C) (B2) • Foram observadas exposições mais elevadas com a combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir em doentes com insuficiência hepática grave e a sua segurança neste grupo requer um estudo mais aprofundado (B2) Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 21 Recomendações de Orientação Clínica JOURNAL OF HEPATOLOGY Recomendações de Orientação Clínica Monitorização de interações medicamentosas É importante rever todos os medicamentos tomados pelo doente, incluindo preparações não sujeitas a receita médica e drogas recreativas. Além disso, devem ser efetuadas as seguintes questões: (i) todos os fármacos coadministradas são necessários durante o período de tratamento do VHC (pode ser possível interromper um fármaco, como uma estatina, por um período de 8-12 semanas)? (ii) Se não, existe uma alternativa na mesma classe terapêutica sem interação medicamentosa? Por fim, (iii) pode uma interação medicamentosa ser manejada por uma alteração na dose ou por um plano claro de monitorização? Consulte acima as interações medicamentosas e ajustes de dose específicos. Recomendações de Orientação Clínica Recomendações • A eficácia e toxicidade de fármacos concomitantemente administrados para comorbilidades e eventuais interações medicamentosas devem ser monitorizadas durante o tratamento (A1) • Quando possível, um tratamento concomitante em interação deve ser parado durante o período de tratamento do VHC ou o tratamento concomitante em interação deve ser transferido para um fármaco alternativo com menos potencial de interação (B1) Reduções da dose de tratamento A dose de PegIFN-α deve ser reduzida em caso de efeitos secundários graves, tais como sintomas clínicos de depressão grave, e se a contagem absoluta de neutrófilos for inferior a 750/ mm3 ou a de plaquetas inferior a 50.000/mm3. Ao utilizar PegIFN-α2a, a dose pode ser reduzida de 180 ug/semana para 135 ug/semana e, em seguida, para 90 ug/semana. Ao utilizar PegIFN-α2b, a dose pode ser reduzida de 1,5 µg/kg/semana para 1,0 µg/kg/semana e, em seguida, para 0,5 µg/kg/semana. Deverá haver interrupção de PegIFN-α no caso de depressão evidente, se a contagem de neutrófilos for inferior a 500/mm3 ou a de plaquetas inferior a 25.000/mm3. Se e quando a contagem de neutrófilos ou plaquetas subir a partir desses valores nadir, o tratamento pode ser retomado, mas com uma dose reduzida. As interrupções de tratamento IFN devem ser tão breves quanto possível. Deve equacionar-se mudar para opções sem IFN em doentes que necessitem de interromper a administração de IFN. Se se verificar anemia significativa (hemoglobina <10 g/dL), a dose de ribavirina deve ser ajustada em decréscimos de 200 mg. Uma redução mais rápida da dose pode ser necessária para doentes com hemoglobina a diminuir rapidamente, especialmente se a hemoglobina pré-tratamento era baixa. Deve interromper-se a administração de ribavirina se o nível de hemoglobina for inferior a 8,5 g/dL [60–68]. O tratamento deve ser imediatamente interrompido no caso de um flare de hepatite (níveis de ALT 10 vezes superiores ao normal, se estes não se verificarem no início do tratamento) ou se ocorrer uma infeção bacteriana grave em qualquer local, independentemente da contagem de neutrófilos. Durante o tratamento, quaisquer sintomas visuais devem ser avaliados e realizado exame fundoscópico. 22 Não são recomendados ajustes de dose para sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir, sofosbuvir-ledipasvir ou paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir reforçados com ritonavir. O tratamento deve ser interrompido em caso de eventos adversos graves, como sepsis em doentes com cirrose descompensada. Os efeitos sobre a eficácia e o número de dias permitidos para a pausa do tratamento e duração do retratamento em doentes que reiniciam após a interrupção do tratamento sem IFN são desconhecidos. Medidas para melhorar a adesão à terapêutica A plena adesão a todos os fármacos está associada a elevadas taxas de RVM. Por outro lado, a exposição subóptima à terapêutica está associada a escapes virológicos ou recidiva póstratamento e com o aparecimento de variantes associadas à resistência, especialmente durante a fase inicial do tratamento. Devem, portanto, ser implementadas medidas simples para melhorar a adesão ao tratamento. Antes de iniciar o tratamento antiviral, os doentes devem ser informados sobre a programação diária e os efeitos secundários prováveis (de ambos os esquemas, com IFN e ribavirina, e sem IFN) esperados durante o tratamento. Os doentes também devem ser informados sobre as medidas preventivas e terapêuticas para atenuar estes efeitos secundários, por exemplo, a utilização de antipiréticos, analgésicos, antidepressivos, se tomarem IFN. Devem ser agendadas visitas regulares de seguimento para que o progresso do tratamento e a gestão dos efeitos secundários possam ser discutidos. Devem ser instituídos procedimentos de remarcação de consultas para os doentes em caso de faltas a consultas. O elemento-chave da gestão eficaz clínica do VHC é o acesso a uma equipa multidisciplinar, incluindo geralmente avaliação e monitorização do médico e enfermagem, virologia, serviços de medicamentos e álcool, serviços de infeção por HIV, apoio psiquiátrico para casos selecionados, farmácia, trabalho social e outros serviços de apoio social (incluindo o apoio por parte dos pares, se disponíveis). Várias medidas podem aumentar a adesão ao tratamento, incluindo a educação sobre o VHC, serviços de monitorização e, em particular, a ajuda de uma enfermeira dedicada [69,70]. No caso de doentes estrangeiros, deve lidarse com a questão da linguagem e dificuldades de compreensão antes de iniciar o tratamento. Para maximizar a probabilidade de benefício para os doentes que iniciam novos esquemas de tratamento para o VHC, devem ser dedicados recursos à avaliação e preparação pré-tratamento do doente, bem como na monitorização e apoio na adesão ao tratamento, que é facilitada pelos novos esquemas terapêuticos. O consumo de álcool tem impacto na adesão ao tratamento [71]. Os doentes devem ser aconselhados a parar ou a reduzir o consumo de álcool antes do início do tratamento. O tratamento para doentes que não são capazes de se manterem abstémios de álcool deve ser adaptado, privilegiando a sua capacidade de cumprir a medicação e a comparência em consultas. Os doentes com hepatite C que consomem continuamente álcool durante o tratamento beneficiam da apoio adicional durante o tratamento antiviral [71–74]. Os farmacêuticos devem aconselhar sobre possíveis interações medicamentosas. Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 JOURNAL OF HEPATOLOGY eventual benefício do tratamento. As taxas de reinfeção relatadas após o tratamento bem-sucedido do VHC entre doentes de alto risco, como consumidores de drogas injetáveis ou homens que fazem sexo com homens, são reduzidos, com estimativas de risco de 1-5% por ano [75–79]. No entanto, a facilidade de tratamento sem IFN pode aumentar a probabilidade de reinfeção. A fim de maximizar o benefício do tratamento, os riscos de reinfeção devem ser enfatizados aos doentes em risco, e as modificações comportamentais devem ser reforçadas de forma positiva. • O tratamento do VHC deve ser disponibilizado no âmbito de uma equipa multidisciplinar, com experiência em avaliação e terapêutica de VHC (A1) • Os doentes infetados com VHC devem ser esclarecidos sobre a importância da adesão para alcançar uma RVM (A1) • Em doentes com dificuldades socioeconómicas e no caso de migrantes, os serviços de apoio social devem ser uma componente da gestão clínica do VHC (B2) • No caso de pessoas que consomem drogas ativamente, o acesso a programas de minimização de danos é obrigatório (A1) • O apoio por parte dos pares deve ser equacionado como um meio para melhorar a vigilância e tratamento do VHC (B2) • Os doentes devem ser aconselhados a absterem-se do consumo de álcool durante o tratamento antiviral. Os doentes que mantêm consumo de álcool durante o tratamento devem receber um apoio adicional durante o tratamento antiviral (A1) • Os doentes não cirróticos com RVM devem ser testados novamente quanto a ALT e ARN do VHC às 48 semanas pós-tratamento e, em seguida, receber alta se a ALT estiver normal e o ARN do VHC for negativo (B1) • O tratamento do VHC pode ser equacionado também em doentes que consomem ativamente drogas, desde que desejem receber tratamento e estejam capazes e dispostos a manter consultas regulares. Além disso, devem considerar-se as eventuais interações medicamentosas envolvendo medicamentos receitados e não receitados (A1) • Os doentes cirróticos, e provavelmente também os doentes com fibrose avançada (F3), com RVM deverão ser submetidos a vigilância quanto a CHC a cada 6 meses, por meio de ecografia abdominal (B1) • Devem ser implementadas normas de orientação para a gestão da hipertensão portal e varizes, embora a hemorragia varicosa ocorra raramente em doentes de baixo risco, depois de alcançarem a RVM (exceto se existirem e persistirem causas adicionais para lesão hepática) (A2) • Os doentes com consumo continuado de medicamentos não devem ser excluídos do tratamento do VHC com base na perceção do risco de reinfeção (B1) • O risco de reinfeção deve ser explicado aos indivíduos com comportamentos de risco, para modificar positivamente o comportamento de risco (B1) • Após a RVM, a monitorização quanto a reinfeção por VHC através de uma avaliação anual do ARN de VHC deve ser realizada em pessoas que consomem drogas injetáveis ou homens que fazem sexo com homens com comportamentos sexuais de alto risco (B2) Seguimento pós-tratamento de doentes que alcançaram uma RVM Doentes não cirróticos que alcançam uma RVM devem ser testados novamente quanto ao ARN do VHC às 48 semanas pós-tratamento. Se não for detetado ARN do VHC, a infeção pode ser considerada como definitivamente curada e o ARN do VHC não precisa de ser testado novamente. Uma vez que pode verificar-se hipotiroidismo após a interrupção do tratamento IFN, deve também avaliar-se a tiroxina e os níveis de TSH um e dois anos após o tratamento, se o doente tiver tomado IFN. Os doentes com co-fatores pré-existentes para doença hepática (nomeadamente, história de consumo de álcool e/ou diabetes mellitus tipo 2) devem ser, cuidadosa e periodicamente, submetidos a uma avaliação clínica completa, conforme necessário. Os doentes cirróticos que alcançam uma RVM devem permanecer sob vigilância quando a CHC cada 6 meses por ecografia, e quanto a varizes esofágicas por endoscopia se estas estavam presentes na endoscopia pré-tratamento (embora a hemorragia varicosa primária seja observada raramente após a RVM). A presença de co-fatores para doença hepática, tais como história de consumo de álcool e/ou diabetes mellitus tipo 2, pode levar à necessidade de avaliações adicionais. A duração exata da vigilância quanto a CHC em doentes com fibrose avançada ou cirrose que alcançam uma RVM é desconhecida no estado do conhecimento atual, mas é provavelmente indefinida. De fato, os estudos de seguimento a longo prazo após a RVM mostraram que, embora seja significativamente reduzido em comparação com doentes não tratados ou doentes que não atingiram uma RVM, o risco de desenvolvimento de CHC permanece em doentes com cirrose que eliminam o VHC [2,3]. O nível de risco será determinado em estudos prospetivos. Resta alguma preocupação de que a reinfeção devido ao comportamento de risco recorrente ou persistente possa negar o Recomendações Recomendações de Orientação Clínica Recomendações Retratamento de respondedores virológicos não-sustentados Retratamento de doentes que falharam após uma dupla combinação de PegIFN-α e ribavirina Vários ensaios sugerem que os doentes que não conseguiram alcançar uma RVM após o tratamento com PegIFN-α e ribavirina por si só não respondem de forma diferente aos esquemas sem IFN de doentes naïves ao tratamento. Assim, estes doentes deverão voltar a ser tratados com um esquema sem IFN de acordo com as recomendações acima (Tabelas 5 e 6). Retratamento de doentes do genótipo 1 que falharam depois de uma combinação tripla de PegIFN-α, ribavirina, e telaprevir ou boceprevir (Tabela 7) Os esquemas de tratamento sem IFN foram testados em doentes infetados com o genótipo 1 do VHC que não alcançaram RVM após o tratamento com a combinação tripla de PegIFN -α, ribavirina, e telaprevir ou boceprevir. A experiência de retratamento de tais doentes com a combinação de sofosbuvir e simeprevir, com ou sem ribavirina, durante 12 semanas está limitada a estudos observacionais da vida real. No estudo de coorte TARGET 2.0, a insucesso anterior da combinação tripla foi um preditor negativo significativo da RVM4 [13]. O papel Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 23 Recomendações de Orientação Clínica Recomendações de Orientação Clínica da presença, no início de retratamento, de variantes de inibidor da protease associadas a resistência é desconhecido. No estudo TRIO Network efetuado em contexto de vida real [28], a taxa RVM12 com sofosbuvir e simeprevir foi de 82% (27/33) em doentes que falharam na terapêutica de combinação tripla, não diferente dos doentes que falharam em PegIFN-α e ribavirina administrados individualmente (80% [60/80]). O retratamento de tais doentes com a combinação de PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir permitiu alcançar taxas de RVM de 73% (29/40) e 67% (24/36), respetivamente [28]. Em doentes não cirróticos que falharam na terapia de combinação tripla, 24 semanas de combinação de sofosbuvir e daclatasvir permitiram alcançar taxas de RVM de 95% (19/21) e 100% (21/21), sem e com ribavirina, respetivamente [14]. No ensaio ION-2, as taxas de RVM em doentes sem cirrose retratados com sofosbuvir e ledipasvir durante 12 semanas, com ou sem ribavirina, foram de 96% (50/52) e 100% (50/51), respetivamente; e foram de 97% (35/36) e 100% (38/38) após 24 semanas de tratamento, sem e com ribavirina, respetivamente [35]. De notar que, no ensaio ION-2, as taxas de RVM em doentes cirróticos retratados com sofosbuvir e ledipasvir durante 12 semanas, com ou sem ribavirina, foram de 86% (12/14) e 85% (11/13), respetivamente; as taxas de RVM aumentaram para 100% (14/14) e 100% (13/13) após 24 semanas de tratamento, sem e com ribavirina, respetivamente [35]. No ensaio SIRIUS, a taxas de RVM com sofosbuvir mais ledipasvir, tanto para 12 semanas com ribavirina ou 24 semanas sem ribavirina, foram de 96% (74/77) e 97% (75/77), respetivamente [39]. Retratamento dos doentes que falharam depois de um esquema com uma ou mais AAD de segunda geração. (Tabela 7) O sofosbuvir apresenta uma elevada barreira de resistência. As variantes de VHC resistentes clinicamente significativas foram excecionalmente relatadas com sofosbuvir, e desapareceram rapidamente após a interrupção do tratamento. Deste modo, as estratégias de retratamento devem incluir sofosbuvir. Em contraste, os doentes expostos a um inibidor da protease (simeprevir, paritaprevir), um inibidor NS5A (daclatasvir, ledipasvir, ombitasvir) ou um inibidor não nucleósido da polimerase de VHC (dasabuvir) que não conseguem atingir RVM selecionam vírus com substituições de aminoácidos na protease NS3, NS5A e nas regiões de polimerase, respetivamente, que conferem resistência ao medicamento. Os vírus resistentes aos inibidores da protease e, provavelmente, também, mas mais lentamente, os vírus resistentes aos inibidores da polimerase não nucleósidos diminuem progressivamente em proporção para se tornarem indetetáveis por meio Tabela 7. As recomendações de tratamento para o retratamento de doentes monoinfetados com VHC ou coinfetados por HIV/VHC com hepatite C crónica que não conseguiram alcançar uma RVM com tratamento antiviral prévio com um ou vários AAD(s) RBV: Tratamento ineficaz Genótipo sofosbuvir e ledipasvir paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir Paritaprevir e ombitasvir reforçados com ritonavir Sofosbuvir e simeprevir Sofosbuvir e daclatasvir PegIFN-α, RBV e telaprevir ou boceprevir Genótipo 1 12 semanas com RBV Não Não Não 12 semanas com RBV Genótipo 1 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Não 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Genótipo 2 ou 3 Não Não Não Não 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Genótipo 4 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Não 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Genótipo 5 ou 6 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Não Não Não 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Genótipos 1 ou 4 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Não Não Não 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Genótipo 1 Não Não Não 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Não Genótipo 2 ou 3 Não Não Não Não 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Genótipo 4 Não Não Não 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Não Genótipo 5 ou 6 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Não Não Não 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Genótipos 1 ou 4 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Não Não Não 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Sofosbuvir administrado individualmente, em combinação com RBV ou em combinação com PegIFN-α e RBV PegIFN-α, RBV e simeprevir PegIFN-α, RBV e daclatasvir Sofosbuvir e simeprevir (continua na página seguinte) 24 Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 JOURNAL OF HEPATOLOGY Genótipo sofosbuvir e ledipasvir paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir Paritaprevir e ombitasvir reforçados com ritonavir Sofosbuvir e simeprevir Sofosbuvir e daclatasvir Genótipo 1 Não Não Não 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Não Genótipo 2 ou 3 Não Não Não Não 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Genótipo 4 Não Não Não 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Não Genótipo 5 ou 6 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Não Não Não 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir Genótipo 1 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Não Não 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Paritaprevir e ombitasvir reforçados com ritonavir Genótipo 4 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Não Não 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose 12 semanas com RBV ou 24 semanas com RBV se F3 ou cirrose Tratamento ineficaz Sofosbuvir e daclatasvir ou sofosbuvir e ledipasvir Atualmente, não há dados suficientes para apoiar firmemente estas recomendações de retratamento, que são baseadas em evidências indiretas e consideração do genótipo do VHC, perfis de resistência conhecidos dos fármacos administrados anteriormente, o número de fármacos utilizados, o uso de ribavirina, a duração do tratamento. Assim, estas recomendações estão sujeitas a alterações quando estiverem disponíveis mais dados. de sequenciação de população (análise de sequência direta) dentro de alguns meses a 2 anos após a interrupção do tratamento. Em contraste, os vírus resistentes aos inibidores NS5A ajustam-se e permanecem dominantes durante muitos anos, talvez para sempre, depois de terem sido selecionados por um esquema que inclui um inibidor NS5A [80–86]. Atualmente, não há dados para apoiar firmemente recomendações de retratamento, que devem ser baseadas em evidências indiretas (genótipo do VHC, perfis de resistência conhecidos dos fármacos administrados, número de medicamentos utilizado, o uso de ribavirina, duração do tratamento). Continua a não se saber se a avaliação da sequenciação dos genes alvo do VHC (teste de resistência do VHC) antes do retratamento é útil para tomar uma decisão, bem como a decisão terapêutica que deve ser tomada com base neste resultado. Intuitivamente, os doentes que falharam num esquema com AAD devem ser tratados com uma combinação sem IFN incluindo um fármaco com uma alta barreira à resistência (atualmente, sofosbuvir), mais um ou dois outros fármacos, de preferência sem resistência cruzada com os medicamentos já administrados. Com base nos resultados em populações de doentes mais difíceis de tratar, o retratamento deve ser de 12 semanas com ribavirina ou prolongado para 24 semanas com ou sem ribavirina (dados não disponíveis sobre a comparação destas abordagens). Os doentes que falharam com sofosbuvir administrado individualmente ou sofosbuvir mais ribavirina ou sofosbuvir mais PegIFN-α e ribavirina podem voltar a ser tratados com uma combinação de sofosbuvir mais simeprevir (Genótipo 1 ou 4), sofosbuvir mais daclatasvir (todos os genótipos) ou sofosbuvir mais ledipasvir (genótipos 1, 4, 5 ou 6), com paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir (genótipo 1), ou com paritaprevir reforçado com ritonavir e ombitasvir (genótipo 4). Num ensaio, o retratamento com 12 semanas de sofosbuvir mais ledipasvir com ribavirina permitiu alcançar uma RVM em 98% (50/51) em doentes infetados com o genótipo 1 que falharam o tratamento prévio com sofosbuvir mais placebo, ou sofosbuvir mais ribavirina ou sofosbuvir mais PegIFN-α e ribavirina [87]. Os doentes infetados com os genótipos 1 e 4 que falharam num esquema de uma combinação de PegIFN-α, ribavirina e simeprevir deverão voltar a ser tratados com uma combinação de sofosbuvir com daclatasvir ou ledipasvir. Os doentes que falharam num esquema de uma combinação de PegIFN-α, ribavirina e daclatasvir devem voltar a ser tratados com uma combinação de sofosbuvir e simeprevir (genótipos 1 e 4). Os doentes infetados com o genótipo 1 ou 4 que falharam num esquema de uma combinação de sofosbuvir e simeprevir devem voltar a ser tratados com uma combinação de sofosbuvir com daclatasvir ou ledipasvir, enquanto os doentes que falharam num esquema de uma combinação de sofosbuvir e daclatasvir ou ledipasvir devem voltar a ser tratados com uma combinação de sofosbuvir e simeprevir (genótipos 1 e 4). A estratégia de retratamento não é clara para os doentes infetados com genótipos 2, 3, 5 ou 6 que falharam num esquema de uma combinação de sofosbuvir e daclatasvir ou ledipasvir; pode ser proposto o retratamento com a mesma opção, desde que seja adicionada ribavirina e/ou a duração do tratamento seja prolongada para 24 semanas. Doentes que falharam na combinação tripla de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir devem voltar a ser tratados com um esquema baseado em sofosbuvir. O valor e segurança de estratégias de retratamento que combinam três medicamentos, incluindo sofosbuvir, um inibidor da protease e um inibidor NS5A, são desconhecidos. Doentes sem necessidade urgente de tratamento podem esperar até que mais dados e/ou opções terapêuticas alternativas estejam disponíveis. Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 25 Recomendações de Orientação Clínica Tabela 7 (continuação) Recomendações de Orientação Clínica Recomendações • Doentes que falharam após tratamento com combinação de pegIFN-α e ribavirina devem ser retratados como doentes naïves ao tratamento, de acordo com as recomendações acima por genótipo do VHC (A1) • Os doentes infetados com o genótipo 1 ou 4 que falharam num esquema de uma combinação de sofosbuvir e simeprevir devem ser retratados com uma combinação de sofosbuvir com daclatasvir ou ledipasvir (B2) • Doentes infetados com o genótipo 1 do VHC que falharam após um esquema de combinação tripla de pegIFN-α, ribavirina e telaprevir ou boceprevir devem ser retratados com uma combinação sem IFN de sofosbuvir e ledipasvir ou sofosbuvir e daclatasvir, com ribavirina durante 12 semanas (A1) • • As recomendações para retratamento após insucesso de esquema anti-VHC com base em AAD de segunda geração são baseadas em evidências indiretas e sujeitos a alterações quando estiverem disponíveis mais dados (A1) Doentes que falharam num esquema de uma combinação de sofosbuvir e daclatasvir ou sofosbuvir e ledipasvir devem ser retratados com uma combinação de sofosbuvir e simeprevir (genótipo 1 e 4). Os doentes infetados com outros genótipos devem ser retratados com a combinação de sofosbuvir e daclatasvir (genótipos 2, 3, 5 e 6) ou com a combinação de sofosbuvir e ledipasvir (genótipos 5 e 6) por 24 semanas (B2) • Os doentes infetados com o genótipo 1 que falharam na combinação tripla de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir devem ser retratados com um esquema baseado em sofosbuvir, por exemplo sofosbuvir e simeprevir, sofosbuvir e daclatasvir ou sofosbuvir e ledipasvir (B2) • Os doentes infetados com o genótipo 4, que falharam na combinação dupla de paritaprevir e ombitasvir reforçados com ritonavir devem ser retratados com um esquema baseado em sofosbuvir, por exemplo, sofosbuvir e simeprevir, sofosbuvir e daclatasvir ou sofosbuvir e ledipasvir (B2) • Alternativamente, os doentes sem necessidade urgente de tratamento podem esperar até que mais dados e/ou opções terapêuticas alternativas estejam disponíveis (A1) • A eficácia e segurança de um esquema de combinação tripla incluindo sofosbuvir, um inibidor da protéase NS3 e um inibidor da protease NS5A em doentes que falharam num esquema com AAD são desconhecidas (B2) • A utilidade do teste de resistência do VHC (ou seja, a determinação da sequência da região alvo AAD) antes do retratamento em doentes que falharam em qualquer um dos esquemas de tratamento com AAD é desconhecida (B2) Recomendações de Orientação Clínica • • Os doentes que falharam num esquema com AAD de segunda fase, com ou sem PegIFN-α, com ou sem ribavirina, devem ser retratados com um esquema sem IFN durante 12 semanas com ribavirina baseada no peso. Pode equacionar-se prolongar o tratamento por 24 semanas com ribavirina, especialmente em doentes com doença hepática avançada, incluindo fibrose extensa (F3) e cirrose (F4) (B2) Os doentes que falharam com sofosbuvir administrado individualmente ou sofosbuvir mais ribavirina ou sofosbuvir mais PegIFN-α e ribavirina podem ser retratados com uma combinação de sofosbuvir mais simeprevir (genótipo 1 ou 4), sofosbuvir mais daclatasvir (todos os genótipos) ou sofosbuvir mais ledipasvir (genótipos 1, 4, 5 ou 6), ou com paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir (genótipo 1), ou com paritaprevir e ombitasvir reforçados com ritonavir (genótipo 4) (B2) • Os doentes infetados com o genótipo 1 ou 4 do VHC que falharam num esquema combinando PegIFN-α, ribavirina e simeprevir devem ser retratados com uma combinação de sofosbuvir com daclatasvir ou ledipasvir (B2) • Os doentes que falharam num esquema de combinação de PegIFN-α, ribavirina e daclatasvir devem ser retratados com uma combinação de sofosbuvir e simeprevir (se estiverem infetados com o genótipo 1 ou 4). Os doentes infetados com outros genótipos devem ser retratados com a combinação de sofosbuvir e daclatasvir (genótipos 2, 3, 5 e 6) ou com a combinação de sofosbuvir e ledipasvir (genótipos 5 e 6) (B2) Tratamento de doentes com doença hepática grave Doentes com cirrose descompensada sem indicação para transplantação do fígado O principal objetivo da terapêutica anti-VHC em doentes com cirrose descompensada, que não estejam em lista de espera para transplante é conseguir a melhoria na função hepática e a sobrevida. Um esquema de 48 semanas de sofosbuvir e ribavirina está a ser avaliado em doentes com cirrose e hipertensão portal [88]. Os resultados preliminares demonstraram-se excelentes na resposta ao tratamento e ligeiras melhorias nos testes de função hepática. Os benefícios clínicos a longo prazo e o efeito deste tratamento sobre a pressão portal não foram relatados. Um ensaio avaliou a segurança e eficácia da combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina durante 12 ou 24 semanas em doentes com cirrose descompensada (score de Child-Pugh até 12) infetados com o genótipo 1 ou 4 do VHC [89]. As taxas de RVM foram de 87% (45/52) e 89% 26 (42/47) após 12 e 24 semanas de tratamento, respetivamente; o tratamento foi igualmente eficaz em doentes com cirrose Child -Pugh B e Child-Pugh C. Houve um claro efeito da eliminação viral sobre a função hepática, com melhorias significativas nos valores de bilirrubina, albumina e de INR e, como resultado, nas pontuações MELD e score de Child-Pugh. Foi relatada melhoria da função hepática 4 semanas após a interrupção do tratamento. Assim, será importante avaliar o benefício de eliminação do VHC para a função hepática e subsequente sobrevida em ocasiões posteriores. Estes resultados preliminares sugerem que doentes com cirrose descompensada beneficiam deste esquema de tratamento. A indicação de tratamento deve ter em conta a presença de comorbilidades que podem afetar a sobrevida. Os dados em doentes com doença hepática mais avançada (Child-Pugh> 12) são limitados. Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 JOURNAL OF HEPATOLOGY • • Doentes com indicação para transplantação do fígado Os doentes com cirrose descompensada (Child-Pugh B e Child-Pugh C, até 12 pontos) que não estejam em lista de espera para transplantação de fígado e sem comorbilidades concomitantes que possam afetar a sua sobrevida podem ser tratados com a combinação de sofosbuvir e ribavirina durante 16-20 semanas (genótipo 2), a combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir (genótipos 1, 4, 5 e 6), ou a combinação de sofosbuvir e daclatasvir (todos os genótipos), com ribavirina baseada no peso, durante 12 semanas (B1) Os doentes com cirrose descompensada com contraindicações para a utilização de ribavirina ou com baixa tolerância à ribavirina durante o tratamento devem receber a combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir (genótipos 1, 4, 5 ou 6) ou a combinação de sofosbuvir e daclatasvir (todos genótipos ) durante 24 semanas sem ribavirina (B1) Doentes com CHC sem indicação para transplantação do fígado O VHC é a principal causa de CHC em todo o mundo e a morbidade e mortalidade por CHC associado a VHC estão a aumentar, especialmente em regiões com elevado poder de compra. O CHC ocorre a uma taxa anual de 1-7% em doentes com cirrose. O risco está relacionado com a gravidade da fibrose, entre outros fatores. Foi demonstrado que uma RVM se associa a uma redução na mortalidade por todas as causas, a mortalidade hepática e uma redução do risco de CHC. Várias metanálises examinaram a associação entre a obtenção de RVM e redução do risco de carcinoma hepatocelular, que sugerem que a RVM está associada com uma redução no CHC [90,91]. No entanto, a maioria destes ensaios são observacionais e retrospetivos e foram baseados em RVM alcançadas com tratamentos com base em IFN. Como foi demonstrado que o IFN melhora os resultados após ablação ou resseção do CHC, é previsível que as elevadas taxas de RVM alcançadas com novos esquemas sem IFN possam reduzir o risco de recidiva após resseção ou ablação de CHC [92]. Se a incidência de recorrência de CHC pode ser reduzida através desta estratégia, as taxas mais elevadas de resseção ou ablação mais uma RVM com o tratamento antiviral poderão reduzir a necessidade subsequente de transplantação para CHC associado a VHC. São necessários mais dados para avaliar o impacto de esquemas sem IFN altamente eficientes sobre o risco de recorrência de CHC após resseção ou ablação. Recomendações • Embora o benefício a longo prazo do tratamento antiviral para reduzir o risco de CHC em doentes submetidos à resseção ou ablação por CHC associado a VHC seja desconhecido, estes doentes têm frequentemente fibrose avançada e devem receber tratamento antiviral adequado para a sua doença hepática, seguindo as recomendações de orientação acima (B2) A transplantação hepática é o tratamento de eleição para doentes com doença hepática em fase terminal. No entanto, a recidiva da hepatite C devido a infeção do enxerto após a transplantação é universal, na ausência de prevenção [93], e a vida do enxerto é reduzida em doentes com recidiva da hepatite C. O tratamento da infeção pelo VHC em doentes que aguardam transplantação hepática tem dois objetivos complementares: a prevenção da infeção do enxerto após o transplante hepático (em todos os casos) e a melhoria da função hepática antes do transplante (em doentes com doença hepática descompensada). Pode-se argumentar que, como o tratamento da infeção pelo VHC pode ser conseguido na maioria dos doentes após transplantação, não há necessidade de tratar a infeção por VHC antes da transplantação, especialmente porque a duração do tratamento antiviral não pode ser prevista num doente em lista de espera. No entanto, a prevenção da infeção do enxerto de fígado facilita substancialmente a gestão pós-transplante. Além disso, a melhoria da função hepática implica a saída de alguns doentes da lista [94], uma estratégia adequada no atual contexto de escassez de órgãos [89]. Além disso, o risco de recidiva de CHC poderia, teoricamente, ser reduzido por tratamento antiviral após a resseção; assim, a resseção poderia ser proposta a mais doentes. Num ensaio publicado recentemente [95], 61 doentes infetados com os genótipos 1 ou 4 com cirrose Child-Pugh A foram tratados com sofosbuvir e ribavirina até 48 semanas antes do transplante; 46 deles foram submetidos a transplante. A eficácia por protocolo ocorreu em 43 doentes com um nível de ARN do VHC <25 UI/ml à data da transplantação. Entre eles, 30 (70%) tiveram uma RVM12 após a transplantação, o que significa a não recidiva da infeção. A duração de ARN do VHC indetetável pré-transplante foi o melhor índice de previsão de resposta (ARN do VHC indetetável durante mais de 30 dias consecutivos). Este ensaio de validação do conceito demonstrou que um tratamento sem IFN administrado durante algumas semanas antes da transplantação evitou a infeção por VHC do enxerto na maioria de pacientes tratados. Em doentes infetados com o genótipo 2, a combinação de sofosbuvir e ribavirina é o tratamento de eleição, com taxas de RVM muito elevadas. Para outros genótipos, esta combinação deve ser administrada até ao transplante hepático apenas se não houver outra opção de tratamento disponível. O tratamento com PegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir durante 12 semanas é aceitável em doentes com cirrose compensada (Child-Pugh A) a aguardar transplante hepático, se não estiverem disponíveis combinações sem IFN com base num ensaio realizado em 164 doentes infetados com o genótipo 1, metade deles com experiência terapêutica e um terço com cirrose, que alcançaram uma RVM4 em 85% dos casos [13]. A combinação de sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina durante 12 ou 24 semanas foi avaliada em doentes infetados com o genótipo 1 e 4 com cirrose compensada (Child-Pugh A) ou descompensada (Child-Pugh B e C, até 12 pontos) [89]. Em doentes com cirrose classe Child-Pugh A, os dados deste ensaio e de outros ensaios indicam taxas de RVM12 superiores a 95%, em doentes sem e com tratamento anterior, independen- Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 27 Recomendações de Orientação Clínica Recomendações Recomendações de Orientação Clínica Recomendações de Orientação Clínica temente da duração do tratamento. Em doentes com cirrose descompensada, a análise preliminar indicou taxas de RVM12 de 88% (50/57) e 88% (37/42) em doente com Child-Pugh B e C, respetivamente, independentemente da duração do tratamento [89]. Na semana 4 após o tratamento, as pontuações MELD melhoraram de 1 a 8 pontos em 64% (34/53) dos doentes com Child-Pugh B e em 70% (28/40) dos doentes com Child-Pugh C. As pontuações Child-Pugh melhoraram de 1 a 3 pontos em aproximadamente dois terços dos doentes. O perfil de segurança desta combinação foi bom e os eventos adversos mais graves, incluindo a morte, não foram relacionados com os medicamentos do estudo. Embora o ensaio não tenha sido especificamente concebido para avaliar o impacto do tratamento antiviral em doentes a aguardar transplantação de fígado, os dados suportam o uso desta combinação em doentes com cirrose compensada e descompensada em lista de espera. Os dados sobre a eficácia e a segurança da combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados por ritonavir com ribavirina em doentes com cirrose compensada infetados com o genótipo 1 foram publicados [45]. Os doentes com cirrose compensada a aguardar transplante hepático geralmente têm doença hepática e hipertensão portal mais avançadas que aqueles incluídos neste ensaio; no entanto, os doentes com baixos níveis de albumina (<35 g/dL, 43 doentes) e baixa contagem de plaquetas (<100.000 células/mL, 78 doentes) foram incluídos. Em doentes com plaquetas <100.000 células/mL, as taxas de RVM12 foram de 89% e 97% nos grupos de tratamento com duração de 12 e 24 semanas respetivamente. As taxas de RVM em doentes com um nível de albumina <35 g/dL foram de 84% e 89%, respetivamente. Por conseguinte, esta combinação pode ser considerada em pacientes com cirrose compensada e CHC que se encontrem na lista de espera. A combinação de sofosbuvir e simeprevir, com ou sem ribavirina, foi avaliada em grandes grupos da vida real, incluindo num número substancial de doentes com cirrose [13]. Em doentes infetados com o genótipo 1 do VHC e cirrose compensada, as taxas de RVM4 foram de, aproximadamente, 90%. Os dados preliminares em 81 doentes infetados com o genótipo 1 com cirrose descompensada indicaram uma taxa de RVM4 de 75%, com um bom perfil de segurança. No entanto, o simeprevir não está indicado em doentes com cirrose descompensada, devido às concentrações de fármaco mais elevadas observadas. Recomendações • Em doentes a aguarda transplante hepático, o tratamento antiviral é indicado, uma vez que impede a infeção do enxerto (A1) • O tratamento deve ser iniciado o mais rapidamente possível, a fim de concluir um curso de tratamento completo antes da transplantação e avaliar o efeito da eliminação viral sobre a função hepática, uma vez que a melhoria significativa na função hepática pode levar a casos de saída da lista dos casos selecionados (B1) • Os doentes a aguardar transplante hepático devem ser tratados com um esquema sem IFN, em princípio, durante 12 ou 24 semanas, praticamente até ao transplante, com ribavirina (A1) • Os doentes com a função hepática conservada (Child-Pugh A) nos quais a indicação para transplantação é CHC podem ser tratados com a combinação de sofosbuvir e ribavirina durante 16-20 semanas (genótipo 2), com a combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina durante 12 semanas (genótipos 1, 4, 5 ou 6), com a combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir com ribavirina durante 12 semanas (genótipo 1b) ou 24 semanas (genótipo 1a), com a combinação de paritaprevir e ombitasvir reforçados por ritonavir com ribavirina durante 12 semanas (genótipo 4), com a combinação de sofosbuvir e simeprevir com ribavirina durante 12 semanas (genótipos 1 e 4), ou com a combinação de sofosbuvir e daclatasvir com ribavirina durante 12 semanas (todos os genótipos) (B1) • O tratamento com pegIFN-α, ribavirina e sofosbuvir durante 12 semanas é aceitável em doentes com cirrose compensada (Child-Pugh A) a aguardar transplante hepático se não estiverem disponíveis combinações sem IFN (B2) • Os doentes com cirrose descompensada (Child-Pugh B ou C) a aguardar transplante hepático podem ser tratados com a combinação de sofosbuvir e ribavirina durante 16-20 semanas (genótipo 2), com a combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina durante 12 semanas (genótipos 1, 4, 5 ou 6), ou com a combinação de sofosbuvir e daclatasvir com ribavirina durante 12 semanas (todos os genótipos); no entanto, os dados são limitados em doentes com cirrose Child-Pugh C >12 pontos ou com uma pontuação MELD> 20 (A1) • O momento ideal de tratamento (ou seja, antes da transplantação ou pós-transplante) a fim de maximizar a sobrevida é ainda discutível e requer uma avaliação individual (B2) • Devido à quantidade limitada de dados de segurança relatados em doentes com cirrose descompensada à espera de transplante hepático, é necessária avaliação clínica e laboratorial frequente (B2) Recidiva pós-transplantação do fígado A recidiva de infeção por VHC é universal em doentes com ARN do VHC detetável no momento de transplante hepático [93]. O curso da doença hepática relacionada com o HVC é acelerado em recetores de transplante hepático e cerca de um terço destes desenvolve cirrose no prazo de 5 anos após a transplantação [96,97]. Os doentes com hepatite colestática aguda e doentes com fibrose moderada a extensa ou hipertensão portal um ano após a transplantação encontram-se em alto risco de perda do enxerto e devem receber urgentemente tratamento antiviral [98,99]. O tratamento com PegIFN-α e ribavirina permite alcançar taxas de RVM baixa e é mal tolerada em recetores de transplante hepático. A adição de telaprevir ou boceprevir aumenta as 28 Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 taxas de RVM de 60-70% em doentes infetados com o genótipo 1, mas verificam-se consequentemente eventos adversos graves frequentes. Além disso, é necessário ajustar as doses de inibidores da calcineurina para evitar toxicidade devida a interações medicamentosas. No entanto, a clearance do VHC demonstrou ter um impacto positivo no enxerto e na sobrevida do doente [100,101]. O primeiro ensaio para avaliar a segurança e eficácia de um esquema sem IFN em recetores de transplante hepático infetados pelo VHC usou uma combinação de sofosbuvir e ribavirina durante 24 semanas [102]. O ensaio incluiu 40 doentes, dos quais 40% tinham cirrose e 88% não respondiam a um tratamento à base de IFN. Este esquema permitiu alcançar um índice de RVM12 de 70%, com um excelente perfil de segurança (eventos adversos graves em 15% dos doentes, anemia em 20% e descontinuação do tratamento em 5%). Não foram necessários ajustes às doses de inibidores de calcineurina devido à ausiencia de interações significativas da sofosbuvir com tacrolimus ou ciclosporina. O impacto benéfico da clearance do VHC na função hepática e na sobrevida do doente póstransplante hepático é suportado por dados do programa de uso compassivo de sofosbuvir, que incluiu doentes com recidiva grave de hepatite C e uma esperança de vida de menos de 12 meses sem tratamento antiviral [103]. Os doentes tomaram sofosbuvir e ribavirina até 48 semanas, com ou sem PegIFN-α. A taxa de RVM12 foi de 59%. Cinquenta e sete por cento dos doentes tiveram uma melhoria clínica significativa na última consulta, enquanto que 22% mantiveram-se inalterados, 3% tinham piorado o seu estado clínico e 13% morreram. Estes resultados sugerem que a clearance do VHC tem impacto na sobrevida nestes doentes numa fase da doença bastante avançada, particularmente aqueles com recidiva grave precoce. Em doentes da vida real infetados com o genótipo 2, a combinação de sofosbuvir e ribavirina pós-transplante hepático permitiu alcançar uma taxa muito elevada de RVM no ensaio TARGET [13]. Foram apresentados dados preliminares de um ensaio clínico em curso para avaliar a eficácia e segurança da combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina durante 12 ou 24 semanas [104]. Os doentes incluíam doentes naïves ao tratamento e, principalmente, com experiência terapêutica, infetados com o genótipo 1 ou 4, com todos os estádios da fibrose (F0 a F4), incluindo doentes com cirrose descompensada Child-Pugh B e C. As taxas de RVM foram de 97% (108/111) em doentes F0-F3, 96% (49/51) em doentes de Child-Pugh A e 84% (37/44) em doentes de Child-Pugh B. Estavam disponíveis dados em apenas 8 doentes com Child-Pugh C, 5 dos quais (62%) atingiram uma RVM. Não houve diferenças de eficácia entre 12 e 24 semanas de terapêutica e a combinação teve um excelente perfil de segurança. Tal como em doentes imunocompetentes, as pontuações MELD na semana 4 póstratamento melhoraram na maioria dos doentes de Child-Pugh A e B que atingiram a eliminação viral 104]. A eficácia e a segurança antiviral da combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir com ribavirina durante 24 semanas foram testadas em 34 doentes infetados com o genótipo 1 do VHC recetores de transplante hepático [105]. Todos eles eram naïves ao tratamento pós-transplante e tinham fibrose F0 a F2. Todos, exceto um alcançaram uma RVM12, enquanto apenas 6% dos doentes relataram eventos adversos graves, 17% anemia, e 1 doente teve de interromper a terapêutica. Devido a interações medicamentosas com ritonavir e paritaprevir, tacrolimus ou ciclosporina foram necessários ajustes de dose durante o período de tratamento. Em doentes com doença hepática mais avançada, os dados devem ser extrapolados a partir de doentes que não estejam em cenário de recidiva pós-transplante. Os dados de estudos observacionais da vida real, com uma combinação de sofosbuvir e simeprevir, com ou sem ribavirina durante 12 semanas, foram recentemente comunicados. A RVM12 foi alcançada em 91% (60/66) dos doentes infetados com o genótipo 1, a maioria dos quais com experiência terapêutica, tendo um terço fibrose avançada ou cirrose compensada. As taxas de RVM foram ligeiramente mais baixas nos doentes infetados com o genótipo 1a com fibrose avançada [28]. No estudo observacional da vida real TARGET, no qual a maioria dos pacientes tinha experiência terapêutica e mais de metade apresentava cirrose, a combinação de sofosbuvir e simeprevir produziu uma taxa de RVM4 de 90% (61/68) [106]. Existem poucos dados disponíveis relativamente à combinação de sofosbuvir e daclatasvir no cenário pós-transplante, principalmente de pequenos estudos observacionais da vida real. Em geral, a RVM é conseguida em mais de 90% dos casos, incluindo em doentes com hepatite colestática fibrosante [107], sendo este esquema bem tolerado. Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 29 Recomendações de Orientação Clínica JOURNAL OF HEPATOLOGY Recomendações de Orientação Clínica Recomendações • Todos os doentes com recidiva pós-transplante de infeção pelo VHC devem ser considerados para a terapêutica (A1) • A hepatite colestática aguda ou a presença de fibrose moderada a extensa ou hipertensão portal um ano após a transplantação é um sinal de progressão rápida da doença e perda do enxerto e tem indicação para tratamento antiviral mais urgente (A1) • Os doentes com recidiva de VHC pós-transplante devem ser tratados com um esquema sem IFN, durante 12 ou 24 semanas com ribavirina (A1) Recomendações de Orientação Clínica • • Os doentes sem cirrose ou com cirrose compensada (Child-Pugh A) pós-transplante podem ser tratados com a combinação de sofosbuvir e ribavirina durante 12 semanas (genótipo 2), com a combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina durante 12 semanas (genótipos 1, 4, 5 ou 6), ou com a combinação de sofosbuvir e daclatasvir com ribavirina durante 12 semanas (todos os genótipos), sem necessidade de ajustes de dose dos fármacos imunossupressores (A1) Os doentes sem cirrose ou com cirrose compensada (Child-Pugh A) pós-transplante podem ser tratados com a combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir com ribavirina durante 12 semanas (genótipo 1b) ou 24 semanas (genótipo 1a com cirrose), com a combinação de paritaprevir e ombitasvir reforçados com ritonavir durante 12 ou 24 semanas com ribavirina (genótipo 4, sem ou com cirrose, respetivamente), ou com a combinação de sofosbuvir e simeprevir com ribavirina durante 12 semanas (genótipos 1 e 4), com a necessidade de ajustes de dose de fármacos imunossupressores ou, no caso da combinação sofosbuvir-simeprevir, a necessidade de evitar a ciclosporina (B1) Tratamento de grupos especiais • Doentes com cirrose descompensada (Child-Pugh B ou C) podem ser tratados com a combinação de sofosbuvir e ribavirina durante 12 semanas (genótipo 2), com a combinação de dose fixa de sofosbuvir e ledipasvir com ribavirina durante 12 semanas (genótipos 1, 4, 5 ou 6), ou com a combinação de sofosbuvir e daclatasvir com ribavirina durante 12 semanas (todos os genótipos). Nestes doentes, a ribavirina pode ser iniciada numa dose de 600 mg por dia e a dose ajustada posteriormente, dependendo da tolerância (B1) • Não é necessário ajuste de dose para tacrolimus ou ciclosporina com sofosbuvir-ribavirina, sofosbuvir-ledipasvir ou sofosbuvir-daclatasvir (A2) • Devido ao aumento significativo de concentrações plasmáticas de simeprevir, o uso concomitante de simeprevir e ciclosporina A não é recomendado em recetores de transplante hepático. Não são necessárias alterações da dose de simeprevir com tacrolimus e sirolimus, mas deve ser realizada a monitorização regular das suas concentrações no sangue (A2) • Quando se utiliza a combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir, a dose de tacrolimus deve ser ajustada para 0,5 mg uma vez por semana ou 0,2 mg a cada 3 dias, enquanto que a dose de ciclosporina A deve ser ajustada a um quinto da dose diária administrada antes do tratamento do VHC uma vez por dia; o uso de prednisona em doses ≤5 mg/ dia é permitido, mas o uso de inibidores de mTOR não é recomendado (A2) Recomendações Co-infeção por VHB Em doentes com co-infeção por VHC-VHB, o nível de ADN do VHB é frequentemente baixo ou não detetável, embora possa flutuar amplamente, e o VHC é geralmente o principal impulsionador da hepatite crónica. Os doentes devem ser cuidadosamente caracterizados quanto ao ciclo replicativo do VHB e VHC, e deve ser procurada infeção por vírus da hepatite delta. Quando o VHC se replica e causa doença hepática, deve ser tratado de acordo com as mesmas regras aplicadas a doentes mono-infetados com VHC. Existe um risco potencial de reativação do VHB durante ou após clearance do VHC [108]. Nesse caso, ou se a replicação do VHB for detetável a um nível significativo, existe indicação para terapêutica análoga de nucleosídeo/nucleotídeo concomitante de VHB. O Simeprevir aumenta a exposição ao tenofovir. Assim, em doentes que tomem tenofovir como tratamento anti-VHB, a taxa de filtração glomerular e função tubular devem ser monitorizadas frequentemente durante o tratamento e as doses de tenofovir devem ser consequentemente ajustadas. • Os doentes devem ser tratados com os mesmos esquemas, seguindo as mesmas regras que os doentes monoinfetados com VHC (B1) • Se o VHB se replicar em níveis significativos antes, durante ou depois da clearance de VHC, a terapia concomitante de VHB análoga de nucleósido/nucleótido está indicada (B1) Manifestações mediadas por complexos imunes na hepatite C crónica Foram descritas várias manifestações graves mediadas por complexos imunes na infeção crónica por VHC. A crioglobulinemia mista associada à expansão de linfócitos B pode causar uma vasculite sistémica envolvendo múltiplos órgãos como resultado de uma deposição dos complexos imunes. O tratamento de crioglobulinemia mista assenta no tratamento causal (antiviral) e/ou terapêutica imunossupressora. O rituximab, um anticorpo monoclonal anti-CD20, foi usado para envolvimento da pele e de órgãos. Existe uma associação significativa entre a hepatite C e o linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B. O linfoma de grandes células B é o mais comum. A doença é tratada com esquemas standard de tratamento R-CHOP; o resultado pare- 30 Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 JOURNAL OF HEPATOLOGY A associação da infeção crónica por VHC e doença renal crónica está bem estabelecida. Foi relatado um espectro de lesões histopatológicas, mas a mais comum é a glomerulonefrite membranoproliferativa de tipo I, geralmente no contexto de crioglobulinemia mista de tipo II. Podem também ocorrer glomerulosclerose focal segmental, envolvimento vascular e nefrite intersticial. As abordagens para o tratamento de doença renal associada ao VHC incluem tratamento antiviral, corticosteróides e ciclofosfamida, terapêutica de depleção de células B para evitar a formação de complexos imunes ou plasmaferese. É possível, mas não está comprovado, que a resposta antiviral mais rápida e eficaz observada com novos os esquemas antivirais sem IFN irá melhorar o prognóstico. Existe evidência para o uso do rituximab no tratamento de doença renal induzida por VHC. No entanto, existem dúvidas quanto à sua segurança e forma ideal de utilização juntamente com AAD de ação rápida que precisam de ser esclarecidas. É recomendada uma abordagem interdisciplinar. Recomendações • O tratamento de linfoma associado ao VHC deve utilizar novos esquemas sem IFN, conforme apropriado, mas o efeito de resposta virológica mantida no prognóstico global ainda não é conhecido. O efeito de novos tratamentos antivirais juntamente com depleção de células B requer um estudo mais aprofundado. É necessária uma abordagem interdisciplinar com cuidadosa monitorização da função hepática (B1) • O tratamento antiviral apropriado deve ser considerado para o tratamento de crioglobulinemia mista e doença renal associada à infeção crónica por VHC. O papel do rituximab em doenças renais relacionadas com o VHC requer avaliação. A inibição mais rápida da replicação do VHC e as altas taxas de RVM requerem correlação com a resposta da lesão renal e a crioglublinemia. É obrigatória a monitorização cuidadosa dos eventos adversos (B1) Doentes com comorbidades Doentes em hemodiálise: A infeção por VHC é prevalente na população de doentes em hemodiálise e associa-se a um maior risco para mortalidade global e relacionada com o fígado. A doença cardiovascular permanece, no entanto, a principal causa de morte em doentes em diálise, independentemente do estado de VHC. Como em todos os cenários, a seleção de um doente em diálise para tratamento antiviral requer uma consideração especial de condições de comorbidade, uma vez que a doença hepática pode ter pouco impacto na morbidade e mortalidade previstas desse doente. Danos no fígado associados ao VHC podem ser acelerados por imunossupressão. Por esta razão, o tratamento antiviral deve ser considerado para todos os doentes em hemodiálise que serão candidatos a transplante renal. A utilização de ribavirina é problemática neste cenário. São recomendadas doses de ribavirina administradas individual- mente de 200 mg/dia ou 200 mg de dois em dois dias ou 200 mg três vezes por semana após a hemodiálise, e é essencial um suporte hematopoiético substancial. Não existem dados publicados para descrever a farmacocinética, segurança e eficácia de dosagem dos atuais esquemas anti-VHC sem IFN em doentes em hemodiálise. Esta é uma necessidade urgente. Recomendações • Os doentes em hemodiálise, particularmente aqueles que são candidatos para transplante renal, devem ser considerados para tratamento antiviral (B1) doentes em hemodiálise devem receber um esquema sem IFN, se possível sem ribavirina, durante 12 semanas para doentes sem cirrose, e durante 24 semanas em doentes com cirrose (B1) Simeprevir, daclatasvir, e a combinação de paritaprevir, ombitasvir e dasabuvir reforçados com ritonavir são eliminados pelo metabolismo hepático e podem ser utilizados em doentes com doença renal grave (A1) Recomendações de Orientação Clínica ce ser melhorado com rituximab ainda que o rituximab possa aumentar a replicação viral. O rituximab foi associado a potencial de toxicidade e de aumento de aminotransferases hepáticas, embora o risco seja pequeno. Não deve administrar-se sofosbuvir a doentes com uma taxa de filtração glomerular <30 ml/min/1,73 m2 ou com doença renal de fase terminal até que mais dados estejam disponíveis (B2) É desconhecida a necessidade de ajuste de dose dos AAD aprovados para o VHC em doentes em diálise. Não existem dados disponíveis sobre segurança e eficácia de dosagem nesta população. Estes medicamentos devem, portanto, ser utilizados com extrema precaução em doentes com doença renal grave, e apenas em situações de risco de vida extremas em doentes em diálise (B1) Recetores de transplantes de órgãos sólidos não-hepáticos A infeção por VHC em recetores de transplante de rim pode ser associada a um aumento da taxa de progressão da fibrose do fígado. A maioria dos estudos de grupos de transplantação de rim demonstra que a positividade do VHC está associada a enxerto renal deficiente e com a sobrevida do doente. A sobrevida ao enxerto danificado reflete parcialmente o aumento da mortalidade dos doentes. Além disso, causas específicas relacionadas com o VHC, tais como glomerulonefrite e aumento do risco de diabetes irão afetar o resultado do enxerto. A positividade de VHC está associada ao aumento de mortalidade global e mortalidade relacionada com o fígado, embora a doença cardiovascular continue a ser a principal causa de morte do doente [109]. Uma vez que a cirrose é um importante preditor da reduzida sobrevida pós-transplante renal, é aconselhável avaliar o estádio de fibrose de fígado em todos os candidatos a transplante renal VHC-positivos [94]. Para os doentes com cirrose estabelecida e hipertensão portal que não conseguem (ou não são adequados para) tratamento antiviral do VHC, a transplantação renal isolada pode ser contraindicada e deve considerar-se a combinação de transplantação de fígado e rim [110]. Como o tratamento à base de IFN pode levar à rejeição de enxertos, existe a necessidade de disponibilizar a estes doentes esquemas sem IFN. Resta determinar se doentes com hepatite C crónica sem cirrose devem proceder idealmente à transplantação renal, na expetativa de Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 31 Recomendações de Orientação Clínica que a hepatite C possa ser curada após a transplantação para melhorar o resultado. Recomendações de Orientação Clínica Os dados sobre a infeção pelo VHC após a transplantação de coração são escassos e controversos, uma vez que os ensaios apresentam taxas de sobrevida inalterado ou diminuídas em doentes infetados com VHC. Não estão disponíveis estudos sobre os riscos e benefícios de tratamento antiviral nestes doentes e o risco de rejeição do enxerto no tratamento com IFN-α permanece por esclarecer. Neste contexto, o tratamento da infeção crónica por VHC em recetores de transplante cardíaco deve ser baseada em esquemas sem IFN e, se a infeção por VHC representar risco de vida, a indicação deve ser avaliada para cada caso. As recomendações de orientação clínica internacionais listam a infeção crónica por VHC como uma contraindicação para a transplantação de pulmão [111]. O tratamento de candidatos a transplantação pulmonar antes da transplantação tem sido recomendado por alguns autores, mas existe uma experiência limitada com esta abordagem. Não existem dados disponíveis sobre o impacto da infeção por VHC e o seu tratamento após a transplantação de pâncreas ou intestino delgado. Recomendações • • O tratamento do VHC antes do transplante renal pode evitar a mortalidade relacionada com o fígado no doente pós-transplante, e pode impedir as causas de disfunção do enxerto renal específicas do VHC. Sempre que possível, o tratamento antiviral deve ser administrado aos potenciais recetores de transplante antes de colocação na lista para transplante renal. Estes doentes devem receber um esquema sem IFN, se possível, sem ribavirina, durante 12 semanas para doentes sem cirrose, durante 24 semanas para doentes com cirrose compensada (Child-Pugh A), seguindo as recomendações acima. No entanto, não estão disponíveis dados sobre a segurança e eficácia nesta população, e a necessidade de ajuste de dose para os novos AAD é desconhecida. Esses medicamentos devem, portanto, ser usados com extrema cautela e não deve ser administrado sofosbuvir a doentes com uma taxa de filtração glomerular <30 ml/min/1,73 m2 ou com doença renal em fase terminal até que mais dados estejam disponíveis (B1) Em recetores de transplante de órgãos sólidos não-hepáticos, os doentes com indicação para a terapia anti-VHC devem receber um esquema sem IFN, seguindo as recomendações acima acerca do esquema de tratamento e gestão de interações medicamentosas com ciclosporina e tacrolimus, quando apropriado (B2) manter consultas regulares. Estão disponíveis Recomendações de orientação para a avaliação pré-terapêutica para indivíduos infetados pelo VHC [5,117]. Os estudos de modelação sugerem que a implementação do tratamento do VHC em TDIV poderia reduzir a transmissão [118,119]. As decisões de tratamento devem ser tomadas caso-a-caso. Os TDIV com questões sociais em curso e/ou com história de doença psiquiátrica ou com o consumo de drogas mais frequente durante o tratamento encontram-se em risco de menor adesão e menor probabilidade de alcançar uma RVM e precisam de ser monitorizados durante o tratamento, bem como de mais medidas de apoio. O tratamento do VHC foi disponibilizado com êxito a consumidores de drogas através de vários modelos clínicos, incluindo em casos de hospitais gerais, clínicas para doença hepática, clínicas de hepatite viral, clínicas de desintoxicação, clínicas de terapia de substituição de opiáceos, prisões e clínicas comunitárias. As estratégias para melhorar a adesão ao tratamento foram discutidas acima. Os programas de desenvolvimento clínico AAD excluíram os indivíduos com consumo ativo de drogas, mas muitos ensaios incluíram estes doentes num programa de substituição de opiáceos. A segurança de esquemas terapêuticos com AAD e a sua eficácia não foram apresentadas nos ensaois clínicos em subpopulações de indivíduos em programa de substituição de opiáceos. Os estudos de interação medicamentosa foram realizados com sofosbuvir e simeprevir por um lado e, por outro lado, com metadona [120] e buprenorfina [121], sem que fossem observadas interações clinicamente importantes. Os estudos de interação com daclatasvir e metadona/buprenorfina estão em curso. Além do tratamento de substituição de opiáceos, antidepressivos, antipsicóticos e sedativos são frequentemente utilizados em doentes ou utilizados por doentes com problemas de dependência. Não foi relatada nenhuma interação medicamentosa significativa com sofosbuvir. O simeprevir aumenta as concentrações sanguíneas de midazolam administrado por via oral e, potencialmente, triazolam. São assim asseguradas as precauções quando estes fármacos com um índice terapêutico limitado são coadministrados por via oral. Existem poucos dados disponíveis com daclatasvir. Não foram realizados estudos de farmacocinética sobre o consumo recreativo de drogas ilícitas. Toxicodependentes ativos e doentes mantidos em tratamentos de substituição Os grupos envelhecidos de pessoas que injetam drogas (TDIV) com VHC crónica e baixa adesão ao tratamento estão a ter um contributo significativo para a população com doença hepática avançada e para a mortalidade relacionada com o fígado [112,113]. A prevalência de VHC entre TDIV é de aproximadamente 65% [114–116] e > 80% entre TDIV a longo prazo [114]. O tratamento do VHC deve ser considerado para TDIV, desde que estes desejem receber tratamento e estejam dispostos a 32 Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 JOURNAL OF HEPATOLOGY Recomendações ciforme. Os TDIV devem ser testados de forma frequente e voluntária para anticorpos de VHC e, caso os resultados sejam negativos, a cada 6-12 meses (B1) • Devem ser facultados aos TDIV equipamentos de injeção de drogas limpos e acesso a tratamento de substituição de opiáceos, como parte de programas amplamente abrangentes de minimização de danos, incluindo nas prisões (B1) • A educação pré-terapêutica deve incluir discussões sobre a transmissão do VHC, fatores de risco para a progressão da fibrose, o tratamento, o risco de reinfeção, e as estratégias de minimização de danos (B1) • Os TDIV devem ser aconselhados a moderar a ingestão de álcool, ou abster-se se houver evidência de doença hepática avançada (A1) • Os TDIV devem ser aconselhados a moderar o consumo de cannabis ou abster-se se houver evidência de doença hepática avançada (B2) • O tratamento do VHC para TDIV deve ser considerado de forma individualizada e disponibilizado no âmbito de uma equipa multidisciplinar (A1) • • A avaliação pré-terapêutica deve incluir uma avaliação da habitação, educação, questões culturais, funcionamento e apoio social, questões financeiras, nutrição e uso de drogas e álcool. Os TDIV devem ser seguidos por serviços de apoio social e apoio por parte dos pares, se disponível (A1) A história do uso de drogas intravenosas e uso recente de drogas no início do tratamento não estão associados a RVM reduzida e as decisões de tratamento devem ser tomadas caso-acaso (B1) • Os consumidores de drogas e álcool ou quaisquer outros doentes com problemas sociais e/ou história de doença psiquiátrica, e aqueles com uso de drogas mais frequente durante o tratamento, correm o risco de menor adesão e reduzida probabilidade de alcançar uma RVM. Necessitam de ser monitorizados mais de perto durante o tratamento e de apoio multidisciplinar mais intenso (B1) • É necessária a avaliação da segurança e eficácia de novos esquemas com IFN e sem IFN em TDIV (C1) • Os TDIV em tratamento de substituição de opiáceos devem receber um esquema sem IFN (B1) • Os esquemas anti-VHC que podem ser utilizados em TDIV são os mesmos que nos não-TDIV. Estes não necessitam de ajuste específico da dose de metadona e buprenorfina, mas deve ser efetuada a monitorização de sinais de toxicidade ou retirada de opiáceos. São necessários mais dados com daclatasvir (B1) • Deve ter-se em conta que a transplantação hepática é uma opção terapêutica em pessoas com um histórico de consumo de drogas intravenosas (B1) • O tratamento de substituição de opiáceos não representa uma contraindicação para a transplantação de fígado e os indivíduos em substituição de opiáceos não devem ser aconselhados a reduzir ou parar o tratamento (B1) Hemoglobinopatia A hemoglobinopatia mais frequente associada à hepatite C crónica é a talassemia major, o que requer transfusões de sangue frequentes e é prevalente em países onde o rastreio dos dadores de sangue pode ser, ou foi, subótimo. A infeção crónica por VHC também é frequente em indivíduos com anemia fal- Recomendações • As indicações para tratamento do VHC são as mesmas em doentes com e sem hemoglobinopatias (A1) • Os doentes com hemoglobinopatias devem ser tratados com um esquema sem IFN, sem ribavirina (B1) • Os esquemas anti-VHC que podem ser usados em doentes com hemoglobinopatias são os mesmos que em doentes sem hemoglobinopatias (B1) • Sempre que é necessária a utilização de ribavirina, recomenda-se uma monitorização cuidadosa, e podem ser necessárias transfusões de sangue (B2) Recomendações de Orientação Clínica • O tratamento tem sido muitas vezes interrompido nestes doentes, pois tanto PegIFN-α como ribavirina podem causar anemia. Não foram publicados quaisquer ensaios com tratamento antiviral nesta população, mas encontram-se já ensaios em curso. Na ausência de ensaios publicados para examinar a segurança dos esquemas de tratamento sem IFN em doentes com hemoglobinopatias, não existe nenhuma razão para considerar que esses medicamentos são especificamente contraindicados. Assim, os esquemas terapêuticos sem IFN e sem ribavirina devem ser utilizados nestes doentes, porque estes têm a grande vantagem de não agravar a anemia. Discrasias hemorrágicas A hemofilia é uma doença hemorrágica hereditária causada por uma deficiência de fator VIII ou IX na hemofilia A e B, respetivamente. Os doentes apresentam hemorragias espontâneas e traumáticas. O tratamento é baseado em reposição intravenosa destes fatores que, até recentemente, eram preparados a partir de doações de plasma. Os concentrados de fator de coagulação são preparados a partir de reservas de plasma que contêm até 30.000 doações e antes de 1985 foram infundidas em recipientes sem qualquer inativação viral. Os hemofílicos expostos a concentrados não-viralmente inativados antes de 1985 tinham uma possibilidade de quase 100% de estarem infetados com o VHC após a sua primeira exposição ao concentrado. Existem várias outras discrasias hemorrágicas hereditárias tratadas com concentrados, incluindo a doença de von Willebrand, e deficiências de fibrinogénio e fatores II, VII, X, XI e XIII. A progressão para doença hepática em fase terminal em doentes com hemofilia é semelhante aos indivíduos VHC-positivos na população em geral. A investigação de doença crónica hepática em doentes com hemofilia é o mesmo que em indivíduos não hemofílicos. As biópsias hepáticas transjugulares têm reforçado a segurança do procedimento. Os métodos não-invasivos podem ser utilizados para monitorizar a progressão da doença. A morte por insuficiência hepática em indivíduos VHC-positivos está entre as causas mais comuns de morte em doentes com discrasias hemorrágicas hereditárias. Com a exceção de indisponibilidade da histologia hepática, o tratamento de hepatite C crónica em doentes com hemofilia é semelhante ao da população não hemofílica. São aplicáveis novos AAD do VHC a doentes com hemofilia. Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 33 Recomendações de Orientação Clínica Foram realizados mais de 100 transplantes hepáticos em doentes hemofílicos em todo o mundo. O concentrado de fator VIII/ IX é administrado imediatamente antes da cirurgia, quer por injeção de bólus ou infusão contínua, e no período pós-operatório imediato durante 12-48 h, após o qual não é necessário mais nenhuma administração. A co-infeção com VIH/VHC não representa contraindicação para a transplantação hepática em doentes com hemofilia. As indicações para transplante hepático em doentes com hemofilia são as mesmas que em indivíduos não hemofílicos, mas o processo tem a grande vantagem de produzir uma cura fenotípica da hemofilia como resultado da produção de fator VIII pelo fígado transplantado. Recomendações de Orientação Clínica Recomendações • As indicações para terapia de VHC são as mesmas em doentes com e sem discrasias hemorrágicas (A1) • As potenciais interações medicamentosas em doentes co-infetados por VHC-VIH que tomaram agentes antirretrovirais exigem uma seleção cuidadosa de agentes (A1) Seguimento de doentes não tratados e de doentes com insucesso terapêutico Os doentes não tratados com hepatite C crónica e aqueles que não responderam a tratamentos anteriores devem ser seguidos regularmente. O(s) motivo(s) para o não-tratamento e para o insucesso terapêutico devem ser claramente documentado(s). Os doentes não tratados devem ser avaliados a cada 1 a 2 anos, com um método não-invasivo. Os doentes com cirrose devem ser submetidos a vigilância especifica para rastreio de CHC a cada 6 meses. Recomendações • Os doentes não tratados com hepatite C crónica e aqueles que falharam o tratamento prévio devem ser seguidos regularmente (A1) • Os métodos não-invasivos para calcular o estádio da fibrose são os mais adequados para a avaliação de seguimento regularmente (A1) • A vigilância quanto a CHC deve ser mantida indefinidamente em doentes com cirrose (A1) Tratamento da hepatite C aguda A maioria dos doentes com hepatite C aguda é assintomática, mas espera-se uma taxa elevada de cronicidade sem tratamento (50-90%). Doença sintomática com icterícia, sexo feminino, jovem, e polimorfismos genéticos na região ascendente do gene IL28B têm sido associados com a eliminação viral espontânea, mas nenhum destes parâmetros é capaz de prever a resolução espontânea ao nível individual. Os doentes com hepatite C aguda devem ser considerados para o tratamento antiviral, a fim de prevenir a progressão para hepatite C crónica. Foram relatadas elevadas taxas de RVM (> 90%) com monoterapia PegIFN-α , independentemente do genótipo do VHC. 34 Foram descritas taxas de RVM mais baixas com este esquema em doentes com co-infeção por HIV. O tratamento de combinação com a ribavirina não aumenta a taxa de RVM em doentes mono-infetados com VHC, mas costumava ser considerado durante o tratamento em doentes com resposta lenta, com co-infeção por HIV e com outros preditores negativos de resposta ao tratamento [122–130]. Um ensaio descreveu taxas RVM mais elevadas com a assicuação de telaprevir ao PegIFN -α e ribavirina em doentes co-infetados por HIV infetados com o genótipo 1 [131]. Não existem dados disponíveis sobre o uso de novos esquemas de tratamento sem IFN em doentes com hepatite C aguda. A altura ideal para iniciar o tratamento não foi firmemente estabelecida. Alguns investigadores estimam que a elevação de ALT, com ou sem sintomas clínicos, pode ser a altura ideal para o tratamento [132–135]. Também tem sido sugerido que os doentes devem ser seguidos com quantificação do ARN do VHC a cada 4 semanas e que só aqueles que permanecem com ARN do VHC positivo em 12 semanas do início devem ser tratados [136]. As recomendações para o tratamento de doentes com hepatite C aguda podem apenas ser inferidas a partir dos resultados obtidos de doentes com infecção crónica mais difíceis de tratar. Atualmente, não existe indicação para tratamento antiviral como profilaxia pós-exposição, na ausência de transmissão do VHC documentada. Recomendações • Com base nos dados existentes, a mono-terapia PegIFN-α (PegIFN-α2a, 180 µg/semana ou PegIFN-α2b, 1,5 µg/kg/semana) durante 12 semanas pode ser usada em doentes com hepatite C aguda, prevendo-se RVM em 90% dos casos (A1) • A PegIFN-α (PegIFN-α2a, 180 µg/semana ou PegIFN-α2b, 1,5 µg/kg/semana) deve ser combinada com ribavirina diária (1000 ou 1200 mg em doentes <75 kg ou ≥ 75 kg, respetivamente) durante 24 semanas em doentes com hepatite C aguda que estão co-infetados por VIH (B1) • Embora não existam ainda dados disponíveis, os esquemas sem IFN podem ser usados nesses doentes uma vez que se espera que estes alcancem elevadas taxas de RVM. Podem ser usadas as mesmas doses e durações em doentes com hepatite C crónica, sem ribavirina, até que novos dados indiquem se tratamentos mais curtos e/ou menos intensivos são suficiente para atingir as elevadas taxas de cura de infeção (B1) • Não há nenhuma indicação para o tratamento antiviral como profilaxia pós-exposição, na ausência de transmissão do VHC documentada (B1) Perspetiva de novos tratamentos Outros esquemas de tratamento estão na fase clínica de desenvolvimento e poderão chegar ao mercado nos próximos anos. Estes incluem esquemas baseados em análogos de nucleótidos; combinações triplas livre de nucleotídeos de três medicamentos, cada um com uma baixa barreira à resistência, que coletivamente alcançam uma alta barreira de resistência; e combinações duplas livre de nucleótidos de dois fármacos que incluem pelo menos um fármaco de ‘’segunda geração’’ com uma maior barreira à resistência [137,138]. Journal of Hepatology 2015 vol. 63 | 199-236 Serão necessários novos agentes pangenotípicos com maior potência e uma elevada barreira para resistência para compensar a resistência ao fármaco associada com os insucessos terapêuticos à medida que este se desenvolve. Assim, essas recomendações serão atualizadas regularmente, na sequência da aprovação de novos esquemas de medicamentos pela Agência Europeia de Medicamentos. Conflito de interesses Jean-Michel Pawlotsky: Financiamento e apoio à investigação: Gilead. Conselhos consultivos: Abbvie, Achillion, Bristol -Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck. Falar e ensinar: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck e Roche. Alessio Aghemo: Conselhos consultivos: Abbvie, Gilead, Janssen, e Merck. Falar e ensinar: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck e Roche. David Back: Financiamento e apoio à investigação: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck, e Viiv. Conselhos consultivos: Abbvie, Gilead, Janssen, e Merck. Falar e ensinar: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, e Merck. Geoffrey Dusheiko: Financiamento e apoio à investigação: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, e Merck. Conselhos consultivos: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, e Merck. Falar e ensinar: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, e Merck. Xavier Forns: Financiamento e apoio à investigação: Janssen. Conselhos consultivos: Abbvie, Gilead, e Janssen. Falar e ensinar: Gilead, e Janssen. Massimo Puoti: Financiamento e apoio à investigação: Gilead. Conselhos consultivos: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, e Merck. Falar e ensinar: Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, e Merck. Christoph Sarrazin: Financiamento e apoio à investigação: Abbott Molecular, Abbvie, Gilead, Janssen, Qiagen, Roche e Siemens. Conselhos consultivos: Abbott Molecular, Abbvie, Achillion, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, e Merck. Falar e ensinar: Abbott Molecular, Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck, Qiagen, e Siemens. [2] [3] [4] [5] [6] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] Referências [1] [7] Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect 2011;17:107–115. Arase Y, Kobayashi M, Suzuki F, Suzuki Y, Kawamura Y, Akuta N, et al. Effect of type 2 diabetes on risk for malignancies includes hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C. Hepatology 2013;57:964– 973. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour JF, Lammert F, et al. Association between sustained virological response and allcause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012;308:2584–2593. Alsop D, Younossi Z, Stepanova M, Afdhal NH. 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