Spiegelbildliche Mitbewegungen

Transcrição

Aus der Neurologischen Klinik und Poliklinik der Universität München
Direktor: Prof. Dr. Th. Brandt
Spiegelbildliche Mitbewegungen:
Phänomenologie und kortikale Mechanismen
als Habilitationsschrift
zur Erlangung des akademischen Grades eines habilitierten Doktors der Medizin
an der Ludwig-Maximilians-Universität München
vorgelegt von
Dr. med. Adrian Danek
(1997)
2
Meiner Familie
3
INHALTSVERZEICHNIS
1 EINLEITUNG
6
1.1 VARIANTEN VON SPIEGELBEWEGUNGEN ...................................................................................................................6
1.2 DIE HYPOTHESE DER BEIDSEITIGEN MOTORISCHEN REPRÄSENTATION IM GEHIRN ........................................7
1.3 M ETHODEN ZUR UNTERSUCHUNG DER M OTORIK UND IHRER KORTIKALEN M ECHANISMEN .....................10
1.4 HINWEISE FÜR BILATERALE MOTORISCHE REPRÄSENTATION BEI SPIEGELBEWEGUNGEN ..........................13
2 ZIEL UND FRAGESTELLUNGEN DER ARBEIT
16
3 METHODIK
18
3.1 KLINISCHE VERFAHREN ...............................................................................................................................................18
3.2 BIMANUELLE UNTERSUCHUNG DER FINGERKRÄFTE IM PRÄZISIONSGRIFF .......................................................20
3.2.1 Apparative Voraussetzungen........................................................................................................................... 20
3.2.2 Aufgabenstellung ............................................................................................................................................... 21
3.2.3 Auswertung der Daten....................................................................................................................................... 24
3.3 UNTERSUCHUNG KORTIKOSPINALER VERBINDUNGEN ..........................................................................................26
3.3.1 Technik der transkraniellen elektromagnetischen Stimulation ............................................................... 26
3.3.2 Kartierung des kortikalen Handareals ......................................................................................................... 27
3.3.3 Kortikomotorische Latenz zum Thenar.......................................................................................................... 31
3.4 UNTERSUCHUNG KORTIKALER MOTORISCHER A KTIVITÄT .................................................................................31
3.4.1 Bewegungs-korrelierte kortikale Potentiale................................................................................................ 31
3.4.2 Funktionelle Kernspintomographie............................................................................................................... 32
3.4.3 Aktivierungsstudien mit Positronenemissionstomographie ...................................................................... 33
4 BEFUNDE BEI GESUNDEN ERWACHSENEN
34
4.1 KLINISCHE BEFUNDE....................................................................................................................................................34
4.2 BIMANUELLE KRAFTANALYSE IM PRÄZISIONSGRIFF.............................................................................................35
4.3 TRANSKRANIELLE ELEKTROMAGNETISCHE STIMULATION ................................................................................39
4.3.1 Lage des Handareals......................................................................................................................................... 39
4.3.2 Kortikomotorische Latenz zum Thenar.......................................................................................................... 41
4.3.3 Ipsilaterale Reizantworten im Thenar............................................................................................................ 41
4
5 BEFUNDE BEI PERSISTIERENDEN SPIEGELBEWEGUNGEN
43
5.1 PATIENTEN ....................................................................................................................................................................44
5.1.1 Autosomal-dominant vererbte Spiegelbewegungen.................................................................................... 44
5.1.2 Neurogenetische Syndrome mit Spiegelbewegungen ................................................................................. 50
6 BEFUNDE BEI ZENTRALEN PARESEN
70
6.1 KLINISCHE BEFUNDE....................................................................................................................................................70
7 KORTIKALE AKTIVITÄT WÄHREND EINSEITIGER WILLKÜRBEWEGUNGEN BEI
GESUNDEN PROBANDEN UND PATIENTEN MIT PERSISTIERENDEN
SPIEGELBEWEGUNGEN
79
7.1 BEWEGUNGS-KORRELIERTE KORTIKALE POTENTIALE ........................................................................................79
7.2 FUNKTIONELLE KERNSPINTOMOGRAPHIE ..............................................................................................................82
7.3 A KTIVIERUNGSSTUDIEN MIT POSITRONENEMISSIONSTOMOGRAPHIE ...............................................................84
8 DISKUSSION
85
8.1 PHÄNOMENOLOGIE VON SPIEGELBEWEGUNGEN ....................................................................................................85
8.2 ZUR HYPOTHESE DER BILATERALEN MOTORISCHEN REPRÄSENTATION BEI ZENTRALEN PARESEN .........87
8.3 M ECHANISMEN VON SPIEGELBEWEGUNGEN ...........................................................................................................88
8.3.1 Zur Rolle des Balkens........................................................................................................................................ 89
8.3.2 Ipsilaterale kortikospinale Bahnen ............................................................................................................... 91
8.3.3 Molekulare Grundlagen von persistierenden Spiegelbewegungen......................................................... 92
8.3.4 Abnorme Leitungsbahnen bei persistierenden Spiegelbewegungen ....................................................... 95
9 ZUSAMMENFASSUNG DER WESENTLICHEN BEFUNDE
97
10 TABELLARISCHER ANHANG
99
11 LITERATURVERZEICHNIS
112
12 DANKSAGUNGEN
118
5
1 EINLEITUNG
1.1 Varianten von Spiegelbewegungen
Auf Mitbewegungen wird bei der klinisch-neurologischen Untersuchung meist mit der Frage
nach dem Vorliegen eines Parkinson-Syndroms geachtet. Hier ist die Verminderung des normalen
Mitschwingens der Arme während des Gehens charakteristisch. Beispiele für pathologische
Mitbewegungen sind die Synkinesien nach peripherer Fazialisparese oder die Massenbewegungen
bei Hemiparese.
Unwillkürliche Bewegungen, die in homologen Muskeln der Gegenseite während einseitiger
Willkürbewegungen
auftreten,
werden
als
"spiegelbildliche
Mitbewegungen"
oder
"Spiegelbewegungen" besonders herausgestellt. Als neurologischer Befund wurde diese Art der
Mitbewegungen erstmals bei Patienten mit Hemiparese beachtet [167]. Zugleich wurde ihr
Vorkommen aber auch bei Gesunden beschrieben und darauf hingewiesen, daß Spiegelbewegungen
bei Kindern deutlicher ausgeprägt sind und mit steigendem Lebensalter abnehmen [167]. Über diese
drei Formen hinaus (Spiegelbewegungen bei Hemiparese, bei gesunden Erwachsenen und bei
gesunden Kindern) wurde eine weitere, seltene Art des Phänomens unter der Bezeichnung
"persistierende Spiegelbewegungen" oder "kongenitale Spiegelbewegungen" berichtet [128,141]. Sie
tritt entweder isoliert (ohne weitere neurologische Befunde, aber oft familiär mit autosomaldominantem Erbgang [129]) oder im Rahmen neurogenetischer Syndrome auf. Ihre Bezeichnung
beruht auf der Hypothese einer "Persistenz des primären Zustandes, der unter gewöhnlichen
Verhältnissen beim Erwachsenen unterdrückt wird" [44].
Diese sehr deutlich ausgeprägten Spiegelbewegungen bei sonst neurologisch gesunden
Erwachsenen wurden erstmals von THOMAYER berichtet [155]. Persistierende Spiegelbewegungen
wurden später in Assoziation mit dem Klippel-Feil-Syndrom der zervikalen Blockwirbelbildung
[10,170] und als Symptom des Kallmann-Syndroms (hypogonadotroper Hypogonadismus und
Hyposmie) beschrieben [84,110]. Die Bewegungsstörung der Patienten kommt gut in der älteren
Fallschilderung eines Matrosen zum Ausdruck, der nicht auf Schiffstauen klettern konnte [22].
Seilklettern erfordert gegenläufige Bewegungen der Hände: dabei wird immer eine Hand geöffnet,
während die andere zupackt. Dieser Ablauf ist bei Spiegelbewegungen unmöglich: bei Bewegungen
einer Hand treten unwillkürlich gleichläufige Mitbewegungen der Gegenseite auf.
6
Spiegelbewegungen sind distal, vor allem an den Fingern, besonders ausgeprägt. Sie sollen
auch bei gesunden Erwachsenen erhebliche Konsequenzen haben. Plakativ wird auf den PolizeiAlltag verwiesen: "Erinnert sei an den nicht seltenen Fall, daß beim Einsatz im Rahmen einer
"Wohnungsstürmung" mit der linken Hand die Türklinke heruntergedrückt werden muß,
während in der rechten die Pistole gehalten wird. Kommt es zu einer Spiegelung der
Greifbewegungen von der linken Hand in die rechte, so kann sich ein Schuß ... lösen, dies
umso mehr, wenn die Tür mit großem Krafteinsatz aufgerissen werden soll." [101]. Da
genauere Angaben fehlen, erscheint es trotz der suggestiven Behauptung nicht sicher, ob sich
Situationen wie die geschilderte tatsächlich ereignen. Elektromyographische Untersuchungen
bestätigen aber das Auftreten von Spiegelaktivität bei gesunden Erwachsenen. Diese Studien haben
auch gezeigt, daß ihre Ausprägung mit zunehmender willkürlicher Kraftausübung zunimmt
[40,60,72].
Bei Spiegelbewegungen als Symptom einer klinisch-neurologischen Untersuchung fällt es
somit nicht leicht, zwischen einem pathologischen Befund und einem Normalbefund zu differenzieren.
Zu fragen ist, ob die Spiegelbewegungen bei Hemiparese und bei der persistierenden Form
tatsächlich scharf von den Beobachtungen bei gesunden Erwachsenen abgrenzbar sind. Unterschiede
könnten in der Phänomenologie der Bewegungsmuster bestehen oder in den zugrundeliegenden
Mechanismen.
1.2 Die Hypothese der beidseitigen motorischen Repräsentation im Gehirn
Seit den Beobachtungen von Spiegelbewegungen bei hemiparetischen Patienten wird über
eine motorische Repräsentation beider Körperhälften in einer Gehirnhemisphäre spekuliert. Man
vermutete eine Weiterleitung von Impulsen der auf einer Seite intakt gebliebenen Hirnrinde auf
motorische Zentren sowohl der gleichen als auch der gegenüberliegenden Hirnhälfte als Grundlage
der beidseitigen Bewegungen [167]. Wegen der Abnahme von Spiegelbewegungen im Laufe der
normalen motorischen Entwicklung wurde eine "ursprüngliche Bilateralität aller Impulse im
Zentralorgan" [35] oder ein "Primärzustand der Doppelseitigkeit" [44] postuliert. Das Konzept
der bilateralen motorischen Repräsentation [18,78,167,173] wird herangezogen, um zu erklären,
daß zentrale Paresen, die sich nach einer ersten Schädigung des Gehirns zurückgebildet hatten, nach
einer Schädigung der anfänglich verschonten Gegenseite erneut auftraten [43,97]. Analoge
7
Beobachtungen wurden an Aphasie-Patienten gemacht [9], wo in einigen Fällen die beidseitige
Sprachrepräsentation auch mit modernen bildgebenden Verfahren belegt werden konnte [165].
Die eigene Beobachtung eines Patienten mit zentraler Parese bei Hirninfarkt, der eine fast
vollständige Funktionsrestitution zeigte, gab den Anlaß zu den vorliegenden Untersuchungen. Das
anfängliche klinische Bild des Patienten entsprach dem Syndrom des "pure motor stroke". Ursache
war ein kleiner, vermutlich kardial-embolisch bedingter Infarkt im hinteren Schenkel der inneren
Kapsel, der die an dieser Stelle [132] passierende Pyramidenbahn "strategisch" unterbrochen hatte.
♦ CVI01: Der bisher gesunde Maurer hatte im Alter von 19 Jahren eine akute Hemiplegie rechts erlitten, initial schweres
Defizit mit fehlender Willkürmotorik der rechten Seite. Bei regelmäßigen, videographisch dokumentierten
Verlaufsuntersuchungen konnte eine praktisch vollständige Erholung beobachtet werden. Anläßlich der letzten
Nachuntersuchung, 6 1/2 Jahre nach dem Infarkt, berichtete er lediglich von einem leichten Unterschied der Beinumfänge
und einer Krallenstellung der Zehen rechts. Insbesondere Zeichnen und Schreiben seien nicht beeinträchtigt. Im Befund
bestand eine minimale Beeinträchtigung der Feinmotorik der rechten Hand bei sequentieller Fingeropposition und Prüfung
der Diadochokinese. Die rechten Zehen bewegten sich verlangsamt. Bis auf gesteigerte Muskeleigenreflexe rechts waren
keine weiteren Zeichen der ehemaligen Hemiplegie zu finden, insbesondere nicht bei Prüfung des Muskeltonus, der
Vorhalteversuche und des Rollversuchs der Arme, auch das Babinski-Zeichen war nicht pathologisch.
Die motorische Erholung erschien uns bei diesem Patienten besonders bemerkenswert, da
sich das kernspintomographische Bild einer sekundären Wallerschen Degeneration der
Pyramidenbahn entwickelte (Abb. 1). Dieser Verlauf ähnelt älteren Kasuistiken, bei denen ein
einseitiger höchstgradiger Faserverlust der Pyramide autoptisch gesichert wurde [1,45,94,131].
1
2
3
4
Abbildung 1
Kernspintomogramm
(Frontalschnitt) eines Patienten sieben
Monate nach Einsetzen einer
Hemiplegie bei lakunärem Infarkt in
der inneren Kapsel links (Pfeil
oben), im Versorgungsgebiet der
Arteria choroidea anterior (T2Gewichtung):
Man erkennt eine bandförmige
Zone erhöhter Signalintensität
(Pfeile 1-4), deren Ausdehnung (1:
innere Kapsel, 2: Hirnschenkel, 3:
Pons, 4: Pyramide der Medulla)
dem Verlauf der Pyramidenbahn
entspricht.
Da bei einer vorangegangenen
Untersuchung nicht vorhanden, ist
der
Befund
als
sekundäre,
Wallersche Degeneration dieses
Fasersystems zu deuten. Daraus
kann man auf die Unterbrechung
einer Vielzahl der absteigenden
motorischen Fasern schließen
(modifiziert nach [36]).
8
Die Pyramidenbahn, oft als Tractus corticospinalis bezeichnet, gilt als Endstrecke der
Willkürmotorik. Anatomisch versteht man darunter die Gesamtzahl der etwa 106 Fasern, die durch
die Pyramide der Medulla oblongata ziehen. Sie sind inhomogen und enthalten unter anderem auch
Projektionen zu den Hinterstrangkernen. Von den kortikospinalen Fasern haben je etwa 30% ihren
Ursprung im motorischen Kortex (BRODMANN-Area 4) und den rostral anschließenden
prämotorischen und supplementär-motorischen Arealen (Area 6). Die meisten verbleibenden Fasern
stammen aus dem Gyrus postcentralis. Aus den BETZ´schen Riesenzellen in Area 4 entspringen die
dicksten Fasern höchster Leitgeschwindigkeit (70m/s), die aber nur einen geringen Anteil der
Pyramidenbahn ausmachen (etwa 4%). Großteils leiten die Fasern mit niedrigen Geschwindigkeiten
(ab 7m/s). Einige Fasern verbleiben ungekreuzt als Tractus corticospinalis anterior [85], die
Mehrzahl aber kreuzt unterhalb der Pyramide und bildet den Tractus corticospinalis lateralis. Von
den spinalen Endigungsgebieten gilt die monosynaptische Projektion auf Motoneurone der Handund Fingermuskulatur als grundlegebend für unsere Fähigkeit, isolierte Fingerbewegungen wie im
Präzisionsgriff auszuführen (Übersicht: [79]).
An unserem Patienten mit Pyramidenbahndegeneration kam es während der Restitution der
Motorik, die schließlich auch unabhängige Fingerbewegungen erlaubte, zu unwillkürlichen
Spiegelbewegungen in der gesunden Hand, wenn er die geschwächte Hand innervierte. Deren
Ausprägung nahm mit zunehmender Funktionsrestitution ab, sie fehlten zuletzt ganz. Bei Bewegung
der gesunden Hand traten keine Spiegelbewegungen auf.
Vergleichbare tierexperimentelle Beobachtungen sind seit langem bekannt [157]. Nach
vollständiger Durchtrennung einer Pyramidenbahn durch medulläre Pyramidotomie kam es zu
Spiegelbewegungen in der gesunden Hand bei Bewegung der beeinträchtigten [144]. Im Verlauf
wurde in diesen und anderen Fällen einseitiger Pyramidotomie bei Affen eine Funktionsverbesserung
beobachtet [27,68]. Als Mechanismus wurde vorgeschlagen, daß Fasern der intakten
Pyramidenbahn nach ipsilateral, also zu dem durch die Durchtrennung der einen Pyramide
denervierte Vorderhorn des Rückenmarks aussprossen. Eine solche Kollateralisierung nach
ipsilateral würde sowohl die motorische Besserung als Funktionsübernahme durch die ungeschädigte
Hemisphäre erklären als auch eine mögliche Leitungsbahn von Spiegelbewegungen aufzeigen. Die
Hypothese ist bisher unbewiesen, da nur das Versuchstier, das nach dem Eingriff am längsten
beobachtet wurde (18 Monate), anatomisch Hinweise auf ipsilaterale Kollateralen zeigte [92].
Dieses späte Auftreten steht im Gegensatz zum Zeitgang der Spiegelbewegungen, die anfangs
deutlich sind und mit fortschreitender Funktionsrestitution abnehmen [144].
9
Eine ipsilaterale Repräsentation motorischer Leistungen durch ungekreuzt verlaufende
Bahnen hat vor allem K.J. ZÜLCH herangezogen, um Funktionserholungen bei Hemiparese zu
erklären [53]. Er nahm einen Zusammenhang von Funktionsrestitution und Spiegelbewegungen an
[125,178,179,180], vielleicht sogar mit therapeutischer Bedeutung [125]. ZÜLCHs Beispiel der
Hemisphärektomie ist insofern kritisch zu sehen, als hier die Restitution für Fingerbewegungen kaum
ausreicht [117].
Für die Existenz einer bilateralen motorischen Repräsentation wird schließlich seit langem
angeführt, daß bei Hemiparesen auch die vermeintlich "gesunde" Seite, ipsilateral zur geschädigten
Hemisphäre, beeinträchtigt ist [32,63,83,153,154]. Am bekanntesten ist hier die Selbstbeobachtung
des Neuroanatomen ALF BRODAL [19].
1.3 Methoden zur Untersuchung der Motorik und ihrer kortikalen Mechanismen
Neben der Erfassung von Bewegungsabläufen im Rahmen der klinisch-neurologischen
Untersuchung oder durch Videographie werden zunehmend auch apparative Methoden eingesetzt
(z.B. "Motorische Leistungsserie" von SCHOPPE, graphische Tabletts zur Aufzeichnung von
Schreibbewegungen, akustische oder optische Systeme zur dreidimensionalen Bewegungsanalyse)
[102]. Da sich Spiegelbewegungen vor allem an den Fingern manifestieren, können für ihre
Untersuchung Geräte verwendet werden, die die Kräfte im Präzisionsgriff zwischen Daumen und
Zeigefinger erfassen und eine zweikanalige Messung ermöglichen [70,96]. Eine verbindliche
Klassifikation
von
Handfunktionen
oder
ein
daraus
abzuleitendes
standardisiertes
Untersuchungsprogramm gibt es derzeit nicht [102].
Die Erforschung von kortikalen Mechanismen der Motorik begann mit den Tierversuchen
von FRITSCH, HITZIG (1870) und FERRIER (1875), die durch elektrische Reizung der Hirnrinde
Muskelzuckungen der gegenseitigen Extremitäten auslösen konnten. Der motorische Kortex des
Menschen wurde durch intraoperative Stimulation vor allem von FOERSTER und PENFIELD
untersucht, die eine topisch geordnet scheinende Repräsentation der kontralateralen Körperhälfte im
Gyrus praecentralis als "Homunculus" veranschaulichten [46,124]. Ihre Technik der direkten
kortikalen Reizung wird in der Neurochirurgie weiter genutzt [138], aber seit Anfang der achtziger
Jahre bestehen für die Untersuchung von zentral-nervösen Bahnsystemen auch Verfahren, die eine
Reizung von kortikalen Neuronen durch die Schädeldecke hindurch erlauben. Die elektrische
10
transkranielle Kortexstimulation [109] wurde bald von der fast schmerzlosen Reizung durch
Entladung von Magnetfeldern, die in Spulen nahe der Schädeldecke generiert werden, abgelöst [7].
Mit dieser Technik lassen sich einerseits kortikomotorische Leitungszeiten messen, andererseits kann
die räumliche Verteilung der Orte, von denen sich Reizeffekte auslösen lassen, kartiert werden [112].
Die Analyse kortikaler Aktivität bei Willkürbewegungen aus EEG-Phänomenen gelang durch
die von KORNHUBER und DEECKE eingeführte Computer-gestützte Rückrechnung, mit der das
"Bereitschaftspotential" als erstes Bewegungs-korreliertes kortikales Potential identifiziert wurde
[91]. Die Methode der Ereignis-korrelierten Potentiale, die kortikale Leistungen (wie Bewegung,
Verarbeitung eines Sinnesreizes) begleiten, beruht auf Veränderungen im Elektroenzephalogramm
oder Magnetenzephalogramm [28]. Die Oberflächenpotentiale vor, während und nach einfachen
Willkürbewegungen zeigen eine typische Sequenz von frühem und spätem "Bereitschaftspotential",
"negative slope" (NS´), "prämotorischer Positivierung", "Motorpotential" und "reafferenten
Potentialen" [152]. Während das Bereitschaftspotential über beiden Hemisphären in etwa gleich
ausgeprägt ist, sind die nachfolgenden kortikalen Potentiale auf der Gegenseite zur Willkürbewegung
betont. Die nur geringen Potentialschwankungen erfordern allerdings eine vielfache Wiederholung des
Aktivitätszustandes mit nachfolgender rechnerischer Mittelung. Die Methode hat eine hohe zeitliche
Auflösung (im Millisekunden-Bereich), bietet aber nur unzureichende Informationen über die Lage
der aktiven Strukturen. Neue Verfahren zur Analyse der Potentialverläufe versuchen daher, ihre
Quellen als Dipole zu konzeptualisieren und örtlich zuzuordnen [137].
Hirnaktivität wird nicht nur von magnetoelektrischen Phänomenen begleitet, sondern auch
von einer umschriebenen Zunahme von Stoffwechsel, Blutvolumen und Blutfluß in einer aktiven
Region. Das Vorgehen in Aktivierungsuntersuchungen beruht auf der Annahme, daß die regionale
Stoffwechselaktivität während zerebraler Leistungen zunimmt und dabei eine neurovaskuläre
Kopplung besteht. Ferner wird vorausgesetzt, daß sich die Bildung von Differenzen zwischen
Befunden bei unterschiedlichen Zuständen (wie "Ruhe" und "Bewegung") zur Darstellung der an einer
Leistung beteiligten Regionen eignet [172].
Als Standard galt bisher die Positronenemissionstomographie (PET), eine Technik zur
Messung der regionalen Verteilung radioaktiv markierter Spürsubstanzen ("Tracer"). Durch
Verwendung von Glukose, Sauerstoff oder Wasser läßt sich der Metabolismus, der Blutfluß oder
das Blutvolumen umschriebener Hirnregionen darstellen [66]. Die SPECT-Technik ("single photon
emission computed tomography") ähnelt der PET-Methode, beruht aber auf der Erfassung einer
Photonen-Emission. Die räumliche Verteilung von radioaktiv markiertem Xenon-Gas oder HMPAO
11
(99m-Technetium-Hexamethylpropylenaminoxim) korreliert mit lokaler Hirnaktivität. SPECTAktivierungsstudien mit HMPAO [122] sind erschwert durch die unzureichende Kenntnis der
Anreicherungsmechanismen und die lange Verweildauer der Substanz.
Mit PET konnte die somatotopische, "homunculäre" Repräsentation der Motorik
nachvollzogen werden, da Bewegungen der großen Zehe, des Armes, des Daumens und der Zunge
eine geordnete Reihe aktivierter Regionen im Gyrus praecentralis ergaben [59]. Die zeitliche
Auflösung von PET-Aktivierungsstudien liegt im Bereich einer Minute, die räumliche Auflösung im
Bereich eines Zentimeters. Viele PET-Ergebnisse beruhen auf Gruppenversuchen, in denen die
Zuordnung einer regionalen Steigerung der Hirndurchblutung zu individuellen Hirnstrukturen
erschwert ist. Im Gegensatz dazu gibt die funktionelle Kernspintomographie die regionale Aktivierung
beim Individuum mit hoher anatomischer Präzision (Millimeter-Bereich) wieder.
Diese seit kurzem verfügbare Technik beruht auf der lokalen Perfusionszunahme bei
neuronaler Aktivität. Sie bewirkt im Blut eine deutliche, den Bedarf noch übertreffende Erhöhung des
Angebotes an Oxyhämoglobin bei relativer Verminderung des Gehaltes von Deoxyhämoglobin. Da
Deoxyhämoglobin paramagnetisch ist, führt seine verringerte Konzentration zu einer Abnahme von
Suszeptibilitätsartefakten im Kernspintomogramm und einer Zunahme der Signalintensität
(sogenannter BOLD-Kontrast, "blood oxygen level dependent"). Deoxyhämoglobin ist somit ein
endogenes Kontrastmittel zur Darstellung des regionalen zerebralen Blutflusses. Die Methode wurde
am visuellen System entwickelt und bald auf die Untersuchung des motorischen Kortex ausgedehnt
[20,93]. Sie ist validiert durch den Vergleich mit der direkten intraoperativen elektrischen Stimulation
zur Lokalisation des motorischen Handareals [174]. Es ist durch seine Lage an einer
charakteristischen
Dorsalfaltung
des
Sulcus
centralis
auch
auf
konventionellen
Kernspintomogrammen gut zu erkennen [175].
Durch die im Verhältnis zur PET höhere räumliche Auflösung der funktionellen
Kernspintomographie gelang auch beim Menschen die Bestätigung von tierexperimentellen Befunden
mit intrakortikaler Mikrostimulation, die eine überstrenge somatotopische Gliederung im primären
motorischen Kortex relativierten. Die Repräsentation der Motorik im "Homunculus" scheint demnach
weniger starr geordnet als bisher vermutet [136].
Auch zeitlich liegt die Auflösung der funktionellen Kernspintomographie niedriger als von
PET (Sekundenbereich). Prinzipielle Grenze ist die Latenz der neurovaskulären Kopplung.
12
1.4 Hinweise für bilaterale motorische Repräsentation bei Spiegelbewegungen
Untersuchungen mit transkranieller Reizung des motorischen Kortex bei zwei Patienten mit
persistierenden Spiegelbewegungen waren der erste direkte Hinweis auf die postulierte Kontrolle
einer Hemisphäre über beide Körperhälften. COHEN und Mitarbeiter beobachteten simultane
Muskelantworten in beiden Händen nach einseitiger elektrischer [31] und magnetischer [30]
Stimulation und schlossen auf die Existenz einer ipsilateralen Leitungsbahn.
Es lag nahe, bei unserem Patienten mit Pyramidenbahndegeneration und Spiegelbewegungen
während der Funktionsrestitution (CVI01) nach ähnlichen Befunden zu suchen [51: Fall 1]. Auch bei
ihm und vier weiteren Patienten waren nach transkranieller elektrischer Kortexstimulation Antworten
in beiden Daumenballen zu evozieren (Abb. 2).
Abbildung 2
Transkranielle elektrische Stimulation des motorischen Kortex bei Patient CVI01 mit linksseitiger
Unterbrechung und Degeneration der Pyramidenbahn, zwei Monate nach dem Hirninfarkt:
Bei Reizung der rechten, ungeschädigten Hirnhälfte (rechte Hälfte der Abbildung) waren nur
kontralaterale Antworten auszulösen, während die Reizantworten bei Stimulation der linken Hemisphäre
bilateral im Thenar auftraten. Die Beobachtung kann nicht durch die geringere Stärke der Reizung über
der intakten Seite erklärt werden, da sie auch bei vier weiteren Patienten mit gleichen Reizstärken für
beide Hemisphären gemacht wurde und bei Gesunden auch bei hohen Reizstärken keine ipsilateralen
Antworten auftraten (modifiziert nach [49] und [51]).
Das Ergebnis war freilich überraschend, da die bilateralen Antworten bei elektrischer
Reizung der geschädigten Hemisphäre auftraten. Im Falle der vermuteten funktionellen
Kompensation durch die intakte Hirnhälfte hätte man einen solchen Befund eher bei Stimulation
13
dieser ungeschädigten Seite erwartet. Hierbei traten aber streng einseitige Antworten auf, im zur
Seite der Reizung kontralateralen Thenar wie bei Kontrollpersonen [172].
SPECT-Untersuchungen vier und sieben Monate nach dem Hirninfarkt zeigten ebenfalls
Hinweise auf bilaterale motorische Mechanismen (Abb. 3). Durch Anreicherung der Spürsubstanz
HMPAO wurde der regionale zerebrale Metabolismus in Ruhe und bei Durchführung repetitiver
Bewegungen der ehemals gelähmten Finger verglichen. Die Messung des Metabolismus ist nicht
quantitativ, lediglich das allgemeine Muster der Anreicherung kann qualititativ bewertet werden.
Während der Ruhe-Untersuchung bestand eine nur geringe Hemisphärenasymmetrie der
Hirnaktivität. Während der Bewegung war die Asymmetrie zugunsten der gesunden Hemisphäre
deutlicher [49].
A
rechts
B
rechts
Abbildung 3
HMPAO-SPECT des Gehirns bei Patient CVI01 vier Monate nach Hirninfarkt (Untersuchungen im
Abstand von drei Tagen in Zusammenarbeit mit Dr. G. Leinsinger, Klinik für Nuklearmedizin, Klinikum
Großhadern; links: Farbskala der angereicherten Radioaktivität; modifiziert nach [49]):
Die Anreicherung der radioaktiv markierten Spürsubstanz HMPAO erfaßt den Hirnstoffwechsel nicht in
Absolutwerten. Im Vergleich der beiden horizontalen Schnittbilder bedeutet gleiche Farbkodierung in A
und B daher nicht gleiche metabolische Aktivität und die Skala zeigt lediglich die Abfolge der Kodierung
an (hohe Aktivität: weiß, niedrige: violett).
Qualitativ zeigt sich, daß die Anreicherung im Ruhezustand (A) zwischen den Hemisphären differiert und
daß diese Asymmetrie zugunsten der ungeschädigten, rechten Hirnhälfte bei Fingerbewegungen der
beeinträchtigten rechten Hand (B) deutlicher wird. Dies läßt sich als Zunahme zerebraler Aktivität in der
zur Parese ipsilateralen Hemisphäre interpretieren.
Der SPECT-Befund kann so gedeutet werden, daß die geschädigte Hemisphäre schon in
Ruhe metabolisch weniger aktiv war und Bewegung zu einer weiteren Aktivitätssteigerung der
ungeschädigten Hirnhälfte führte. Dieser qualitative Eindruck ließ sich in einer PET-Studie, die
ebenfalls die zerebrale Aktivität in Ruhe und bei Bewegung verglich, durch quantitative Messung des
14
regionalen zerebralen Blutflusses bestätigen [166: Fall 2]. Während der Patient die ehemals
gelähmten Hand bewegte, zeigte er im statistischen Vergleich mit Kontrollpersonen ein abnorme
Verteilung kortikaler Aktivität. Sowohl in der geschädigten kontralateralen Hemisphäre wie ipsilateral
zur Bewegung waren Areale stärker aktiviert als bei der Kontrollgruppe (Abb. 4).
okzipital
frontal
okzipital
C
B
A
rechte Hemisphäre (ungeschädigt)
linke Hemisphäre (Kapselinfarkt)
Abbildung 4
PET-Aktivierungsstudie mit Inhalation von radioaktiv markiertem Kohlendioxid bei Patient CVI01 nach
linkshirnigem Infarkt 21 Monate zuvor, der sich vollständig von seiner anfänglichen Hemiplegie erholt
hatte (Untersuchung an der MRC Cyclotron Unit, London; Arbeitsgruppe Prof. R. Frackowiak):
Die Regionen, in denen der Blutfluß während repetitiver Fingeropposition der ehemals gelähmten rechten
Hand im Vergleich zu 10 Kontrollpersonen statistisch signifikant erhöht war, sind rot/gelb auf die rechte
und linke Oberflächenansicht eines "Referenzgehirnes" projiziert (verändert nach [166]).
Auffällig sind in der geschädigten Hemisphäre die Regionen mit abnorm gesteigerter Aktivität, die im
kortikalen motorischen Handareal und ventral (A ) bzw. posterior (B) davon liegen (A im Gesichtsareal
bzw. B im Gyrus postcentralis). Ferner zeigt der ipsilaterale motorische Kortex (C) eine gesteigerte
Aktivierung.
Wir haben die Befunde in diesem exemplarischen Fall einer fast vollständigen
Funktionserholung bei schwerer Pyramidenbahnschädigung als Hinweise dafür gedeutet, daß eine
kortikale Reorganisation unter Beteiligung bilateraler Mechanismen stattgefunden hat und haben die
transienten Spiegelbewegungen unseres Patienten als mögliches klinisches Zeichen der
Reorganisation angesehen. Wegen ihrer eingangs dargestellten vielfältigen Formen wurde eine
systematische Untersuchung von Spiegelbewegungen durchgeführt.
15
2 ZIEL UND FRAGESTELLUNGEN DER ARBEIT
Ziel der hier vorgestellten Untersuchungen war es, spiegelbildliche Mitbewegungen als
klinisch-neurologisches Phänomen genauer zu erfassen. Spiegelbewegungen, die vor allem die Hände
und Finger betreffen, sind bei verschiedenen Gruppen von Probanden beschrieben worden: unter
anderem bei gesunden Erwachsenen, bei Patienten mit Hemiparese und als seltene, genetisch
bedingte Form ("persistierende Spiegelbewegungen") in komplexen Konstellationen wie dem
Kallmann-Syndrom (hypogonadotroper Hypogonadismus mit Anosmie) oder als isoliert vererbter
Befund. Bisherige Arbeiten haben nicht mehr als zwei Gruppen aus dem Spektrum des Phänomens
Spiegelbewegungen untersucht.
Um mehrere Unterarten von Spiegelbewegungen miteinander zu vergleichen, wurden daher
gesunde Kontrollpersonen (drei Gruppen mit zusammen 85 Probanden), insgesamt 22 Patienten mit
zentralen Paresen und insgesamt 14 Patienten mit persistierenden Spiegelbewegungen mit gleicher
Methodik untersucht. Nach der anfänglich zufälligen Entdeckung von Familien mit isoliert vererbten
Spiegelbewegungen wurden weitere Patienten mit persistierenden Spiegelbewegungen dadurch
rekrutiert, daß bei insgesamt 43 Patienten mit hypogonadotropem Hypogonadismus (idiopathisch
und Kallmann-Syndrom), bei 10 Patienten mit Duane-Syndrom und bei 3 Patienten mit Klippel-FeilSyndrom systematisch danach gesucht wurde. Diese Untersuchungen sollten auch Aufschluß darüber
geben, ob Spiegelbewegungen ein obligates oder fakultatives Symptom dieser neurogenetischen
Syndrome sind und ob sie zu Recht zusammen mit der autosomal vererbten Form klassifiziert
werden.
Neben der klinischen Beschreibung des Phänomens wurden beidhändige Kraftmessungen
beim willkürlichen Pinzettengriff durchgeführt. Diese Untersuchungen sollten die Frage beantworten,
ob zwischen den Gruppen von Spiegelbewegungen quantitative oder qualitative Unterschiede in der
Phänomenologie bestehen. Dazu wurde auch der Einfluß des Grades der Willküranstrengung
(verschiedene
Kraft-
und
Geschwindigkeitsinstruktionen)
geprüft
und
untersucht,
ob
Spiegelbewegungen zwischen der dominanten Hand und der nicht-dominanten Hand variieren.
Hierzu vorliegende Beobachtungen an gesunden Erwachsenen sind widersprüchlich [35,72]. Auch
Alter und Geschlecht der Probanden wurden als mögliche Einflußfaktoren auf die Ausprägung von
Spiegelbewegungen angesehen.
Ausgehend von der Überlegung, daß Spiegelbewegungen vielleicht ein Indikator für kortikale
Reorganisation nach Hirnläsion sind, wurde ihr Auftreten bei den Patienten mit zentralen Paresen in
16
Bezug zum Ausmaß der motorischen Funktionsrestitution gesetzt. Als anatomischer Aspekt wurde
bei diesen Patienten auch die Frage nach einer lokalisationsdiagnostischen Bedeutung von
Spiegelbewegungen berücksichtigt.
Nachdem frühere Arbeiten gezeigt haben, daß als abnormer Befund der fokalen
Kortexstimulation Muskelantworten bei Patienten mit persistierenden Spiegelbewegungen nicht nur
kontralateral zur gereizten Hemisphäre sondern auch ipsilateral auftreten [30,31], wurde geprüft, ob
dies für alle Arten von Spiegelbewegungen zutrifft.
Der
Befund
simultaner
Reizantworten
in
beiden Händen
bei
persistierenden
Spiegelbewegungen läßt vermuten, daß einseitige kortikale Aktivität für sowohl kontralaterale als
auch ipsilaterale Bewegungen ausreicht. Dafür spricht auch die Kasuistik eines Patienten, der durch
einen Schlaganfall hemiplegisch wurde, aber auf der gelähmten Seite unverändert seine schon zuvor
bekannten persistierenden Spiegelbewegungen zeigte [64]. Im Gegensatz zur Erwartung wurde als
Ergebnis von Untersuchungen der kortikalen Aktivität aber davon berichtet, daß bei Patienten mit
persistierenden Spiegelbewegungen beide Hemisphären während einseitig intendierter Bewegung
aktiv waren [31,145].
Zur Überprüfung dieser überraschenden Befunde wurden auch wenige der eigenen Patienten
mit persistierenden Spiegelbewegungen im Vergleich mit gesunden Kontrollpersonen (jeweils
zwischen zwei und zehn) untersucht. Als drittes Verfahren stand hier zusätzlich zu den beiden schon
bisher genützten Verfahren (Ereignis-korrelierte Potentiale und PET) auch die funktionelle
Kernspintomographie für Untersuchungen auf Unterschiede des Aktivierungsmusters von Patienten
und Kontrollpersonen zur Verfügung.
Ein Nebenaspekt der vorgelegten Untersuchungen waren mögliche Hinweise auf molekulare
Mechanismen von persistierenden Spiegelbewegungen aus dem Muster ihres Vorkommens bei
neurogenetischen Syndromen. Hier war insbesondere danach gefragt, ob Unterschiede zwischen
dem idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus und dem Kallmann-Syndrom, bei dem die
Genese der X-chromosomal vererbten Form als Störung des Wachstums zentraler Axone
weitgehend aufgeklärt ist, bestehen.
17
3 M ETHODIK
3.1 Klinische Verfahren
Zur Beurteilung von spiegelbildlichen Mitbewegungen im Rahmen der klinisch-neurologischen
Untersuchung wurden die einzelnen Muskelgruppen der Extremitäten seitengetrennt, ohne und mit
Ausübung von Widerstand, untersucht und das Augenmerk auf Bewegungen der gegenseitigen
Extremität gerichtet. Besonders sorgfältig wurde auf mögliche Mitbewegungen an den Händen
geachtet, wozu die Probanden willkürlich die Finger gegen Widerstand spreizen (Abb. 5 A) oder
eine sequentielle Fingeropposition ausführen sollten (Abb. 5 B). Die oberen Extremitäten wurden am
sitzenden oder stehenden Probanden geprüft, die unteren Extremitäten im Liegen oder Sitzen. Der
Gesamteindruck der klinischen Untersuchung wurde mit einer vierstufigen Skala bewertet (Tabelle
1).
Abbildung 5
Bei der klinischen Prüfung auf Spiegelbewegungen wird eine Hand beobachtet - hier die rechte Hand,
während die andere - hier jeweils die linke Hand - Willkürbewegungen ausführen soll.
Diese Willkürbewegungen sind z.B. Fingerspreizen gegen den Widerstand des Untersuchers (A) oder
eine sequentielle Fingeropposition (B). Hier berührt der Daumen rasch in aufsteigender Folge die Spitzen
aller gegenüberliegenden Finger und wiederholt den Ablauf in rückläufiger Richtung.
18
Keine Mitbewegung homologer Muskeln der Gegenseite bei einseitiger Willkürbewegung
Nur bei einseitiger Willkürbewegung gegen maximalen Widerstand des Untersuchers
kommt es zur Mitbewegung homologer Muskeln der Gegenseite
Leichte, inkonstante, erschöpfliche Mitbewegung homologer Muskeln der Gegenseite
bei einseitiger Willkürbewegung ohne Widerstand
Deutliche, willkürlich nicht unterdrückbare Mitbewegung homologer Muskeln der
Gegenseite
Tabelle 1
Skala zur klinischen Quantifizierung von spiegelbildlichen Mitbewegungen
Zur Quantifizierung der Händigkeit wurde das "Edinburgh Inventar" in der Version von
SALMASO und LONGONI verwendet [135]. Die Probanden sollten angeben, welche Hand sie jeweils
bei zehn verschiedenen Tätigkeiten, wie z.B. dem Kämmen, Zähneputzen oder Hämmern bevorzugt
einsetzen. Antworten wie "beide in gleicher Weise" werden sowohl für die rechte wie für die linke
Hand gezählt. Der Lateralitätsquotient LQ bei reiner Rechtshändigkeit (Bevorzugung der rechten
Hand bei allen Aufgaben) ist als +100 definiert, bei reiner Linkshändigkeit als -100. Er errechnet sich
als LQ = [(Angaben"rechts" -Angaben"links" ) / (Angaben"rechts" +Angaben"links" )] x 100.
Eine Demonstration der Tätigkeit wird bei diesem rein verbalen Präferenztest der Händigkeit nicht
verlangt, ebensowenig eine Messung tatsächlicher Handfertigkeiten.
Die motorischen Leistungen bei zentralen Paresen wurden nach der "Rivermead Motor
Skala" gewertet [100]. Dabei werden verschiedene motorische Aufgaben daraufhin beurteilt, ob der
Patient sie ausführen kann oder nicht, und es wird jeweils ein Punkt vergeben oder nicht vergeben.
Leistungen der Arme, der Beine sowie des Rumpfes werden getrennt beurteilt und zu einem
Gesamtwert zusammengefaßt (maximal 38 Punkte). Nur die Leistungen der oberen Extremitäten
unserer Patienten wurden für die aktuelle Untersuchung berücksichtigt. Tabelle I (Seite 99) zählt die
zu erfüllenden Aufgaben auf.
19
3.2 Bimanuelle Untersuchung der Fingerkräfte im Präzisionsgriff
3.2.1 Apparative Voraussetzungen
Die zwischen Daumen und Zeigefinger entwickelte Kraft wurde simultan an beiden Händen
mit einem von der Entwicklungsgruppe Klinische Neuropsychologie, Städtisches Krankenhaus
München-Bogenhausen (Prof. N. Mai, Dr. J. Hermsdörfer, Dipl.-Ing. C. Marquardt) entwickelten
PC-gesteuerten System gemessen [69,71]. Der Proband übt Fingerkräfte auf zylindrische Körper
von 65mm Länge aus und kann durch die Höhe von vertikalen Balken auf einem Farbbildschirm eine
optische Rückmeldung über die aktuelle Kraft erhalten (Abb. 6). Zusätzlich können Markierungen,
auf die der Proband den Balken ausrichten soll, präsentiert werden. Die Manipulanden enthalten
Druckaufnehmer, deren Meßwerte über Kabel einem Verstärker und dann dem PC zur
Digitalisierung zugeleitet werden. Die Untersuchung wird über einen zweiten Bildschirm gesteuert.
Das dazu verwendete Programm "FS" [103] dient auch zur Datenaufzeichnung und -auswertung.
Abbildung 6
Untersuchung der Fingerkräfte mit zylindrischen Manipulanden, die im Präzisionsgriff zwischen Daumen
und Zeigefinger gehalten werden (modifiziert nach [69,70]):
Meßwerte der ausgeübten Fingerkraft (Kabel A) und des Fingerabstandes (Kabel C) werden über einen
Verstärker zum PC übertragen. Am Probandenmonitor wird die ausgeübte Kraft über die Höhe der
vertikalen Balken rückgemeldet. Je nach Versuch erscheinen zusätzliche Hilfslinien, auf die die Balken
und damit die Fingerkräfte ausgerichtet werden sollen. Die Länge des Zylinders ist fixiert.
(Für hier nicht dargestellte Spezialuntersuchungen mit variablem Fingerabstand kann Gegenkraft durch
Zuleitung von Druckluft über Schlauch B aufgebracht werden.)
20
3.2.2 Aufgabenstellung
Aus den vom Meßsystem gebotenen Untersuchungsmöglichkeiten wurde zur Erfassung von
Spiegelaktivität ein Versuchsablauf ausgewählt, bei dem eine Hand als "Willkürhand" aktiv ist und die
andere Hand als Haltehand ("Spiegelhand") fungiert.
In Vorversuchen wurde die Maximalkraft jeder Hand bestimmt ("mehrmals nacheinander so
kräftig als möglich drücken und wieder nachlassen"), um die Parameter des Hauptversuchs individuell
anzupassen (durch Auswahl vorbereiteter Steuerungsdateien für unterschiedliche Maximalkräfte, in
5N-Schritten abgerundet). Ferner wurden drei einhändige Übungsaufgaben durchgeführt, um den
Probanden mit dem System vertraut zu machen (Halten einer vorgegebenen Fingerkraft von 5N mit
visueller Rückmeldung über 15s; Halten der Kraft, wobei die Rückmeldung nach 5s verlischt;
schneller Wechsel der Fingerkraft zwischen vorgegebenen Grenzen von 5N und 20% der ermittelten
Maximalkraft, 10s lang).
Abbildung 7
Versuchsablauf zur Messung von unwillkürlicher Aktivität der gegenseitigen Hand während einseitiger
willkürlicher Kraftwechsel:
Schematische Darstellung der erteilten Instruktionen, der visuellen Rückmeldung am Bildschirm und der
resultierenden Kraftkurven der Hände. Nach Einstellung einer Haltekraft durch die "Spiegelhand" (hier:
linke Hand) sollte die "Willkürhand" mit ihrer Aktivität beginnen, sobald die visuelle Rückmeldung der
"Spiegelhand" 5s nach Beginn der Aufzeichnungsperiode endete.
Der mehrmals wiederholte Hauptversuch von insgesamt 20s Dauer ist in Abbildung 7
schematisch gezeigt. Die "Willkürhand" führte an ihrem Manipulandum isometrische Kraftwechsel
aus. Simultan erfaßte das zweite Manipulandum die Kraft der gegenseitigen Hand, die laut
Instruktion konstant gehalten werden sollte. Zu Beginn der Aufzeichnungsperiode wurden beide
Manipulanden locker im Präzisionsgriff gehalten. Die "Spiegelhand" sollte eine Zielkraft einstellen,
indem sie den Rückmeldungsbalken auf eine am Bildschirm vorgegebene Höhe brachte. Danach
21
sollte sie die Kraft für die weitere Versuchsdauer halten, trotz Wegfall der Rückmeldung nach 5s.
Diese war zugleich das Signal für die "Willkürhand", mit der Ausführung von Kraftwechseln zwischen
vorgegebenen Zielmarkierungen zu beginnen.
Abbildung 8
Kraftverläufe im Präzisionsgriff der rechten Hand (obere Spuren) und der linken Hand (untere Spuren)
während der Versuchsdauer von 20s:
Gezeigt sind die vier verschiedenen Instruktionen für die willkürliche Bewegung der rechten Hand:
"langsam bei geringer Kraft" (Block links oben), "schnell bei geringer Kraft" (Block rechts oben),
"langsam bei hoher Kraft" (Block links unten) und "schnell bei hoher Kraft" (Block rechts unten). Jeder
Versuch wurde einmal wiederholt und in gleicher Weise auch mit der linken Hand als "Willkürhand"
durchgeführt. Bei dieser Normalperson (F10) sind keine Spiegelbewegungen zu erkennen. Eine leichte
Schwankung in der Kraftkurve der linken Hand (links unten) trat nur einmalig auf und war nicht mit der
Willküraktivität synchronisiert. Die quantitative Auswertung zeigte eine geringe Spiegelaktivität von unter
1% der Willküraktivität (vgl. Abb. 11).
Für die Hauptversuche wurden vier Bedingungen willkürlicher Kraftwechsel gewählt, die von
jeder Hand zweimal durchzuführen waren: Willküraktivität mit leichter oder starker Kraftausübung
und langsamem oder schnellem Wechsel der Kraft (insgesamt 16 Durchgänge). Als Zielkraft wurden
20% oder 50% der Maximalkraft verlangt und das Tempo der Kraftwechsel wurde mit den
Instruktionen "einmal pro Sekunde" (nach Demonstration) oder "so schnell wie möglich" vorgegeben.
Bei verminderter Belastbarkeit wurde auf Wiederholungen verzichtet (Reduktion auf 8 Versuche).
Die Ergebnisse einer exemplarischen Durchführung je einer Kombination von Kraft- und
Geschwindigkeitsinstruktionen durch die rechte Hand als "Willkürhand" sind in Abbildung 8
veranschaulicht (Reihenfolge und Bedingungen der Versuche: Tab. II, Seite 100, und Abb. 11, Seite
25).
22
30N
"Willkürhand"
15N
0N
15N
"Spiegelhand"
0N
7s
10s
13s
16s
19s
30N
B
F
D
15N
C
A
D´
15N
E
0N
F´
B´
0N
A´
12s
C´
13s
E´
14s
Abbildung 9
Beispielhafte Kraftverläufe, an denen die Auswertung der hier gut erkennbaren Spiegelaktivität erläutert
wird (zentraler Ausschnitt unten):
Für die errechneten Minima (A, C, E) und Maxima (B, D, F) im Kraftverlauf der "Willkürhand" wurde in
den durch gestrichelte Linien (in der Mitte zwischen jeweils einem Maximum und Minimum der
"Willkürhand") markierten Zeitabschnitten nach Entsprechungen in der "Spiegelkurve" (A´, C´, E´ und B´,
D´, F´) gesucht. Der "Spiegelquotient" SQ ergab sich aus dem Verhältnis der durch Pfeile markierten
Kraftdifferenzen, z.B. (B´-A´)/(B-A), korrigiert durch Bezug auf die Maximalkraft der jeweiligen Hand.
Resultierende Werte: A=5,7N; A'=1,9N, B=20,5N, B'= 5,5N, C= 5,6N, C'=2,9N, D=18,9N, D'=14,5N,
E=3,6N, E'=2,5N, F=20,8N, F'=7,9N; Maximalkraft "Willkürhand": maxW=34,6N, "Spiegelhand":
maxS=27,5N; SQ1 = [(B'-A')/maxS]/[(B-A)/maxW] = 30%, analog SQ2 (111%) und SQ3 (40%).
23
3.2.3 Auswertung der Daten
Die gespeicherten digitalisierten Daten der beiden simultan aufgezeichneten Kanäle wurden
mit Hilfe einer "Kernschätzung" [103], entsprechend einem gewichteten Glättungsfilter, bearbeitet
(verwendetes Schätzintervall: 90ms Bandbreite). In den geglätteten Kurven wurden lokale Maxima
und Minima in der Datenkurve der "Willkürhand" mit einer Auswerteprozedur identifiziert, die in
Abbildung 9 veranschaulicht ist. Dieses Programm suchte auch nach den korrespondierenden
Werten dieser Extrema im Kurvenverlauf der "Spiegelhand", begrenzt auf ein vom Verlauf der
Willkürkurve her definiertes Zeitfenster (Grenzen: siehe Abb. 9). Zeitpunkt und ausgeübte Kraft an
den so bestimmten Extrempunkten der beiden Kurven wurden in Dateien festgehalten. Die
Auswertung wurde auf 12 Sekunden (7000ms bis 18990ms) beschränkt, da die Instruktionen zu
Beginn und Ende der Willkürperiode gelegentlich mangelhaft befolgt wurden.
Zur Beurteilung wurde ein "Spiegelquotient" (SQ) definiert, berechnet als Verhältnis zwischen
der Kraftdifferenz von einem Tiefpunkt zum folgenden Hochpunkt der "Spiegelhand" und dem
korrespondierenden Kurvenstück der "Willkürhand". Vor der Berechnung wurden die Kräfte auf die
Maximalkraft der jeweiligen Hand skaliert. Das in Abbildung 9 exemplarisch vorgestellte Beispiel
einer deutlichen Spiegelaktivität zeigt, daß diese während der Untersuchung variieren kann. Die in
diesem Fall für SQ errechneten Werte sind daher in Abbildung 10 nochmals im Zeitverlauf
dargestellt.
100%
100%
10%
30%
10%
1%
3%
1%
0,3%
7s
10s
13s
16s
19s
Streuung der Werte und Median
Spiegelbewegung
(in Prozent der Willkürbewegung)
300%
Abbildung 10
Verlauf des "Spiegelquotienten" SQ
während des Versuchs aus der
vorangegangenen Abbildung 9:
Die Werte dieser Patientin nach
Erholung von einer rechtsseitigen
Hemiparese (CVI09) sind pathologisch
erhöht (vgl. Abb. 11).
Der kleinere Graph rechts entspricht
einer Stauchung der linken Abbildung in
horizontaler Richtung. Er zeigt die
Streuung der Werte im Bereich von
4,9% bis 110,4% und den zugehörigen
Median von 28,2% (offenes Sechseck).
Für die weitere Auswertung wurde der
Median von SQ als Kennwert des
Einzelversuchs verwendet.
Entsprechend der mehrfachen Versuchsdurchführung bei den jeweiligen Instruktionen
konnten für jede Versuchsperson eine Vielzahl von SQ-Werten unter den insgesamt 16 Bedingungen
24
errechnet werden. Abbildung 11 zeigt exemplarisch die Gesamtheit der so erhaltenen Ergebnisse
einer gesunden Kontrollperson, F10 ( vgl. Abb. 8).
Abbildung 11
Zeitverlauf von SQ unter den acht Versuchsbedingungen bei einer Kontrollperson (vgl. Abb. 8 mit der
Aufzeichnung der Kraftkurven der beiden Hände in den Versuchen 5-8, Probandin F10):
Im Gegensatz zur Infarktpatientin CVI09 (Abb. 10) ließ sich SQ nicht für jede einzelne Amplitude der
"Willkürhand" errechnen: dies führt zu Lücken in der Abfolge der Datenpunkte (z.B. Versuche 4 & 8,
9 & 13). Die Werte sind niedrig (selten über 1%) und variieren nur gering im Verlauf des Versuches.
Zwischen der ersten und zweiten Durchführung einer Bedingung (schwarze bzw. weiße Datenpunkte) ist
kein Unterschied zu erkennen, ebensowenig zwischen den verschiedenen Versuchsbedingungen.
Da die Auswerteprozedur nicht für jedes Willkürmaximum eine Entsprechung in der
"Spiegelkurve" findet, eignet sich "Detektionsrate" als weiteres beschreibendes Maß. Wir verstehen
darunter den Anteil von identifizierten Kurvenentsprechungen an der Gesamtzahl der willkürlichen
Kraftmaxima.
Die statistische Auswertung erfolgte mit "SPSS" [81]. Als Kennwerte des Einzelversuchs
wurden der Median von SQ und die Detektionsrate der Spiegelaktivität verwendet. Zur statistischen
25
Prüfung der auf ordinalem Niveau erhobenen Daten wurden als etablierte Verfahren die Tests von
Wilcoxon (für zwei verbundene Stichproben), Mann-Whitney (U-Test für zwei unabhängige
Stichproben) und Kruskal-Wallis (für mehr als zwei unabhängige Stichproben) eingesetzt (vgl. Seiten
35-37, 60-62, 71-72). Für die Irrtumswahrscheinlichkeit zur Ablehnung der Nullhypothese wurde
das 1%-Niveau gewählt.
3.3 Untersuchung kortikospinaler Verbindungen
3.3.1 Technik der transkraniellen elektromagnetischen Stimulation
Zur Kortexstimulation wurde ein handelsübliches Gerät mit einem maximalen Magnetfeld von
2,2 Tesla verwendet (Magstim 200 HP, The Magstim Company, Dyfed, Großbritannien, bezogen
über Madaus Medizin Elektronik, Gundelfingen). Bei dem Zubehör zur fokalen Reizung handelt es
sich um eine Spule in Achter-Form, die aus zwei Ringen mit jeweils 10 Windungen Kupferdraht
(Innendurchmesser des Einzelrings 5,5cm, Außendurchmesser 9cm) besteht und an einem Griff, der
vom Vereinigungspunkt der beiden Ringe abgeht, gehalten wird. Das Gerät erlaubt die Applikation
von Reizen unterschiedlicher Intensität, die mit einer Prozentanzeige von 0% bis 100% der
maximalen Stimulatorleistung angegeben wird.
Zur Aufzeichnung der evozierten Muskelantworten dienten herkömmliche Polygraphen, die
für die Routine-Elektromyographie in der Neurologischen Poliklinik eingesetzt werden (meist
Neuropack 4 mini, Nihon Kohden Deutschland, Bad Homburg). Das System war mit dem
Stimulator über eine Trigger-Schaltung verbunden. Über zwei Kanäle wurden simultan die Signale
vom rechten und linken Thenar aufgezeichnet. Hierzu waren jeweils Paare von Plättchenelektroden
(13K60, Dantec, Skovlunde, Dänemark; dünner Auftrag von Elektrodenpaste) am Muskelbauch
des M. abductor pollicis brevis und am Daumenendglied mit Pflaster fixiert worden. Die zeitliche
Auflösung betrug 0,2ms.
Die verstärkten und gefilterten Signale (Hochpaß mit fu=2Hz und Tiefpaß mit fo=10kHz)
wurden im Zeitraum von 10ms vor und 90ms nach der Stimulation aufgezeichnet. Die Latenzen der
Reizantworten wurden auf dem Bildschirm des Aufzeichnungsgerätes mit Hilfe einer elektronischen
Marke ("cursor") bestimmt, die jeweils dort plaziert wurde, wo als erstes ein Abweichen von der
26
Grundlinie zu erkennen war. Die Amplitude einer Reizantwort wurde nach Markierung ihres
Maximum und Minimum automatisch vom Polygraphen berechnet (vgl. Abb. 12).
Abbildung 12
Typisches normales Ergebnis der transkraniellen
elektromagnetischen Stimulation:
Bei einem Probanden (TCS08) wurde eine dreimalige Reizung des Motorkortex durchgeführt.
Der Reizerfolg wurde durch Ableitung des
Elektromyogramms von beiden Daumenballen in
einem Zeitraum von 100ms dokumentiert.
10ms nach Beginn der Aufzeichnung ist in beiden
Kurven ein deutlicher Reizartefakt zu erkennen.
Die Buchstaben bezeichnen die Meßpunkte zur
Bestimmung der Latenz (Zeitpunkt A) und
Amplitude der Reizantwort (Höhe BC).
Die Reizschwelle war mit jeweils um 10% des
Maximum erhöhter Reizstärke bestimmt worden.
Als Schwelle galt der 10%-Wert, bei dem
mindestens zwei von drei Reizungen erfolgreich
waren. Sie lag hier, wie gezeigt, bei 40%.
Die Probanden und Patienten lagen mit leicht erhöhtem Oberkörper auf einer
Untersuchungsliege. Nach Anbringen der Elektroden wurden sie aufgefordert, die neben dem
Körper liegenden Arme optimal zu entspannen (Handflächen nach oben). Zur Rückmeldung der
Muskelentspannung und, falls unzureichend, zu ihrer Verbesserung diente die Wiedergabe des
EMG-Signals über einen Lautsprecher. Zur Bahnung der Reizantwort sollten beide Füße mäßig
extendiert gehalten werden.
In einem ersten Block von Untersuchungen wurde die Position des kortikalen Handareals
bestimmt, in einem zweiten Block die Leitungszeit zum Thenar (kortikomotorische Latenz, KML).
Besonders
wurde
auf
die
Möglichkeit
ipsilateraler
Muskelantworten
geachtet.
Beide
Untersuchungsblöcke zusammen erforderten einen zeitlichen Aufwand von 60 bis 90 Minuten, wobei
bis etwa 150 Stimuli appliziert wurden, die aber nur in der Minderzahl auch zu einem Reizeffekt
führten. Bei einem Teil der Patienten wurde die Untersuchung durch Verzicht auf die Kartierung des
Handareals abgekürzt.
Die Untersuchungen erfolgten nach ausführlicher Aufklärung. Das Protokoll war von der
Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät genehmigt worden. Ausgeschlossen wurden Personen
mit implantierten metallischen Fremdkörpern (außer Zahnersatz), Herzschrittmachern oder einer
Vorgeschichte von epileptischen Anfällen oder ungeklärten Bewußtseinsverlusten.
27
3.3.2 Kartierung des kortikalen Handareals
Als Handareal wurde die Position am Schädel definiert, von der aus im kontralateralen
Thenar Muskelantworten kürzester Latenz oder höchster Amplitude bei geringst möglicher
Reizstärke zu evozieren waren. Die Kartierung wurde in Bezug auf den Punkt Cz (Vertex) des
internationalen 10-20-Systems für EEG-Ableitungen durchgeführt [75]. Durch Halbierung der
Strecke
Glabella-Protuberantia
occipitalis
externa
und
der
Strecke
zwischen
den
Präaurikularpunkten wurde Cz bestimmt und von hier ein orthogonales Punktegitter mit
Kästchengrößen von 2cmx2cm bzw. 2cmx3cm auf der Kopfhaut definiert. Dazu wurde in den
meisten Fällen eine speziell angefertigte Haube mit Fadengitter verwendet, die der individuellen
Kopfform angepaßt und auf der Schädeloberfläche straff gespannt werden konnte. Alternativ
wurden die Positionen mit Fett- oder Filzstift bzw. kleinen Pflasterstücken markiert.
Der Untersucher saß am Kopfende der Liege, faßte mit beiden Händen den in sagittaler
Richtung zeigenden Griff der Reizspule und hielt die Spule knapp über der Schädeloberfläche des
Probanden. Der Kreuzungspunkt der Acht als Ort des maximalen Stimulus wurde auf den jeweils
ausgewählten Gitterpunkt positioniert. Begonnen wurde üblicherweise 5cm lateral von Cz, da dieser
Punkt nach anatomischen Daten [75,148] am ehesten dem kortikalen Handareal entspricht. Meist
wurde zuerst die linke Hemisphäre untersucht und in jedem Fall wurde die Bestimmung des
Handareals auf einer Schädelhälfte abgeschlossen, bevor auf der anderen Seite gereizt wurde.
Ergänzend wurden Punkte in der Mittellinie mit maximaler Reizintensität (100%) stimuliert, um die
räumliche Trennung der kortikalen Repräsentation der linken und der rechten Hand zu untersuchen.
Am ersten gereizten Punkt jeder Hemisphäre wurde die Schwelle für die Auslösung von
EMG-Antworten durch Verwendung von schrittweise um je 10% des Maximum gesteigerten
Reizstärken bestimmt. Dazu erfolgten drei Stimulationen mit anfänglich meist 30% der maximalen
Leistung und möglichst hoch eingestellter Empfindlichkeit des EMG-Gerätes, um Reizeffekte nicht zu
übersehen. Im jeweils nachfolgenden Versuch wurde die Intensität in 10%-Schritten erhöht, bis bei
mindestens zwei der je drei Stimulationen eine Reizantwort erkennbar wurde. War die erste Reizung
bereits überschwellig, folgten Versuche mit niedrigerer Intensität (ebenfalls 10%-Schritte).
Nach Bestimmung der Reizschwelle am ersten Punkt durch reproduzierbare Antworten (bei
2 von 3 Stimulationen) wurde ein im Gitternetz direkt benachbarter Punkt mit dieser Intensität
untersucht. Bei fehlender Reizantwort galt dieser Punkt als negativ. Waren Reizantworten erhältlich,
wurden die Stimulationen hier bei niedrigeren Reizstärken (10%-Schritte) wiederholt. Bei wiederum
28
reproduzierbaren Antworten wurde die Bestimmung des Handareals von diesem Punkt aus erneut
begonnen (der anfänglich stimulierte Punkt mit höherer Reizstärke galt dann als negativ).
Abbildung 13
Schematischer Aufblick auf die Schädeloberfläche mit auf den Vertex (Cz) bezogenen Koordinaten und
den bei einem gesunden Probanden (TCS08) durch Reizung dieser Punkte erhaltenen EMG-Antworten
von den Daumenballen (C3: Position über der linken Zentralregion nach dem 10-20-System [75]; C4:
rechte Zentralregion; stimulierte Positionen sind durch einen schwarzen Punkt gekennzeichnet, die
zugeordneten Kurvenpaare zeigen oben das EMG vom rechten Thenar, in der unteren Spur das EMG
vom linken Thenar; Reizintensität 40%):
Reizantworten, die nur einmal bei den drei Stimulationen auftraten, galten als nicht reproduziert.
Reproduzierbare Effekte ließen sich jeweils nur im kontralateralen Thenar und nur von 3 Punkten jeder
Hemisphäre evozieren. Ipsilaterale EMG-Antworten waren trotz hoher Verstärkung nicht erkennbar. Die
Punkte in der Mittellinie wurden mit maximaler Stimulatorintensität (100%) gereizt.
Durch systematische Reizapplikation, die Punkt für Punkt das definierte Gitter absuchte,
wurden alle Reizorte bestimmt, von denen aus mit minimaler Reizstärke Muskelantworten im Thenar
zu evozieren waren. Nach dem Prinzip des Spiels "Schiffe versenken" wurde die Suche nach
"positiven" Reizpunkten aber in diejenigen Richtungen nicht weiter ausgedehnt, in denen neben einem
"positiven" Punkt bereits ein "negativer" Punkt lag. Obwohl durch diese Verfahrensregel räumlich
getrennte multiple Handareale einer Hemisphäre übersehen werden können, erschien sie zur
29
Verringerung der Probanden-Belastung nötig. Exemplarisch zeigt Abbildung 13 die bei einem
gesunden Probanden erhaltenen Antworten unter Bezug auf das Gitternetz der Reizpunkte.
Neben der maximalen Amplitude und minimalen Latenz der Reizeffekte wurden außerdem
für die durchgeführten Kartierungen bestimmt: Reizschwelle, Zahl der erregbaren Punkte und
Position des Punktes mit der höchsten Amplitude bzw. der kürzesten Latenz. Zur Veranschaulichung
wurden die Werte mit dem Programm "Sigmaplot" [80] auf die höchste erhaltene Amplitude bzw. die
kürzeste Latenz skaliert und als Karten mit errechneten Linien gleicher Amplitude bzw. Latenz
("Höhenlinien" von "Isoamplituden" und "Isolatenzen") wiedergegeben (Abb. 14).
Kartierung der kortikalen Repräsentation der Thenarmuskulatur durch fokale Magnetstimulation
rechte Hand: blau - linke Hand: rot
Verteilung der Latenzen-Minima
6cm
4cm
2cm
0cm
C3
Cz
C4
C3
Cz
C4
-2cm
-4cm
-6cm
-7cm -5cm -3cm
0cm
3cm 5cm 7cm
-7cm -5cm -3cm
0cm
Abstände auf der Schädeloberfläche
Verteilung der Amplituden-Maxima
3cm 5cm 7cm
Abbildung 14
Umrechnung der Reizeffekte aus Abbildung 13 in lokale Werte der Amplituden und Latenzen (stimuliert
wurden nur die mit einem schwarzen Punkt markierten Positionen):
Die "Höhenlinien" entsprechen den prozentualen Anteilen an der höchsten in einer Hand erhaltenen
Amplitude (markiert sind die Konturen der Regionen mit mindestens 5%, 50% und 95% des Maximum)
bzw. den prozentualen Anteilen an der Abweichung von der kürzesten erhaltenen Latenz (um 5%, 50%,
100% der Spannweite).
Dargestellt wurden die Grenzlinien der Regionen, innerhalb derer die Reizantwort eine
Amplitude von mindestens 5% der maximal in einem Thenar erhaltenen Amplitude zeigte, sowie die
Konturen der Regionen mit mindestens 50% und 95% des Maximums. Die Latenzen der
Reizantworten wurden in analoger Weise kartiert: dargestellt wurden die Außenkonturen der Region
aller erregbaren Punkte, ferner derjenigen Region, innerhalb derer die Latenz nur um maximal 5%
der Spannweite aller Meßwerte vom kürzesten Wert abwich, und eine intermediäre Konturlinie,
entsprechend der Mitte der Spannweite.
30
3.3.3 Kortikomotorische Latenz zum Thenar
Aufgrund anatomischer Daten über die Position des Handareals [75,148] wurde zur
Bestimmung der kortikomotorischen Latenz 5cm lateral von Cz gereizt. In diskontinuierlichen
Schritten von jeweils 10% Stimulatorleistung wurde die Schwelle für das Auftreten von
reproduzierbaren Antworten im Thenar ermittelt. Weitere Reizserien erfolgten bei 20% überschwelliger sowie bei maximaler Leistung. Aufgrund unterschiedlicher Kooperativität wurden nicht
alle Bedingungen bei allen Probanden untersucht. Die Amplituden wurde wegen der ausgeprägten
interindividuellen und intraindividuellen Variabilität, die auch trotz Normierung auf die sogenannte MAntwort (Amplitude im Thenar bei Stimulation des Nervus medianus am Handgelenk) bestehen
blieb, nicht ausgewertet.
3.4 Untersuchung kortikaler motorischer Aktivität
Kortikale Aktivität während Willkürbewegungen wurde zusammen mit der elektrophysiologischen Arbeitsgruppe der Klinik (Dr. M. Mayer, Dr. H. Plendl, Priv.-Doz. Dr. K. Bötzel,
Prof. Dr. W. Paulus), der Abteilung für Radiologische Diagnostik, Innenstadtklinikum (Dr. G.
Leinsinger, Dr. A. Jassoy, Dr. T. Pfluger, Prof. Dr. K. Hahn) und der MRC-Cyclotron Unit,
Hammersmith Hospital, London (Prof. R.S.J. Frackowiak, Dr. C. Weiller) untersucht.
3.4.1 Bewegungs-korrelierte kortikale Potentiale
Die sitzenden Versuchspersonen führten in selbst gewählten Zeitabständen (alle 3-5s) eine
Hebung des Mittelfingers einseitig entweder rechts oder links aus, wobei die Arme auf Stützen ruhten
(Dauer der Aufzeichnungsperiode pro Seite etwa 15 Minuten). Die Bewegungen wurden
elektromyographisch am Musculus extensor digitorum communis beider Seiten dokumentiert. Zur
Quantifizierung des EMG wurden die Signale der 200 bis 400 Einzeldurchgänge gespeichert,
gleichgerichtet und das Integral des gemittelten EMG-Signals im Zeitraum von 100ms nach Beginn
der Aktivität berechnet. Von der Kopfhaut wurden die mit der Bewegung korrelierten kortikalen
Potentiale mit 30 Elektroden abgeleitet (Silber/Silberchlorid-Oberflächenelektroden, Abtastrate:
31
500Hz; EMG: bipolare Ableitung, Verstärkungsfaktor 10000; Zeitkonstante 0,03s, Filter 200Hz;
EEG: Referenz Cz, Zeitkonstante 5s, Verstärkungsfaktor 100000, Filter 70Hz). Die simultan
gewonnenen
EEG-
und
EMG-Daten
wurden
zusammen
auf
die
Festplatte
des
Aufzeichnungscomputers gespeichert. Die weitere Auswertung erfolgte durch "Average"-Technik: es
wurden artefaktfreie Aufzeichnungen während 200 bis 400 Willkürbewegungen jeder Hand im
Zeitabschnitt von 1200ms vor bis 700ms nach Beginn des Willkür-EMG, dem Triggersignal,
gemittelt. Die Bewegungs-korrelierten Potentiale wurden auf verbundene Mastoidelektroden als
Referenz umgerechnet und über die Probandengruppen gemittelt (vgl. Abb. 55). Mit "BESA: Brain
Electric Source Analysis" [137] wurden Stromdichtekurven zu unterschiedlichen Zeitpunkten des
Bewegungsablaufs errechnet, um die kortikale Aktivität topographisch abzubilden (Abb. 56 und 57).
Zur statistischen Beurteilung wurden die Integrale der Potentialkurven in den Intervallen zwischen fünf
Zeitpunkten in Bezug zum EMG-Beginn berechnet (-1000ms, -400ms, -50ms, 0ms, +50ms) [106].
Die statistischen Prüfverfahren verwendeten das 5%-Niveau.
3.4.2 Funktionelle Kernspintomographie
Die Untersuchungen wurden von den Kollegen an einem 1.5 T Magnetom SP 63 (Siemens,
Erlangen) durchgeführt [99]. Bewegungsartefakte wurden durch Lagerung mit Vakuumkissen
minimiert. Die Hirnanatomie wurden in sagittalen und horizontalen Schnittbildern mit hoher räumlicher
Auflösung dargestellt (T1-gewichtete 3D-FLASH-Sequenzen, sagittal TR/TE=15/6ms, FA=20O,
TH=1.5mm; horizontal TR/TE=18/7.5ms, FA=20O, TH=4mm). Die funktionellen Untersuchungen
mit Spezialsequenzen ("RF spoiled 2D-FLASH", TR/TE=47/30ms, FA=40O, TH=4mm, Matrix
128x256; [48]) folgten dann in parallel zur ACPC-Linie (Achse zwischen vorderer und hinterer
Kommissur [151]) ausgerichteten horizontalen Schichten, die das Handareal des primären
motorischen Kortex vollständig einschlossen (meist 6 Schichten). In der Meßzeit von 3 Minuten pro
Schicht wurden je 30 Bilder (à 6 Sekunden) aufgenommen. Die ersten 11 Aufnahmen erfolgten in
Ruhe. Ein Lichtsignal (Einschalten der Raumbeleuchtung) markierte den Beginn der zweiten Periode
von erneut 11 Aufnahmen, in der die Probanden rasche einseitige Fingerbewegungen ausführen
sollten (repetitive Opposition des Daumens gegenüber dem zweiten, dritten, vierten und fünften
Finger, danach Umkehr der Folge, Frequenz etwa 1,5/Sekunde, vor der Untersuchung kurz mit
32
einem Metronom geübt). Zum Schluß folgten wieder 8 Aufnahmen in Ruhe. Jede Schicht wurde
sowohl während einseitig linkshändiger wie auch rechtshändiger Bewegung untersucht.
Zur Beurteilung eines Effekts der handmotorischen Aktivität auf die Signalverteilung wurden
Differenzbilder von Ruhe- und Aktivitätsbedingung bzw. die Zeitverläufe des Signalverhaltens ("t-SIDiagramm") in ausgewählten Regionen ("regions of interest", ROIs) errechnet und die Daten mit
einem Kreuzkorrelationsalgorithmus [6] unter Verwendung spezieller Software weiter ausgewertet
(IDL-Imaging Software, RS Inc., California; Sparc 20 Unix Workstation, Sun Inc., California). Das
Verfahren beruht auf dem Vergleich des Signalverlaufs an jedem einzelnen Pixel mit dem errechneten
Gesamtverlauf der t-SI-Diagramme aus den ROIs, die in den Differenzbildern maximale
Signalanstiege gezeigt hatten. Die in diesem Vergleich für jedes einzelne Pixel errechneten
Kreuzkorrelationskoeffizienten liefern ein räumliches Bild der Aktivitäts-korrelierten Signaländerung
(mit einer Filteroperation wurden nur die Werte berücksichtigt, die mehr als 1,5
Standardabweichungen über dem Mittelwert aller Korrelationskoeffizienten lagen). Dieses
funktionelle Bild wurde farbkodiert dem anatomischen Bild überlagert und die Größe und
Lokalisation aktiver Areale sowie der zugehörige mittlere Signalanstieg wurde für die laterale und
mediale Hälfte der für das Handfeld charakteristischen Protrusion der Zentralfurche [175] bestimmt.
Die statistischen Prüfverfahren verwendeten das 5%-Niveau.
3.4.3 Aktivierungsstudien mit Positronenemissionstomographie
Das am Londoner Tomographen (ECAT 931-08/12; CTI, Knoxville, Tennessee USA)
etablierte Protokoll für Handmotorik beinhaltete sechs aufeinanderfolgende Messungen des
regionalen zerebralen Blutflusses unter Verwendung von radioaktivem C15O2 [166]. Je zwei
Untersuchungen fanden in Ruhe (Bedingung A), während willkürlicher Bewegungen der linken (B)
bzw. der rechten Hand (C) statt, Reihenfolge war ABCCBA. Die Willkürbewegung bestand in einer
repetitiven sequentiellen Daumen-Finger-Opposition, mit einem Metronom auf 0,6Hz getaktet. Die in
den stereotaktischen Raum [151] transformierten Meßwerte wurden von den Kollegen mit "SPM"
(statistical parametric mapping) ausgewertet und mit denen einer Kontrollgruppe verglichen.
33
4 BEFUNDE BEI GESUNDEN ERWACHSENEN
4.1 Klinische Befunde
Bei einer Vielzahl von Patienten ohne Hinweise auf zentrale oder periphere Erkrankungen
des motorischen Systems, die im Rahmen der stationären, poliklinischen oder konsiliarischen
Betreuung untersucht wurden, waren Spiegelbewegungen allenfalls leicht, inkonstant und erschöpflich
ausgeprägt (Grad 2). Bei systematischer Untersuchung von 31 rechtshändigen Erwachsenen ohne
neurologische Vorerkrankungen bestätigte sich dieser klinische Eindruck (Tab. 2). Hierbei wurden
die Mitbewegungen beider Hände bei 20 Probanden gleich bewertet, bei 11 waren sie
unsymmetrisch (in 9 Fällen jeweils in der rechten Hand stärker ausgeprägt). Zusammenfassend sind
Mitbewegungen bei Gesunden kein ungewöhnlicher Befund. Sie sind nur gering ausgeprägt und
müssen nicht symmetrisch sein. Möglicherweise sind sie in der Vorzugshand betont, also stärker
ausgeprägt, wenn die nicht-dominante Hand willkürlich innerviert wird.
Spiegelbewegungen (stärker betroffene Hand)
Zahl der Probanden
0
keine
4
1
bei Willkürbewegung gegen maximalen Widerstand
6
2
leicht, inkonstant, erschöpflich
3
deutlich, willkürlich nicht unterdrückbar
21
0
Tabelle 2
Klinische Beurteilung von Spiegelbewegungen bei 31 Rechtshändern: Werte der stärker betroffenen Hand
(Zusammensetzung der Kontrollgruppe: Tab. III, Seite 101)
34
4.2 Bimanuelle Kraftanalyse im Präzisionsgriff
Zur Quantifizierung von Spiegelbewegungen im Präzisionsgriff wurden dreißig gesunde
Erwachsene untersucht. Alle waren reine Rechtshänder (LQ=+100%). Nähere Angaben zu den
jeweils 10 Männern und Frauen einer jüngeren Altersgruppe (18-35 Jahre; M01-M10 und F01F10) und je 5 Männern und Frauen einer älteren Gruppe (56-73 Jahre; M11-M15 und F11-F15)
finden sich im Anhang (Tab. IV, Seite 102; zu den statistischen Verfahren: Seiten 25-26).
Die Maximalkraft der rechten Hände betrug im Mittel 68,1N (±17,3), die der linken Hände
61,2N (±14,9). In den einhändig durchgeführten Vorversuchen erreichten die Probanden rechts im
Mittel als maximale Frequenz 4,58Hz (±0,53), links 4,13Hz (±0,57). Die Unterschiede waren
signifikant (Wilcoxon-Test, p<0,001, vgl. Abb. 46, Seite 71).
Der "Spiegelquotient" wurde entsprechend dem Protokoll mit vier Instruktionen bestimmt
(langsame bzw. schnelle einseitige willkürliche Kraftwechsel mit 20% der Maximalkraft und langsame
bzw. schnelle Kraftwechsel mit 50% der Maximalkraft; typischer Verlauf der resultierenden
Kraftkurven: Abb. 8, Seite 22).
Instruktion: schnelle Kraftwechsel, 50% der Maximalkraft
F01
F01
F02
F02
F03
F03
F04
F04
F05
F05
F06
F06
F07
F07
F08
F08
F09
F09
F10
F10
F11
F11
F12
F12
F13
F13
F14
F14
F15
F15
% %
30 10
3% 1% 0,3% 0,1% 03% ,01%
0, 0
0,0 0,0 0,1 0,3 1% 3%
1% 3% % %
10 30
% %
Mitbewegungen linke Hand
Mitbewegungen rechte Hand
(rechte Hand aktiv)
(linke Hand aktiv)
Abbildung 15
Spiegelquotient SQ bei den Kontrollpersonen F1-F10 und F11-F15 (jüngere
bzw. ältere Frauen) für eine Instruktion:
Es sollten schnelle Kraftwechsel mit 50%
der Maximalkraft willkürlich entweder mit
der rechten Hand (linke Hälfte der
Abbildung) oder mit der linken Hand
(rechte Hälfte) je zweimal durchgeführt
werden. Dies entspricht den Versuchen 4,
8, 12 und 16 des Protokolls (vgl. Abb. 11,
Seite 25 und Tab. II, Seite 100).
Die wiederholte Versuchsdurchführung
äußert sich bei jeder Probandin im Auftreten von zwei "Punktspuren" (kleine
Kreise). Neben diesen einzelnen Werten
sind die zugehörigen Mediane (große
Kreise) angegeben. Man erkennt, daß
sich der erste Versuch (obere Spuren)
kaum von der Wiederholung (untere
Spuren) unterscheidet. Die Werte sind
selten größer als 3% und liegen fast
symmetrisch um die Zentralachse. Dies
legt nahe, daß die beiden Hände keinen
Unterschied der Spiegelaktivität zeigen.
Die statistische Auswertung wurde mit der Prüfung eingeleitet, ob sich erstmalige und
wiederholte Durchführung einer Instruktion unterscheiden, da vor einer Weiterbearbeitung der Werte
gesichert sein mußte, daß hier keine Unterschiede bezüglich Amplitude und Frequenz der
35
Willkürbewegung existierten. Dies war nicht der Fall (Wilcoxon-Test p>0,01). Auch für SQ zeigte
die graphische Darstellung der errechneten Werte (exemplarisch: Abb. 15) keinen Hinweis auf einen
Unterschied. Im statistischen Vergleich der acht Instruktionsbedingungen ergaben sich nur für die
eine Bedingung "linke Hand, schnell, 50% Maximalkraft" Hinweise auf Differenzen von SQ zwischen
Erst- und Wiederholungsversuch (Wilcoxon-Test p<0,01).
Es wurden daher Mediane aus der Gesamtheit der Meßwerte unter derselben Instruktion
(z.B. Versuche 4 und 8) gebildet und dann geprüft, ob sie mit der jeweils aktiv bewegten Hand
variieren. Es fand sich kein Unterschied (Wilcoxon-Test, p>0,2). Daher wurden die einzelnen
Meßwerte der vier analogen Versuche eines Probanden (erster und zweiter Durchgang, Willkürhand
rechts bzw. links, z.B. Versuche 1, 5, 9 und 13) in einem Median als Kenngröße zusammengefaßt.
Die Untergruppen der Probanden (jüngere Frauen, ältere Frauen, jüngere Männer, ältere Männer)
unterschieden sich in den Kenngrößen nicht (Kruskal-Wallis-Varianzanalyse, p>0,01), weswegen
die Normwerte für die SQ-Mediane für die gesamte Gruppe (n=30) errechnet wurden. Als
Mittelwert und obere Normgrenze (Mittelwert plus 3 Standardabweichungen) ergaben sich für die
verschiedenen Instruktionen:
"langsam mit 20% "schnell mit 20% "langsam mit 50% "schnell mit 50%
Maximalkraft"
Maximalkraft"
Maximalkraft"
Maximalkraft"
Mittelwert
1,26%
0,71%
0,57%
0,55%
obere Normgrenze
3,44%
2,33%
1,53%
1,89%
Abbildung 16 veranschaulicht diese Ergebnisse und zeigt auch die für jeden einzelnen Probanden
ermittelten Mediane des SQ für Spiegelbewegungen der rechten bzw. linken Hand.
Als nächstes wurden mögliche Unterschiede der Spiegelaktivität unter den verschiedenen
Instruktionen genauer geprüft. Die Bedingung "langsame Wechsel der Willkürkraft mit 20% der
Maximalkraft rechte oder linke Hand" unterschied sich signifikant von allen anderen (Kruskal-WallisTest und U-Test, p<0,001), während sich zwischen den übrigen Instruktionsbedingungen keine
Unterschiede fanden (U-Test, p>0,1). Eine zusätzliche, feinere Analyse der möglichen Einflüsse auf
SQ wurde vorgenommen, indem die von der "Willkürhand" tatsächlich erbrachten Kräfte und
Frequenzen berücksichtigt wurden. Die Korrelation zwischen SQ und der Amplitude des
willkürlichen Kraftwechsels erwies sich für beide Hände als signifikant. Sie war aber, wie bereits bei
36
Betrachtung von Abbildung 16 zu vermuten, invers. Die Korrelation mit der Frequenz der
willkürlichen Kraftwechsel war weniger deutlich (Tab. V, Seite 102).
300%
100%
Spiegelaktivität bei 30 Kontrollpersonen ("Spiegelquotient")
30%
Obere Normgrenze
(MW+3SD)
10%
3%
1%
0,3%
linke Hand
rechte Hand
"langsam, 20%"
linke Hand
rechte Hand
"schnell, 20%"
linke Hand
rechte Hand
"langsam, 50%"
linke Hand
rechte Hand
"schnell, 50%"
Abbildung 16
Spiegelaktivität bei Normalpersonen aufgrund von bimanuellen Messungen der Fingerkräfte im
Präzisionsgriff und Bestimmung des "Spiegelquotienten" SQ an 30 gesunden Rechtshändern:
Die Scharen von Linien verbinden die Meßwerte der Spiegelaktivität in der linken bzw. in der rechten
Hand jeweils eines Probanden (Median aller Einzelbestimmungen unter den angegebenen Instruktionen
für die Willkürhand, z.B. "langsamer Kraftwechsel mit 20% der Maximalkraft"). Die Querbalken markieren
die obere Normgrenze der Mediane (linke und rechte Hand kombiniert).
Die etwa gleiche Häufigkeit von Linienverläufen mit positiver Steigung nach rechts bzw. nach links deutet
an, daß SQ keinen Unterschied zwischen Willkürbewegungen der rechten und linken Hand zeigt. Ferner
sind die Werte von SQ unter der ersten Instruktion am höchsten und tendieren zur Abnahme bei
schnelleren und bei kräftigeren Bewegungen (statistische Bewertung im Text).
Die Charakterisierung der Spiegelaktivität über die Detektionsrate ergab ebenfalls diese
Tendenz zur Abnahme bei den "anstrengenderen" Versuchsbedingungen (Abb. 17). Mit der
Ausnahme eines fehlenden Unterschieds zwischen den Instruktionen "langsam mit 20%
Maximalkraft" und "langsam mit 50%Maximalkraft" (U-Test p>0,1) bestanden signifikante
Differenzen in Abhängigkeit von der Instruktion (Kruskal-Wallis-Test und U-Test p<0,0001).
37
Detektion von Spiegelaktivität bei 30 Kontrollpersonen
100%
67,3%
±11,7%
67,5%
±13,7%
70,3%
±14,3%
31,2%
±11,9%
68,4%
±18,8%
33,5%
±13,7%
46,6%
±17,7%
49,4%
±17,2%
80%
60%
40%
20%
0%
linke Hand rechte Hand
"langsam, 20%"
linke Hand
rechte Hand
"schnell, 20%"
linke Hand
rechte Hand
"langsam, 50%"
linke Hand
rechte Hand
"schnell, 50%"
Abbildung 17
Spiegelaktivität von Kontrollpersonen, angegeben als Detektionsrate (prozentualer Anteil von spiegelbildlichen Kurvenstücken an der Gesamtzahl von Maxima in der Willkürkurve):
Für jede Instruktionsbedingung der Willkürhand ist über den Linienscharen (Verbindungslinien zwischen
Meßwerten der linken und rechten Hand jeweils eines Probanden) die mittlere Detektionsrate sowie die
zugehörige Standardabweichung für alle 30 Probanden genannt. Der Eindruck eines signifikanten
Einflusses der Bedingungen bestätigte sich bei statistischer Prüfung (geringere Detektionsrate bei
schnellen Bewegungen).
Zusammenfassend konnte bei gesunden Kontrollpersonen eine Spiegelaktivität während
willkürlicher Fingerbewegungen nachgewiesen werden. Sie kam tendenziell mit zunehmender
Frequenz der Willküraktivität weniger häufig vor (geringere Detektionsrate) und nahm mit
zunehmender Willkürkraft im Ausmaß (SQ) ab. Insgesamt war das Ausmaß der Spiegelaktivität der
Kontrollpersonen gering und variierte nicht zwischen der bevorzugten und nicht-bevorzugten Hand.
38
4.3 Transkranielle elektromagnetische Stimulation
4.3.1 Lage des Handareals
Die 22 gesunden Probanden der Kontrollgruppe (TCS01-TCS22, Altersmedian
26 Jahre) zeigten eine Reizschwelle um 40% der maximalen Stimulatorleistung für EMG-Antworten
im kontralateralen Thenar, mit nur geringfügiger Variation um diesen Wert
(Tab. VI, Seite 103).
Die interindividuelle Variabilität in der Ausdehnung der kortikalen Repräsentation der Hand
war dagegen deutlich und besonders gut an den Unterschieden in der Zahl erregbarer Punkte zu
erkennen. Deren Lage differierte zudem zwischen der linken und der rechten Hemisphäre eines
Probanden, ebenso wie die Lage der Punkte mit optimalen Reizantworten. In den meisten der 44
untersuchten Hemisphären fand sich nur ein einzelner optimaler Punkt mit höchster Amplitude bzw.
kürzester Latenz, fünf bzw. acht Hemisphären zeigten zwei Optima (Tab. VI, Seite 103). Trotz der in
der Mittellinie verwendeten maximalen Reizstärke (100%) lagen hier in keinem Fall erregbare
Punkte.
Kortikale Reizorte mit Thenar-EMG-Antworten
auf elektromagnetische Stimulation bei 22 Probanden
(rechte Hand: blau - linke Hand: rot)
n=15
n=10
n=5
6cm
4cm
2cm
0cm
-2cm
-4cm
-6cm
7cm
5cm
3cm
Abbildung 18
Kartierung des kortikalen Handareals durch
elektromagnetische Reizung definierter Punkte der
Schädeloberfläche an der Reizschwelle bei 22
Probanden:
Dargestellt ist die Häufigkeitsverteilung der
Reizorte mit Thenar-Antworten (Koordinatennetz
entsprechend den Abb. 13 und 14, z-Achse:
Auftretenshäufigkeit).
Nicht erklärt ist, warum für die rechte Hand mehr
Reizpunkte (n=83) vorhanden sind als für die linke
(n=68; vgl. Tab. VI, Seite 103).
0cm
-3cm
-5cm
-7cm
Um das kortikale Handareal auch ohne die aufwendige Kartierung untersuchen zu können,
wurde seine nach anatomischen Daten [75,148] festgelegte Position überprüft. Dazu wurde in der
Kontrollgruppe die Häufigkeit bestimmt, mit der Punkte an der Schädeloberfläche erregbar waren
(Abb. 18). Die Wahrscheinlichkeit für den Erhalt einer Reizantwort im kontralateralen Thenar war
bei Stimulation 5cm links bzw. rechts von Cz am höchsten. Somit wurde die pragmatische
Gleichsetzung dieses Punkts mit dem kortikalen Handareal beibehalten. In den untersuchten linken
39
Hemisphären war dieser Punkt mit der Position identisch, von der aus am häufigsten die höchste
Amplitude bzw. die kürzeste Latenz der Reizantworten zu erhalten war. In den rechten Hemisphären
bestand eine Verschiebung um 2cm nach frontal (Abb. 19). Die Optima von Amplitude und Latenz
waren nicht bei jedem Probanden gleich lokalisiert, sondern lagen um bis zu 5cm voneinander
entfernt (Tab. VII, Seite 104). In der Gesamtgruppe stimmten die Optima aber gut überein (Abb.
19).
Zur Beschreibung der Symmetrie der Repräsentation wurde eine Spiegelung der beiden
Hälften der "Reizkarte" eines Probanden um die Mediansagittallinie durchgeführt und ermittelt, wie
viele erregbare Punkte der beiden Hemisphären miteinander zur Deckung gebracht werden konnten
(Tab. VII, Seite 104). In keinem Fall bestand völlige Deckungsgleichheit. Üblicherweise waren zwei
bis vier Punkte nicht zur Deckung zu bringen, in einem Fall waren es zehn Punkte (TCS07). Darüber
hinaus wurden in den aufeinander abgebildeten Hemisphären die maximalen Abstände zwischen den
Punkten mit optimaler Reizantwort errechnet. Symmetrie war auch hier ungewöhnlich: im Mittel wich
die Lage der optimalen Reizpunkte um etwa 2cm ab, vereinzelt um bis zu 6cm (TCS21).
Verteilung der kortikalen Reizorte mit optimalen Antworten
Optima der Amplituden im Thenar-EMG
(rechte Hand: blau - linke Hand: rot )
n=9
Optima der Latenzen im Thenar-EMG
n=9
n=6
n=6
n=3
6cm
4cm
2cm
0cm
-2cm
-4cm
-6cm
n=3
7cm
5cm
3cm
0cm
-3cm
-5cm
-7cm
6cm
4cm
2cm
0cm
-2cm
-4cm
-6cm
7cm
5cm
3cm
0cm
-3cm
-5cm
-7cm
Abbildung 19
Kartierung des kortikalen Handareals bei 22 gesunden Erwachsenen: links Häufigkeitsverteilung der
Reizorte mit höchster Amplitude, rechts Reizorte mit kürzester Latenz der Thenar-Antwort
40
4.3.2 Kortikomotorische Latenz zum Thenar
Zur Ermittlung von Normwerten der kortikomotorischen Latenz (KML) wurden die Befunde
an den 22 bisherigen und zwei zusätzlichen Probanden verwertet. Die Reizschwelle an den beiden als
repräsentativ ermittelten Reizpunkten (5cm lateral von Cz) variierte zwischen 40% der
Stimulatorleistung (bei 68% der 44 untersuchten Hemisphären) und maximal 60% der
Stimulatorleistung. Tabelle VIII (Seite 105) zeigt die Werte von KML für Stimulation an der
Reizschwelle, bei 20% überschwelliger Reizung sowie bei maximaler Reizstärke (100%
Stimulatorleistung). Die Varianzanalyse [81] ergab keinen signifikanten Unterschied zwischen den
Bedingungen "Reizung an der Schwelle, überschwellig und maximal" oder zwischen links- und
rechtshemisphärischer Stimulation. Deswegen wurden alle 120 Meßwerte zusammengefaßt und der
Normbereich der KML zum kontralateralen Thenar mit 17,31ms bis 24,78ms errechnet
(Normalwert 21,04ms ± dreifache Standardabweichung von 1,25ms). Für die Latenzdifferenz von
KML bei linkshemisphärischer und bei rechtshemisphärischer Reizung (52 Hemisphärenpaare) ergab
sich ebenfalls kein Hinweis auf eine Abhängigkeit von der gewählten Reizintensität: normal ist hier der
Bereich von 0ms bis 3ms. Daß KML und Körpergröße zusammenhängen, überrascht nicht (vgl.
Abb. 25, 43, 54; Seiten 54, 67, 78; Korrelationskoeffizient aber nicht größer als 0,18).
4.3.3 Ipsilaterale Reizantworten im Thenar
Bei den Kontrollpersonen war zum Zeitpunkt der normalen Reizantwort auch bei maximaler
Reizstärke und maximal möglicher Signalverstärkung (100µV/Div.) kein Reizeffekt im ipsilateralen
Thenar zu erkennen. Bei einzelnen Probanden traten bei maximaler Stimulation kleinamplitudige
ipsilaterale Potentiale mit deutlichem Abstand nach der normalen Reizantwort auf (Abb. 20).
Reproduzierbar wurden sie bei vier der 24 Kontrollpersonen (6 Hemisphären) beobachtet. Die
Latenz betrug zwischen 53,2ms und 73,6ms, die Amplitude zwischen 0,02mV und 0,18mV. Unter
Bezug auf den Maximalwert, den die Thenar-Antwort annehmen konnte, waren die Amplituden bei
ipsilateraler Reizung sehr niedrig (0,3% bis 3,4% des Maximum, Tab. 3).
41
Abbildung 20
Späte ipsilaterale Reizantwort bei einer Kontrollperson:
TCS17 zeigte nach Reizung des rechten kortikalen Handareals mit maximaler Intensität eine ipsilaterale
Antwort langer Latenz (58,8ms) und niedriger Amplitude (0,32% der normalen Antwort im linken Thenar).
Solche späten ipsilateralen Antworten gelten nicht als abnorm. Bei TCS17 war sie nur einseitig zu
beobachten. Ipsilaterale Antworten kurzer Latenz kamen bei Kontrollpersonen nicht vor.
Als wesentlich ist festzuhalten, daß bei Normalpersonen auch unter maximaler Reizung des
kortikalen Handareals einer Hemisphäre keine simultanen Reizantworten im ipsilateralen Thenar
auftraten. Die seltenen, variabel ausgeprägten ipsilateralen Reizeffekte hatten eine Latenz von
mindestens dem Doppelten der normalen Leitungszeit.
Reizantworten nach Kortexstimulation ipsilateral
Proband
Kürzeste Latenz (ms)
Höchste Amplitude (%)
Thenar rechts
Thenar links
Thenar rechts
Thenar links
TCS13
53,2
keine Antwort
3,38
keine Antwort
TCS16
62,2
59,0
0,82
1,30
TCS17
58,8
keine Antwort
0,32
keine Antwort
TCS21
73,6
73,0
1,59
1,70
Tabelle 3
Latenz und Amplitude der nur bei vier Kontrollpersonen beobachteten ipsilateralen Reizantworten
(Amplitude: prozentualer Anteil an der Maximalamplitude durch kontralaterale Reizung)
42
5 BEFUNDE BEI PERSISTIERENDEN SPIEGELBEWEGUNGEN
Sieben Patienten mit spiegelsymmetrischen Mitbewegungen ohne weitere Auffälligkeiten
nahmen an der Studie teil (PSB01-PSB07). Bei systematischer Untersuchung von Patienten mit
neurogenetischen Syndromen konnten sieben weitere Fälle identifiziert werden (PSB08-PSB14).
Die Patienten nannten als wesentliche Beeinträchtigung Situationen, in denen eine Hand aktiv
ist, während die andere ruhig gehalten werden soll, z.B. wenn diese einen Behälter mit Flüssigkeit
hält. So schilderte ein Patient, von Beruf Maler, daß er in seiner Lehrzeit oft Farbe aus dem Eimer
verschüttete, wenn er gleichzeitig auf der anderen Seite den Pinsel führte (PSB04). Mehrere
berichteten vom Ausschütten eines Milchglases, während sie mit der anderen Hand kraftvoll die
Kühlschranktüre verschlossen (PSB03-PSB06). Aktivitäten beider Hände mit gegenläufigem Ablauf,
wie sie neben dem Klavierspiel oder Schreibmaschineschreiben auch das Binden der Schuhe
erfordert, sind durch die unwillkürliche Tendenz zu gleichläufigen Bewegungen meist deutlich
erschwert. Überraschenderweise scheinen aber einige Betroffene Musikinstrumente auch bei
gegenläufigen Bedingungen mit einigem Geschick spielen zu können, wobei ein ausgesprochener
Übungseffekt bestehe (PSB01, PSB06, PSB11). Vielfach berichteten (PSB04) oder zeigten die
Patienten (PSB05-PSB07), daß sie die störenden Mitbewegungen durch eine maximale
Muskelanspannung der "Spiegelhand" unterdrücken (z.B. beim Schreiben), im Gefolge klagten sie
über muskuläre Verspannungen. Als störend empfänden die Patienten mit Spiegelbewegungen auch
die irritierten Blicke von Beobachtern, die ihnen z.B. beim einhändigen Kämmen oder Knöpfen
zusehen. Sie erwähnten auch Auseinandersetzungen in der Schulbank, wenn die "Spiegelhand" beim
Schreiben und Zeichnen zum Nachbarn wanderte (PSB06).
Im Befund waren stets die oberen Extremitäten mit distaler Betonung betroffen.
Ausnahmsweise zeigten sich auch Spiegelbewegungen an den Beinen, mit Beschränkung auf die
Zehen (PSB03, PSB04, PSB06, PSB12). Insgesamt besteht eine interindividuelle Variabilität in der
Intensität der Spiegelbewegungen und ihrer Ausbreitung auf verschiedene Muskelgruppen und damit
ein unterschiedlicher Grad von Alltagsbehinderung. Die Variabilität erschien unabhängig von der
Patientengruppe
(autosomal
erbliche
Spiegelbewegungen
oder
Spiegelbewegungen
bei
neurogenetischen Syndromen).
43
5.1 Patienten
5.1.1 Autosomal-dominant vererbte Spiegelbewegungen
Anlaß zur Untersuchung bei diesen Patienten war nur ausnahmsweise ein Wunsch nach
ärztlicher Betreuung. Lediglich zwei Patienten suchten gezielt medizinische Hilfe, da der ebenfalls
betroffene Vater eine Behinderung des Sohnes in der handwerklichen Ausbildung fürchtete und eine
Behandlung
wünschte
(PSB03
und
PSB04).
Ein
Medizinstudent
hatte
die
eigenen
Spiegelbewegungen und die seines Vaters im Anschluß an eine neurologische Vorlesung als
Besonderheit vorgestellt (PSB01 und PSB02). Im Verlauf der Untersuchungen identifizierte er durch
eigene Beobachtung eine Krankenschwester als ebenfalls betroffen (PSB07). In einem Fall (PSB05)
waren die Spiegelbewegungen anläßlich der Musterung aufgefallen und kasuistisch mitgeteilt worden
[73]. Da Spiegelbewegungen in gewissem Ausmaß unterdrückt und kompensiert werden können,
scheinen sie kaum zum Arzt zu führen. Zudem sind sie eine lebenslang, oft familiär bestehende
Besonderheit und führen zu entsprechender Gewöhnung. Im Folgenden sind die eigenen Fälle auf der
Grundlage der ausführlichen klinischen Untersuchung kasuistisch dargestellt. Als orientierender
psychometrischer Test wurde der Zahlenverbindungstest, ZVT [123], zur Bewertung der kognitiven
Verarbeitungsgeschwindigkeit durchgeführt (angegeben als Prozentrang, PR).
♦ PSB01: Medizinstudent, der mehrfach im Alter zwischen 21 und 29 Jahren untersucht wurde, berichtete über
Spiegelbewegungen seit Kindheit bei sonst unauffälliger Entwicklung, spielt Klavier und Gitarre. Rechtshänder mit
anfänglich weniger deutlicher Handpräferenz: LQ = +82, im Verlauf LQ = +100. Im Befund Spiegelbewegungen an beiden
Armen mit Zunahme von proximal nach distal. Betroffen sind: Schulterhebung, Abduktion, Beugung und Streckung der
Arme, Pronation und Supination der Unterarme, Flexion und Extension der Hände, sämtliche Fingerbewegungen
(Abduktion, Adduktion, Flexion, Extension). Distale Spiegelbewegungen links deutlicher als rechts. Sonst völlig
unauffälliger klinisch-neurologischer Befund, keine kontralateralen Mitbewegungen an den Beinen oder bei einseitiger
Innervation der Gesichtshälften, keine Spiegelbewegungen bei passiver Bewegung einer oberen Extremität, keine
gekreuzten Muskeleigenreflexe, normales Benennen bei taktiler Exploration mit rechter bzw. linker Hand.
Überdurchschnittliche kognitive Verarbeitungsgeschwindigkeit (ZVT-PR 95). Bei der Mutter und den beiden Schwestern
wurde eine central-core-Myopathie diagnostiziert, bei PSB01 fand sich kein entsprechender EMG-Hinweis.
♦ PSB02: Vater von PSB01, Physiklaborant, Rechtshänder (LQ=+82, bei Nachuntersuchung LQ=+100), mit
Spiegelbewegungen seit Kindheit, untersucht im Alter zwischen 50 und 56. Spiegelbewegungen bei Beugung und Streckung
der Arme, Pronation und Supination der Unterarme, bei Flexion und Extension der Hände, Abduktion, Adduktion, Flexion
und Extension der Finger. Spiegelbewegungen nach distal zunehmend und links deutlicher als rechts. Sonst unauffälliger
klinisch-neurologischer Befund, keine kontralateralen Mitbewegungen an den Beinen, keine Spiegelbewegungen bei
passiver Bewegung, ZVT PR 54. In der Familie seien keine weiteren Fälle bekannt.
♦ PSB03: Schüler, der im Alter zwischen 11 und 16 untersucht wurde, unauffällige Vorgeschichte bis auf die
Spiegelbewegungen seit frühester Kindheit. Diese störten vor allem beim Zeichnen und Schreiben, auch durch Schmerzen
bei längerdauernder Anstrengung. Von anfänglich ausgeprägter Rechtshändigkeit zeigte sich ein Wechsel der
Handpräferenz zu mäßiger Linkshändigkeit (LQ=+80 mit11 Jahren, LQ=-45 mit 14 Jahren), Schreibhand unverändert
rechts. Beim Versuch des einseitigen Blinzelns stets Mitbewegungen des M. orbicularis oculi der Gegenseite.
Spiegelbewegungen an den oberen Extremitäten traten bei Willkürinnervation ohne Widerstand sowohl der rechten wie der
linken Seite auf: bei Beugung und Streckung im Ellenbogen, bei Pronation und Supination des Unterarms (bei diesen
44
Bewegungen am linken Arm weniger ausgeprägt als am rechten), beim Beugen, Strecken und Spreizen aller Finger, bei
sequentieller Opposition des Daumens mit den anderen Fingern, bei Beugung und Streckung einzelner Finger (klinisch bei
diesen Bewegungen seitengleiche Ausprägung der Spiegelbewegungen). An den unteren Extremitäten waren
Spiegelbewegungen nur bei Extension der Großzehe gegen Widerstand und inkonstant zu beobachten. Übriger klinischneurologischer Befund und Röntgendiagnostik der Halswirbelsäule unauffällig.
♦ PSB04: Vater von PSB03, Maler, Rechtshänder (LQ=+100), untersucht im Alter von 50 bis 54. Die Spiegelbewegungen
seien beim Zeichnen in der Schule und in der Lehrzeit störend gewesen. Das Harmonium-Spiel habe er nicht zu erlernen
vermocht. Schreibmaschine schreiben und Klavierspielen könne er nur, wenn er es mit einer Hand alleine mache. Durch
intensive Muskelanspannung der "Spiegelhand" könne er die unerwünschten Bewegungen verhindern. Die
Spiegelbewegungen seien am deutlichsten, wenn er rechts die Faust mache oder den Unterarm drehe, in der linken Hand
seien sie stärker als in der rechten. Diese Angabe bestätigte sich bei der klinischen Untersuchung. Willkürlich nicht
unterdrückbare Spiegelbewegungen traten auf bei einseitigen Willkürbewegungen sowohl rechts wie links: Pronation und
Supination des Unterarms, Faustschluß, Fingerspreizen und sequentielle Opposition der Finger. An den Zehen sind
Spiegelbewegungen geringen Ausmaßen bei einseitiger Extension der Zehen sowie, deutlicher, bei Extension der Großzehe
gegen Widerstand zu beobachten (bei Willkürbewegung des linken Fußes deutlicher). Einseitiges Blinzeln nur mit
Schwierigkeiten möglich. Sonst unauffälliger neurologischer Befund. Keine Spiegelbewegungen bei den Eltern, dem zweiten
Kind oder in der weiteren Familie. HWS-Röntgen normal.
♦ PSB05: Programmierer, untersucht im Alter von 32 bis 36, Rechtshänder (LQ=+66). Die selbst betroffene Mutter
(PSB06) habe seine Spiegelbewegungen bereits in allerfrühester Kindheit bemerkt. Im Alltag sei er beim Schreiben durch
zunehmende Muskelverkrampfung der zur Unterdrückung der Spiegelbewegungen angespannten linken Hand gestört. Er
könne nicht Kraulschwimmen, mit Schwierigkeiten spiele er Rhythmusgitarre (nicht Sologitarre) und mit größter
Anstrengung auch etwas Klavier, wobei aber eine Verbesserung durch Üben eintrete. Spiegelbewegungen sind zu
beobachten bei Beugen der Arme im Ellenbogen ohne Widerstand (im rechten Arm deutlicher), bei Pronation und
Supination des Unterarms, beim Beugen und Spreizen einzelner Finger oder aller Finger zusammen, bei sequentieller
Fingeropposition, sehr deutlich beim "Schnipsen" des rechten oder linken Zeigefingers. Einseitiges Blinzeln nur mit
Schwierigkeiten möglich. Keine Spiegelbewegungen an den unteren Extremitäten, auch sonst unauffälliger neurologischer
Befund, einschließlich Geruchssinn, ZVT PR 66.
♦ PSB06: ehemalige Büroangestellte, 56 Jahre alt, Rechtshänderin (LQ=+82), Hyperurikämie, Diabetes mellitus,
abgelaufener Herzinfarkt. Beim beidhändigen Maschineschreiben müsse sie besonders sorgfältig sein, beim
Stenographieren seien die Spiegelbewegungen der linken Hand sehr störend gewesen und hätten mit dem Schreibtempo
zugenommen. Spiegelbewegungen seien auch an den Füßen vorhanden und würden das Koordinieren des Gas- und
Kupplungspedals, vor allem beim Rückwärtsfahren, sehr schwer machen, dagegen sei das Treten der Pedale beim
Radfahren problemlos. Die Ausprägung der Spiegelbewegungen an den oberen Extremitäten entsprach der Ausprägung
beim Sohn, auch in Bezug auf die Seitenbetonung beim Beugen im Ellenbogen (im rechten Arm vorhanden, links fraglich).
Allerdings bestanden bei ihr Spiegelbewegungen auch an den unteren Extremitäten (Bewegungen im Sprunggelenk, nicht
sicher bei Zehenbewegungen). Einseitiges Blinzeln war am linken Auge nur mit Schwierigkeiten, rechts kaum möglich.
Sonst unauffälliger neurologischer Befund, einschließlich Geruchssinn, ZVT PR 27. Möglicherweise habe auch eine Tante
an Spiegelbewegungen gelitten, weitere Fälle in der Familie nicht bekannt.
♦ PSB07: Krankenschwester, untersucht im Alter von 21 bis 28, Linkshänderin (LQ=-82, im Verlauf -100)
Spiegelbewegungen seit Kindheit, auch bei der ebenfalls linkshändigen Mutter, die sich leider nicht zur Untersuchung
vorstellte. Motorische Entwicklung langsamer als bei Altersgenossen, sonst unauffällige Vorgeschichte. Beidhändiges
Maschineschreiben und Gitarrespielen falle ihr schwer, Spiegelbewegungen vor allem distal und in der rechten Hand
deutlicher als in der linken. Spiegelbewegungen traten auf bei Abduktion des Oberarms und beim Beugen im Ellenbogen
gegen Widerstand, beim Beugen der Finger (einzeln oder beim Faustmachen). Gegenläufige Bewegungen der oberen
Extremitäten (alternierendes Klopfen links und rechts) sind proximal, aus dem Ellenbogen heraus, gut möglich, schwerer
bei distalen Bewegungen (Klopfen aus dem Handgelenk, am schwersten mit dem Zeigefinger), da hier eine Tendenz zu
einem gleichläufigen Bewegungsmuster auftritt. Unmöglich sind gleichgerichtete "Tonleitern" (simultane Beugung von
Kleinfinger links/Daumen rechts, Ringfinger links/Zeigefinger rechts usw.). Inkonstant war bei Großzehenextension gegen
Widerstand eine Adduktion beider Daumen als unwillkürliche Mitbewegung zu beobachten, nicht aber der Zehen der
Gegenseite. Beim einseitigen Blinzeln kam es zu Mitbewegungen der Gegenseite, nicht beim einseitigen Verziehen des
Mundwinkels. Übriger neurologischer Befund, einschließlich Riechvermögen normal, ZVT PR 79. In der weiteren Familie
keine Fälle von Spiegelbewegungen bekannt.
Persistierende Spiegelbewegungen imponieren als klinisch abgrenzbares Syndrom. Bei
Normalpersonen können zwar leichte Mitbewegungen vorkommen, sie überschreiten aber nicht den
45
Grad 2 unserer Skala: soweit vorhanden, sind sie inkonstant und erschöpflich. Im Gegensatz dazu
waren die Spiegelbewegungen der Patienten PSB01-PSB07 pathologisch: sie waren konstant
vorhanden, nicht unterdrückbar und sehr augenfällig (Grad 3). Sie waren nur bei Willkürbewegungen
zu beobachten. Bei passiver Bewegung zeigten sie sich nicht, auch bestanden keine gekreuzten
Muskeleigenreflexe.
Trotz
einer
gewissen
Möglichkeit
zur
Modulation
konnten
die
Spiegelbewegungen nicht vollkommen unterdrückt werden. Sie sind reziprok, da sie sowohl bei
Willkürbewegungen der rechten als auch der linken Seite auftreten. Die Reziprozität der
Spiegelbewegungen ist nicht vollständig, da manche Patienten eine auch klinisch zu beobachtende
Seitenbetonung berichten (deutlichere Ausprägung bei Willkürinnervation der Vorzugshand in den
Fällen PSB01, PSB02, PSB04 und PSB07).
Abbildung 21
Kraftkurvendokumentation bei Patient PSB01, der einseitig rasche willkürliche Kraftwechsel des
Zeigefingers gegen den am Tisch fixierten Kraftaufnehmer ausführte:
In der ersten Aufgabe (obere Hälfte der Abbildung) war der Versuchsaufbau für die aktive und die nichtaktive Hand identisch. Es wurden die Kräfte an den Zeigefingern ("DII rechts" und "DII links") gemessen.
Diese zeigten eine gut synchronisierte Spiegelaktivität (mit SQ von 34,4 bzw. 86,2%).
In der zweiten Aufgabe (untere Hälfte der Abbildung) wurden die unwillkürlichen Kräfte an den Ringfingern
("DIV") aufgezeichnet, die zu den Willküraktionen der Zeigefinger nur minimale unwillkürliche Aktivität
zeigten ("SQ" 4,2% bzw. 0,8%).
Die Verteilung der Spiegelbewegungen beschränkte sich bei den meisten Patienten auf die
oberen Extremitäten mit distaler Betonung. In Einzelfällen (PSB03, PSB04, PSB06) waren auch die
unteren Extremitäten, meist inkonstant, betroffen.
46
Eine mögliche Beteiligung der Gesichtsmuskulatur (z.B. PSB12) war schwer zu beurteilen, da
zahlreiche Kontrollpersonen nicht einseitig isoliert blinzeln können.
Bemerkenswert war die Symmetrie der Bewegungen: die Spiegelaktivität breitete sich nur
geringfügig in nicht-homologe Muskeln kontralateral zur Willküraktivität aus. Beispielsweise war bei
Bewegung des Zeigefingers eine Spiegelbewegung des gegenseitigen Zeigefingers zu beobachten; die
unwillkürliche Aktivität des Ringfingers war demgegenüber minimal (Abb. 21). Nur ausnahmsweise
war eine Ausbreitung in nicht-homologe Muskeln deutlicher: so innervierte PSB07 inkonstant auch
die beiden Daumen, wenn sie die rechte oder linke Großzehe gegen Widerstand streckte.
Massenbewegungen wie bei zentralen Paresen waren bei unseren Patienten nie zu beobachten.
Abbildung 22
Beidseitige Ableitung des Oberflächen-EMG vom Thenar beider Seiten bei einem Patienten mit
persistierenden Spiegelbewegungen (PSB01):
Die obere Hälfte der Abbildung zeigt eine tonische Willkürabduktion des rechten bzw. linken Daumens.
Dabei war ein gleichzeitig einsetzendes und gleichzeitig endendes EMG-Signal vom Daumenballen der
Gegenseite abzuleiten. In der unteren Bildhälfte sollte der Patient eine Serie von raschen phasischen
Innervationen nur einer Hand ausführen. Auch unter dieser Bedingung traten simultane und annähernd
gleichamplitudige spiegelbildliche EMG-Signale auf.
Die in einigen Fällen durchgeführte EMG-Dokumentation mit zweikanaliger Ableitung
simultan von der rechten und linken Hand bestätigte die klinischen Beobachtungen. Bei Aufforderung
zu einseitiger Willkürinnervation traten zugleich mit den Muskelpotentialen der willkürlich bewegten
47
Seite auch unwillkürliche Potentiale der Gegenseite auf (Abb. 22). Spiegelbildliche EMG-Aktivität
war sowohl bei längerdauernder, "tonischer" Innervation, als auch bei kurzdauernder, "phasischer"
Willkürinnervation vorhanden. Mit ihrem Ende endete auch die Spiegelaktivität. Bei repetitiven
Bewegungen über mehr als eine Minute zeigte sie keine Abnahme.
Durch quantitative Auswertung des EMG vom rechten und linken Musculus extensor
digitorum communis (EDC) während willkürlicher Hebung des Mittelfingers war ein Vergleich mit
Kontrollpersonen möglich (Methodik: Seite 31). Zur Bewertung wurde ein Quotient berechnet
(Verhältnis zwischen dem EMG, wenn der EDC "Spiegelmuskel" war, und dem EMG, wenn er
"Willkürmuskel" war; Abb. 23). Gesunde Erwachsene zeigten eine unwillkürliche Aktivität von
höchstens 3% kontralateral zur Willkürinnervation, in der Regel lagen ihre Werte um 1%. Bei den
Patienten lag der Quotient im Bereich über 10%, maximal bei 68%. Lediglich eine Patientenhand
(rechte Hand von PSB02, Pfeil in Abb. 23) zeigte Werte im Bereich der Kontrollen, die
Spiegelaktivität der anderen Hand (28%) war aber eindeutig abnorm.
Spiegelaktivität im Elektromyogramm
PSB1
PSB2
PSB3
PSB4
PSB5
PSB7
K1
K2
K3
K4
K5
K6
%
100
0,0
0
1
1% ,1% %
10% 100
%
1% 0,1% ,01%
10%
0
Mitbewegungen linke Hand
Mitbewegungen rechte Hand
(rechte Hand aktiv)
(linke Hand aktiv)
Abbildung 23
Ausprägung der Spiegelaktivität bei
Hebung des Mittelfingers durch sechs
Patienten mit persistierenden Spiegelbewegungen (PSB1-PSB5 und PSB7,
obere Hälfte der Abbildung) und sechs
Kontrollpersonen (K1-K6):
Die Spiegelaktivität wurde aus dem
Oberflächen-EMG des M. extensor
digitorum communis (EDC) beider Seiten
quantifiziert: der Prozentwert auf der
logarithmischen
Skala
gibt
das
Verhältnis zwischen der Aktivität des
linken bzw. rechten EDC als "Spiegelmuskel"
zu
seiner
Aktivität
als
"Willkürmuskel" an.
Der Gruppenunterschied zwischen den
Patienten und den Kontrollpersonen ist
signifikant. Man beachte, daß bei
PSB02 die Spiegelaktivität der rechten
Hand (Pfeil) im Bereich der Ergebnisse
der Kontrollpersonen liegt.
Im Ausmaß der Spiegelaktivität unterschieden sich die Patienten signifikant von den
Kontrollpersonen. Der Gruppenunterschied beim Vergleich der kombinierten Werte beider Hände
und der Werte der linken Hand war signifikant (U-Test, p<0,01). Er war für die rechten Hände
aufgrund des "Ausreißers" von PSB02 etwas weniger deutlich (p=0,01). Ein Unterschied zwischen
48
der Spiegelaktivität der linken und der rechten Hand bestand weder für die Gruppe der Patienten
noch für die Kontrollen (Wilcoxon-Test, p>0,10).
Abbildung 24
Bei Patientin PSB06 mit persistierenden Spiegelbewegungen wurde die Schädeloberfläche jeweils mit
einer überschwelligen Intensität von 80% stimuliert (Reizschwelle bei C3: 60%). Dargestellt sind die
superponierten EMG-Kurven vom rechten bzw. linken Thenar (jeweils obere bzw. untere Kurve eines
Paares), die bei dreifacher Stimulation der mit einem schwarzen Punkt markierten Position auf der
Schädeloberfläche (hier in Aufsicht) abzuleiten waren.
Wenn Reizeffekte erzielt wurden, traten die Muskelantworten fast in jedem Fall sowohl im kontralateralen
als auch im ipsilateralen Daumenballen mit etwa gleicher Amplitude auf (vgl. Abb. 35, Seite 65). Der
charakteristische Befund abnormer ipsilateraler Reizantworten (Pfeile) war bei allen sieben Patienten mit
autosomal-dominant vererbten Spiegelbewegungen zu erheben. Es bestand eine interindividuelle
Variabilität im Verhältnis der Amplituden zwischen der ipsilateralen und der kontralateralen Muskulatur.
Bei transkranieller Stimulation des motorischen Kortex zeigten die Patienten nicht nur
Antworten im kontralateralen Thenar, sondern dazu simultane Reizantworten im ipsilateralen Thenar.
Diese abnormen, bei keiner Kontrollperson beobachteten ipsilateralen Reizantworten waren sowohl
bei Stimulation der linken Hemisphäre als auch der rechten Hemisphäre auszulösen (Abb. 24). Diese
49
Befunde stimmten mit den Beschreibungen aller bisher untersuchten Fälle überein [24,29,31,42,162].
Sie werden später genauer analysiert (Seite 63). Zuvor wird dargestellt, wie diese charakteristische
Eigenart von persistierenden Spiegelbewegungen als Ergänzung des klinischen Befundes verwendet
wurde, um bei der Untersuchung von Patienten mit neurogenetischen Syndromen die ebenfalls davon
Betroffenen zu identifizieren.
Bis auf PSB03, bei dem ein Wechsel der Handpräferenz im Alter zwischen 11 und 14
beobachtet wurde, war in allen Fällen eine eindeutige Händigkeit festzustellen. Entgegen einer
vorschnellen Erwartung besteht bei persistierenden Spiegelbewegungen keine Vorzugs- oder
Leistungsäquivalenz der Hände. Auch ein Zusammenhang mit Spiegelschrift scheint nicht zu bestehen,
da bis auf die Linkshänderin PSB07 die Patienten nicht spiegelverkehrt schreiben konnten - weder
mit der linken noch der rechten Hand. Unter den sonst unauffälligen klinisch-neurologischen
Befunden ist noch hervorzuheben, daß sensible Reize stets auf die richtige Körperseite lokalisiert
wurden, also keine Allästhesie [86] bestand.
Persistierende Spiegelbewegungen ohne weitere Auffälligkeiten können beide Geschlechter
betreffen (hier: fünf Männer, zwei Frauen). Das familiäre Auftreten spricht für eine genetische
Komponente. Wegen der Vererbung von Vätern auf Söhne (PSB01/PSB02, PSB03/PSB04) ist der
bereits bekannte autosomal-dominante Erbgang zu bestätigen [129].
5.1.2 Neurogenetische Syndrome mit Spiegelbewegungen
Wegen der aus der Literatur bekannten Assoziation von Spiegelbewegungen mit primärem
hypogonadotropem Hypogonadismus, Klippel-Feil-Syndrom oder Duane-Syndrom wurde bei
diesen Erkrankungen systematisch nach motorischen Auffälligkeiten gesucht.
5.1.2.1 Kallmann-Syndrom und idiopathischer hypogonadotroper Hypogonadismus
Im Rahmen einer gemeinsamen Studie zur Klinik und Genetik des angeborenen
hypogonadotropen Hypogonadismus wurden insgesamt 43 Patienten von der Medizinischen Klinik
Innenstadt (PD Dr. J. Schopohl), der Medizinischen Klinik II Klinikum Großhadern (Arbeitsgruppe
Prof. Dr. K. Mann), dem Max-Planck-Institut für Psychiatrie (PD Dr. G. Stalla) und der Abteilung
für Pädiatrische Genetik der Kinderpoliklinik (Dr. B. Heye, Dr. Th. Meitinger) zur Untersuchung
zugewiesen.
50
In der Regel hatten die Patienten wegen Ausbleibens der Pubertät einen Arzt aufgesucht. Die
Diagnose des angeborenen hypogonadotropen Hypogonadismus beruhte auf dem Befund niedriger
Testosteron-Spiegel, die durch das hypothalamische Releasing-Hormon (100µg GnRH i.v.) nicht zu
steigern waren, und auf dem Ausschluß von strukturellen Läsionen des Zwischenhirns [139]. Am
Institut für Medizinische Psychologie (PD Dr. M. Laska, PD Dr. R. Hudson) wurden mit dem
"Münchner Geruchstest" Detektionsschwellen für Gerüche und die Fähigkeiten zur Unterscheidung
ihrer Qualität und ihrer Intensität, zu ihrer Identifikation, ihrem Wiedererkennen und ihrer
hedonischen Bewertung unter Verwendung von Riechflaschen untersucht.
Der Test ermöglichte eine Unterteilung der Gruppe in 26 Patienten mit Kallmann-Syndrom
(gestörtes
Riechvermögen)
und
17
Patienten
mit
idiopathischem
hypogonadotropem
Hypogonadismus (normales Riechvermögen). Die Patienten mit Kallmann-Syndrom fielen besonders
in der Untersuchung ihrer Detektionsschwelle für reine Geruchsstoffe auf. Bis auf einen einzigen
(KS11) waren sie nicht in der Lage, unter drei Riechflaschen diejenige mit dem unverdünnten, rein
olfaktorischen Lavendelgeruch (22,5g Linalool in 1 l Diäthylphthalat) zu identifizieren. KS11
scheiterte bei der nächsten Verdünnungsstufe der Substanz (Verdünnung im Verhältnis 1:5), die von
Normalpersonen ausnahmslos erkannt wird [76].
Korrelat der Riechstörung sind Fehlbildungen von Bulbus und Tractus olfactorius, meist
Aplasien. Diese können zusammen mit der fehlenden Ausbildung des Gyrus rectus und seines
begrenzenden Sulcus kernspintomographisch dokumentiert werden [163]. Auch auf andere
Gehirnmißbildungen wurde wegen ihres gelegentlichen Vorkommens bei hypogonadotropem
Hypogonadismus geachtet [115]. Hier war lediglich ein Patient (KS05, Kasuistik Seite 56) auffällig.
Ein weiteres Augenmerk galt den genetischen Grundlagen der Erkrankung. Aus der
Familienanamnese gab es Hinweise auf verzögerte Pubertät oder Riechstörung bei Angehörigen von
12 Patienten (Tab. IX, Seite 106). Die Kollegen der Pädiatrischen Genetik suchten ferner mit der
Methode der SSCP-Analyse ("single strand conformation polymorphism") nach Punktmutationen im
Gen KAL, das für das X-chromosomale Kallmann-Syndrom verantwortlich ist, und setzten die
Hybridisierungstechnik zur Erfassung von KAL-Deletionen ein [87].
Die Therapie zum Untersuchungszeitpunkt bestand bei der überwiegenden Mehrzahl in
intramuskulären Testosteron-Injektionen. Lediglich zwei Patienten nahmen Testosteron oral ein
(KS01 und KS02, der zusätzlich STH i.m. erhielt). Fünf Patienten wurden mit subkutanen pulsatilen
Injektionen von GnRH über eine tragbare Pumpe (IHH03, IHH17, KS06, KS13, KS24) behandelt,
die Patienten KS3 und KS8 erhielten humanes Choriongonadotropin. Zwei Patienten (KS16, KS23)
51
waren ohne Therapie. Die verbleibenden 32 Patienten erhielten Testosteron i.m. alle zwei bis sechs
Wochen. 36 Patienten bezeichneten sich als Rechtshänder, 3 als Linkshänder und 4 gaben
Beidhändigkeit an (allgemeine Befunde: Tab. X, Seite 107).
5.1.2.1.1 Klinische Beurteilung von Spiegelbewegungen
Klinisch zeigten nur 6 der 43 Patienten mit hypogonadotropem Hypogonadismus
pathologische Spiegelbewegungen (Skala: Tab. 1, Seite 19). Kein Patient mit idiopathischem
hypogonadotropem Hypogonadismus war betroffen, sondern in allen 6 Fällen lag ein KallmannSyndrom vor. Zur Veranschaulichung seien diese Patienten (PSB08-PSB13) kurz kasuistisch
vorgestellt. Bei den ersten Fällen handelte es sich um drei Brüder aus einer Familie mit Xchromosomalem Kallmann-Syndrom [37,108].
♦ PSB08 (KS01): 14jähriger Schüler, wegen einer Legasthenie besondere schulische Förderung, als Kleinkind Operation eines
Kryptorchismus beidseits, könne nur stärkste Gerüche wahrnehmen. Solange er sich erinnern könne, habe er
Mitbewegungen der Hände, insbesondere der Finger, bemerkt. Er spiele gut Flöte, könne problemlos Radfahren oder sich
die Schuhe binden, Händigkeit: LQ +100. Sp iegelbewegungen bei Bewegungen des rechten und des linken Armes, distal
betont (Finger und Hand am deutlichsten, bereits bei freien Bewegungen; bei Bewegungen im Ellenbogen- und
Schultergelenk nur bei maximaler Innervation gegen Widerstand), keine Mitbewegungen an Beinen, Füßen oder Zehen,
keine gekreuzten Reflexantworten, keine Allästhesie. Schwierigkeiten mit dem Benennen von Links und Rechts und dem
Zahlenlesen (Inversion zweistelliger Zahlen), was ihm auch im Mathematikunterricht Probleme bereite. Klinischneurologisch sonst lediglich eine geringe Exophorie und Mitbewegungen des Unterkiefers zur Seite bei seitlicher
Blickwendung.
♦ PSB09 (KS02): 16jähriger Schüler, bei dem endokrinologisch als einzigem der drei Brüder zusätzlich ein Mangel an
Wachstumshormon (Kleinwuchs, 149cm) besteht, deswegen spezifische Substitution. Gelegentlich bemerke er starke
Gerüche, wie den Geruch angebrannter Speisen. Spiegelbewegungen bei Bewegungen der rechten wie der linken oberen
Extremität, distal betont (nicht bei Bewegungen im Schulter- oder Ellenbogengelenk, bei freien Bewegungen, ohne
Widerstand des Untersuchers, deutlich bei Pronation und Supination des Unterarmes, bei Bewegungen im Handgelenk, bei
serieller Fingeropposition, beim Spreizen und Schnippen der Finger), Beine nicht betroffen, einseitiges Blinzeln
unmöglich. ZVT PR 2, verdächtig auf Verlangsamung der kognitiven Verarbeitungsgeschwindigkeit. Sonst unauffällig,
Rechtshänder (LQ +100).
♦ PSB10 (KS04):17jähriger Lehrling, Gelegentlich nehme er den Geruch von Ammoniak oder von Alkohol wahr, anderes
praktisch nicht. Spiegelbewegungen des Gegenarmes bei Bewegungen rechts wie links, distal betont, keine Mitbewegungen
an den unteren Extremitäten. Rechtshänder (LQ +100). Klinisch-neurologisch ferner sehr lebhafte Muskeleigenreflexe
(PSR links >> rechts), aber keine pathologischen Reflexe. Hochgradige Bewegungseinschränkung des linken Auges beim
Blick nach oben Mitte, oben links und oben rechts, bei den vertikalen Folgebewegungen Seitabweichen des Auges nach
außen, zusammenfassend einem Brown-Syndrom entsprechend. ZVT PR 12, kognitive Verarbeitungsgeschwindigkeit
fraglich verlangsamt.
♦ PSB11 (KS14): 25jähriger Elektriker mit unauffälliger Familienanamnese. Rechtshänder. Mit 8 Jahren Schiefhalsoperation
rechts (wohl Verlängerung des M. sternocleidomastoideus), verzögerte Pubertät, Riechstörung. Spiegelbewegungen seit
frühester Kindheit bekannt (z.B. beim Kratzen am Kopf), über die Jahre eher abnehmend und nie beeinträchtigend. Er
könne ohne Schwierigkeiten Seilklettern, Klavier oder Gitarre spielen oder mit einem Gewehr schießen. Spiegelbewegungen
träten jetzt vor allem unter Belastung auf, insbesondere bei Drehbewegungen der Unterarme. Bei horizontalen
Augenbewegungen gleichsinnige Bewegungen des Unterkiefers. Spiegelbewegungen insgesamt gering ausgeprägt, aber
erkennbar bei freien Bewegungen: Beugung im Ellenbogengelenk, Pronation und Supination der Unterarme, Spreizen und
serielle Opposition der Finger. Untere Extremität nicht betroffen, auch sonst unauffällig.
52
♦ PSB12 (KS12): 24jähriger Informatik-Student, Rechtshänder, der sich wegen im Alter von 18 noch nicht eingetretener
Pubertät erstmals vorgestellt hatte. Adoptiertes Kind, daher keine Familienanamnese. Virilisierung unter TestosteronTherapie, sonographisch Aplasie der rechten Niere. Er könne nur intensivste Gerüche wahrnehmen, merke aber nicht
einmal, wenn etwas anbrennt. Die seit frühester Kindheit bemerkten Spiegelbewegungen hätten ihn nie wesentlich
eingeschränkt. Flöte spielen sei ihm nicht, Seilklettern nur sehr erschwert möglich gewesen. Beim Maschineschreiben habe
er lediglich Probleme mit dem Setzen von Ring- und Kleinfinger. Bei allen Bewegungen der oberen Extremitäten traten
spontan Spiegelbewegungen (mit Betonung der distalen Muskulatur) auf, die im Schultergelenk bei Bewegungen gegen
Widerstand und bei Pronation und Supination der Unterarme noch deutlicher wurden. Auch der Lidschluß und isolierte
Mundwinkelbewegungen waren betroffen, hierbei kam es zusätzlich zu Mitbewegungen der Hände. Das Platysma links
konnte isoliert innerviert werden, während auf der rechten Seite keinerlei Bewegungseffekt erkennbar war. Auch bei
einseitigen Zehenbewegungen traten Spiegelbewegungen auf, insbesondere bei Innervation des Musculus extensor
digitorum brevis gegen Widerstand. Sonst unauffällig, ungekreuzte Muskeleigenreflexe.
♦ PSB13 (KS06): 19jähriger Konditor, im Kindesalter beidseitige Kryptorchismus-Operation, Diagnostik wegen verzögerter
Pubertät, derzeit pulsatile GnRH-Therapie über Pumpe, zwischenzeitlich Operation wegen Gynäkomastie beidseits. Daß
er nur sehr starke Gerüche wahrnehme, habe er bewußt erst mit 15 bemerkt, auch die Mutter habe ein schlechtes
Geruchsvermögen (mit dem Münchner Geruchstest bestätigt). Normale schulische Entwicklung. Spiegelbewegungen seien
ihm seit frühester Kindheit vertraut, er habe aber in der Schule Seilklettern können und fühle sich nicht behindert, spiele
kein Musikinstrument, kein Maschineschreiben. Kontinuierliche Spiegelbewegungen an den oberen Extremitäten bei
Bewegungen der Finger, Hände und Unterarme (Pronation/Supination) ohne Widerstand, Spiegelbewegungen im Ellbogenund Schultergelenk nur bei Willkürbewegungen gegen Widerstand; Beine und Gesicht nicht betroffen (kann einseitig
blinzeln und eine Mundhälfte verziehen). Sonst unauffällig, ungekreuzte Muskeleigenreflexe.
Besonders erwähnt werden müssen die Befunde eines Cousins (KS8) der drei genannten
Brüder mit Spiegelbewegungen bei Kallmann-Syndrom. Bei ihm zeigte sich nämlich weder klinisch
noch in der Kraftaufzeichnung pathologische Spiegelaktivität.
♦ KS08: 21jähriger Medizinstudent, bei dem ebenso wie bei seinen Cousins KS1, KS2 und KS4 eine Stopmutation in Exon 6
des KAL-Gens (Aminosäurenposition 262) nachgewiesen ist. Behandlung des hypogonadotropen Hypogonadismus
derzeit mit HCG, Anosmie für Linalool. Anamnestisch Pendelhoden im Kindesalter, unter endokrinologischer Therapie
normaler Verlauf der Pubertät; nebenbefundlich Myopie, Astigmatismus und invertierte Stellung beider Füße im
Kleinkindesalter. Klinisch-neurologisch unauffällig, keine pathologischen Spiegelbewegungen.
5.1.2.1.2 Transkranielle Kortexstimulation bei hypogonadotropem Hypogonadismus
Apparativ wurde bei den Patienten nach erfolgter Aufklärung, Ausschluß der
Kontraindikationen und mündlicher Einwilligung nach bilateralen Reizeffekten im Thenar gesucht. Bei
Minderjährigen gab ein Elternteil die Einwilligung zur transkraniellen elektromagnetischen Stimulation.
Es liegen Daten von insgesamt 38 Patienten vor (Tab. XI, Seite 108). Bei 4 Patienten war die
Untersuchung aus technischen Gründen nicht möglich, bei einem Patienten wegen Epilepsie.
53
Wie geschildert, wurde eine überschwellige Stimulation an den Punkten 5cm lateral von Cz
unter simultaner Ableitung des Oberflächen-EMG beidseits am Thenar vorgenommen (vergleiche
Seiten 31, 39ff.). Nach Möglichkeit wurden an diesen Punkten dreimal nacheinander gereizt (im
Einzelfall 1-5 Stimulationen). Bei Patienten mit fehlenden oder nur geringen Spiegelbewegungen (≤
Grad 2) wurde die maximale Reizstärke (100%) sowie die höchstmögliche EMG-Verstärkung (50100µV/Div.) des zur Reizung ipsilateralen EMG-Kanals verwendet, um auch gering ausgeprägte
Effekte nicht zu übersehen. Bei Patienten mit Spiegelbewegungen vom Grad 3 wurden erst die
Reizschwellen der kortikalen Stimulation ermittelt und die Effekte einer überschwelligen Reizung
(Schwelle plus 20%, in Einzelfällen auch maximale Stimulatorleistung) wurden ausgewertet.
Abbildung 25
Zusammenhang
zwischen
kortikomotorischer Latenz zum kontralateralen
Thenar (KML) und Körpergröße der
Probanden (Stimulation 5cm links und
rechts von Cz, daher zwei Werte pro
Fall):
30
28
Kortikomotorische Latenz (ms)
KS12
26
IHH10&11
24
22
20
18
16
145 150 155 160 165 170 175 180 185 190 195
Körpergröße (cm)
Die schwarzen Punkte bezeichnen die
Werte der gesunden Kontrollgruppe, die
gestrichelten Querlinien geben die obere
bzw. untere Normgrenze von KML an
(MW ± 3 Standardabweichungen).
Offene Kreise: Patienten mit idiopathischem hypogonadotropem Hypogonadismus (IHH), offene Vierecke:
Patienten mit Kallmann-Syndrom (KS).
Kreuz innerhalb des Vierecks: KallmannPatienten
mit
pathologischen
Spiegelbewegungen.
Bei den Patienten IHH10 und IHH11 sind
die
außerhalb
des
Normbereichs
liegenden Werte durch ihre Körpergröße
erklärt. Sicher pathologisch ist dagegen
der Befund bei KS12 (Pfeile).
Die kortikomotorischen Latenzen zum kontralateralen Thenar lagen im Wertebereich der
gesunden Kontrollgruppe (Abb. 25 und Tab. XI, Seite 108). Es gab drei Ausnahmen: IHH10,
IHH11 und KS12. Unterschiede von KML zwischen den Gruppen der Kontrollen, den IHH- und
den KS-Patienten, beim Vergleich der Ergebnisse mit Hilfe der Varianzanalyse nahegelegt, lösten
sich auf, sobald die Körpergröße als Kovariate in die Analyse einbezogen wurde. Die Variable
"Körpergröße" war hochsignifikant und erklärte etwa die Hälfte der beobachteten Varianz zwischen
den drei Gruppen, was angesichts des sogenannten "eunuchoiden Hochwuchses" nicht verwundert.
Die "Ausreißerwerte" (25,2ms und 25,4ms) der beiden Patienten IHH10 und IHH11 sind angesichts
ihrer Körpergröße (187cm und 193cm) nicht pathologisch. Die abnorme Latenzverzögerung bei
54
KS12 ist dagegen durch die Körpergröße nicht plausibel zu machen, da seine Werte bei
gegenseitiger Kortexstimulation normal waren. Diese außergewöhnliche Beobachtung wird noch
genauer besprochen (Abb. 43-45, Seite 67-69, Seite 95-96).
Wichtigster Befund dieser Untersuchungen war die Beobachtung von ipsilateralen
Reizantworten kurzer Latenz bei denjenigen Kallmann-Patienten, die auch die pathologischen
Spiegelbewegungen zeigten (Abb. 26). Bei allen anderen traten reproduzierbare motorische
Potentiale kurzer Latenz nur kontralateral zur gereizten Hemisphäre auf (Abb. 27 und Tab. XI, Seite
108). In fünf Fällen (IHH04, IHH11, IHH14, KS09, KS17) kam es mit längerer Latenz zu
ipsilateralen Antworten, wie sie auch bei Kontrollpersonen zu beobachten waren. Sie sind nicht
pathologisch (Tab. 3, Seite 41-42).
Abbildung 26
Muskelantworten im Thenar bei linkshemisphärischer und rechtshemisphärischer elektromagnetischer
Reizung des kortikalen Handareals bei Patient KS6 (100% Stimulatorleistung):
Bilaterale Antworten ungefähr gleicher Latenz bei Reizung der linken wie der rechten Hemisphäre.
Zusammengefaßt zeigten nur 6 von 21 Patienten mit Kallmann-Syndrom pathologische
Spiegelbewegungen und bilaterale Thenar-Antworten nach Kortexstimulation. Die übrigen KallmannPatienten sowie alle Patienten mit idiopathischem hypogonadotropem Hypogonadismus wiesen
unauffällige Befunde auf.
55
Abbildung 27
Muskelantworten bei Reizung des kortikalen Handareals bei Patient KS18 (ohne Spiegelbewegungen)
mit 100% Stimulatorleistung: streng kontralaterale Reizantworten
5.1.2.1.3 Klinisch-neurologische Auffälligkeiten außer Spiegelbewegungen
Beim angeborenen hypogonadotropen Hypogonadismus können auch Störungen der
Okulomotorik, einschließlich des Duane-Syndroms, vorkommen, ferner die kongenitale
Fazialisparese von Möbius und stationäre oder progrediente Ataxien [8,14,34,133,142]. Nach
diesen Symptomen wurde daher sorgfältig gesucht. KS04 zeigte außer den pathologischen
Spiegelbewegungen ein Brown-Syndrom der Obliquus-superior-Scheide links. An weiteren
okulomotorischen Auffälligkeiten fanden sich: unerschöpflicher Blickrichtungsnystagmus (KS03),
Exophorie (KS07, IHH04) und Konvergenzschwäche (IHH08). KS05 zeigte ein komplexes
Fehlbildungssyndrom mit kongenitalem Nystagmus, kongenitaler Fazialisparese und einer nichtprogredienten
Gangataxie.
Spiegelbewegungen
oder
ipsilaterale
Reizantworten
nach
Kortexstimulation traten bei ihm nicht auf. Diese Kombination von Kallmann- und Möbius-Syndrom
beruht möglicherweise auf einer autosomalen Mutation [14,133].
♦ KS05: Bei dem 19jährigen Büroangestellten mit seit Geburt bekannter rechtsseitiger Gesichtsschwäche und beidseitigem
Kryptorchismus sowie seit Kindheit gestörten Augenbewegungen und Geruchssinn war die Pubertät ausgeblieben
(Familienanamnese unauffällig). Als Kind hatte er sich verzögert motorisch entwickelt und war auch jetzt nicht in der
Lage, auf einem Fahrrad das Gleichgewicht zu halten, während er keine Schwierigkeiten beim Tandemfahren habe. Die
schulische Entwicklung sei überdurchschnittlich gut gewesen. Neben den klinischen Zeichen das laborchemisch gesicherten
Hypogonadismus, der auf GnRH-Stimulation nicht ansprach, fiel im Allgemeinbefund eine Fehlbildung beider
Ohrmuscheln bei klinisch normalem beidseitigen Hörvermögen auf. Bei Nahvisus von 0.1 beidseits bestand ein Strabismus
convergens und ein horizontaler Fixationspendelnystagmus. Der schwer auslösbare optokinetische Nystagmus war
invertiert und weder kalorisch noch rotatorisch waren vestibuläre Antworten erhältlich. Inkomplette periphere
Fazialisparese rechts. Breitbasiger Gang, bei Augenschluß deutlich ataktisch. Übrige Befunde unauffällig, insbesondere
ohne Hinweis auf Ataxie der Extremitäten. Kernspintomographisch fehlten Bulbus und Tractus olfactorius der linken
56
Seite, rechts waren sie hypoplastisch. Vergrößerte Cisterna magna und Hypoplasie des Kleinhirnwurms. Sowohl
Kleinhirnhemisphären wie Pons erschienen verschmächtigt. Keine KAL-Mutation, zytogenetisch keine ChromosomenDeletion nachgewiesen.
Zwei Patienten berichteten von Schulschwierigkeiten im Sinne einer Legasthenie (KS01,
IHH05). Patient IHH17 schilderte eine familiäre Epilepsie mit psychomotorischen und Grand-MalAnfällen seit der Pubertät. Nicht sicher zu werten war die in sieben Fällen beobachtete Synkinesie
zwischen Augen- und Kieferbewegungen, die auch bei Gesunden bekannt ist [25]. Assoziiert mit
dem Seitwärtsblick traten horizontale Bewegungen des Unterkiefers in die gleiche Richtung auf (bei
KS01, KS11, KS14, IHH02-IHH04, IHH07). Im Übrigen waren Anamnese und ausführlicher
Neurostatus der Patienten unauffällig.
5.1.2.2 Klippel-Feil-Syndrom und Duane-Syndrom
Definiert ist das Klippel-Feil-Syndrom durch angeborene Blockwirbel der Halswirbelsäule
[119]. Drei Patienten konnten untersucht werden.
♦ KF01: Bei der 77jährigen kleinwüchsigen Rentnerin mit auffällig kurzem Hals, die zur Diagnostik und Therapie einer
Arteriitis temporalis im Hause war, wurde wegen Mißempfindungen in den Fingerspitzen bei maximaler Nackenbeugung
und -streckung eine Röntgendiagnostik des Halses durchgeführt: Halbwirbel bei HWK4 und Blockwirbelbildung von
HWK 5 und 6. Von den Folgen eines Mittelhirninfarktes abgesehen, war der neurologische Befund normal,
Spiegelbewegungen zeigten sich nicht.
♦ KF02: 53jähriger Rentner, bei dem zwei Jahre zuvor wegen zunehmender Tetraparese bei zervikaler Myelopathie eine
knöcherne Spinalstenose operativ behandelt worden war. Ursache war eine Fehlbildung der Halswirbelsäule mit
Blockwirbeln HWK2/3, HWK4/5 und HWK6/7. Kleinwuchs, kurzer Hals, beidseitige Hypakusis, normale Okulomotorik.
Tetraspastik, leichte Parese der rechten Hand, distale Hypästhesie, sonst unauffällig, keine Spiegelbewegungen.
♦ KF03 (PSB14): Bei dem 36jährigen Arbeiter war innerhalb einer Woche eine periphere Fazialisparese links aufgetreten, er
berichtete aber auch von Tränenfluß bei Speichelsekretion ("Krokodilstränen") auf dieser Seite seit Kindheit. Er habe
schon immer "Probleme" mit den Händen gehabt. Familienanamnese unauffällig, zwei Kinder seien gesund. Neben
Kleinwuchs fiel vor allem der kurze, kaum bewegliche schiefe Hals mit tiefer Nacken-Haar-Grenze auf. Radiologisch
wurde eine Teilung der Hinterhauptschuppe, Blockwirbel der HWS, eine Bogenschlußanomalie unterer Lendenwirbel und
eine Skoliose beschrieben. Die rechte Schulter befand sich im Hochstand, der rechte M. pectoralis war hypoplastisch.
Normale Hodengröße und Hypophysenfunktion: kein Hypogonadismus, sonographisch beidseits normale Nieren. Bei
Mikrotie rechts war im Audiogramm eine ausgeprägte Hörminderung um bis zu 80dB nachzuweisen, links um 10dB.
Normosmie im Münchener Geruchstest. Klinisch-neurologisch zeigte sich bei dem Linkshänder eine eingeschränkte
Abduktion beider Bulbi (ohne Doppelbilder) mit Retraktion und Lidspaltenverengung bei Adduktion (beidseitige DuaneAnomalie, Abb. 28). Ausgeprägte symmetrische Mitbewegungen der jeweiligen Gegenseite waren bei allen versuchten
einseitigen Finger- und Handbewegungen, besonders beim Spreizen und Beugen der Finger, und der Pronation und
Supination der Unterarme zu beobachten. Die Spiegelbewegungen traten auch an den Zehen auf.
57
Abbildung 28
Duane-Anomalie (Patient KF03):
Die Abduktion der Bulbi bei Rechts- oder
Linksblick ist nur eingeschränkt möglich.
In beiden Fällen kommt es zur Verengung
der Lidspalte des adduzierenden Auges.
Bei einer Unterform des Klippel-Feil-Syndroms besteht, wie bei KF03, die kongenitale
Okulomotorikstörung von Duane zusammen mit angeborener Schwerhörigkeit, so daß vom
"Cervico-oculo-acusticus-Syndrom" (Wildervanck-Syndrom) gesprochen wird [169]. Als Ursache
der Duane-Anomalie gilt eine abnorme Innervation des M. rectus lateralis und M. orbicularis oculi
durch den N. oculomotorius. Da KF03 als einziger der Patienten mit Klippel-Feil-Syndrom
pathologische Spiegelbewegungen zeigte, könnte ein Zusammenhang zwischen der okulomotorischen
und der skeletomotorischen Innervationsstörung bestehen (vgl. [105]).
Zehn Patienten mit der Duane-Anomalie an beiden Augen bzw. mit familiär auftretendem
einseitigen Duane-Syndrom wurden daher in Kooperation mit der Augenklinik der Universität
(Sehschule/Kinderambulanz, Prof. Dr. K. Boergen) auf das Vorliegen von Spiegelbewegungen und
andere assoziierte Symptome hin untersucht (Tab. 4).
In keinem Fall waren pathologische Spiegelbewegungen zu beobachten. DS01 wies eine
komplexe Fehlbildung auf (Unterkieferhypoplasie rechts, Anakusis links, beidseitige DuaneAnomalie). Kein Patient zeigte Hinweise auf Wirbelsäulenanomalien. Die transkranielle
Kortexstimulation bei DS02 und DS03 ergab normale Befunde (Tab. XII, Seite 109).
58
Patient Geschlecht
Alter
Seite der
genetischer
Spiegel-
Duane-Anomalie
Hintergrund
bewegungen
Besonderheiten
DS01
F
8
B
unbekannt
0
multiple Malformationen
DS02
F
19
B
unbekannt
1
--
DS03
M
25
B
unbekannt
1
Schulterhochstand
DS04
F
35
B
unbekannt
1
--
DS05
F
52
B
unbekannt
0
--
DS06
M
6
L
Geschwisterpaar
0
--
DS07
M
9
L
Geschwisterpaar
2
--
DS08
M
12
L
Geschwisterpaar
1
--
DS09
F
4
R
Geschwisterpaar
0
--
DS10
M
9
R
Geschwisterpaar
2
--
Tabelle 4
Beobachtungen an 10 Patienten mit beidseitiger bzw. mit familiärer Duane-Anomalie
(Bewertung der Spiegelbewegungen nach Tab.1, Seite 19)
Von den Klippel-Feil-Patienten zeigte KF01 ipsilateral Potentiale, die aber nicht als
reproduzierbare Reizantworten einzuordnen waren. Es handelte sich aufgrund ihrer variablen Latenz
um Artefakte durch willkürliche oder unwillkürliche Kontraktionen (z.B. auf das Geräusch der
Spulenentladung hin), wie sie bei schlechter Entspannung bei Kontrollpersonen ebenfalls vorkamen.
KF02 hatte zwar normale kontralaterale Biceps-Antworten, Thenar-Antworten waren aber selbst
bei maximaler Reizstärke nicht abzuleiten. Nur bei KF03 war der Befund eindeutig pathologisch: er
zeigte reproduzierbar ipsilaterale Reizantworten kurzer Latenz (Abb. 29).
Abbildung 29
Muskelantworten bei Reizung des kortikalen Handareals bei Patient KF3 mit pathologischen
Spiegelbewegungen (100% Stimulatorleistung): bilaterale Reizantworten kurzer Latenz
59
Die Maximalkräfte der zwölf untersuchten Patienten mit persistierenden Spiegelbewegungen
lagen rechts bei 71,3±15,8N, links bei 64,1±9,3N, die maximal erreichten Frequenzen in den
einhändig durchgeführten Versuchen rechts bei 4,39±0,59Hz, links bei 4,13±0,68Hz. Es bestand für
beide Größen kein signifikanter Unterschied zwischen den Händen oder zu den Kontrollpersonen
(Wilcoxon- und U-Test p>0,1, vgl. Abb. 46, Seite 71).
Im Gegensatz zu den Kontrollpersonen zeigten alle Patienten offenkundige Spiegelaktivität
während der beidhändigen Aufgaben, erkennbar sowohl bei direkter Beobachtung der Hände als
auch aus dem Verlauf der Kraftkurven. Die unwillkürliche Aktivität trat unter allen Instruktionen auf
und in der linken Hand ebenso wie in der rechten. Abbildung 30 zeigt einen exemplarischen
Kurvenverlauf.
Abbildung 30
Kraftverläufe der beiden Hände des Patienten PSB03 (vgl. Befunde einer Kontrollperson in Abb. 8):
Dargestellt sind acht Kurvenpaare, die unter verschiedenen Instruktionen aufgezeichnet wurden (je vier
bei Willkürbewegung der rechten bzw. der linken Hand = Versuche 5-8 bzw. 13-16, vgl. Tab. II, S. 100).
In beiden Blöcken (linke und rechte Hälfte der Abbildung) entsprechen die Kurvenpaare links oben der
Instruktion "langsame Kraftwechsel bei geringer Kraft", Kurvenpaare rechts oben "schnell bei geringer
Kraft", Kurvenpaare links unten "langsam bei hoher Kraft" und Kurvenpaare rechts unten "schnell bei
hoher Kraft". Die obere Kurve eines jeden Paares stammt von der rechten Hand (R), die untere von der
linken (L).
Bei einseitigen willkürlichen Kraftwechseln zeigt die Kurve der "Spiegelhand" unter jeder Instruktionsbedingung eine synchronisierte unwillkürliche Aktivität. Diese tritt in der linken Hand (bei Willkürbewegung rechts) ebenso auf wie in der rechten (bei Willkürbewegung links).
Gut erkennbar ist auch, wie eng die unwillkürliche Aktivität den Verlauf der willkürlich ausgeübten Kraft
nachahmt, z.B. in der Spiegelung von Unregelmäßigkeiten der Frequenz oder Form der Willkürkurve
(Pfeile).
An den Verläufen der Spiegelaktivität fiel neben ihrem kontinuierlichen Vorkommen auf, wie
sehr sie qualitativ der Willküraktivität ähnelte, auch wenn sie bezüglich der Kraft meist zurückblieb.
60
Bei Betrachtung von Kurvenausschnitten (z.B. Abb. 31) sticht hervor, wie auch kleine
Unregelmäßigkeiten der Willkürkraft ihre Entsprechung auf der Gegenseite haben.
Abbildung 31
Kraftkurvenverläufe (Ausschnitte) der
rechten und linken Hand (R bzw. L)
bei zwei Patienten mit persistierenden Spiegelbewegungen:
In beiden Fällen ist gut die
Korrespondenz von Unregelmäßigkeiten des Kraftverlaufs (Pfeile)
zwischen der "Willkürhand" und der
"Spiegelhand" zu erkennen (oberes
Kurvenpaar: Patient PSB11; unten:
PSB14, jeweils langsame Willkürbewegungen der rechten Hand mit
50% der Maximalkraft).
Auch bei den Patienten gab es, wie bei den Kontrollpersonen, keine Unterschiede zwischen
erstmaliger und wiederholter Ausführung einer Instruktion in Bezug auf Amplitude und Frequenz der
willkürlichen Kraftwechsel oder den Spiegelquotienten. SQ zeigte auch keine Unterschiede in
Abhängigkeit davon, welche Hand willkürlich aktiv war (vgl. Seite 36). SQ war praktisch
ausnahmslos pathologisch erhöht (Abb. 32). Die Werte reichten von 1,2% bis 68,2%. Ebenso wie
bei der EMG-Dokumentation stach hier die Spiegelaktivität der rechten Hand von PSB02 hervor.
Sie lag gerade an der Grenze des Normbereichs, deutlich vom abnormen Wert der linken Hand
unterschieden. Ebenfalls auffällig war PSB09 mit SQ für beide Hände um die Normgrenze. Während
einzelne Fälle bei den leichter zu befolgenden Instruktionen noch Normalwerte zeigten, waren alle
Ergebnisse der Patienten pathologisch erhöht, wenn schnelle Bewegungen mit 50% der Maximalkraft
gefordert waren. Auch die Detektionsrate zeigte gut erkennbare Unterschiede der Spiegelaktivität
zwischen Patienten und Kontrollpersonen (Abb. 33, vgl. Abb. 17, Seite 38).
Beide Kennwerte, Detektionsrate und SQ, erwiesen sich auch bei den Patienten als
signifikant von den Instruktionsbedingungen beeinflußt (Kruskal-Wallis-Test p<0,005). Bedingungen
mit langsamer und schneller Frequenz unterschieden sich signifikant in der Detektionsrate der
Spiegelaktivität (U-Test p<0,0001; Bedingungen unterschiedlicher Kraftamplitude zeigten keinen
Unterschied: p>0,5). Für SQ fand sich ein signifikanter Unterschied lediglich zwischen der
Instruktion "langsam, 20%" und den beiden Bedingungen mit hoher Frequenz (U-Test p<0,005;
61
übrige Bedingungen: p>0,01). Bei Berücksichtigung der tatsächlich erbrachten willkürlichen
Handleistungen bestätigte sich dieser Eindruck eines positiven Zusammenhangs von SQ mit der
Frequenz der Willküraktivität, nicht aber ein Zusammenhang mit der Amplitude (vgl. Tab. XIII, Seite
109).
300%
SQ bei persistierenden Spiegelbewegungen
100%
30%
10%
3%
1%
0,3%
linke Hand
rechte Hand
"langsam, 20%"
linke Hand
rechte Hand
"schnell, 20%"
linke Hand
rechte Hand
"langsam, 50%"
linke Hand
rechte Hand
"schnell, 50%"
Abbildung 32
"Spiegelquotient" bei 12 Patienten mit persistierenden Spiegelbewegungen:
Bis auf die rechte Hand von PSB02 (Pfeil) und einzelne Werte bei der einfachsten Instruktion lag SQ
über den Normgrenzen (breite Querbalken). Im Gegensatz zu den Kontrollpersonen (Abb. 16) war SQ
unter dieser Instruktion ("langsame Kraftwechsel mit 20% der Maximalkraft") am niedrigsten und nahm
bei schnelleren Willkürbewegungen zu.
Zusammenfassend zeigten die Patienten mit persistierenden Spiegelbewegungen deutliche
Unterschiede zu Kontrollpersonen. Erwartungsgemäß war die Spiegelaktivität viel stärker
ausgeprägt. Andererseits zeigte sie sich bei den Patienten anders als bei den Kontrollpersonen
beeinflußt. Quotient und Detektionsrate der Spiegelaktivität nahmen bei ihnen mit zunehmender
Frequenz der Willküraktivität zu, bei den Kontrollpersonen ab. Die Amplitude der Willküraktivität
war bei den Patienten ohne eindeutigen Einfluß, bei den Kontrollpersonen war sie negativ mit der
Spiegelaktivität korreliert.
62
Detektionsrate bei persistierenden Spiegelbewegungen
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
96,1%
±2,7%
30%
20%
84,5%
±7,9%
89,2%
±15,1%
82,6%
±9,8%
96,9%
±0,9%
84,5%
±8,4%
96,3%
±1,9%
83,4%
±9,6%
10%
0%
linke Hand
rechte Hand
"langsam, 20%"
linke Hand
rechte Hand
"schnell, 20%"
linke Hand
rechte Hand
"langsam, 50%"
linke Hand
rechte Hand
"schnell, 50%"
Abbildung 33
Spiegelaktivität bei 12 Patienten mit persistierenden Spiegelbewegungen, quantifiziert als Detektionsrate
(vgl. Abb. 17):
Unter den Linienscharen (Verbindungslinien zwischen den Meßwerten der linken und rechten Hand
jeweils eines Patienten) ist die mittlere Detektionsrate für die gesamte Gruppe und die zugehörige
Standardabweichung genannt. Statistisch bestätigte sich der Eindruck eines signifikanten Einflusses der
Instruktionen: Die Detektionsrate nahm mit mit der Frequenz der willkürlichen Kraftwechsel zu.
Allen 14 Patienten mit persistierenden Spiegelbewegungen war gemeinsam, daß sie sowohl
bei Reizung der linken wie bei Reizung der rechten Hemisphäre EMG-Antworten in beiden Händen
zeigten (vgl. Abb. 24, 26, 29, Seiten 49, 55 und 59). Hierbei bestand eine erhebliche
interindividuelle Variabilität, am besten an den Amplituden der Reizantworten zu erkennen. So zeigte
PSB06 im rechten und linken Thenar annähernd gleich große Potentiale, während bei ihrem Sohn die
ipsilateralen Amplituden deutlich überwogen (Abb. 34). Die Variabilität der Befunde bestand
unabhängig davon, ob es sich um persistierende Spiegelbewegungen der isolierten, autosomaldominant erblichen Form handelte, oder ob die Spiegelbewegungen mit dem Kallmann- oder
Klippel-Feil-Syndrom assoziiert waren.
63
Abbildung 34
Mutter und Sohn mit persistierenden Spiegelbewegungen zeigten nach kortikaler Reizung des
Handareals bilaterale Muskelantworten (20% überschwellige Stimulatorintensität).
Bei der Mutter (PSB06) ähnelten die ipsilateralen Antworten dem normalen kontralateralen Potential,
während die abnormen Antworten beim Sohn (PSB05) deutlich in der Amplitude überwogen.
Eine kortikale Kartierung der Thenarmuskulatur wurde bei neun Patienten durchgeführt,
meist mit 20% überschwelliger Reizung. Hier wirkte sich die unterschiedlich starke Ausprägung der
ipsilateralen Amplituden so aus, daß bei allen Patienten der Thenar der einen Seite zwar in beiden
Hemisphären repräsentiert war, daß aber die ipsilaterale Repräsentation oft deutlich betont war.
Einige Beispiele veranschaulichen dies (Abb. 35-40).
Am eindrucksvollsten war die interindividuelle Variabilität der Befunde innerhalb der
einzelnen Familien, so beim Mutter-Sohn-Paar PSB05/06 (Abb. 34-36) und den beiden Patienten
PSB01 und PSB02 (Abb. 37-38). Hier war bemerkenswert, daß beim Vater (PSB02) die
ipsilaterale Repräsentation, vor allem für die rechte Hand, nur sehr gering ausgeprägt war, während
sie beim Sohn in beiden Hemisphären gut zu erkennen war (Abb. 38).
64
4cm
2cm
0cm
C3
Cz
C4
-2cm
-4cm
-6cm
-7cm -5cm -3cm
0cm
6cm
4cm
2cm
0cm
C3
Cz
C4
-2cm
-4cm
-6cm
3cm 5cm 7cm
-7cm -5cm -3cm
0cm
Kartierung der Maxima der Amplituden
nach fokaler Magnetstimulation
6cm
Repräsentation der Thenarmuskulatur bei PSB5
3cm 5cm 7cm
Abbildungen 35 und 36
Kartierung der kortikalen Handrepräsentation beim Mutter-Sohn-Paar PSB06/PSB05 mit persistierenden
Spiegelbewegungen (Reizung mit 20% überschwelliger Intensität):
Bei der Mutter (links, Abb. 35, vgl. Abb. 24) waren beide Hände etwa gleichmäßig in beiden
Hemisphären repräsentiert, beim Sohn (rechts, Abb. 36) bestand eine überwiegend ipsilaterale
Repräsentation.
4cm
2cm
0cm
C3
Cz
C4
-2cm
-4cm
-6cm
-7cm -5cm -3cm
0cm
3cm 5cm 7cm
6cm
4cm
2cm
0cm
C3
Cz
C4
-2cm
-4cm
-6cm
-7cm -5cm -3cm
0cm
6cm
3cm 5cm 7cm
Kartierung der kortikalen Handrepräsentation beim Vater-Sohn-Paar PSB02/PSB01:
Beim Vater (links, Abb. 37) war die rechte Hand nur minimal ipsilateral repräsentiert (Amplituden <5%
des Maximum), beim Sohn waren beide Hände von beiden Hemisphären aus zu erregen, mit Betonung
der kontralateralen Repräsentation (rechts, Abb. 38).
Intrafamiliäre Variabilität bestand auch bei zwei Brüdern mit Kallmann-Syndrom. In einem
Fall waren beide Hände vor allem in der linken Hemisphäre repräsentiert (Abb. 39), im anderen Fall
war die kortikale Repräsentation des Thenar vor allem ipsilateral (Abb. 40).
65
4cm
2cm
0cm
C3
C4
Cz
-2cm
-4cm
-6cm
-7cm -5cm -3cm
0cm
6cm
6cm
4cm
2cm
0cm
C3
Cz
C4
-2cm
-4cm
-6cm
-7cm -5cm -3cm
3cm 5cm 7cm
0cm
3cm 5cm 7cm
Kortikale Handrepräsentation bei einem Brüderpaar mit Spiegelbewegungen bei Kallmann-Syndrom:
Bei PSB09 (links, Abb. 39) waren beide Hände stark in der linken Hemisphäre repräsentiert. PSB10
(rechts, Abb. 40) zeigte wiederum ein ipsilaterales Überwiegen.
Faßt man die Positionen mit optimalen Amplituden bzw. Latenzen der Reizantworten
zusammen, so liegen die Optima ungefähr an demselben Ort wie das kortikale Handareal von
Kontrollpersonen, nämlich 5cm lateral der Mitte (Abb. 41).
Verteilung der kortikalen Reizorte mit den höchsten Thenaramplituden
bei Reizung der kontralateralen Hemisphäre
n=6
bei Reizung der ipsilateralen Hemisphäre
n=6
n=4
n=4
n=2
6cm
4cm
2cm
0cm
-2cm
-4cm
-6cm
n=2
7cm
5cm
3cm
0cm
-3cm
-5cm
-7cm
6cm
4cm
2cm
0cm
-2cm
-4cm
-6cm
7cm
5cm
3cm
0cm
-3cm
-5cm
-7cm
Abbildung 41
Die Positionen der Reizpunkte mit maximalen Amplituden bei den Patienten mit persistierenden
Spiegelbewegungen befanden sich ungefähr am Ort der normalen Handareale.
(Die Kartierung der kortikalen Reizorte konnten bei 9 Patienten durchgeführt werden).
66
Bei den Patienten waren bei fast jeder Reizauslösung beidseitige Antworten abzuleiten. Beim
Vergleich der Punkte mit optimalen Amplituden der Reizantworten im kontralateralen bzw.
ipsilateralen Thenar ergaben sich Abweichungen von maximal 4cm (Abb. 42). Einseitige Antworten
wurden gelegentlich beobachtet, wenn an der Reizschwelle oder am Rande des kortikalen
Repräsentationsareals stimuliert wurde (vgl. Abb. 24).
Abbildung 42
Abweichung des optimalen Reizpunktes (höchste Amplitude der
Reizantwort) für den kontralateralen und den ipsilateralen Thenar
bei neun Patienten mit persistierenden Spiegelbewegungen, bei
denen das kortikale Handareal mit der transkraniellen
elektromagnetischen Stimulation kartiert wurde.
In knapp der Hälfte der Fälle fand sich eine Übereinstimmung der
Position, in den übrigen bestanden Abweichungen meist von
etwa 2,5cm.
Die Ergebnisse für die rechte Hemisphäre sind durch weiße
Balken, die für die linke Hemisphäre graue Balken bezeichnet.
n=4
n=3
n=2
n=1
0cm
2cm
4cm
Die kortikomotorische Latenz zum kontralateralen Thenar lag mit einer einzigen Ausnahme im
Normbereich (Abb. 43). Sie war bei PSB12 nach rechtshemisphärischer Stimulation mit 28,2ms
gegenüber den Kontrollpersonen deutlich verlämgert.
30ms
PSB12
28ms
Abbildung 43
Kortikomotorische
Latenz
zum
kontralateralen Thenar bei allen 14
Patienten mit Spiegelbewegungen im
Verhältnis zur Körpergröße:
26ms
PSB6
PSB5
PSB7
PSB5
24ms
PSB12
PSB6
PSB4
PSB10
PSB10
22ms
PSB7
PSB2
PSB4
PSB3
20ms
PSB14
PSB9 PSB14
PSB1
PSB11
PSB1
PSB13
PSB11
PSB13
PSB2
PSB3
PSB8
PSB8
18ms
Die Latenz nach rechtshemisphärischer
Reizung ist rot markiert, die nach
linkshemisphärischer Reizung schwarz.
Abgesehen von der Latenz zwischen
rechter Hemisphäre und linker Hand bei
PSB12 (Pfeil) liegen alle Werte im
Normbereich (punktierte Linien, vgl. Abb.
25, Seite 54).
PSB9
16ms
145 150 155 160 165 170 175 180 185 190 195
Körpergröße (cm)
67
Die Seitendifferenzen bei links- und rechtshemisphärischer Reizung lagen ebenfalls im
Normbereich (bis 3ms), wiederum mit der Ausnahme von PSB12 (4ms). Wegen des ungewöhnlichen Befundes ist eine Original-Ableitung des Patienten gesondert dargestellt (Abb. 44).
Abbildung 44
Muskelantworten bei simultaner Ableitung vom Thenar nach elektromagnetischer Reizung des kortikalen
Handareals des Patienten PSB12 mit Spiegelbewegungen bei X-chromosomalem Kallmann-Syndrom
(jeweils 100% Stimulatorleistung):
Im Gegensatz zu den Reizantworten nach linkshemisphärischer Reizung und zu den Befunden anderer
Patienten mit Spiegelbewegungen traten die Potentiale nach Reizung der rechten Hemisphäre nicht
gleichzeitig auf. Die Antwort im linken, kontralateralen Thenar war verzögert (Pfeil). In der Folge war
daher auch die Seitendifferenz der kontralateralen Latenzen höher als bei Kontrollpersonen (vgl. Abb.
25,43,45).
Zur weiteren Charakterisierung der ipsilateralen Antworten wurden zunächst ihre Latenzen,
dann ihre Amplituden mit denen der kontralateralen Reizantworten verglichen. Antworten beiderseits
im Thenar traten in 27 der untersuchten 28 Hemisphären praktisch simultan auf (Abb. 45). Die
Latenzen der bilateralen Antworten vom Punkt mit dem Amplitudenoptimum im gegenseitigen Thenar
unterschieden sich im Mittel nicht (Median: 0ms). Dabei schwankte ihre Differenz (kürzeste erhaltene
Latenz nach kontralateral minus kürzeste nach ipsilateral) zwischen Extremwerten von -2,2ms und
+4,8ms. Das letztgenannte Ergebnis entsprach dem Ausreißerwert von PSB12 mit dem sehr
auffälligen Laufzeitunterschied nach rechtshemisphärischer Stimulation, bedingt durch die
Verzögerung der Reizantwort in der linken Hand. Wurden bei diesem Patienten individuelle
Wertepaare aus wiederholten Stimulationen analysiert (statt der jeweils kürzesten Latenzen), betrug
der Laufzeitunterschied sogar bis zu 16,2ms.
68
8ms
4ms
0ms
-4ms
-8ms
Laufzeitdifferenzen (kontra- minus ipsilaterale
Latenzen der bilateralenAntwortpaare)
PSB1 2
3
4
5
6
7
8
9
Abbildung 45
Differenzen der Laufzeit zwischen den kontraund ipsilateralen Reizantworten, die bei 14
Patienten
mit
persistierenden
Spiegelbewegungen am Punkt mit der
höchsten Amplitude im gegenseitigen Thenar
auszulösen waren:
Rot markiert sind die Werte nach Reizung
der rechten Hemisphäre, schwarz die der
linken
Hemisphäre
(jeweils
kürzeste
erhaltene Latenz zur kontralateralen Hand
minus kürzeste erhaltene Latenz zur
ipsilateralen Hand).
In der überwiegenden Mehrzahl sind die
Antworten annähernd simultan. PSB12 sticht
heraus (Pfeil), da die kontralaterale Antwort
in der linken Hand verzögert war (vgl. Abb.
25,43,44).
10 11 12 13 14
Das bereits in zahlreichen Abbildungen dokumentierte, interindividuell sehr variable
Verhältnis der Amplituden der Antwortpaare kann auch als "Effektivität" der ipsilateralen
motorischen Bahnverbindung beschrieben werden. Reizung auf der ipsilateralen Seite führte zu
Amplituden, die zwischen 3% und 1358% derjenigen Werte betrugen, die durch kontralaterale
Stimuli in demselben Muskel erhältlich waren (Tab. XIV, Seite 110). Üblicherweise zeigten die
einzelnen Patienten nur einen Vorzugstyp: entweder hatten beide Hände einen schwachen oder beide
Hände einen starken ipsilateralen Zustrom. Gelegentlich (z.B. PSB03 und PSB013) fand sich ein
Unterschied der beiden Hände im Typus des ipsilateralen Zustroms: hier bestand ein nur geringer
ipsilateraler Einfluß auf die rechte Hand, nach links ein deutlicher Einfluß.
69
6 BEFUNDE BEI ZENTRALEN PARESEN
6.1 Klinische Befunde
22 Patienten mit einseitigen, erstmaligen ZNS-Läsionen konnten untersucht werden (CVI01CVI22). Davon wurden 9 Patienten (CVI14-CVI22) im Rahmen einer Nachuntersuchung von
Probanden des "early stroke trial" (GM1-Gangliosid-Therapiestudie) in Zusammenarbeit mit der
Universitätsklinik für Neurologie Innsbruck (Drs. Willeit, Schmidauer, Felber, Birbamer, Prof.
Aichner) rekrutiert, 3 Patienten (CVI02, CVI09, CVI11) an der Neurologischen Klinik
Tristanstraße München (Dr. Prosiegel). Die Patienten waren 23 bis 81 Jahre alt (14 Männer, 8
Frauen, Altersmedian 59, vgl. Tab. XV, Seite 111). Meist lagen ischämische, thromboembolisch
bedingte Hirninfarkte mit Unterbrechung kortikospinaler Fasern in der inneren Kapsel vor. In
Einzelfällen bestanden eine sekundäre Einblutung (CVI08), ein vasospastischer Infarkt bei Blutung
aus einem Aneurysma der Arteria communicans anterior (CVI02), ein einseitiger Pons-Infarkt
(CVI19) oder zusätzliche, asymptomatische Marklagerveränderungen (CVI10). Bis auf einen
Patienten mit perinatalem Hirninfarkt (CVI12) waren alle rechtshändig. Sieben Patienten waren links,
die übrigen rechts gelähmt. Die meisten Untersuchungen erfolgten in den ersten drei Jahren nach
Erkrankung, frühestens nach 11 Tagen, spätestens nach 32 Jahren. Bei 8 Patienten (CVI01, CVI13,
CVI15, CVI16, CVI18, CVI20-22) fanden sich kernspintomographische Zeichen der sekundären
Degeneration des Tractus corticospinalis (vgl. Seite 8).
Die Paresen am Arm waren variabel ausgeprägt (siehe Tab. 5 und 6, Seite 73-74). An der
Griffkraftuntersuchung konnten naturgemäß nur solche Patienten teilnehmen, die über eine für das
Halten des Kraftaufnehmers ausreichende Fingermotorik verfügten. Hier wurden auch Patienten mit
weitestgehender Funktionsrestitution untersucht. Die elektromagnetische Stimulation war dagegen
selbst bei Plegien anwendbar (CVI15-16).
Die 12 untersuchten Patienten erbrachten mit der betroffenen Hand im Mittel eine maximale
Griffkraft von 41,2±19,0N, auf der "gesunden" Seite von 53,5±13,0N. In den einhändigen
Versuchen erreichten die Patienten maximal Frequenzen von 2,56±1,01Hz und 3,35±0,89Hz der
70
willkürlichen Kraftwechsel (betroffene bzw. "gesunde" Seite). In diesen Leistungen zeigten die Hände
untereinander einen nur fraglichen Unterschied (Wilcoxon-Test 0,05>p>0,01), sie unterschieden sich
aber beide signifikant von den Befunden der Kontrollpersonen, selbst beim Vergleich mit deren
schwächerer linker Hand (Abb. 46). Daß die ehemals gelähmte Hand in ihren Leistungen
eingeschränkt ist, verwundert nicht weiter. Die Befunde bestätigen aber, daß bei zentralen Paresen
nur mit Zurückhaltung von einer "gesunden" Seite gesprochen werden sollte (vgl. Seite 9).
Abbildung 46
Maximale Griffkraft und maximale
Frequenz der Kraftwechsel bei
einhändigen Versuchen in den drei
Gruppen (normale Kontrollpersonen,
Patienten
mit
persistierenden
Spiegelbewegungen und Patienten
mit zentralen Paresen):
In den Kastendiagrammen der
Werteverteilungen ("boxplot") sind
jeweils der Median (breiter Querstrich), das obere und untere Quartil
(Kastenlinien), sowie Ausreißerwerte
(kleine Kreise) angegeben.
Signifikante Unterschiede (Kraft und
Frequenz)
bestanden
zwischen
rechter und linker Hand von
Kontrollpersonen (vgl. Seite 35) und
beim Vergleich der Patienten mit
zentralen Paresen mit den Kontrollpersonen (vgl. Text diese Seite).
Die Patienten mit persistierenden
Spiegelbewegungen zeigten keine
signifikanten
Unterschiede
der
Leistungen zwischen den beiden
Händen oder Unterschiede zu den
Kontrollpersonen.
In den beidhändigen Aufgaben unterschieden sich auch hier erstmalige und wiederholte
Ausführung einer Instruktion nicht bezüglich der Willküramplitude, der Willkürfrequenz oder des
Medians von SQ. Die Werte von SQ lagen zwischen 0,1% und 21,1% (Abb. 47), die Persistenz der
Spiegelaktivität variierte von 11% bis 98% (Abb. 48). Beide Kennwerte waren nicht signifikant von
den Instruktionsbedingungen beeinflußt (Kruskal-Wallis-Test p>0,01).
Bei insgesamt 6 der 12 Patienten war SQ unter einer der Bedingungen pathologisch erhöht.
In drei Fällen bestand die Auffälligkeit nur einseitig, davon zweimal in der "gesunden" Hand. In drei
Fällen zeigten beide Hände pathologische Spiegelaktivität (Tab. 5, Seite 73).
71
Abbildung 47
"Spiegelquotient"
SQ
bei zentralen Paresen
(vgl. Abb. 16 und 32,
Seiten 37, 62)
300%
SQ bei 12 Patienten mit zentralen Paresen
100%
30%
10%
3%
1%
0,3%
gesunde Hand betroffene
"langsam, 20%"
"schnell, 20%"
"langsam, 50%"
"schnell, 50%"
Detektionsrate von Spiegelaktivität bei zentralen Paresen
100%
90%
56,9%
±22,8%
69,0%
±12,5%
40,4%
±24,3%
59,5%
±17,2%
62,2%
±20,6%
71,3%
±14,7%
45,7%
±25,6%
62,8%
±16,4%
Abbildung 48
Detektion der Spiegelaktivität
bei
zwölf
Patienten mit zentralen
Paresen (vgl. Abb. 17
und 33, Seiten 38, 63)
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
"langsam, 20%"
"schnell, 20%"
"langsam, 50%"
"schnell, 50%"
Zwischen den Patienten mit und ohne pathologische Spiegelaktivität bestanden keine
Gruppenunterschiede in Bezug auf die Ausprägung der Parese (Beeinträchtigung der Maximalkraft
und der maximal erreichten Frequenz im Verhältnis zur "gesunden" Seite), die Dauer ihres Bestehens
oder das Patientenalter (U-Test p>0,2).
Ein möglicher Einfluß der Läsionslokalisation ist bei der kleinen Stichprobe schwer
abzuschätzen. Spiegelbewegungen kamen bei Läsionen sowohl des primär-motorischen Kortex
72
(CVI08) wie auch des prämotorischen Kortex (CVI04), der supplementär-motorischen Area
(CVI10) oder der deszendierenden Bahnen (CVI12) vor.
Parese:
Leistung der betroffenen Hand
SQ pathologisch
erhöht
Patient
Dauer
Seite
Maximalkraft
Maximalfrequenz
Ort der Läsion
betroffene "gesunde"
(im Verhältnis zur gesunden
Hand
Seite)
CVI01
6J
R
115%
102%
hinterer Schenkel innere Kapsel
-
-
CVI02
6M
L
77%
115%
Gyrus frontalis superior und Balken
-
-
CVI03
11T
R
61%
45%
keine Läsion dargestellt
-
+
CVI04
6J
L
108%
72%
vorderes A. c erebri media-Gebiet
-
+
CVI05
3M
R
35%
65%
großer A. cerebri media Infarkt
-
-
CVI06
1M
L
96%
62%
keine Läsion dargestellt
-
-
CVI07
13J
L
102%
75%
großer A. cerebri media Infarkt
-
-
CVI08
3M
R
41%
nicht bestimmt
isoliert Gyrus praecentralis
+
+
CVI09
1M
R
79%
90%
kortikaler A. cerebri media Infarkt
+
-
CVI10
3M
R
94%
81%
Gyrus frontalis superior
+
+
CVI11
7M
R
73%
78%
kortikaler A. cerebri media Infarkt
-
-
CVI12
32J
R
55%
81%
kleine porenzephale Zyste
+
+
Tabelle 5
Klinische Charakterisierung von 12 Patienten mit zentralen Paresen, bei denen eine bimanuelle
Kraftmessung zur Detektion von Spiegelaktivität durchgeführt wurde: pathologische Werte schattiert
Im Vergleich mit der bimanuellen Kraftanalyse bei Kontrollpersonen und bei persistierenden
Spiegelbewegungen lagen die Ergebnisse bei den Patienten mit zentralen Paresen sowohl für SQ als
auch die Detektionsrate der Spiegelaktivität in einem intermediären Wertebereich.
73
Von den mit dieser Technik untersuchten 12 Patienten zeigte die Hälfte klinisch
Spiegelbewegungen (Tab. 6), die in keinem Fall aber stärker als Grad 2 unserer Skala ausgeprägt
waren. Jeweils 2 Patienten hatten Spiegelbewegungen in der beeinträchtigten Hand, in der
"gesunden" Hand bzw. beidseits. Die motorische Leistung des betroffenen Armes wurde mit der
"Rivermead Skala" bewertet (Tab. I, Seite 99). Nach dieser Skala zeigten 7 Patienten eine
vollständige Funktionsrestitution. Zwei Patienten (CVI15 und CVI16) verfügten lediglich über eine
Willkürkontrolle von Schulterbewegungen, während sie über distale Muskeln oder die Hand fehlte.
Parese:
Patient
Dauer
Leistung des betroffenen Armes
Seite
(Rivermead motor score)
Spiegelbewegungen
Ort der Läsion
betroffene
(Prozent des Maximalwertes)
"gesunde"
Hand
CVI01
3J
R
100%
0
0
CVI04
2J
L
100%
vorderes A. cerebri media-Gebiet
0
2
CVI13
3M
R
100%
1
2
CVI14
2J
L
100%
innere Kapsel/Thalamus
0
0
CVI15
4J
R
7%
gesamtes A. cerebri media-Gebiet
0
0
CVI16
3J
R
7%
innere Kapsel/Marklager
0
0
CVI17
3J
L
100%
innere Kapsel/Putamen
2
2
CVI18
2J
R
53%
Marklager/Corona radiata
0
0
CVI19
3J
R
100%
Pons
0
0
CVI20
3J
L
93%
innere Kapsel/Putamen
2
0
CVI21
2J
R
100%
2
0
CVI22
2J
L
100%
0
2
Tabelle 6
Klinische Befunde und Läsionslokalisation bei 12 Patienten mit zentralen Paresen, bei denen das
kortikale Handareal stimuliert wurde
74
Der wesentliche Befund bestand darin, daß bei keinem der 12 Patienten selbst mit der
maximal möglichen Reizstärke und bei optimaler Verstärkung ipsilaterale Reizantworten in der
Thenarmuskulatur auslösbar waren (vgl. Tab. XVI, Seite 111). Die kortikale Repräsentation des
Thenar wurde bei 11 Patienten kartiert. Beim Vergleich mit der Kartierung des Handareals bei
Kontrollpersonen fanden sich in drei Fällen pathologische Befunde (Abb. 49-51).
Abbildung 49
Abnormer Befund der Kartierung der kortikalen Repräsentation der Hand beim Patienten CVI16 mit
ausgeprägter Hemiparese (Aufblick auf die Schädeloberfläche, vgl. Abb. 13, 24, Seiten 29 bzw. 49):
Im rechten Thenar waren lediglich minimale Reizantworten im Mikrovoltbereich erhältlich (Pfeile).
Im linken Thenar trat bei Stimulation von C4 (rechte Hemisphäre) eine gut ausgeprägte Reizantwort auf
(Doppelpfeil). Ipsilaterale Antworten waren nicht abzuleiten.
Man beachte die unterschiedlichen Verstärkungen der Signale (für beide Hände 10µV/Div. in der linken
Hemisphäre und bei Cz; in der rechten Hemisphäre 10µV/Div. für die ipsilaterale Hand und 100µV/Div. für
die kontralaterale Hand; übrige Konventionen wie in Abb. 12, 13 und 24).
75
Der Patient CVI16 mit Hemiplegie zeigte nur bei höchster Verstärkung und maximaler
Stimulationsleistung Reizantworten in der gelähmten Hand, die aber nur wenige Mikrovolt betrugen
(Originalkurven: Abb.49). Bei CVI15 mit Hemiplegie bei ausgedehntem Media-Infarkt waren von
6cm
4cm
2cm
0cm
C3
Cz
C4
-2cm
-4cm
-6cm
-7cm -5cm -3cm
0cm
der betroffenen Hemisphäre aus keinerlei Potentiale erhältlich (Abb. 50).
3cm 5cm 7cm
Abbildung 50
Kartierung der kortikalen Repräsentation der
Thenarmuskulatur bei Patient CVI15:
Für die linke Hand fand sich unter Verwendung nur
geringer Reizstärke (30% des Maximum) ein
umschriebener rechtshemisphärischer Focus (rote
Linien). Über der linken, von einem großen Infarkt im
Versorgungsgebiet der A. cerebri media betroffenen
Hemisphäre wurde eine Vielzahl von Orten mit
maximaler Reizstärke (100%) untersucht (schwarze
Punkte), ohne daß selbst bei maximaler
Verstärkung des EMG reproduzierbare Antworten zu
registrieren waren.
Ipsilaterale Reizantworten waren von keinem der
stimulierten Punkte auszulösen.
Patient CV13, der eine sehr gute Funktionsrestitution trotz kernspintomographisch
nachgewiesener Degeneration der Pyramidenbahn zeigte, war der einzige Patient, bei dem Thenar-
6cm
4cm
2cm
0cm
C3
Cz
C4
-2cm
-4cm
-6cm
-7cm -5cm -3cm
0cm
3cm 5cm 7cm
Antworten nach Reizung in der Mittellinie auszulösen waren (Abb. 51).
Abbildung 51
Kartierung der kortikalen Repräsentation der
Thenarmuskulatur
bei
Patient
CVI13
mit
Kapselinfarkt
(Amplitudenmaxima
bei
100%
Reizintensität; Reizschwelle 80%):
Im Gegensatz zur unbetroffenen linken Hand mit
umschriebenem rechtshemisphärischen Focus (rote
Linien) ist die Repräsentation der ehemals
gelähmten rechten Hand (blau) deutlich größer
ausgedehnt.
Als Besonderheit, die sonst in keinem Fall vorkam,
waren auch von Punkten der Mittellinie aus Reizantworten erhältlich.
Ipsilaterale Antworten traten nicht auf.
76
Der Vergleich der Kartierungsbefunde zwischen den Patienten und der Kontrollgruppe ergab
sonst keine eindeutigen Auffälligkeiten. Die Lokalisation der erregbaren Punkte auf der
Schädeloberfläche und derjenigen Punkte mit optimalen Antworten (höchste Amplitude, kürzeste
Latenz) schien mit der Ausnahme des genannten Patienten CVI13 mit erregbaren Punkten in der
Mittellinie zwischen den Gruppen bzw. zwischen den betroffenen und nicht-betroffenen Hemisphären
nicht zu differieren (Abb. 52 und 53, vgl. Abb. 18 und 19).
Kortikale Reizorte mit Thenar-EMG-Antworten
auf elektromagnetische Stimulation bei 11 Patienten
(gelähmte Hand: blau - gesunde Hand: rot)
Kartierung des kortikalen Handareals durch
elektromagnetische Reizung bei 11 Patienten mit
einseitigen zentralen Paresen:
Links ist die Häufigkeitsverteilung der Reizorte mit
Thenar-Antworten dargestellt (vgl. Abb. 18, S. 39).
Unten links Häufigkeitsverteilung der Reizorte mit
höchster Amplitude, unten rechts Verteilung der
Reizorte mit kürzester Latenz der Thenar-Antwort
(vgl. Abb. 19, S. 40)
n=9
n=6
n=3
6cm
4cm
2cm
0cm
-2cm
-4cm
-6cm
7cm
5cm
3cm
0cm
-3cm
-5cm
-7cm
Zur Vereinfachung der Darstellung wurden die
Ergebnisse der Patienten so behandelt, als ob bei
allen die rechte Hand gelähmt wäre. Bei den 5
Patienten mit linksseitiger Hemiparese sind die
Befunde also um die Mittelachse gespiegelt.
Verteilung der kortikalen Reizorte mit optimalen Antworten
Optima der Amplituden im Thenar-EMG
n=6
Optima der Latenzen im Thenar-EMG
n=6
n=4
n=4
n=2
6cm
4cm
2cm
0cm
-2cm
-4cm
-6cm
n=2
7cm
5cm
3cm
0cm
-3cm
-5cm
-7cm
6cm
4cm
2cm
0cm
-2cm
-4cm
-6cm
7cm
5cm
3cm
0cm
-3cm
-5cm
-7cm
77
Die kürzeste kortikomotorische Latenz zum kontralateralen Thenar wurde bei der Mehrzahl
der Patienten durch Reizung 5cm lateral vom Vertex bestimmt, in Einzelfällen, bei denen hier nur eine
niedrigamplitudige Reizantwort erhältlich war, vom Punkt mit der höchsten resultierenden EMGAmplitude. Die Reizung erfolgte mit einer Ausnahme (CVI04: 80%) mit maximaler
Stimulatorleistung.
Wie die graphische Darstellung der Ergebnisse unter Bezug auf die Körpergröße
veranschaulicht (Abb. 54), lagen die gemessenen Werte bis auf das Ergebnis des 180cm großen
Patienten CVI17 (kortikomotorische Latenz zur gesunden Hand) im Normbereich. Auch die
Latenzdifferenzen zwischen den beiden Händen waren normal. Auffällig war hier nur die abnorme
Differenz von 4,8ms bei CVI18 zu Ungunsten der gelähmten Hand (obere Normgrenze: 3ms).
Bemerkenswert war ferner das Fehlen von Reizantworten bei den Patienten CVI15 und CVI16 mit
ausgebliebener Funktionsrestitution.
30ms
28ms
Kortikomotorische Latenz bei 12 Patienten
mit zentralen Paresen
26ms
CVI17
CVI19
24ms
CVI17
CVI20
CVI18
CVI20
22ms
CVI22
20ms
CVI14
CVI14
CVI21
CVI22
CVI04
CVI04
CVI01
CVI01
CVI19
CVI13
CVI13
CVI21
CVI15
CVI18
CVI16
18ms
16ms
145 150 155 160 165 170 175 180 185 190 195
Körpergröße (cm)
Abbildung 54
Latenz zwischen der Reizung des
kortikalen Handareals und der EMGAntwort im kontralateralen Thenar bei 12
Patienten mit zentralen Paresen im
Verhältnis zur Körpergröße:
Rot markiert sind die individuellen
Ergebnisse für die gelähmte Hand,
schwarz: gesunde Hand.
Bis auf den Wert der gesunden Hand des
relativ großen Patienten CVI17 liegen alle
im Normbereich (punktierte Linien: obere
und untere Grenze). Pathologisch sind
die Befunde der Patienten CVI15, CVI16
und CVI18 (Pfeile): in den ersten beiden
Fällen fehlen die Reizantworten in der
gelähmten Hand, bei CVI18 ist die
Differenz
zwischen
den
kortikomotorischen Latenzen der beiden
Hände abnorm verlängert.
78
7 KORTIKALE AKTIVITÄT WÄHREND EINSEITIGER WILLKÜRBEWEGUNGEN BEI GESUNDEN
PROBANDEN UND PATIENTEN MIT PERSISTIERENDEN SPIEGELBEWEGUNGEN
Bei Kontrollpersonen führt Aktivität des motorischen Kortex einer Hemisphäre zu
kontralateralen Bewegungen. Bei persistierenden Spiegelbewegungen könnte einseitige kortikale
Aktivität für sowohl kontralaterale als auch ipsilaterale Bewegungen ausreichend sein. Diese
Vorstellung scheint plausibel durch das Auftreten simultaner Muskelantworten in beiden Händen
nach transkranieller Reizung.und durch den Fall eines Patienten, der durch einen Schlaganfall
hemiplegisch wurde, aber auf der gelähmten Seite unverändert seine schon zuvor bekannten
persistierenden Spiegelbewegungen zeigte [64]. Bisherige Untersuchungen der kortikalen Aktivität
während einseitiger Willkürbewegungen bei diesen Patienten fielen gegen die Erwartung aus: sowohl
mit der Methode der Ereignis-korrelierten Potentiale als auch mit PET schienen beide Hemisphären
bei einseitig intendierter Bewegung aktiv, im Gegensatz zur einseitigen Aktivität bei Kontrollpersonen
[31,145]. Der überraschende Befund veranlaßte die im Folgenden dargestellten Untersuchungen.
7.1 Bewegungs-korrelierte kortikale Potentiale
Untersucht wurden PSB01-PSB05 und PSB07 [106]. Sowohl bei den sechs Patienten wie
bei den Kontrollpersonen konnten der Bewegung vorausgehende Potentialschwankungen
aufgezeichnet werden (Abb. 55, nächste Seite). In beiden Gruppen zeigte sich eine bilaterale
Negativierung
im
ersten
analysierten
Zeitintervall
von
-1000ms
bis -400ms (frühes
Bereitschaftspotential). Im folgenden Intervall (spätes Bereitschaftspotential oder "negative slope",
NS´: bis -50 ms) wiesen sie eine deutliche Lateralisierung über der Hemisphäre kontralateral zur
Willkürbewegung auf. Unterschiede fanden sich in beiden Fällen nicht.
Signifikante Gruppenunterschiede ergaben sich allerdings in den nächsten Intervallen ("preonset period" von -50ms bis EMG-Beginn und "after onset period" vom EMG-Beginn bis +50ms).
Diese waren sowohl bei rechtsseitiger als auch linksseitiger Willkürbewegung nachzuweisen. Bei den
Patienten waren in diesen beiden Zeitintervallen die Potentiale über dem ipsilateralen Handareal
stärker negativiert als bei Kontrollpersonen.
79
Abbildung 55
Zeitverlauf der Potentiale an der Schädeloberfläche bei willkürlicher Hebung des linken Mittelfingers von
1200ms vor Einsetzen der im EMG nachgewiesenen Muskelaktivität bis 700ms danach bei Kontrollen
und Patienten ("grand average"; modifiziert nach [106]). Die senkrecht verlaufenden Linien - Pfeil markieren den Nullpunkt der Zeitachse ( = der als Triggersignal verwendete EMG-Beginn).
Cz ist die Position des Scheitels im 10-20-EEG-System, C3 und C4 liegen davon 5cm lateral.
Die unterschiedlich ausgeprägte Seitenbetonung der kortikalen Aktivität kam gut im
Gruppenvergleich der topographischen Stromdichtekurven zum Ausdruck (Abb. 56 und 57).
80
Während das Aktivitätsmaximum zu Beginn der einseitigen Willkürbewegung (0ms) bei Kontrollen
eindeutig lateral der Mittellinie erkennbar war, lag es bei den Patienten mit Spiegelbewegungen
zwischen den Hemisphären.
Räumliche
Verteilung
der
Stromdichte an der Schädeloberfläche bei Kontrollpersonen und
Patienten mit autosomal-dominant
erblichen Spiegelbewegungen, die
jeweils
repetitiv
den
linken
Mittelfinger willkürlich bewegen
sollten:
In Aufsicht auf den Schädel (Nase
oben) sind die über die jeweilige
Gruppe gemittelten Potentialverläufe
zu verschiedenen Zeitpunkten vor
Einsetzen
der
EMG-Aktivität
dargestellt (oben).
Unmittelbar vor und zum Beginn der
Bewegung
ist
der
Gruppenunterschied
am
deutlichsten,
sowohl bei Willkürbewegung links
wie auch rechts (linke Abbildung).
Zusammengefaßt unterschieden sich die Bewegungs-korrelierten kortikalen Potentiale bei
unseren Patienten mit autosomal-dominant erblichen Spiegelbewegungen im Gruppenvergleich von
den Befunden bei Kontrollpersonen. Aus der geringeren Lateralisierung der Potentiale zur
Gegenseite der Bewegung ist eine Tendenz dazu erkennbar, daß bei persistierenden
Spiegelbewegungen die zur Bewegung ipsilaterale Zentralregion in dem 100ms-Intervall um den
Bewegungsbeginn abnorm aktiviert ist.
81
7.2 Funktionelle Kernspintomographie
Während einseitiger Willkürbewegungen der Finger zeigten gesunde Probanden eine
umschriebene Signalzunahme gegenüber der Ruheperiode. Die vermehrte Aktivität lag kontralateral
zur Bewegung in der für das Handareal charakteristischen Protrusion der Zentralfurche (Abb. 58).
Ipsilaterale kortikale Aktivität war bei der Kontrollgruppe in einer sehr kleinen Region im lateralen
Anteil des Sulcus centralis zu erkennen. Daneben bestanden signifikante Signalanstiege in den Sulci
praecentrales und postcentrales beider Hemisphären und in einer paramedianen Region rostral vom
Sulcus praecentralis, die nicht eindeutig der linken oder rechten Hemisphäre zugeordnet werden
konnte.
Abbildung 58
Funktionelle Kernspintomographie einer Kontrollperson bei Willkürbewegung der rechten Finger:
Aktivitätssteigerung im Sulcus centralis links, an
der charakteristischen, hier Epsilon-ähnlichen
Faltung, die dem Handareal entspricht und etwa
50mm oberhalb der ACPC-Ebene lag (Pfeil 1).
Eine geringe Aktivitätssteigerung ist im lateralen
Anteil (Pfeil 2) des Sulcus centralis ipsilateral zur
Bewegung zu erkennen, ferner deutlichere
Regionen mit Aktivitätsanstieg paramedian (3) und
in den Sulci postcentrales (4) der rechten und der
linken Hemisphäre (Untersuchung in Kooperation
mit Dr. G. Leinsinger, Radiologische Diagnostik,
Innenstadtklinikum [99]).
R
3
2
1
4
4
In der Gruppe der neun Patienten mit persistierenden Spiegelbewegungen (PSB01-05,
PSB10, PSB12-14) entsprachen die Befunde in der zur Bewegung kontralateralen Hemisphäre den
eben geschilderten Ergebnissen. Ein deutlicher Unterschied zu den Kontrollpersonen bestand
allerdings darin, daß alle Patienten eine zusätzliche ipsilaterale Aktivierung im medialen Anteil der
Zentralfurche aufwiesen. Das abnorme Aktivitätsmuster der Patienten mit Spiegelbewegungen war
unabhängig davon, welche Hand willkürlich bewegt wurde und die Ausdehnung der Aktivität im
82
Sulcus centralis war bei Bewegungen der rechten oder linken Hand praktisch deckungsgleich (Abb.
59, nächste Seite).
Im Vergleich zur Kontrollgruppe bestand ein statistisch signifikanter Unterschied in der
Größe des in der ipsilateralen Zentralregion aktiven Areals (Abb. 60). Er ging auf den medialen
Anteil der typischen Faltung des Handareals zurück.
rechte Hemisphäre
linke Hemisphäre
rechte Hemisphäre
linke Hemisphäre
Sc
Sc
Willkürbewegung rechts
Willkürbewegung links
Abbildung 59
Funktionelle Kernspintomographie des Patienten PSB10 mit persistierenden Spiegelbewegungen bei
Kallmann-Syndrom (vgl. [99]):
Bei Willkürbewegung der rechten Finger ist Aktivitätssteigerung an der charakteristischen Protrusion des
Sulcus centralis (Sc) nicht nur linken Hemisphäre zu erkennen, sondern auch rechts (linkes Bild); bei
Willkürbewegung der linken Finger ist ein praktisch identisches Muster bilateraler kortikaler Aktivität in
den motorischen Handarealen zu sehen (rechtes Bild).
Die Aktivität in der kontralateralen Zentralregion (vgl. Abb. 60, rechte Hälfte), in den Sulci
praecentrales, postcentrales oder paramedian zeigte keine Gruppenunterschiede.
400
300
200
100
0
ipsilaterale
Zentralregion
medial
ipsilaterale
Zentralregion
lateral
kontralaterale kontralaterale
Zentralregion Zentralregion
medial
lateral
Kontrollen: Vorzugshand
Patienten: Vorzugshand
nicht bevorzugte Hand
nicht bevorzugte Hand
Abbildung 60
Lokalisation des Anstiegs der Signalintensität in der
funktionellen
Kernspintomographie
während
einseitiger Willkürbewegungen der Finger im
Vergleich von Kontrollen und Patienten mit
persistierenden Spiegelbewegungen (Mittelwert der
Anzahl von signifikant aktiviertern Voxel plus
Standardabweichung):
Ein Gruppenunterschied bestand nur im medialen
Anteil der ipsilateralen Zentralregion, gekennzeichnet durch Pfeile (modifiziert nach [99]).
83
7.3 Aktivierungsstudien mit Positronenemissionstomographie
Nach den vorläufig mitgeteilten Ergebnissen dieser Untersuchung, die bei PSB01 und PSB02
(Sohn und Vater) durchgeführt wurde, zeigten sich signifikante Unterschiede zu einer Gruppe von 10
Kontrollpersonen. Neben einer zusätzlichen Aktivierung in der Zentralregion kontralateral zur
Willkürbewegung waren auch abnorme ipsilaterale Aktivitätssteigerungen zu erkennen, die allerdings
in Ermangelung eines Abgleichs mit den individuellen anatomischen Daten nicht sicher dem
motorischen Kortex zuzuordnen waren. Bei PSB01 schien auch eine zusätzliche Aktivierung der
supplementär-motorischen Area an der Medialfläche vorzuliegen.
okzipital
SMA
SMA
frontal
okzipital
Willkürbewegung rechts
Sc
Sc
rechte Hemisphäre
linke Hemisphäre
Sc
okzipital
Sc
frontal
okzipital
Abbildung 61
Die PET-Aktivierungsstudien bei dem Vater-Sohn-Paar PSB02/PSB01 mit autosomal-dominant vererbten
Spiegelbewegungen zeigten während willkürlicher repetitiver Daumen-Finger-Opposition rechts einige
Regionen signifikant gesteigerter zerebraler Aktivität (im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von 10
gesunden Probanden). Die anatomische Zuordnung erfolgte nach Datentransformation in Bezug auf ein
"Idealgehirn" und läßt daher nur ungefähre Schlüsse auf die individuellen kortikalen Positionen zu
(Sulcus centralis: Sc).
Auffällig ist bei beiden Patienten die Aktivitätssteigerung in der kontralateralen Zentralregion sowie
vereinzelte ipsilaterale Regionen erhöhter Aktivität. Bei PSB01 (oben) scheint auch die supplementärmotorische Area beidseits (SMA) aktiv zu sein (Ergebnisse von Prof. Dr. C. Weiller, Jena).
84
8 DISKUSSION
Die vorgestellten Untersuchungen waren durch die Vermutung veranlaßt, daß Spiegelbewegungen ein klinischer Indikator für kortikale Reorganisation bei zentralen Paresen sein könnten
und daß sich das Syndrom der persistierenden Spiegelbewegungen als Untersuchungsmodell für
solche Reorganisationsprozesse eignet. Die phänomenologische Analyse bei Kontrollpersonen, bei
zentralen Paresen und bei persistierenden Spiegelbewegungen (mit 14 Patienten die bisher größte
systematisch untersuchte Gruppe mit diesem seltenen Syndrom) ergab größere Ähnlichkeiten
zwischen den beiden ersten Gruppen mit Spiegelbewegungen und sprach gegen die Betrachtung der
letzten Gruppe als Modell. Daß das Syndrom der persistierenden Spiegelbewegungen sich in der Tat
grundlegend unterscheidet, zeigte die Untersuchung kortikospinaler Verbindungsbahnen mittels
transkranieller Stimulation.
Unsere Ergebnisse erlauben zwar keine Identifikation zugrundeliegender Mechanismen,
tragen aber zur Hypothesenbildung bei. Die Diskussion behandelt besonders die Annahme der
bilateralen Repräsentation, ihre anatomische Basis (Balken- oder ipsilaterale Pyramidenfasern,
abnorme Bahnen) und molekulare Aspekte bei persistierenden Spiegelbewegungen.
8.1 Phänomenologie von Spiegelbewegungen
Unsere klinischen Beobachtungen und die apparative Dokumentation der Fingerkräfte haben
bestätigt, daß Spiegelbewegungen in geringem Ausmaß auch bei gesunden Erwachsenen
vorkommen. Im Gegensatz zu früheren Untersuchungen [3,60,72] und zum eigenen klinischen
Eindruck waren sie bei der apparativen Messung unbeeinflußt davon, welche Hand unsere
Kontrollpersonen - rechts oder links - willkürlich bewegten.
Ältere EMG-Studien von Spiegelaktivität bei gesunden Erwachsenen hatten eine auch intuitiv
erwartete Zunahme mit zunehmender Willkürkraft nachgewiesen [40,60,72]. Unsere Messungen
zeigten hier ebenfalls einen überraschenden Widerspruch: sie ergaben bei zunehmender Willkürkraft
eine Abnahme der Spiegelaktivität sowohl im Auftreten als auch in ihrem Ausmaß. Der Befund
könnte mit der strengeren Definition von Spiegelbewegungen zusammenhängen, die der Auswertung
der Kraftkurven zugrunde lag. Wenn die Aktivitäten der beiden Hände aufgrund einer
Phasenverschiebung treffender als gegenläufige Bewegungen zu bezeichnen waren, galten sie nicht als
Spiegelbewegungen (Abb. 62, nächste Seite).
85
B
Abbildung 62
Illustration möglicher Konsequenzen der
gewählten Auswerteprozedur:
Die Kraftverläufe aus Abb. 9 sind mit einer
Zeitverschiebung von 200ms erneut abgebildet. Die Entsprechungen B´ und D´ der
beiden Willkürmaxima B und D liegen jetzt
jenseits des schraffiert dargestellten Zeitfensters, innerhalb derer das Auswerteprogramm die beiden Werte als korrespondierend anerkennt.
Nach der gewählten Definition handelt es
sich jetzt bei der Kurve der "Spiegelhand" um
eine gegenläufige Aktivität, nicht um
Spiegelbewegungen.
D
"Willkürhand"
D´
B´
"Spiegelhand"
1s
Die in dieser Arbeit untersuchten 14 Fälle von persistierenden Spiegelbewegungen stimmten
in der klinischen Phänomenologie weitgehend mit den bisherigen Kasuistiken überein (distale
Betonung, meist an den oberen Extremitäten). Nicht zu reproduzieren waren Beobachtungen von
Spiegelbewegungen bei passiven Bewegungen oder beim Prüfen der Muskeldehnungsreflexe
[62,164]. Ebensowenig war der gelegentlich berichtete Zusammenhang mit der Fähigkeit zur
Spiegelschrift [22,29,95,120] zu bestätigen. Diese führt zu einem Schriftbild, das nur im Spiegel
normal zu lesen ist. Spiegelschrift gilt als Zeichen von Linkshändigkeit [57,140,146], aber auch als
Befund ohne weitere Bedeutung [21].
Bei unseren Patienten imponierten die persistierenden Spiegelbewegungen klinisch als
homogenes Phänomen, unabhängig von der jeweiligen Syndrom-Konstellation. Variabilität bestand
nicht so sehr zwischen Patienten mit der autosomal vererbten Form und denen mit anderen Formen,
sondern innerhalb der Familien. Das galt auch für die apparativen Befunde, ausgenommen einen
möglichen Gruppenunterschied durch unterschiedliche Ausprägung des Spiegelquotienten in der
rechten bzw. linken Hand. Während SQ bei der autosomal vererbten Form links betont schien, war
er bei Kallmann-Patienten tendenziell rechts höher (Abb. 63).
autosomale Spiegelbewegungen
Kallmann-Syndrom
300%
300%
100%
100%
30%
30%
10%
10%
3%
3%
1%
1%
0,3%
0,3%
linkeHand rechteHand
"langsam, 20%"
"schnell, 20%"
"langsam,50%"
"schnell, 50%"
linkeHand rechteHand
linke Hand rechteHand
"langsam, 20%"
"schnell, 20%"
"langsam,50%"
"schnell, 50%"
Abbildung 63
"Spiegelquotient" SQ bei
zwei
Syndromen
mit
persistierenden
Spiegelbewegungen (vgl. Abb. 32):
Bei der autosomalen Form
(links) wirkte SQ in der
linken Hand deutlicher ausgeprägt als in der rechten
Hand (nach rechts abfallende
Verbindungslinien
der
individuellen Werte von SQ).
Beim
Kallmann-Syndrom
(rechts) deutete sich eine
umgekehrte Seitenbetonung
an.
86
Im Gruppenvergleich wirkten die Spiegelbewegungen bei gesunden Erwachsenen von den
ungewollten Bewegungen der Patienten mit dem Syndrom der persistierenden Spiegelbewegungen
gut abgegrenzt. Bei letzteten waren sie klinisch, im EMG und bei der Fingerkraftanalyse erheblich
deutlicher ausgeprägt und zeigten in ihrem Ausmaß (SQ) und ihrem Vorkommen (Detektionsrate)
eine andere Beeinflussung durch Kraft und Tempo der Willkürbewegung. Diese Frage ist in der
bisherigen Literatur nicht behandelt worden.
Nicht alle Einzelbefunde der apparativen Untersuchung waren aber eindeutig zu
kategorisieren. Dies war am deutlichsten bei PSB02 zu erkennen, bei dem manche Meßwerte noch
im Normbereich lagen (Abb. 23 und 32, Seite 48 und 62).
Bei Patienten mit zentralen Paresen wurde gezeigt, daß ihre Spiegelaktivität sowohl im
Bereich der gesunden Kontrollpersonen liegen kann, gelegentlich aber den Befunden bei
persistierenden Spiegelbewegungen ähnelt, wobei das Ausmaß der am deutlichsten betroffenen
Patienten nicht erreicht wurde. Spiegelbewegungen waren bei zentralen Paresen somit kein obligates
Symptom und zeigten auch keinen Zusammenhang mit der Seite der Läsion oder mit der Qualität der
Funktionsrestitution.
Insgesamt erlaubte die kinematische Beschreibung der ungewollten Bewegungen keine
scharfe Trennung der drei untersuchten Gruppen. Bei der Stimulation des kortikalen Handareals
dagegen waren die Patienten mit persistierenden Spiegelbewegungen auch in jedem Einzelfall
qualitativ unterschieden, da nur hier frühe ipsilaterale Muskelantworten auftraten.
8.2 Zur Hypothese der bilateralen motorischen Repräsentation bei zentralen Paresen
Die Annahme, daß Spiegelbewegungen bei zentralen Paresen eine kompensatorische
Aktivität der ungeschädigten Hemisphäre anzeigen, wird durch die vorgestellten phänomenologischen
Untersuchungen nicht unterstützt. Die Befunde der transkraniellen Kortexstimulation haben ebenfalls
keine bestätigenden Hinweise für das Konzept der ipsilateralen Funktionsübernahme erbracht, da
Bahnverbindungen zwischen der ungeschädigten Hemisphäre und dem ipsilateralen Arm mit unserer
Untersuchungstechnik nicht nachzuweisen waren. Die eingangs berichteten ipsilateralen Effekte nach
elektrischer Kortexstimulation [51] waren mit der elektromagnetischen Reiztechnik nicht
reproduzierbar. Jene Methode könnte zu einer Erregung der kortikospinalen Fasern in ihrem Verlauf
durch das Marklager oder von Bahnen, die von subkortikal deszendieren, geführt haben.
87
An unseren Beobachtungen erscheint besonders das Ausbleiben der Restitution bei Patient
CVI16 bemerkenswert. Trotz seiner verhältnismäßig kleinen Läsion erlebte er einen genauso
ungünstigen Verlauf wie CVI15 mit einer ausgedehnten Hemisphärenläsion. Mögliche Erklärung ist
ein Konzept der kortikalen Motorik, das als Alternative zu dem hierarchischen Modell mit den
Bahnen des primären motorischen Kortex (MI) als Endstrecke des Systems die parallele
Organisation einer Vielzahl von Arealen neben MI diskutiert. Dorsaler und ventraler prämotorischer
Kortex, supplementär-motorische Area (SMA) und cinguläre Rindengebiete gehören zu diesen
motorischen Regionen, die sämtlich kortikospinale Verbindungen aufweisen [52,79,130,176]. Durch
die innere Kapsel verlaufen diese Bahnen räumlich getrennt [50]. Bei Störung nur einzelner
Teilsysteme ergäbe sich so eine Möglichkeit zum wechselseitigen Funktionsersatz [50]. Eine
langstreckige Kapsel-Läsion (wie bei CVI16) unterbricht aber alle motorischen Steuerungseinheiten
einer Hemisphäre und hat vermutlich daher denselben Effekt einer dauerhaft bestehenden
Hemiparese wie ein großer Media-Infarkt (z.B. CVI15).
Die tierexperimentell nachgewiesene Umverteilung von Funktionen innerhalb einer
Hemisphäre [2,121] kann die transkranielle Stimulation möglicherweise auch beim Menschen
bestätigen [149,156]. Wir fanden bei einem einzigen Patienten mit Hirninfarkt Hinweise für eine
veränderte Topik des Motorkortex (Abb. 51, Seite 76; Fall CVI13).
8.3 Mechanismen von Spiegelbewegungen
Spiegelbewegungen werden als urtümliche Bewegungsart angesehen, die mit der motorischen
Entwicklung abnimmt. Ihr Vorkommen bei gesunden Erwachsenen wäre entweder Ausdruck eines
Ausbleibens oder eines sekundären Verlustes der Reifungsprozesse. Als erste nachweisbare
bilateral-symmetrische Bewegung der Arme gilt der Moro-Reflex, ein Normalbefund bis zum vierten
Lebensmonat. Greifreaktionen sollen anfänglich beidhändig erfolgen und erst nach dem achten
Lebensmonat durch einhändiges Greifen abgelöst werden [47]. In der Prüfung des Präzisionsgriffs
von Daumen und Zeigefinger gegen unterschiedliche Widerstände (verschieden große Wäsche- und
Papierklammern) zeigen Kinder eine deutliche Abnahme von Spiegelbewegungen nach dem zweiten
Lebensjahr. Es besteht ein positiver Zusammenhang mit der Stärke der Willkürinnervation [47]. Eine
Abhängigkeit von der aktiv innervierten Hand, der Händigkeit oder dem Geschlecht fand sich nicht
[33]. Quantitativ betrug die "Spiegelkraft" bei 16jährigen nur noch etwa 5% der Willkürkraft [96].
88
Es liegt nahe, Korrelate für die beobachtete motorische Reifung in der nachgeburtlichen
Hirnentwicklung zu suchen. Diese Argumentation bleibt aber oberflächlich, da sie sich lediglich auf
einen zeitlichen Parallelismus stützt. Als für die Hemmung von Spiegelbewegungen verantwortliche
Struktur wird meist das Corpus callosum genannt, dessen Myelinisierung in einem ähnlichen
Zeitverlauf zunehmen soll wie die Spiegelbewegungen abnehmen [118]. Auch wegen seiner
Anatomie wirkt der Balken als plausible Struktur zur Erklärung von Spiegelbewegungen, da seine
Eigenschaft als Verbindung der beiden Hemisphären die Fortleitung von motorischen Impulsen zur
Gegenseite und damit eine simultane Aktivität beider Handareale mit der Folge beidseitiger
Bewegungen ermöglichen könnte [167]. Die Beobachtung bilateraler Rindenfoci in der funktionellen
Kernspintomographie bei gesunden Erwachsenen [13,23,88,89], die eine zur elektromyographisch
dokumentierten Spiegelaktivität parallele Intensität haben sollen [14], wäre mit dieser Annahme zu
vereinbaren, ebenso unsere eigenen Beobachtungen einer Tendenz zu bilateraler kortikaler Aktivität
bei den Patienten mit persistierenden Spiegelbewegungen.
8.3.1 Zur Rolle des Balkens
Daß dem Balken eine Bedeutung für die Entstehung von Spiegelbewegungen zugeschrieben
wird, beruht unter anderem auf Läsionsuntersuchungen an Makaken. Neben dem Balken soll noch
die supplementär-motorische Area (SMA) eine besondere Rolle spielen [15,39,54]. Die
vorgeschlagene Theorie beruht auf der Betrachtung der Motorik als einem hierarchischen System mit
der SMA an übergeordneter Stelle (zum alternativen Konzept einer parallelen Organisation der
motorischen Rindenareale siehe Seite 88).
Die SMA einer Hemisphäre soll danach sowohl den primären Motorkortex (MI) der selben
Hemisphäre als auch MI auf der Gegenseite steuern. Hierbei überwiegt unter normalen Bedingungen
der Einfluß der SMA auf MI ipsilateral. Zugleich findet eine Hemmung des Einflusses der
gegenseitigen SMA statt, z.B. über Balkenfasern, die die beiden supplementär-motorischen Areale
verbinden (Abb. 64a). Einseitige SMA-Läsionen bewirken einen Ausfall dieser Hemmung, wodurch
die verbliebene SMA jetzt auf MI in beiden Hemisphären Einfluß nimmt. Daher treten jetzt
"Spiegelbewegungen" auf (Abb. 64b). Kommt eine Läsion des Balkens hinzu, verschwinden die
"Spiegelbewegungen" bzw. sie treten nicht auf, wenn eine gleichzeitige Läsion von SMA zusammen
mit einer Balkenläsion stattfindet (Abb. 64c).
89
Abbildung 64
Mögliche Rolle des Balkens und der
supplementär-motorischen Area für
die
Entstehung
von
Spiegelbewegungen (modifiziert nach [39]):
a: Unter normalen Umständen steuert
jede SMA den primären motorischen
Kortex
(MI)
ihrer
Hemisphäre.
Balkenfasern zwischen den beiden
SMAs führen zur Hemmung eines
SMA-Einflusses
auch
auf
die
kontralaterale Hemisphäre.
b: Eine einseitige SMA-Läsion führt
dazu, daß die verbliebene SMA nun
ungehemmt
MI
in
beiden
Hemisphären ansteuert. Durch die
simultane Aktivierung von MI kommt
es
zu
den
experimentell
beobachteten Spiegelbewegungen.
c: Wurde zusätzlich zur SMA-Läsion
im
Experiment
der
Balken
durchtrennt, waren keine Spiegelbewegungen mehr zu beobachten.
Problematisch ist vor allem, daß in diesen Studien "Spiegelbewegungen" anders als hier
definiert werden, nämlich als gestörte zeitliche Abstimmung bei beidseitigen, asymmetrischen
Bewegungen [15-17,98]. Unsere Untersuchungen gehen von ungewollten Mitbewegungen bei
einseitigen Willkürbewegungen aus.
Die klinischen Beobachtungen sind uneinheitlich. Nach kombinierten Infarkten von SMA
oder Balken wird ausnahmsweise das Auftreten von Spiegelbewegungen in unserem Sinne erwähnt
([54: Fall 1; 150]; fraglich bei [55,56]). Meist aber handelt es sich um "intermanuellen Konflikt"
("she took a glass of water in her left hand while eating and a piece of bread in her right, and
90
raised both to her mouth simultaneously" [159]) oder eine gestörte "reziproke Koordination",
also eine Tendenz, bei versuchten gegenläufigen Bewegungen in ein gleichläufiges Bewegungsmuster
zu fallen [26,58]. Unsere Beobachtungen an CVI02 mit kombiniertem SMA- und Balken-Infarkt,
der keine Spiegelaktivität zeigte, und an CVI10 mit Infarkt der SMA und Spiegelaktivität in beiden
Händen wären mit der vorgeschlagenen Hypothese vereinbar. Dagegen konnten wir in weiteren, hier
nicht ausführlich dargestellten Beobachtungen an 15 Patienten, bei denen eine partielle Kallosotomie
als neurochirurgischer Zugangsweg zu Tumoren im III. Ventrikel durchgeführt worden war [171],
keine Auswirkung der Balkenläsion auf SQ nachweisen.
Es ist daher zu vermuten, daß die bei diesen Patienten durchtrennten Balkenfasern für
Spiegelbewegungen ohne Bedeutung sind, obwohl es sich um die Verbindungsbahnen der primären
und sekundären motorischen Areale handelt [111]. Auch die nach Kallosotomie in der Literatur zur
Bedeutung des Balkens für Spiegelbewegungen herangezogenen Beobachtungen [82,158]
überzeugen nicht als Beleg für die Existenz des Phänomens in der von uns verwendeten engen
Definition. Obwohl oft behauptet [113], wurden Spiegelbewegungen bei Patienten mit isolierter
Agenesie des Balkens nicht gefunden [111].
8.3.2 Ipsilaterale kortikospinale Bahnen
Neben dem Balken als möglicher Leitungsbahn für die abnormen ipsilateralen motorischen
Impulse werden auch nach ipsilateral deszendierende kortikospinale Bahnen seit langem als
mögliches Korrelat von Spiegelbewegungen angesehen [64,117,155]. Ein deutlicher Hinweis für
diese Annahme bei Patienten mit persistierenden Spiegelbewegungen sind unsere eigenen
Beobachtungen mit transkranieller Magnetstimulation (ebenso alle Untersuchungen in der Literatur
[24,29,31,42,90,107,162]). Für Spiegelbewegungen von gesunden Erwachsenen, die ja keine
Muskelantworten gleichseitig zur Reizung zeigten, müßte man, wenn überhaupt, ipsilaterale Bahnen
mit besonderen Leitungseigenschaften (Latenz >90ms) in Betracht ziehen.
Ein weiteres mögliches Argument gegen die Annahme, daß die bei Kontrollpersonen
bekannten ipsilateralen Fasern der Pyramidenbahn für deren Spiegelbewegungen eine Rolle spielen,
ergibt sich aus einer quantitativen Betrachtung. Falls ipsilaterale Fasern und Spiegelbewegungen in
einem einfachen Zusammenhang stehen, könnte man ähnliche Ergebnisse für die SQ-Untersuchung
bei gesunden Probanden und die Faser-Anzahl erwarten.
91
Die beste verfügbare anatomische Studie [85] gibt aber den Anteil der ipsilateralen
Pyramidenfasern an der Gesamtanzahl in der großen Mehrheit mit mehr als 5% an (Abb. 65). Diesen
Wert hatte SQ aber bei keiner der Kontrollpersonen überschritten.
n=30
n=25
Prozentanteil der ungekreuzten ipsilateralen Bahnen
an der Gesamtzahl der Pyramidenbahnfasern
n=20
n=15
n=10
n=5
n=0
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90% 100%
Abbildung 65:
Die Untersuchung der Hirnstämme von 79 Patienten mit
einseitiger Pyramidenbahnschädigung erlaubte eine
Quantifizierung des in der Decussatio pyramidum
ungekreuzten, im Tractus corticospinalis anterior
deszendierenden ipsilateralen Faseranteils (modifiziert
nach [85]):
Bei mehr als der Hälfte der Fälle macht die ipsilaterale
Bahn zwischen 5 und 15% aller Pyramidenfasern aus, in
der überwältigenden Mehrzahl (97,5% der Fälle) betrug
ihr Anteil über 5%.
Der Spiegelquotient SQ unserer gesunden Kontrollpersonen war dagegen völlig anders verteilt und lag bei
maximal 4,9% (vgl. Abb. 16, Seite 37).
8.3.3 Molekulare Grundlagen von persistierenden Spiegelbewegungen
Könnte man aufgrund der kinematischen Befunde noch ein Kontinuum zwischen den
Spiegelbewegungen von gesunden Erwachsenen und dem Syndrom der persistierenden
Spiegelbewegungen annehmen, so belegen die Ergebnisse der Kortexstimulation einen qualitativen
Unterschied. Es erscheint möglich, daß "persistierende" Spiegelbewegungen im Gegensatz zur
ursprüngliche Annahme gar nicht Ausdruck einer ausbleibenden Differenzierung eines ontogenetisch
frühen Normalzustandes sind, sondern daß sie primär völlig andere Grundlagen als bei
Normalpersonen haben.
Derzeit einzig glaubwürdige morphologische Besonderheit von persistierenden Spiegelbewegungen sind einige Beobachtungen bei Längsspaltbildungen des Zervikalmarks oder der
Medulla oblongata (Diastematomyelie) und den damit assoziierten Anomalien. Die zervikale
Diastematomyelie ist ein möglicherweise sehr häufiger, wenn auch nur selten diagnostizierter Befund
beim Klippel-Feil-Syndrom [4,38,61,161,168]. Sie dürfte im Zusammenhang mit den öfters
beschriebenen Bogenschlußanomalien stehen [38,116,170]. Eine zervikale Spina bifida occulta
zeigten aber auch Patienten mit Spiegelbewegungen ohne Klippel-Feil-Syndrom [12]. Besondere
Erwähnung verdient eine zervikale Diastematomyelie als einzige Auffälligkeit bei Spiegelbewegungen
[11]. In keinem unserer Fälle ergaben sich eindeutige Hinweise für eine makroskopische Fehlbildung
des Zervikalmarks oder der Medulla oblongata, wobei die diagnostischen Verfahren für einen
sicheren Ausschluß selten ausreichend waren.
92
Hinweise auf die Grundlagen der persistierenden Spiegelbewegungen sind heute eher von
genetischen Untersuchungen zu erwarten. Wie in der vorliegenden Arbeit gezeigt wurde, sind
Spiegelbewegungen kein obligates Symptom beim Klippel-Feil-Syndrom oder beim KallmannSyndrom. Beide sind aber heterogene Symptomkomplexe. Im ersten Fall scheint es möglich, daß
Spiegelbewegungen spezifisch für die Wildervanck-Unterform ("Cervico-oculo-acusticus-Syndrom")
sind. Dies legen unsere eigene Beobachtung (KF03) und mehrere Fälle aus der Literatur nahe
[5,38,42,77,104,147].
Im Fall des Kallmann-Syndroms ist die genetische Heterogenität mit autosomal-dominantem,
autosomal-rezessivem und X-chromosomalem Erbgang gesichert, aber nur das für die Xchromosomale Form verantwortliche Gen KAL ist bis jetzt kloniert [65]. Eine autosomal-dominant
vererbte Form si t in unseren Fällen mit Hyposmie oder verzögerter Pubertät in der väterlichen
Familie (KS09, KS13, KS23, KS25: Tab. IX, Seite 106) anzunehmen, bei sechs Fällen (KS01,
KS02, KS04, KS08, KS12, KS14) wurde eine Mutation von KAL entdeckt [74,87]. Dies erlaubt
die Hypothese, daß Spiegelbewegungen ein spezifisches Symptom der KAL-Mutation sind und bei
autosomalem Kallmann-Syndrom nicht vorkommen.
Allerdings besteht eine variable Penetranz von KAL-Mutationen in Bezug auf
Spiegelbewegungen, da bei KS08, obwohl er dieselbe Mutation wie seine betroffenen Cousins
aufwies, keine Spiegelbewegungen zu entdecken waren (vgl. Kasuistik Seite 53). Auch in der
Literatur ist der Fall einer KAL-Mutation ohne Spiegelbewegungen beschrieben [126].
Über das Syndrom der autosomal-dominant vererbten Spiegelbewegungen ohne weitere
Auffälligkeiten gibt es am wenigsten genetische Informationen. Da Spiegelbewegungen selten in mehr
als zwei aufeinanderfolgenden Generationen dokumentiert sind und eine interindividuell sehr
unterschiedliche Ausprägung besteht (z.B. PSB01 und PSB02), könnte auch hier eine variable
Penetranz der verantwortlichen Störung vorliegen.
Was könnte die normale Funktion der mutierten Gene sein? Hinweise gibt vorerst nur das
Produkt des KAL-Gens. Seine Sequenz von 680 Aminosäuren zeigt Homologien mit Fibronectin
Typ III, das wie die ebenfalls KAL-ähnlichen Proteine L1, TAG-1, F3 und Contactin ein
Zelladhäsionsmolekül ist [65,134]. Beim X-chromosomalen Kallmann-Syndrom entsteht die
Kombination von hypogonadotropem Hypogonadismus und Anosmie dadurch, daß der gemeinsame
Weg der gonadotropen, LHRH-enthaltenden Zellen und der Axone der olfaktorischen
Rezeptorzellen von der Riechplakode in das Gehirn gestört ist (Abb. 66, nächste Seite).
93
Abbildung 66
A: Schematische Darstellung der normalen embryonalen Wanderung der gonadotropen Neurone von der
olfaktorischen Plakode (OLF) durch die Lamina cribrosa zum Hypothalamus (HT), in Begleitung der Fila
olfactoria (modifiziert nach [110])
B: Normales Einwachsen der Axone in den Bulbus olfactorius, der sich unterhalb des Frontallappens
bildet
C: Beim Kallmann-Syndrom bleibt der Anschluß der Axone an die Hirnbasis aus, an der im Gegenzug
kein Bulbus entsteht (B und C modifiziert nach [160]).
Das KAL-Protein scheint für ungestörtes Auswachsen von Axonen, z.B. durch die
Überwindung natürlicher Barrieren, wie sie die Meningen darstellen, nötig zu sein [143]. Man kann
sich gut vorstellen, daß es stellvertretend für eine ganze Familie von Proteinen ähnlicher Funktion
steht, von denen einige auch beim Klippel-Feil-Syndrom und Duane-Syndrom eine Rolle spielen, da
klinisch weitere Überlappungen der drei Syndrome - über das Auftreten von Spiegelbewegungen
hinaus - beschrieben sind [34,67,114,170,177]. Bemerkenswert ist ferner die Überlegung, daß auch
die okulomotorische Störung des Duane-Syndroms als eine durch abnorme Bahnverbindungen
fehlerhafte Kokontraktion sonst getrennt zu innervierender Muskeln aufgefaßt werden kann [105].
Spekulativ ist daher eine molekulare Störung in der Knüpfung von zentral-nervösen
Bahnverbindungen als Grundlage von persistierenden Spiegelbewegungen zu vermuten.
94
8.3.4 Abnorme Leitungsbahnen bei persistierenden Spiegelbewegungen
Sämtliche Ergebnisse der transkraniellen Kortexstimulation bei Patienten mit persistierenden
Spiegelbewegungen zeigen, daß sich bei ihnen kortikospinale Bahnen mit kurzen Reizleitungszeiten
abnorm nach ipsilateral und kontralateral ausbreiten. Die beidseits gleiche kortikomotorische Latenz
um 20ms entspricht jener der streng kontralateral verschalteten Bahnen der Normalpersonen.
Bisher ist ungeklärt, ob die abnorme Erregungsausbreitung der Patienten über
Axonkollateralen oder bereits kortikal getrennte Populationen von Neuronen geschieht [24,29,
31,42,90,107,162]. Für die Hypothese einer sehr späten, weit distalen Auftrennung von Axonkollateralen, z.B. im spinalen Segment, spricht neben einer Untersuchung der Kreuzkorrelation von
simultanen Entladungen im Nadel-EMG aus symmetrischen Handmuskeln [42] auch die klinische
Beobachtung der recht strengen Beschränkung der kontralateralen Mitbewegungen auf
spiegelbildliche Muskeln (Abb. 21, Seite 46). Dies erscheint bei bereits kortikal getrennten
Populationen oder einer proximalen Axonkollateralisierung weniger wahrscheinlich. Als Argument
gegen eine Kollateralisierung im spinalen Segment kann man aber die bei PSB07 dokumentierte
Mitbewegung der Daumen bei Intentionsbewegungen der Zehen heranziehen.
Unsere Beobachtungen der Reizschwelle wie der Position der erregbaren Punkte ergaben für
diese Diskussion keine Hinweise, da Unterschiede der Projektion nach ipsilateral und nach
kontralateral nicht sicher nachzuweisen waren. Auch die Lageabweichungen der optimalen
Reizpunkte waren aufgrund der unzureichenden Methodik (hohe intraindividuelle Variabilität selbst
bei Kontrollpersonen) nicht wertbar. Eine bisher einmalige Beobachtung gelang aber bei PSB12
(Abb. 44, Seite 68). Waren in allen bisherigen Fällen die Antwortpaare in den beiden Händen
praktisch simultan aufgetreten, zeigte er eine bemerkenswerte, pathologische Verzögerung von nach
kontralateral (also auf dem üblichen Weg) geleiteten Impulsen. Dies stellte eine spezifische Störung
dar und war nicht durch eine allgemeine Schädigung der kortikospinalen Leitung zu erklären, da nur
die kontralateralen Potentiale nach Reizung der rechten Hemisphäre verzögert waren, sämtliche
anderen Leitungszeiten zum rechten oder linken Thenar aber im Normbereich lagen. Entweder beruht
die Leitungsverzögerung auf einem erheblich längeren Weg der kontralateralen Axone (bei einer weit
distalen Axonkollateralisierung nicht zu erwarten). Alternativ fehlen in der abnorm langsamen Bahn
die schnell-leitenden Axone. Das würde für bereits kortikal getrennte Bahnen sprechen.
Als mögliche Lösung der Frage nach der abnormen ipsilateralen kortikospinalen Bahn bei
persistierenden Spiegelbewegungen soll hier ein spekulatives Modell vorgeschlagen werden. Wegen
95
der Assoziation mit fehlerhafter Überwindung von Wachstumsbarrieren durch Axone oder mit
Spaltbildungen des Halsmarks ist ein Ausbleiben der Kreuzung der deszendierenden motorischen
Bahnen am typischen Ort (Decussatio pyramidum) vorstellbar. Kortikospinale Fasern würden bei
persistierenden Spiegelbewegungen primär auf der ipsilateralen Seite deszendieren. Je nach dem
Grad der Beeinträchtigung der Mittellinienpassage (Ausdehnung einer Diastematomyelie, Penetranz
der Mutation) würde eine mehr oder weniger große Gruppe von Axonen einen normalen Kontakt
zur kontralateralen Rückenmarkshälfte aufnehmen können, vielleicht auch nur Fasern mit besonderen
Leitungseigenschaften oder über Umwege, wie bei PSB12. Das Ausmaß dieser kompensatorischen
Kreuzung müßte das Spektrum der Befunde vom Probanden KS08 mit KAL-Mutation, aber ohne
Spiegelbewegungen, über PSB02 mit nur geringen Spiegelbewegungen und niedriger "Effektivität"
der ipsilateralen Verbindung bis zu Patienten wie PSB05 mit einem deutlichen Überwiegen dieser
Verbindung abdecken.
Molekulargenetische Untersuchungen werden wahrscheinlich am meisten zur Klärung dieser
Überlegungen und auch zur Auflösung des vielleicht nur scheinbaren Widerspruchs zwischen der
Existenz abnormer bilateraler kortikospinaler Bahnen und dem Nachweis bilateraler kortikaler
Aktivität bei persistierenden Spiegelbewegungen beitragen können.
Abschließend soll betont werden, daß vor allem die Befunde der Kortexstimulation mit dem
Nachweis qualitativer Unterschiede zu den Spiegelbewegungen von gesunden Erwachsenen oder bei
zentralen Paresen den Schluß erlauben, daß das Syndrom der persistierenden Spiegelbewegungen
auf eigenständigen Mechanismen beruht und den beiden anderen Formen von Spiegelbewegungen
nur oberflächlich ähnelt.
96
9 ZUSAMMENFASSUNG DER WESENTLICHEN BEFUNDE
Spiegelbildliche Mitbewegungen sind ungewollte Bewegungen, die bei einseitigen
Willkürbewegungen in homologen Muskeln der Gegenseite auftreten. Sie werden meist bei distalen
Bewegungen der oberen Extremitäten beobachtet. Spiegelbewegungen wurden bei gesunden
Erwachsenen, bei Patienten mit Hemiparese und als sogenannte persistierende Spiegelbewegungen
bei bestimmten neurogenetischen Syndromen beschrieben.
Um Spiegelbewegungen, die unter der Annahme einer bilateralen kortikalen Repräsentation
der Motorik auch als Hinweis auf eine funktionelle Reorganisation nach Hirnläsion angesehen
werden, besser zu charakterisieren, wurden sie bei 31 gesunden Kontrollpersonen, 22 Patienten mit
zentralen Paresen und 14 Patienten mit persistierenden Spiegelbewegungen klinisch untersucht. Die
Befunde waren in der letztgenannten Patientengruppe deutlich stärker ausgeprägt, während die
klinische Phänomenologie der beiden ersten Gruppen sich nicht eindeutig unterschied.
Eine apparative Bewegungsanalyse erfolgte mit Hilfe von simultanen Messungen der Kräfte
zwischen Daumen und Zeigefinger der beiden Hände während im Zeitraum von 15s repetitiv
ausgeführter Kraftveränderungen auf einer Seite. Der Nachweis spiegelbildlicher Aktivität während
der Versuchszeit ("Detektionsrate") gelang bei den hier untersuchten 30 gesunden Rechtshändern mit
hoher interindividueller Variabilität (zwischen etwa 10% und 90%), zeigte aber eine Abhängigkeit
von den vier unterschiedlichen Bedingungen der Instruktion an die willkürlich bewegte Hand. Die
Detektionsrate war bei schnelleren Bewegungen geringer als bei langsamen Willkürbewegungen. Das
Ausmaß der Spiegelaktivität wurde durch den Vergleich mit der Kraftamplitude der willkürlichen
Handbewegung als "Spiegelquotient" SQ quantifiziert. SQ betrug bei gesunden Rechtshändern
weniger als 5%.
Im Gruppenvergleich waren die Ergebnissen bei den 12 untersuchten Patienten mit
persistierenden Spiegelbewegungen deutlich unterschieden. Die Detektionsrate betrug zwischen etwa
50% und 100% und der "Spiegelquotient" erreichte in manchen Fällen fast 70%. Als Gegensatz
zwischen den beiden Gruppen nahm Detektionsrate und SQ hier bei schnelleren Willkürbewegung
zu.
Die Parameter der 12 untersuchten Patienten mit zentralen Paresen ähnelten mehr den
Befunden
der
Kontrollpersonen
und
zeigten
keine
sichere
Beeinflussung
durch
die
Instruktionsbedingungen. Pathologische Spiegelbewegungen traten hier nicht obligat auf und ließen
97
keine Abhängigkeit von der Seite oder dem Ort der Hirnläsion erkennen, ebensowenig einen
Zusammenhang mit dem Ausmaß der motorischen Beeinträchtigung.
Bis auf einige Fälle mit extremen Befunden bei persistierenden Spiegelbewegungen erschien
bei Betrachtung von Einzelergebnissen eine Einordnung der apparativen Bewegungsanalyse als
normal oder pathologisch kaum möglich.
Da in der Literatur als charakteristischer Befund bei persistierenden Spiegelbewegungen das
Auftreten von annähernd simultanen Muskelantworten in beiden Händen nach transkranieller Reizung
des motorischen Handareals beschrieben wurde, wurde diese Technik der elektromagnetischen
Kortexstimulation mit der Frage nach unterschiedlichen Befunden bei den drei Gruppen (24
Kontrollpersonen, 12 Patienten mit zentralen Paresen und den 14 Patienten mit persistierenden
Spiegelbewegungen) angewendet. In der letztgenannten Gruppe wurden die Literaturbefunde in allen
14 Fällen bestätigt. Bei den übrigen Probanden fand sich in keinem Fall ein Hinweis auf frühe
Reizantworten ipsilateral zur Seite der Stimulation.
Bei einigen Patienten mit persistierenden Spiegelbewegungen konnte die Aktivität des
motorischen Kortex während einseitiger Willkürbewegungen mit Hilfe der modernen Techniken der
Ereignis-korrelierten
kortikalen
Potentiale,
der
Positronenemissionstomographie
und
der
funktionellen Kernspintomographie untersucht werden. Die Patienten zeigten im Gegensatz zu den
Kontrollpersonen eine Aktivität in beiden Hemisphären. Eine umfassende anatomische Erklärung von
Spiegelbewegungen steht aus, ist aber bei der persistierenden Form am ehesten von
molekulargenetischen Untersuchungen zu erwarten.
Diese Schlußfolgerung beruht auf den Befunden einer vorbereitenden Studie zur Rekrutierung
von Patienten mit persistierenden Spiegelbewegungen an insgesamt 43 Patienten mit
hypogonadotropem Hypogonadismus (idiopathisch und Kallmann-Syndrom), 10 Patienten mit
Duane-Syndrom und 3 Patienten mit Klippel-Feil-Syndrom, die systematisch klinisch und in der
Mehrzahl auch mit fokaler Kortexstimulation untersucht worden waren. Sie zeigte, daß pathologische
Spiegelbewegungen oder bilaterale Reizantworten nur fakultativ mit diesen neurogenetischen
Syndromen assoziiert sind. Bei hypogonadotropem Hypogonadismus scheinen sie streng auf die Xchromosomale Form des Kallmann-Syndroms beschränkt zu sein. Das hierfür verantwortliche Gen
ist bekannt und gehört zu einer Familie von Proteinen, die das Wachstum von Axonen steuern. Damit
ergibt sich eine Störung in der Knüpfung von zentral-nervösen Bahnverbindungen als möglicher
Erklärungsansatz bei den persistierenden Spiegelbewegungen.
98
10 TABELLARISCHER ANHANG
Anteversion der Schulter (in Rückenlage)
9. Schneiden mit Messer und Gabel (im Sitzen)
2 Sekunden Arm halten (in Rückenlage)
10. Ball Prellen 5x (im Stehen)
Ellbogen-Flexion/Extension (in Rückenlage)
11. Daumen-Finger-Opposition 14x in 10 Sekunden
Ellbogen-Pronation/Supination (im Sitzen)
12. Pronation/Supination 20x in 10 Sekunden
Ball beidhändig heben und zurücklegen (im Sitzen)
13. Seitlicher Wandstütz (Arm horizontal gestreckt)
Tennisball fassen, ablegen, zurück (5x, im Sitzen)
14. Stirnband wickeln und hinter dem Kopf knoten
Bleistift fassen, ablegen, zurück (5x, im Sitzen)
15. "Backe-Backe-Kuchen" 7x in 15 Sekunden
Blatt Papier fassen, ablegen, zurück (5x, im Sitzen)
Tabelle I
Die fünfzehn untersuchten Leistungen der oberen Extremität bei zentralen Paresen nach der "Rivermead
Motor Scale":
Zur Bewertung wird ein Punktwert von 0 oder von 1 vergeben, die Gesamtsumme beträgt somit
15 Punkte für die Armfunktion. Die Untersuchung kann abgebrochen werden, wenn drei aufeinander
folgende Aufgaben mit 0 bewertet wurden [100].
99
"Willkürhand" rechts
(interner Code "AF")
"Willkürhand" links
(interner Code "FA")
Versuch 1 (AF 01)
Versuch 2 (AF 02)
Kraft gering (20% Maximum)
Versuch 3 (AF 03)
Versuch 4 (AF 04)
Kraft hoch (50% Maximum)
Versuch 5 (AF 05)
Versuch 6 (AF 06)
Versuch 7 (AF 07)
Versuch 8 (AF 08)
Versuch 9 (FA 01)
Versuch 10 (FA 02)
Versuch 11 (FA 03)
Versuch 12 (FA 04)
Versuch 13 (FA 05)
Versuch 14 (FA 06)
Versuch 15 (FA 07)
Versuch 16 (FA 08)
langsam
schnell
(etwa 1Hz)
("so schnell als möglich")
Tabelle II
Reihenfolge der 16 Versuche zur Erfassung von Spiegelbewegungen mit Hilfe von zwei Manipulanden und
Angabe der Instruktionsbedingungen für die einseitig durchzuführenden willkürlichen Kraftwechsel (vgl.
Seite 22, in Klammern Angabe der Codierung für das Programm "FS")
100
Spiegelbewegungen (Grad)
Proband
Initialen
Geschlecht
Alter
in rechter
in linker Hand
Hand
MM01
GW
M
20 J
2
1
MM02
IF
M
29 J
1
1
MM03
NK
M
34 J
2
2
MM04
A D
M
39 J
0
0
MM05
MR
M
42 J
2
2
MM06
PL
M
43 J
2
2
MM07
RN
M
45 J
0
0
MM08
PS
M
68 J
2
1
MM09
WG
M
69 J
2
2
MM10
DC
M
71 J
2
1
MM11
JK
M
81 J
2
2
MM12
CV
F
21 J
2
2
MM13
MW
F
21 J
1
0
MM14
A F
F
30 J
2
2
MM15
SG
F
33 J
0
1
MM16
MJ
F
34 J
1
0
MM17
CF
F
35 J
2
2
MM18
SM
F
37 J
0
0
MM19
UW
F
37 J
0
0
MM20
HG
F
42 J
2
2
MM21
MM
F
43 J
0
2
MM22
SB
F
49 J
2
0
MM23
EL
F
53 J
2
1
MM24
ES
F
53 J
2
2
MM25
GG
F
54 J
2
2
MM26
EF
F
55 J
1
1
MM27
GS
F
59 J
2
2
MM28
CH
F
67 J
2
1
MM29
SD
F
71 J
1
1
MM30
JC
F
74 J
2
0
MM31
ML
F
87 J
2
2
Tabelle III
Gruppe der gesunden Probanden, an denen die systematische klinische Beurteilung
Spiegelbewegungen erfolgte (vgl. Seite 34):
Alle waren rechtshändig, der Altersmedian der 11 Männer und 20 Frauen betrug 43 Jahre.
von
101
Proband
Initialen
Alter
LQ
M01
FL
18 J
+100
M02
MS
21 J
+100
M03
TF
27 J
+100
M04
CP
27 J
+100
M05
KS
28 J
+100
M06
A P
28 J
+100
M07
RP
29 J
+100
M08
FS
29 J
+100
M09
WF
32 J
+100
M10
JH
34 J
+100
M11
RW
56 J
+100
M12
FU
60 J
+100
M13
HP
62 J
+100
M14
JP
64 J
+100
M15
RN
73 J
+100
F01
CZ
20 J
+100
F02
JR
20 J
+100
F03
A T
25 J
+100
F04
MH
26 J
+100
F05
SE
28 J
+100
F06
CS
28 J
+100
F07
KA
30 J
+100
F08
LL
32 J
+100
F09
GG
34 J
+100
F10
HL
35 J
+100
F11
IP
59 J
+100
F12
EL
60 J
+100
F13
MM
62 J
+100
F14
OH
66 J
+100
F15
EW
73 J
+100
Tabelle IV
Gruppe der gesunden Probanden (15 Männer und 15 Frauen), bei denen die Fingerkräfte beider Hände im
Präzisionsgriff zur Bestimmung der Spiegelaktivität gemessen wurden (vgl. Seite 35):
Der Altersmedian war 31 Jahre, alle waren reine Rechtshänder (Lateralitätsquotient LQ=+100).
SQ der linken Hand
Korrelation von SQ mit der Frequenz der willkürlichen Kraftwechsel
-0,3114*
Korrelation von SQ mit der Amplitude der willkürlichen Kraftwechsel
-0,4477*
SQ der rechten Hand
n.s.
-0,1316
-0,4802*
Tabelle V
Ergebnisse der partiellen linearen Korrelation zwischen dem Spiegelquotienten "SQ" der 30 gesunden
Erwachsenen und der Frequenz bzw. der Amplitude der von ihnen willkürlich ausgeführten Kraftwechsel,
jeweils unter Kontrolle der zweiten Variablen
(*signifikante Korrelation mit p>0,01, n.s.: nicht signifikant; vgl. Seite 37)
102
Probanden
Kartierung linke Hemisphäre
Reizschwelle
Nummer Alter Geschlecht Händigkeit (% Intensität)
(Intialen)
Zahl
Kartierung rechte Hemisphäre
Abweichung Reizschwelle
erregbarer
der Optima
Punkte
(in cm)
(% Intensität)
Zahl
Abweichung
erregbarer
der Optima
Punkte
(in cm)
TCS01
23
M (KH)
re
40
4
2
40
4
0
TCS02
23
F (VK)
li
40
1
0
40
3
0
TCS03
23
F (AP)
re
40
2
2
50
3
2
TCS04
24
M (JA)
re
40
2
0
40
3
2,83
TCS05
24
M (BG)
re
40
6
4
50
4
2
TCS06
24
F (CP)
re
40
4
2,83
40
4
0
TCS07
24
F (CS)
re
40
5
2,83
50
5
0
TCS08
25
M (HK)
re
40
3
2
40
3
2
TCS09
25
M (JT)
re
50
4
4
40
5
0
TCS10
25
F (JB)
li
40
6
2
40
2
0
TCS11
26
M (AF)
re
50
6
4
50
4
2,83
TCS12
26
F (XH)
re
40
6
0
50
6
2
TCS13
26
F (CS)
re
40
3
4
40
3
4
TCS14
27
F (GH)
re
40
3
2
40
2
0
TCS15
28
F (GH)
li
40
4
2
40
2
0
TCS16
28
F (MK)
re
30
4
0
40
5
4,47
TCS17
34
M (ZW)
re
50
6
2
40
1
0
TCS18
35
M (KP)
re
40
3
2,83
40
1
0
TCS19
35
F (FA)
re
40
2
0
40
1
0
TCS20
51
F (TW)
re
50
3
2,83
50
1
0
TCS21
58
F (SK)
re
40
3
4
40
3
2
TCS22
58
F (GS)
re
40
3
2
40
3
0
TCS23
23
M (EN)
re
TCS24
24
F (IK)
re
Tabelle VI
Ergebnisse der Kartierung des kortikalen Handareals, definiert als diejenigen Punkte in einem Gitternetz
an der Schädeloberfläche, nach deren elektromagnetischer Reizung Antworten im EMG vom
kontralateralen Thenar auszulösen sind (vgl. Seite 39):
"Abweichung der Optima" bezeichnet die Distanz der Punkte mit der höchsten Amplitude bzw. der
kürzesten Latenz der Reizantwort. Bei TCS23/24 wurde keine vollständige Kartierung durchgeführt.
103
Symmetrie-Abweichung der
Proband
Reizpunkte
Reizpunkte
Unsymmetrisc Symmetrisch
Optima (in cm)
Amplitude
Latenz
h
TCS01
6
1
4
2
TCS02
2
1
2
2
TCS03
1
2
0
2
TCS04
1
2
2,83
2,83
TCS05
4
3
2,83
4,47
TCS06
6
1
2
4,47
TCS07
10
0
2
2
TCS08
2
2
4
2,83
TCS09
7
1
4,47
4,47
TCS10
4
2
4
4,47
TCS11
2
4
2
2
TCS12
2
5
2,83
2
TCS13
4
1
6
4
TCS 4
1
2
2
0
TCS15
2
2
4
2,83
TCS16
7
1
2,83
2
TCS17
5
1
2
0
TCS18
4
0
2,83
2,83
TCS19
1
1
0
0
TCS20
2
1
0
2,83
TCS21
2
2
0
6
TCS22
2
2
0
2
Tabelle VII
Symmetrie und Asymmetrie der kortikalen Repräsentation des kontralateralen Thenar bei 22
Kontrollpersonen (vgl. Seite 40):
Untersucht wurde die Frage nach Deckungsgleichheit der erregbaren Punkte und den maximalen
Abstände der Punkte mit höchster Amplitude und kürzester Latenz nach einer gedachten Spiegelung um
die Mediansagittale.
104
Kortikomotorische Latenz zum kontralateralen Thenar (ms)
Proband
Größe (cm)
Reizung 5cm links von Cz
Reizung 5cm rechts von Cz
Schwelle
überschwellig
maximal
Schwelle
überschwellig
maximal
TCS01
183
20,2
21,4
20,8
21,2
20,4
20,2
TCS02
170
x
x
x
20,2
21,6
21,6
TCS03
162
19,8
19,2
19,6
19,0
18,6
19,0
TCS04
175
21,0
x
x
22,6
21,6
20,6
TCS05
182
19,8
22,8
22,0
x
x
24,0
TCS06
168
21,2
20,6
20,8
x
x
x
TCS07
167
21,8
21,4
21,0
21,8
21,4
21,4
TCS08
179
20,0
21,4
22,8
22,0
21,4
22,0
TCS09
188
22,8
23,8
x
23,0
22,2
21,8
TCS10
169
22,4
22,2
21,8
22,0
21,0
21,8
TCS11
188
21,2
21,4
21,4
22,6
22,0
21,8
TCS12
170
19,2
19,2
20,0
19,8
20,4
20,0
TCS13
168
18,6
18,4
18,8
18,4
19,8
19,6
TCS14
163
22,6
21,0
22,0
23,6
22,0
21,0
TCS15
169
21,0
21,0
20,6
21,0
20,0
x
TCS16
176
20,6
20,4
21,2
19,4
20,2
18,2
TCS17
183
21,0
21,2
20,8
22,0
21,0
21,4
TCS18
175
20,6
20,8
20,4
x
x
x
TCS19
164
20,4
19,6
19,0
20,0
x
20,0
TCS20
176
23,0
20,2
x
22,8
21,6
x
TCS21
168
22,4
22,4
23,0
23,0
22,4
21,4
TCS22
158
22,4
21,2
x
22,2
20,4
x
TCS23
175
21,4
21,2
x
19,6
19,6
x
TCS24
173
23,0
x
21,6
20,2
x
20,6
Tabelle VIII
Latenz in ms zwischen elektromagnetischer Reizung der Punkte 5cm links bzw. rechts vom Vertex und
einer mindestens zweifach dokumentierten elektromagnetischen Reizantwort im kontralateralen
Daumenballen bei 24 gesunden Kontrollpersonen (vgl. Seite 41)
105
Patient
Initialen
Frühere
Alter
Genetische Grundlage
22
sporadischer Fall
Publikation
idiopathischer
IHH01
hypogonadotroper
IHH02
TK
24
sporadisch
Hypogonadismus
IHH03
AW
Fall 18 bei [139]
24
sporadisch
IHH04
RG
Fall 15 bei [139]
27
unbekannt
IHH05
HH
Fall 26 bei [139]
27
unbekannt
IHH06
AK
28
sporadisch
IHH07
UL
Fall 2 bei [139]
28
unbekannt
IHH08
CM
Fall 1 bei [139]
28
unbekannt
IHH09
FT
Fall 22 bei [139]
28
unbekannt
IHH10
CK
Fall 12 bei [139]
29
sporadisch
IHH11
HW
Fall 4 bei [139]
29
unbekannt
IHH12
FB
31
unbekannt
IHH13
MR
31
unbekannt
33
sporadisch
34
unbekannt
Kallmann-Syndrom
GH
IHH14
JK
IHH15
MR
IHH16
FU
39
unbekannt
IHH17
RO
33
sporadisch
KS01
JK
JK bei [37]
14
KAL-Mutation (KS1, KS2 und
KS02
OK
OK bei [37]
16
KS4 sind Brüder, KS8 Cousin)
KS03
PS
MK bei [37]
16
sporadisch
KS04
MK
17
KAL-Deletion
KS05
WH
18
sporadisch
KS06
DL
20
Mutter: Hyposmie
KS07
CM
20
sporadisch
KS08
SB
21
KAL-Mutation
KS09
BK
23
Vater: verzögerte Pubertät
KS10
MS
23
sporadisch
KS11
MG
Fall 11 bei [139]
24
sporadisch
KS12
HK
Fall 32 bei [139]
24
einseitige Nierenagenesie
KS13
RS
Fall 10 bei [139]
24
KS14
CL
25
KAL-Deletion
KS15
MR
25
Mutter: verzögerte Pubertät
KS16
PH
27
Schwester: Hyposmie
KS17
CG
Fall 7 bei [139]
28
Onkel: Hyposmie
KS18
GB
Fall 16 bei [139]
30
sporadisch
31
sporadisch
32
sporadisch
36
sporadisch
46
sporadisch
Fall 6 bei [139]
Fall 5 bei [139]
Fall 17 bei [139]
KS19
PF
KS20
KE
KS21
JW
KS22
JJ
KS23
FS
14
väterliche Familie: Hyposmie
KS24
CC
22
sporadisch
KS25
HR
Fall 33 bei [139]
23
KS26
CW
Fall 27 bei [139]
29
Mutter: verzögerte Pubertät
Fall 29 bei [139]
Fall 23 bei [139]
Tabelle IX
43 Patienten mit angeborenem hypogonadotropem Hypogonadismus, alle männlich (vgl. Seite 50-51)
106
Patient
Allgemeinbefund
Händigkeit
Neurostatus
Spiegelaktivität
idiopathischer
IHH01
unauffällig
re
unauffällig
1
hypogonadotroper
IHH02
unauffällig
re
unauffällig
0
Hypogonadismus
IHH03
Transposition große Gefäße
re
unauffällig
1
IHH04
STH-Mangel
beidh.
Exophorie
2
IHH05
unauffällig
re
Legasthenie
2
IHH06
unauffällig
re
unauffällig
2
IHH07
Hyperurikämie
re
unauffällig
0
IHH08
unauffällig
re
unauffällig
0
IHH09
multiple Nävi
re
unauffällig
0
IHH10
multiple Nävi
re
unauffällig
2
IHH11
multiple Nävi
re
unauffällig
0
IHH12
unauffällig
li
unauffällig
0
IHH13
unauffällig
re
unauffällig
0
IHH14
STH-Mangel, Myopie
re
unauffällig
2
IHH15
unauffällig
re
unauffällig
0
IHH16
unauffällig
re
unauffällig
0
IHH17
unauffällig
re
Epilepsie
0
KS01
multiple Nävi
re
Legasthenie
3
KS02
STH-Mangel
re
unauffällig
3
KS03
Myopie
beidh.
BRN
1
KS04
unauffällig
re
Brown-
3
Kallmann-Syndrom
Syndrom
KS05
unauffällig
re
s. Seite 53
0
KS06
unauffällig
re
unauffällig
3
KS07
unauffällig
re
Exophorie
2
KS08
Myopie
re
unauffällig
2
KS09
multiple Nävi
re
unauffällig
1
KS10
unauffällig
re
unauffällig
0
KS11
unauffällig
re
unauffällig
0
KS12
Nierenagenesie
re
unauffällig
3
KS13
Myopie
re
unauffällig
1
KS14
unauffällig
re
unauffällig
3
KS15
Pectus excavatum
re
unauffällig
0
KS16
unauffällig
re
ASR/PSR fehlt
2
KS17
unauffällig
re
unauffällig
1
KS18
multiple Nävi
re
unauffällig
0
KS19
unauffällig
li
unauffällig
1
KS20
unauffällig
re
unauffällig
2
KS21
unauffällig
re
unauffällig
1
KS22
unauffällig
beidh.
unauffällig
0
KS23
Lippenspalte
beidh.
unauffällig
1
KS24
unauffällig
re
unauffällig
2
KS25
Netzhautanomalie
li
unauffällig
0
KS26
multiple Nävi
re
unauffällig
0
Tabelle X
Allgemeine Befunde und Besonderheiten im Neurostatus bei 43 männlichen Patienten mit angeborenem
hypogonadotropem Hypogonadismus
(vgl. Seiten 52-53, 56-57; BRN: Blickrichtungsnystagmus, Spiegelaktivität: vgl. Tab.1, Seite 19)
107
Stimulation linke Hemisphäre
Patient Thenar rechts
Stimulation rechte Hemisphäre
Thenar links
Thenar links
Thenar rechts
Reizbedingungen
Verstärkung
Reiz-
Körpe
r
Latenz
Latenz
Amplitude
Latenz
Latenz
Amplitude
ipsilateral
stärke
größe
(ms)
(ms)
(%)
(ms)
(ms)
(%)
(µV/Div.)
(%)
(cm)
IHH01
23,0
-
-
22,2
-
-
50
100
175
IHH02
21,0
-
-
21,6
-
-
50
100
168
IHH03
19,2
-
-
17,2
-
-
50
100
162
IHH04
20,4
63,0
10,9
20,2
64,0
5,2
50
100
172
IHH05
20,8
-
-
20,8
-
-
50
100
179
IHH06
20,6
-
-
20,8
-
-
50
100
185
IHH07
21,0
-
-
20,0
-
-
50
100
179
IHH08
22,0
-
-
22,0
-
-
50
100
181
IHH09
20,8
-
-
21,8
-
-
50
100
185
IHH10
25,4
-
-
24,6
-
-
50
100
193
IHH11
24,6
58,0
1,8
25,2
56,6
5,2
50
100
187
IHH12
24,0
-
-
23,4
-
-
50
60
172
IHH13
20,2
-
-
21,2
-
-
50
100
k.A.
IHH14
21,6
-
-
21,6
85,0
2,5
50
100
180
IHH15
22,0
-
-
23,8
-
-
50
100
176
IHH16
21,8
-
-
21,8
-
-
200
60
183
KS01
19,0
18,2
114,3
18,2
18,4
194,0
1000
80
152
KS02
19,4
19,4
160,0
18,8
19,8
19,3
1000
60
149
KS03
22,4
-
-
21,4
-
-
50
100
171
KS04
22,2
21,0
445,5
22,6
21,6
361,4
1000
60
169
KS05
23,4
-
-
21,2
-
-
100
75
165
KS06
21,2
21,8
136,7
21,4
23,4
43,5
100
100
180
KS07
22,8
-
-
21,8
-
-
50
100
182
KS08
22,2
-
-
21,9
-
-
100
100
178
KS09
21,0
-
-
22,6
71,2
2,6
50
100
184
KS10
23,0
-
-
24,0
-
-
50
100
182
KS11
22,4
-
-
21,0
-
-
50
100
179
KS12
24,2
24,0
332,4
29,2
23,4
434,5
200
100
187
KS13
20,8
21,2
-
-
50
100
181
KS14
21,8
19,4
2,8
21,0
20,6
5,2
100
60
179
KS15
22,0
-
-
24,0
-
-
100
100
184
KS16
24,6
-
-
24,2
-
-
100
100
192
KS17
23,2
76,4
0,9
23,0
-
-
100
100
185
KS18
23,6
-
-
21,2
-
-
50
100
176
KS19
23,2
-
-
23,8
-
-
50
100
192
KS20
21,4
-
-
20,0
-
-
50
100
172
KS21
21,8
-
-
21,8
-
-
50
100
183
KS22
23,8
-
-
23,0
-
-
100
100
193
Tabelle XI
Ergebnisse der fokalen elektromagnetischen Reizung des kortikalen Handareals mit beidseitiger EMGAbleitung im Thenar bei 38 männlichen Patienten mit angeborenem hypogonadotropen Hypogonadismus
(vgl. Seiten 53-56)
k.A.: keine Angabe, Amplituden: Prozentualer Anteil an der höchsten Antwort durch kontralaterale
Stimulation
108
Stimulation linke Hemisphäre
Patient Thenar rechts
Stimulation rechte Hemisphäre
Thenar links
Thenar links
Thenar rechts
Reizbedingungen
Verstärkung
Reiz-
Körpe
r
KF01
Latenz
Latenz
Amplitude
Latenz
Latenz
Amplitude
ipsilateral
stärke größe
(ms)
(ms)
(%)
(ms)
(ms)
(%)
(µV/Div.)
(%)
(cm)
22,0
18,7
0,8
19,8
21,4
4,3
100
100
k.A.
KF02
k.R.
k.R.
k.R.
k.R.
k.R.
k.R.
k.R.
k.R.
k.A.
KF03
20,1
20,9
5,1
20,0
21,2
25,0
50
100
152
DS02
21,4
-
-
20,2
-
-
50
100
k.A.
DS03
20,0
-
-
19,8
-
-
50
100
k.A.
Tabelle XII
Fokale Kortexstimulation bei fünf Patienten mit Klippel-Feil-Syndrom bzw. mit bilateraler DuaneAnomalie
(k.R.: kein Reizerfolg, k.A.: keine Angabe, Amplituden: prozentualer Anteil an der höchsten Antwort
durch kontralaterale Stimulation; vgl. Tab. XI und Seiten 57-59)
SQ der linken Hand
SQ der rechten Hand
Korrelation von SQ mit der Frequenz der willkürlichen Kraftwechsel
0,4860*
0,4855*
Korrelation von SQ mit der Amplitude der willkürlichen Kraftwechsel
0,3492
n.s.
n.s.
0,0079
Tabelle XIII
Ergebnisse der partiellen linearen Korrelation zwischen dem Spiegelquotienten "SQ" der 12 Patienten
mit persistierenden Spiegelbewegungen und der Frequenz bzw. der Amplitude der von ihnen willkürlich
ausgeführten Kraftwechsel, jeweils unter Kontrolle der zweiten Variablen
(*signifikante Korrelation mit p>0,01, n.s.: nicht signifikant; vgl. Seite 62 und Tab. V)
109
Effektivität der ipsilateralen Bahn
Patient
rechter Thenar
linker Thenar
PSB01
21%
62%
PSB02
4%
8%
PSB03
57%
183%
PSB04
169%
243%
PSB05
1358%
760%
PSB06
31%
28%
PSB07
390%
97%
PSB08
167%
127%
PSB09
26%
105%
PSB10
248%
344%
PSB11
5%
3%
PSB12
546%
261%
PSB13
13%
152%
PSB14
112%
6%
Tabelle XIV
"Effektivität" der ipsilateralen motorischen Bahn, entsprechend dem Verhältnis der Amplituden im
Thenar-EMG einer Seite bei ipsilateraler und bei kontralateraler Reizung (prozentualer Anteil an der
Antwort nach Stimulation auf der physiologischen, kontralateralen Seite):
Bei Patienten mit erfolgter Kartierung wurden die Reizerfolge von den Punkten mit optimalen
kontralateralen Amplitudenantworten zugrunde gelegt, sonst (PSB03 und PSB11-14) die Reizerfolge von
den Punkten 5cm lateral des Vertex.
110
Patient
Initialen
Geschlecht
Alter
CVI01
JH
M
26 J
CVI02
RS
M
38 J
CVI03
HD
F
48 J
CVI04
A S
F
51 J
CVI05
PW
M
51 J
CVI06
MA
F
59 J
CVI07
GR
F
68 J
CVI08
MW
F
68 J
CVI09
MB
F
68 J
CVI10
MB
M
79 J
CVI11
HS
M
81 J
CVI12
SA
M
32 J
CVI13
EP
M
28 J
CVI14
JT
M
44 J
CVI15
KM
M
45 J
CVI16
GV
M
49 J
CVI17
FB
M
58 J
CVI18
IF
M
62 J
CVI19
OK
M
68 J
CVI20
FF
M
70 J
CVI21
MS
F
67 J
CVI22
MR
F
72 J
Tabelle XV
Gruppe der Patienten mit zentralen Paresen (vgl. Seite 73-74)
Kortikomotorische Latenz von der
Patient
Reizbedingungen
kontralateralen Hemisphäre
Körpergröße
zur betroffenen
zur "gesunden"
Verstärkung
Reizstärke
Reizschwelle
Hand (ms)
Hand (ms)
ipsilateral (µV/Div.)
(%)
(%)
(cm)
CVI01
23,4
23,2
50
100
30
181
CVI04
20,0
19,8
100
80
60
160
CVI13
22,6
21,8
100
100
80
176
CVI14
22,8
22,6
50
100
60
169
CVI15
k.R.
20,2
20
100
30
176
CVI16
k.R.
18,2
10
100
80
184
CVI17
24,0
25,4
100
100
60
180
CVI18
23,4
18,6
100
100
50
176
CVI19
23,0
24,6
100
100
30
179
CVI20
23,8
22,8
100
100
40
165
CVI21
22,4
20,6
100
100
50
168
CVI22
22,0
20,8
100
100
60
164
Tabelle XVI
Fokale elektromagnetische Reizung des kortikalen Handareals mit beidseitiger EMG-Ableitung vom
Thenar bei Patienten mit zentralen Paresen (vgl. Seite 74-75):
In keinem Fall traten Antworten ipsilateral zur Seite der Stimulation auf, weswegen die Tabelle auch
keine Spalte für die kortikomotorische Latenz von der ipsilateralen Hemisphäre enthält.
Zwei Patienten (CVI15, CVI16) zeigten keine sicher wertbare Reizantwort (k.R.) bei Stimulation der
erkrankten Hemisphäre (vgl. Seite 75-76, Text und Abb. 49 und 50).
111
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Hsg.: PJ Vinken, GW Bruyn. Amsterdam: North Holland Publishing Company
117
12 DANKSAGUNGEN
Die
hier
vorgestellten
Untersuchungen
wurden
gefördert
von
der
Deutschen
Forschungsgemeinschaft (Po 122/11-1), der Friedrich-Baur-Stiftung (47/90 und 79/94) und der
Wilhelm-Sander-Stiftung (91.031.1-2) und wären ohne die geduldige Teilnahme von Patienten und
Probanden an mancher langwierigen Sitzung nicht möglich gewesen.
Teile der Ergebnisse stammen aus Untersuchungen, die gemeinsam mit den Doktoranden
J. Wendeborn, M. Küffner, R.Schroedter, K. Scheidtmann, O. Esslinger und S. Wucher im Rahmen
ihrer Dissertationen durchgeführt wurden.
Für wichtige Anregungen und praktische Hilfen in der Auseinandersetzung mit dem gewählten
Thema habe ich zu danken Prof. Dr. W. Fries, Prof. Dr. Th. N. Witt, Prof. Dr. N. Mai und
Dr. J. Hermsdörfer. Von großer Bedeutung zum Gelingen der Untersuchungen und für ihre
Diskussion war die Zusammenarbeit und der Austausch mit den Kollegen innerhalb und außerhalb
der Klinik. Hier müssen genannt werden: Dr. B. Heye, Dr. Th. Meitinger,
Dr. J. Schopohl, Prof. Dr. K. Mann, Dr. R. Hörmann, Dr. M. Weber, PD Dr. G. Stalla,
Prof. Dr. K.-P. Boergen, PD Dr. M. Laska, Dr. G. Leinsinger, PD Dr. M. Bauer, D. Heiss,
Dr. M. Prosiegel, Dr. H. Backmund, Dr. P. Winkler, Prof. Dr. M. Heuser, Dr. H. Plendl,
Dr. D. Proeckl, Dr. M. Mayer, Dr. C. Helmchen, Prof. Dr. W. Paulus, Prof. Dr. E. Pöppel,
Prof. Dr. H. Distel, PD Dr. R. Hudson, Prof. Dr. C. Weiller, Prof. Dr. R. Frackowiak,
Dr. P. Nathan, Prof. Dr. S. della Sala sowie Th. Winter.
Technische Unterstützung erhielt ich von Frau H. Lössl, Frau F. Anneser, Dr. S. Krafczyk,
H. Ganea, E. Schneider und Ch. Erös.
Besonderer Dank gilt allen meinen Kollegen auf der Neurologischen Intensivstation
(Stationsärzte Dr. C. Padovan und J. Planck) und ihrem Oberarzt Prof. Dr. H.-W. Pfister, die mir
ebenso wie Prof. Dr. U. Büttner sehr entgegen gekommen sind, was die zeitliche Planung für den
Abschluß der Arbeit betraf.
Die von Prof. Dr. Th. Brandt gegebene Möglichkeit zur neurologischen Spezialausbildung
und seine Unterstützung meiner fachlichen Interessen waren wesentliche Grundlage dieser Arbeit; ich
habe ihm besonders für seine vieljährige geduldige Förderung zu danken.
118

Spiegelbildliche Mitbewegungen

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