PDF PT - Surgical And Cosmetic Dermatology

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Diretrizes modernas no tratamento da
acne vulgar: da abordagem inicial à
manutenção dos benefícios clínicos
Artigo de
Revisão
Current guidelines in the treatment of acne vulgaris: from the
approach in the acute phase to maintaining the clinical benefits
Autores:
Suelen Montagner1
Adilson Costa2
RESUMO
Afecção multifatorial presente no cotidiano dos consultórios médicos de modo geral, em
especial nos dermatológicos, a acne tem sido foco constante de estudos que desvendam
cada vez mais detalhes de sua fisiopatologia e possibilitam refinamento terapêutico de
modo a atingir, senão todos, a maioria de seus fatores patogênicos. Este artigo visa destacar as associações e combinações terapêuticas no manejo da acne, ressaltando-a como
doença crônica que cursa com recorrências e necessita de manutenção terapêutica não só
eficaz, mas, principalmente, segura.
Palavras-chave: acne vulgar; acne vulgar/fisiopatologia; farmacorresistência bacteriana.
ABSTRACT
Acne is a multifactorial disease encountered on a daily basis by general medical practitioners and,
especially, dermatologists. It has been a constant focus of studies that increasingly unveil details of its
physiopathology and help refine treatments in order to address the majority - if not all - pathogenic
factors.This article's objective is to draw attention to the therapeutic associations and combinations in
acne management, highlighting its chronic disease character, typified by recurrence, and the requirement for continued treatment that is not only effective but also safe.
Keywords: acne vulgaris; acne vulgaris/pathophysiology; drug resistance, bacterial.
1
Médica formada pela Pontifícia
Universidade Católica de São Paulo
(PUC-SP) – São Paulo (SP), Brasil e
residente de clínica médica do Hospital
Municipal Dr. Mário Gatti – São Paulo
(SP), Brasil.
2
Coordenador dos Ambulatórios de Acne,
Cosmiatria e Dermatologia da Gravidez;
coordenador do Núcleo de Pesquisa
Clínica em Dermatologia; coordenador do
Programa de Residência Médica em
Dermatologia – Pontifícia Universidade
Católica de Campinas (Puccamp) –
Campinas (SP) e mestre em dermatologia
pela Universidade Federal de São Paulo
(Unifesp) – São Paulo (SP); Doutorando
em Dermatologia pela Universidade de
São Paulo (USP) - São Paulo (SP), Brasil
Correspondência para:
INTRODUÇÃO
Conforme estabelecido por membros da Global Alliance to
Improve Outcomes in Acne (GAIOA) reunidos em 2009, a acne
deve ser considerada doença crônica e não afecção limitada à
adolescência.1-3 Ela apresenta padrão de recidiva e curso prolongado, manifesta-se com erupção aguda ou início insidioso e
apresenta impacto psicológico e social, características presentes
em doenças crônicas.4 Há grande evidência de que a acne persista na idade adulta em cerca de 50% dos indivíduos.5
Essa afecção é foco de estudos atuais que têm apresentado
avanços no conhecimento de sua fisiopatologia e terapêutica. A
terapia combinada tem sido recomendada como de primeira
escolha para sua abordagem.6 O tratamento deve ser precoce e
agressivo para reduzir os impactos físico e emocional.7 A manutenção terapêutica é necessária para resultados favoráveis, a fim
de minimizar o risco de recidiva.8-10
Suelen Montagner
Rua Maria Monteiro, 477 ap 21 – Cambuí
13025-150 – Campinas - SP
Tel/Fax: (19) 3295-4241
E-mail: [email protected]
Recebido em: 20/04/2010
Aprovado em: 20/07/2010
Trabalho realizado na Pontifícia Universidade
Católica de Campinas (PUCCAMP) Campinas (SP), Brasil.
Conflito de interesse: Nenhum
Suporte financeiro: Nenhum
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Montagner S, Costa A
FISIOPATOLOGIA
Há quatro fatores envolvidos na patogênese da acne: hipersecreção da glândula sebácea, alteração no processo de queratinização, colonização pelo Propionibacterium acnes e liberação de
mediadores inflamatórios na pele.10, 11
Hipersecreção sebácea
A acne acomete primariamente face, tórax anterior e
dorso, áreas com grande concentração de folículos pilossebáceos.12-15
Por volta dos sete anos de idade, as glândulas sebáceas e os
queratinócitos foliculares são estimulados por hormônios androgênicos, implicando maior produção sebácea e hiperqueratose
folicular, com formação de microcomedões e, posteriormente,
lesões inflamatórias.16,17
As células sebáceas e os queratinócitos possuem enzimas
como 5α-redutase, 3β- e 17β-hidroxiesteróide deidrogenase
que são capazes de metabolizar os androgênios.18-22 Com o
tempo, as células sebáceas se diferenciam e se rompem, liberando lipídios no ducto sebáceo e folículo.12 De modo geral, a produção sebácea depende dos androgênios circulantes e da resposta da unidade pilossebácea.
Os lipídios sebáceos são regulados, em parte, por receptores ativados por proliferadores de peroxissoma e por um fator de
transcrição denominado SREBP (Sterol Responsive Element
Binding Protein).23,24 As glândulas sebáceas, por sua vez, representam funções endócrinas independentes na pele, com participação importante na maturação hormonal cutânea.25,26
Constituem órgão de função neuroendocrinoinflamatória que
coordenam e executam a resposta local ao estresse.6
Distúrbio da queratinização folicular
A comedogênese ocorre pela descamação anormal de corneócitos (células queratinizadas) que se acumulam nos folículos
sebáceos.27 Esse processo resulta na formação do microcomedo,
uma lesão microscópica. Com o passar do tempo, o folículo acumula lipídios, bactérias e fragmentos celulares, aumentando de
tamanho e originando o comedo, lesão detectável clinicamente
que pode ser não inflamatória (comedo fechado ou aberto) ou,
ainda, inflamatória quando houver proliferação bacteriana e
mediadores inflamatórios associados.28,29
Esse distúrbio da queratinização pode estar relacionado à
diminuição sebácea de ácido linoleico,30,31 proliferação da via
5α-redutase tipo 1 no infundíbulo e inclusões lipídicas anormais, por defeito na diferenciação corneocítica.29,32-34 As mudanças na composição do sebo podem irritar os queratinócitos
infundibulares, liberando interleucina-1 (IL-1), mediadora inflamatória também relacionada à comedogênese.35,36
Proliferação bacteriana
O Propionibacterium acnes (P. acnes), bactéria anaeróbica
gram-positiva, prolifera no ducto folicular. Ele hidrolisa os triglicérides do sebo através de esterases, os quais resultam em ácidos graxos livres que irritam a parede folicular e induzem à queratinização.37
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A resposta imune inata é a primeira linha de defesa contra
as doenças infecciosas,38 e o P. acnes participa da ativação dessa
resposta.39 Componentes do P. acnes podem ativar os TLR (toll
like receptor-2),40,11 um homólogo mamífero de proteína da mosca
41
drosófila. Existem 11 tipos de TLR,42 e descobriu-se que o
P. acnes possui um fator solúvel que, na presença de linfócito
CD14, é capaz de ativar o TLR, principalmente os TLR-2 e 4,11 e induzir à síntese de fatores pró-inflamatórios locais, como
o fator de necrose tumoral-α (TNF-α), a interleucina 1-β, prostaglandinas, leucotrienos e IL8.43-45
A redução do P. acnes parece correlacionar-se com a
melhora clínica da acne, provavelmente devido à redução de
mediadores inflamatórios induzidos pelo próprio micro-organismo.12,45,46
Inflamação
As lesões inflamatórias incluem pápula, pústula ou nódulos,
podendo haver progressão de um tipo de lesão para outro e até
formação cicatricial.47 A lesão inflamatória se inicia com a formação da pápula, estando o microcomedo previamente presente em 80% dessas lesões. Ocorre invasão do folículo por linfócitos CD4 e também por neutrófilos, e a ruptura do ducto implica extravasamento de lipídios, corneócitos e bactérias na
derme.47 Ocorre liberação de citocinas e mediadores neuroinflamatórios, já que os sebócitos parecem expressar neuropeptídeos,
como a substância-P, que, por sua vez, interfere tanto no tamanho da glândula sebácea, quanto em sua produção. Com isso,
contribui para o distúrbio na diferenciação e proliferação, além
da síntese lipídica.48
Recentemente, descobriu-se que as alterações imunológicas e as respostas inflamatórias precedem a hiperproliferação dos
queratinócitos na patogênese da acne, semelhante à resposta
imune tipo-IV, de hipersensibilidade tardia.49
O excesso de produção sebácea e a alteração na integridade folicular estão relacionados à deficiência de ácido linoleico.11,31 Em resposta a essa deficiência, ocorre aumento de interleucina 1-α,49 contribuindo para essa inflamação.Além disso, linfócitos CD4 e macrófagos estão envolvidos com a produção de
citocinas, que ativam células endoteliais locais, atraindo marcadores inflamatórios como a E-seletina, VCAM-1, ICAM-1 e
HLA-DR na vasculatura ao redor dos folículos.49
As metilmetaloproteinases (MMPs) são endopeptidases
produzidas por diferentes tipos celulares, queratinócitos incluídos, e são capazes de destruir os componentes da matriz extracelular.50,51 Ao provocar a ruptura do folículo pilossebáceo, as
MMPs favorecem a disseminação da inflamação.52
TERAPÊUTICA
A mais nova diretriz normativa na abordagem da acne vulgar contém as reflexões do GAIOA/2009.7 Com ela podemos
sanar várias dúvidas a respeito da abordagem do paciente portador de acne vulgar e, principalmente, alinhar-nos com os demais
dermatologistas no mundo a respeito não só da eficácia clínica,
mas, sobretudo, da segurança terapêutica do que prescrevemos
Abordagem terapêutica da acne
para nosso paciente que porta tal foliculose. Nesse cenário é que
atemos a produção deste artigo científico.
I. Classes terapêuticas clássicas
Retinoides tópicos
Existe consenso em relação ao uso dos retinoides tópicos
(isolados ou em associação) como sendo de primeira linha no
tratamento da acne leve a moderada. O seu uso tem como objetivo minimizar o uso de antibióticos.53
Essa classe terapêutica afeta o turnover dos folículos epiteliais, reduzindo a descamação,54,55 além de possuir efeito antiinflamatório, modulando a resposta imune.6,56 Os retinoides inibem a formação do microcomedo e alteram o folículo, facilitando a penetração de compostos, como o peróxido de benzoíla e
os antibióticos tópicos.30,57-59
De modo geral, os retinoides tópicos controlam o desenvolvimento do microcomedo, reduzem os comedões e as lesões inflamatórias já existentes e minimizam a formação de novas lesões acneicas.55
Os retinoides tópicos, assim como o adapaleno e a tretinoína, reduzem os ácidos graxos livres produzidos pela metabolização de triglicérides através da enzima lipase do P. acnes no microcomedo. Com a interrupção do tratamento, porém, os microcomedos voltam a aparecer. O retinoide tópico, portanto, deve ser
utilizado na terapia de manutenção para prevenir a recorrência.55
Bactericidas e bacteriostáticos tópicos
Ao longo dos anos, produtos tópicos de caráter bacteriostático ou bactericida eficazes foram introduzidos no tratamento
da acne vulgar. Nessa categoria, encontramos o peróxido de
benzoíla, a eritromicina, a clindamicina e ácido azelaico.60
O peróxido de bezoíla, medicamento com ação bactericida, foi introduzido no tratamento da acne em 1934 e é considerado exemplar na terapia tópica. Bactérias anaeróbicas são reduzidas por mecanismos oxidativos. As formulações tópicas estão
disponíveis nas concentrações de 2,5, 5, 10 e 20%. O efeito é
dose dependente, assim como os efeitos irritativos.61
O ácido azelaico, por sua vez, também apresenta ação bactericida, sem ser antibiótico.61,62 Trata-se de ácido dicarboxílico
saturado que atua na normalização da queratinização do óstio
folicular63,64 e é antimicrobiano.65-67 Efeitos sistêmicos são incomuns, e é seguro para ser utilizado durante a gestação e lactação.61
Antibióticos tópicos, como a clindamicina e a eritromicina,
estão disponíveis sob a forma de soluções, loção, gel e também em
combinação com o peróxido de benzoíla. Eles reduzem a população de P. acnes no ducto pilossebáceo.Todos os antibióticos tópicos podem causar irritação local, mas outros efeitos adversos são
menos significativos quando comparados aos causados pelos antibióticos sistêmicos.68,69 Existe, também, a possibilidade da aplicação
tópica da tetraciclina, porém uma revisão científica de 1990 sugere que esse uso seja inefetivo para o tratamento da acne.61
Antibioticoterapia sistêmica
Desde a primeira vez que o GAIOA se reuniu, em 2003,
estabeleceu-se como antibioticoterapia sistêmica para acne o
seguinte:6
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Posologia dos antibióticos orais no tratamento da acne
Primeira linha
Tetraciclina 500mg, 2x/dia
Doxiciclina 50-100mg, 2x/dia
Limeciclina 150-300mg, 1x/dia
Minociclina 50-100 mg, 2x/dia
Alternativas
Eritromicina 500mg, 2x/dia
Trimetoprim 300mg, 2x/dia
Sulfametoxazol-Trimetoprim 800/160mg
A crescente resistência antimicrobiana à eritromicina e aos
outros macrolídeos limita o uso desses agentes nos casos em que
as tetraciclinas estão contraindicadas ou não são toleradas, como
gestação, lactação e ocorrência em crianças4,27-30 situações nas
quais o sulfametoxazol-trimetoprim, um agente de terceira
linha, pode ser utilizado.22
As tetraciclinas de segunda geração, como minociclina,
doxiciclina e limeciclina, induzem resposta clínica mais rápida do
que as de primeira geração. Quando cessar ou diminuir o aparecimento de lesões inflamatórias, a dose deve ser reduzida gradualmente.34 Para manter a remissão é necessário o uso de retinoide
tópico. Os antibióticos orais costumam ser bem tolerados.4,23
Os macrolídeos e as tetraciclinas podem provocar intolerância gastrointestinal.4,33 As tetraciclinas também podem inibir o
crescimento axial em fetos e causar descoloração do esmalte
dentário em crianças com menos de 10 anos.33 A minociclina
pode causar descoloração de cicatrizes e áreas fotoexpostas, além
de hipertensão intracraniana benigna e lúpus induzido por drogas.22,35-37 Em mulheres, é possível observar candidíase na vigência de antibiótico.33 A limeciclina demonstrou eficácia comparável à minociclina e melhor perfil de segurança.38
Qualquer alternativa antibiótica sistêmica à referida e validada pelo GAIOA não leva em consideração a eficácia, tampouco a segurança clínica da abordagem da acne vulgar. No entanto, no Brasil, prática muito arrojada, mas pouco criteriosa, está
em crescimento galopante: a pulsoterapia com azitromicina, o
representante mais conhecido da classe dos macrolídeos.
A escolha do antibiótico não inclui apenas o conhecimento do patógeno e de sua susceptibilidade, mas também o espectro e as propriedades farmacocinéticas do antimicrobiano, evitando efeitos ecológicos como a seleção bacteriana.70
Os macrolídeos são antibióticos bacteriostáticos que têm
demonstrado eficácia contra diversas infecções de pele. Eles
agem inibindo a síntese proteica do micro-organismo.71
Para o tratamento de acne vulgar, a azitromicina tem sido
administrada na dose de 500mg/dia durante três dias, totalizando três ciclos intermitentes com intervalo de sete dias. Essa pulsoterapia demonstrou boa tolerabilidade, efetividade72,73 e ainda
promoveu adesão do paciente ao tratamento.72 Muitos estudos
têm sido realizados para avaliar a eficácia desse medicamento. A
azitromicina também se mostra segura e efetiva no tratamento
da acne vulgar em adolescentes e adultos, na dose de 500mg
3x/semana durante 12 semanas74 e durante oito semanas em
outro estudo realizado apenas com adolescentes.75
Na comparação da azitromicina (na dose de 500mg/dia
durante quatro dias em quatro ciclos com intervalo de dez dias)
com a minociclina (na dose de 100mg/dia durante seis semanas)
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observou-se que a primeira é tão efetiva e bem tolerada quanto
a segunda.76
A vantagem que leva alguns autores a prescrever a azitromicina na abordagem clínica da acne é sua posologia de fácil
aderência (dose única diária durante três dias). No entanto, sua
meia-vida plasmática é de 68 horas; a da claritromicina, por
exemplo, é de apenas cinco a sete horas. Isso demonstra que a
azitromicina pode persistir no plasma por pelo menos três a quatro semanas após o término do tratamento. Essa persistência em
concentração subinibitória contribui para a resistência estreptocócica. Isso ocorre mais com a azitromicina do que com a claritromicina, havendo relatos de sua superioridade na resistência,
também, contra S. Aureus, Enterobacter spp e Klebsiella spp.70,77
O uso de antibióticos, de modo geral, não é inócuo. Os
macrolídeos, por sua vez, representam um risco para o paciente
por promover resistência bacteriana. Existem diversos mecanismos possíveis de induzir essa resistência. Um deles é o efluxo
ativo da droga pela membrana plasmática bacteriana, codificado
pelo gene “mef ” (macrolide efflux). Esse mecanismo confere resistência baixa a moderada aos macrolídeos, aumentando sua concentração mínima inibitória (MIC). Outro mecanismo é o
“erm(B)” gene, que codifica a metilase, alterando o sítio de ligação do antibiótico na subunidade 50S do ribossomo bacteriano.77
A azitromicina seleciona quantitativamente os micro-organismos, logo após a terapia. Já a claritromicina, os seleciona qualitativamente através do “erm(B)” gene. Ambos os antibióticos
apresentam elevada concentração extracelular nos tecidos respiratórios, como as mucosas nasal e oral. A flora comensal, exposta a esses antimicrobianos, pode funcionar como reservatório de
resistência para potenciais bactérias patogênicas. A seleção prolongada da azitromicina eleva o risco de disseminação de microorganismos resistentes na comunidade.77
Um estudo recente realizado na Finlândia avaliou a resistência regional do Streptococos pneumoniae aos macrolídeos, comparando-a à verificada com o uso local de todos os macrolídeos
associados e da azitromicina isolada. A resistência à penicilina
também foi avaliada e comparada com a decorrente do consumo de penicilinas de modo geral, cefalosporinas, todos os betalactâmicos associados e todos os macrolídeos associados.78
A utilização dos macrolídeos, a azitromicina incluída, relaciona-se com elevação da resistência aos macrolídeos, e a de
betalactâmicos e cefalosporinas, a pequeno aumento da resistência do S. pneumoniae à penicilina. Esses dados corroboram o fato
de que prescrições indevidas de macrolídeo e de cefalosporinas
devem ser evitadas.78
Hormonioterapia e drogas controladoras da resistência periférica à insulina
A hormonioterapia é boa opção para mulheres que desejam
utilizar contraceptivos orais ou como alternativa aos cursos repetivos de isotretinoína. Pode ser administrada também em casos de
mulheres que apresentam seborreia grave e sinais de hiperandrogenismo como alopecia androgenética, acne e hirsutismo; isto é,
a síndrome Saha (seborreia, acne, hirsutismo e alopecia).5 Nesta
condição, podemos ou não ter um estado de resistência periféri-
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ca à insulina, a qual deve ser tratada com medicamentos, quase
sempre, associados a hormônios de caráter contraceptivo hormonal que serão aqui descritos. 79
Devemos, sempre, suspeitar de desordens endócrinas em
mulheres com acne resistente aos tratamentos convencionais.
Muitas vezes, cabe à habilidade do médico buscar outras queixas
e examinar o paciente de forma global para confirmar um diagnóstico endocrinológico, não se fixando apenas às lesões acneicas que levam o paciente ao consultório. Daí a importâcia da
formação generalista do dermatologista.
Nesse grupo medicamentoso, temos: 1) antiandrogênicos;
2) bloqueadores de hormônios ovarianos e adrenais; 3) controladores não-hormonais da resistência periférica à insulina; e, no
futuro, os 4) inibidores de enzimas envolvidas com o metabolismo androgênico na pele. 79
1) Antiandrogênicos:
a) acetato de ciproterona: para acne precoce e grave ou suspeita de hipersensibilidade dos sebócitos aos androgênios periféricos, sendo um derivado da 17-α hidroxiprogesterona (inibe
a secreção central da gonadotrofina e a atividade da 5-α redutase no receptor periférico). 80 A associação comercial mais usada
é 17-α hidroxiprogesterona (2mg) com etinilestradiol (35mcg),
a qual, em geral, inibe o quadro clínico de acne em 12 a 24
ciclos e em 30,6% ainda há hirsutismo após 60 dias de seu uso. 79
É utilizado na dose de 25 a 50mg, com melhora do hirsutismo
dentro de 3 a 6 meses de tratamento.79,80
b) Espironolactona: seu uso pode variar 2 a 24 meses,
podendo ser associada a tratamentos tópicos e/ou sistêmicos,
bem como contraceptivos hormonais orais. 79 Sua dose habitual
pode variar de 100 a 200mg/dia; se houver evento adverso,
porém, deve-se diminuir a sua dose (50 a 100mg). 80 Seus eventos adversos estão assim distribuídos: 57,7% das pacientes não os
apresentam; 17,5%, apresentam alterações mentruais; 16,3%,
apresentam alterações do sistema nervoso central, como letargia,
fadiga, tontura e cefaleia. 79
c) Outros: por serem uso off-label, não consagrados (finasterida) ou proscritos (flutamida) em dermatologia, não serão aqui
discutidos.
2) Bloqueadores de hormônios ovarianos e adrenais:
a) Contraceptivos hormonais orais: eles inibem a secreção
de gonadotrofinas, androgênios ovarianos ou adrenais, além de
estimularem a síntese hepática de SHBG, o que reduz a concentração plasmática de testosterona livre.80 Secundariamente, reduz
os níveis de IGF-1 e 5-α redutase. 79 As associações mais usadas
e efetivas são: etinilestradiol (35mg) com norgestimato trifásico
(180mg/215mg/250mg); etinilestradiol (20mg) com noretindrona (100mg).A melhora clínica é atingida com 3 a 6 meses de
uso contínuo. 79
b) Agonistas da liberação de gonadotropinas: são pouco
usados, pois eliminam a função ovariana, criando sintomas indesejáveis de menopausa. Temos, como drogas de possível uso:
buserelina, nafarelina ou leuprolide.6,79 Dada a complexidade do
acompanhamento clínico das pacientes, quando da vigência
Abordagem terapêutica da acne
terapêutica desta classe, na imensa maioria das vezes, sua administração e condução terapêutica é realizada por endocrinologistas ou ginecologistas.
c) Glicocorticoides: são associados ao uso de contraceptivos
hormonais orais. Eles inibem a produção de cortisol e de potentes precursores androgênicos. Só são indicados na vigência de
hiperplasia adrenal congênita, por deficiência de 11 ou 21hidroxilase. O esquema mais usado e seguro é a prednisona,
2,5mg a 5mg, ao deitar.6,79
3) Controladores não-hormonais da resistência
periférica à insulina:
a) Metformina: é um normoglicemiante oral, classificado
como antidiabético da classe das biguanidas. Na resistência periférica à insulina presente na SOPC, ela diminui a atividade do
LH, inibe a secreção de prolactina, estimula a ovulação, inibe a
neoglicogênese hepática, inibe a absorção intestinal da glicose,
estimula a sensibilidade periférica à insulina e diminui LDL/TG,
além de favorecer o emagrecimento. No entanto, freqüentes
eventos adversos gastrointestinais, como diarréia, flatulência,
náuseas e vômitos são observados dose-dependentes e adaptáveis
com o uso contínuo. Sua dose habitual varia de 1.500 a
2.550mg/dia.79-81
b) Glibenclamida: é um hipoglicemiante oral, classificado
como antidiabético da classe das sulfonilureias. Age estimulando
a síntese de insulina. Este medicamento, diferentemente da metformina, por ser um hipoglicemiante, não um normoglicemaiante como a metformia, pode ocasionar sintomas clássicos de
hipoglicemia; além disso, pode gerar distúrbios hematopoieticos
e dissulfiran-like. Sua dose habitual é de 2,5 a 5,0mg/dia (máximo de 15mg/dia). 82
Retinoides orais
Criada em 1955, a isotretinoína, ou ácido 13-cis-retinoico,
passou a ser utilizada em 1976 na Europa, em 1980 nos Estados
Unidos e em 1982 no Brasil.60
Trata-se de retinoide oral indicado para acne nodular severa ou acne severa não responsiva à terapia tópica.83-84 Tem como
efeito a redução do volume da secreção da glândula sebácea, a
normalização da queratinização folicular e a prevenção da formação de novos comedões. Com isso, o número de P. acnes é
indiretamente reduzido.5, 85
A dose inicial utilizada varia de um a 2mg/kg/dia, com
possibilidade de redução após 45 a 60 dias, sendo a dose diária
mínima de 0,5mg/kg/dia. A duração mínima do tratamento é
de cinco meses, dependendo da dose diária e do peso do paciente, até a dose total mínima de 120mg/kg, podendo atingir
150mg/kg.60,84
Os efeitos colaterais mais comuns são: secura labial ou
queilite; ressecamento da mucosa nasal podendo causar epitaxes;
xeroftalmia; secura da pele com descamação e prurido que pode
ser mais intenso nos indivíduos atópicos, e discreta alopecia.
Outras reações mais raras são cefaleia, artralgias, dores musculares, principalmente em atletas, nervosismo, insônia, elevação do
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colesterol e triglicérides.60
Por tratar-se de droga teratogênica, é importante excluir o
risco de gravidez antes de iniciá-la. O uso de anticoncepcional
oral deve ser mantido durante todo o tratamento e até 30 dias
após sua suspensão.39
Em relação à interação medicamentosa, vale a pena lembrar
que a vitamina A exacerba os efeitos tóxicos dos retinoides e o
uso concomitante da tetraciclina favorece a ocorrência da síndrome do pseudotumor cerebral.83
A recorrência é comum após a terapia com isotretinoína,
Alguns pacientes respondem ao retratamento com terapia convencional, porém a maioria necessita de isotretinoína.6
A Aliança Global (GAIOA) pretende publicar artigo adicional sobre o uso da isotretinoína oral.7
II. Associações e combinações terapêuticas:
a modernidade na abordagem da acne vulgar
Atualmente, a utilização de agentes terapêuticos com
mecanismos complementares, como a associação de retinoide
tópico com antimicrobiano não antibiótico, como o peróxido
de benzoíla, tem sido apresentada como a primeira linha de tratamento da acne. O objetivo é abranger múltiplos fatores patogênicos, tratando, concomitantemente, lesões não inflamatórias e
inflamatórias.6,69,85
Quando observamos as diretrizes atuais do GAIOA, percebemos que as combinações e associações terapêuticas estão presentes em quase todos os graus e intensidade da acne vulgar,
conforme demonstra a tabela 1.7
Outro aspecto em destaque é a limitação do uso dos antibióticos, tópicos e/ou sistêmicos, tanto em frequência quanto
em duração, para evitar a resistência bacteriana, que piora com a
utilização do antibiótico sistêmico.7
Quando o uso do antibiótico tópico se faz necessário, recomenda-se fazê-lo em associação com o peróxido de benzoíla
(PBO), dando preferência à clindamicina como antibiótico associado.89,90 Estudo duplo-cego, randomizado, acompanhou durante dez semanas o uso tópico de BPO 5% com clindamicina 1%
em gel em pacientes com acne moderada a severa. Concluiu-se
que essa associação é mais eficaz do que o uso isolado de seus
componentes, com boa tolerância da fórmula.89
Outro estudo duplo-cego, randomizado, comparou o uso
da associação clindamicina 1% com BPO 5% gel versus clindamicina 1% gel em monoterapia, durante 16 semanas. Houve
aumento da resistência do P. acnes em 1600% durante o uso da
clindamicina isolada.90 Isso demonstra a importância das associações terapêuticas no tratamento da acne.
Segundo a diretriz atual, quando o uso de antibiótico se faz
necessário por período prolongado, é indicado utilizar um
agente antimicrobiano não-antibiótico, como o peróxido de
benzoíla (PBO), pois este possui elevada ação bactericida,
reduzindo o desenvolvimento de resistência bacteriana.53,91-93
Com o passar dos anos, percebeu-se que o uso tópico de
um retinóide sistêmico, o adapaleno, tinha ação potencializadora
da eficácia clínica da antibioticoterpaia, seja tópica, seja
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Tabela 1 - Algoritmo para o tratamento da acne.
Acne leve
Moderada
Grave
Comedogênica
Papulopustulosa
Papulopustulosa
Nodular
Nodular/Conglobata
Retinoide tópico
Retinoide tópico +
Antimicrobiano tópico
Retinoide tópico +
Antibiótico oral
+/- BPO
Retinoide tópico +
Antibiótico oral
+ BPO
Isotreinoína oral
Alt. Retinoide tópico ou
Ácido azelaico
ou ácido salicílico
Alt. Retinoide tópico,
antimicrobiano
+ alt. retinoide tópico
ou ácido azelaico
Alt. antibiótico oral + alt.
Retinoide tópico
+/- BPO
Isotretinopina oral
ou alt. Antibiótico oral
+ alt. Retinoide tópico
+/- BPO/ ácido azelaico
Atibiótico oral em dose alta
+ retinoide tópico + BPO
__
__
Antiandrogênicos +
retinoide tópico/
ácido azelaico +/antimicrobiano tópico
tópico
Antiandrogênicos
+ retinoide tópico/
+/- antibiótico oral
+/- antimicrobiano
tópico
Antiandrogênicos
em dose alta +
retinoide tópico +/antimicrobiano
Retinoide tópico
Primeira escolha
Alternativas
Retinoide tópico +/- BPO
Alternativas para o sexo feminino
Terapia de Manutenção
Fonte Adaptada: Thiboutot D, et al.7
sistêmica. Estudos clínicos mostraram que o uso tópico do
adapaleno à clindamicina tópica ou à limeciclina sistêmica
aumenta a eficácia da abordagem clínica da acne vulgar, em
comparação ao uso isolado de um ou outro antibiótico isolado.6
De acordo com estudos duplo-cegos, publicados em 2007 e
2009, o uso tópico de adapaleno 0,1% associado ao BPO 2,5%,
em um único produto, demonstrou resultados superiores, quando
comparado à monoterapia ou ao uso do veículo isolado.84,90 O
adapaleno, com suas propriedades anticomedogênica,
comedolíticas e anti-inflamatórias, associado ao BPO, que é um
potente agente bactericida (mais efetivo que antibióticos
tópicos), determinou redução das lesões inflamatórias e nãoinflamatórias com menos de uma semana de uso.94
O sinergismo antiinflamatório do adapaleno e do BPO
resultou: 1) eliminação do P. acnes, pelo BPO, e 2) efeito de
“downregulation” por parte do adapaleno sobre os TLR-2,
utilizados pelo P. acnes para induzir à produção de citocinas
inflamatórias. Além disso, a penetração do BPO é facilitada
quando combinado ao retinóide.94
Com relação à tolerabilidade cutânea, a associação do
adapaleno a 0,1% com BPO a 2,5%, por ambas as substâncias se
encontrarem em uma menor dose efetiva, obtém-se irritação
potencial em um nível aceitável para o tratamento de aplicação
diária.95
Novas expectativas são esperadas da associação terapêutica
tópica na abordagem da acne: as triplas combinações. Relatos
clínicos apontam para o possível benefício do uso do
adapaleno/tretinoína associado ao BPO e à clindamicina.7
A associação do adapaleno com BPO e clindamicina tem
sido avaliada. Foi realizado um estudo multicêntrico com 3
grupos de tratamento: 1) clindamicina/BPO durante 4 semanas
seguido por clindamicina/BPO e adapaleno; 2) adapaleno em
monoterapia por 12 semanas; 3) clindamicina/BPO e adapaleno
por 12 semanas. Houve melhor redução das lesões nos pacientes
do terceiro grupo.96
A tretinoína também tem sido estudada em associação com
o BPO e a clindamicina. Em estudo controlado comparou-se 3
grupos de tratamento: 1)clindamicina/BPO; 2) clindamicina/BPO e tretinoína 0,025%; 3) clindamicina/BPO com
tretinoína 0,025% e clindamicina. Nesse caso, a combinação
tripla de mostrou mais efetiva na redução das lesões
inflamatórias (69%), seguida pelo primeiro grupo (66%) e depois
pelo terceiro grupo (52%). As lesões inflamatórias também
foram reduzidas pela terapia tripla (61%), seguida pela
clindamicina/BPO (57%) e depois por tretinoína e clindamicina
(50%). Porém, essas associações ainda estão no nível III de
evidência e aguardam mais estudos para que sua utilização seja
segura.97
Surg Cosmet Dermatol. 2010;2(3):205-13.
III. Terapêutica de Manutenção
As lesões acneicas tendem a recorrer ao longo dos anos,
principalmente diante da interrupção terapêutica.1,30,98 Desse
modo, manter a terapia é uma maneira de evitar o
reaparecimento das lesões. Por muito tempo, os antibióticos
foram utilizados por períodos prolongados nos pacientes com
acne. Porém, essa prática não é recomendada devido à indução
de resistência microbiana.91 Os antibióticos não previnem o
desenvolvimento de microcomedos, precursores das lesões
Abordagem terapêutica da acne
acneicas, como fazem os retinóides.
Desde 2003, as diretrizes internacionais já apresentam o
uso de retinóide tópico como droga de escolha na manutenção
terapêutica da acne vulgar.6 Os retinóides tópicos previnem o
desenvolvimento de novas lesões e resolvem lesões já existentes,
por isso devem ser preferidos como monoterapia na
manutenção terapêutica da acne.6
Dependendo da severidade da inflamação, outros agentes
antimicrobianos podem ser associados ao retinóide tópico, como
o peróxido de benzoíla (BPO) ou uma combinação de BPO
com antibiótico.7
Os retinóides tópicos estão disponíveis em diversas
concentrações e formulações.A escolha deve considerar a rotina
do paciente para garantir melhor adesão.Além do mais, a adesão
terapêutica será facilitada através da compreensão, por parte do
paciente, da gravidade e comportamento clínico da afecção. Os
retinóides também atenuam a hiperpigmentação pós-
211
inflamatória e esse pode ser um forte argumento para conquistar
a adesão do paciente.
CONCLUSÕES
Disponibilizamos de diversos medicamentos para o
controle da acne. Ao abordá-la como uma doença crônica,
ressaltamos a importância da terapia de manutenção para evitar
possíveis recorrências. Para isso, é imprescindível a adesão do
paciente. Investir na relação médico-paciente pode ter grande
valia nesse sentido. Explicar o comportamento da doença e
adaptar a administração dos medicamentos à rotina do paciente
também podem favorecer a adesão.
A acne é um campo constante de pesquisas. O avanço na
compreensão de sua fisiopatologia contribui com o
aperfeiçoamento da terapêutica, que abrange cada vez mais
fatores e promete ao paciente maior satisfação em relação ao
resultado.
REFERÊNCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Gollnick H, Finlay AY, Shear N, Global Alliance to Improve Outcomes in
Acne. Can we describe acne as a chronic disease? If so, how and when?.
Am J Clin Dermatol. 2008;9(5):279-84.
Centers for Disease Control and Prevention. Classifications of diseases
and functioning and disability. In: Classifications of diseases and
functioning and disability. Vol 2008. National Center for Health
Statistics; 2001 definition of disability reference. Available at
http://www.cdc.gov/nchs/icd9.htm. Accessed February 23, 2009.
O’Halloran J, Miller GC, Britt H. Defining chronic conditions for primary
care with ICPC-2. Fam Pract.2004;21(4):381-6.
Niemeier V, Kupfer J, Demmelbauer-Ebner M, Stangier U,Effendy I,
Gieler U. Coping with acne vulgaris: evaluation of the chronic skin
disorder questionnaire in patients with acne. Dermatology.
1998;196(1):108-15.
Goulden V, Stables GI, Cunliffe WJ. Prevalence of facial acne in adults.
J Am Acad Dermatol. 1999;41(4):577-80.
Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, Dreno B, Finlay A, Leyden JJ, et al.
Management of acne: a report from Global Alliance to Improve
Outcomes in Acne. J Am Acad Dermatol. 2003;49(Suppl):S1-37.
Thiboutot D, Gollnick H, Bettoli V, Dréno B, Kang S, Leyden JJ, et al. New
insights into the management of acne: An update from the Global
Alliance to Improve Outcomes in Acne Group. J Am Acad Dermatol.
2009; 60(5 suppl): S1-50.
Zhang JZ, Li LF, Tu YT, Zheng J. A successful maintenance approach in
inflammatory acne with adapalene gel 0.1% after an initial treatment
in combination with clindamycin topical solution 1% or after
monotherapy with clindamycin topical solution 1%. J Dermatolog
Treat. 2004;15(6):372-8.
Leyden J, Thiboutot DM, Shalita AR, Webster G, Washenik K, Strober BE,
et al. Comparison of tazarotene and minocycline maintenance therapies
in acne vulgaris: a multicenter, double-blind, randomized, parallelgroup study. Arch Dermatol 2006;142(5):605-12.
Thiboutot DM, Shalita AR, Yamauchi PS, Dawson C, Kerrouche N,
Arsonnaud S, et al. Adapalene gel, 0.1%, as maintenance therapy for
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
acne vulgaris: a randomized, controlled, investigator-blind follow-up
of a recent combination study. Arch Dermatol 2006;142(5):597-602.
Costa A, Alchorne MMA, Goldschmidt MCB. Fatores etiopatogênicos
da acne vulgar. An. Bras. Dermatol. 2008;83(5):451-9.
Leyden JJ. New understandings of the pathogenesis of acne. J Am
Acad Dermatol 1995;32(5 pt 3):S15-S25.
Gollnick HPM, Zouboulis CC, Akamatsu H, Kurokawa I, Schulte A.
Pathogenesis and pathogenesis-related treatment of acne.
J Dermatol.1991;18(9):489-99.
Cunliffe WJ, Gollnick H. Acne: diagnosis and management. London:
Martin Dunitz, Ltd; 2001.
Plewig G, Kligman AM. Acne and Rosacea. 3rd ed. New York: SpringerVerlag; 2000.
Pochi PE, Strauss JS, Downing DT. Age related changes in sebaceous
gland activity. J Invest Dermatol. 1979;73(1):108-11.
Pochi PE, Strauss JS. Endocrinologic control of the development and
activity of the human sebaceous gland. J Invest Dermatol.
1974;62(3):191-201.
Thiboutot D, Harris G, Iles V, Cimis G, Gilliland K, Hagari S. Activity of the
type 1 5-alpha-reductase exhibits regional differences in isolated
sebaceous glands and whole skin. J Invest Dermatol. 1995;105(2):209-14.
Thiboutot D, Knaggs H, Gilliland H, Lin G. Activity of 5-α-reductase and
17-α-hydroxysteroid dehydrogenase in the infraindibulum of subjects
with and without acne vulgaris. Dermatology. 1998;196(1):38-42.
Thiboutot DM, Knaggs H, Gilliland K, Hagari S. Activity of type 1
5α-reductase is greater in the follicular infrainfundibulum compared
with the epidermis. Br J Dermatol. 1997;136(2):166-71.
Chen W, Zouboulis CC, Fritsch M, Kodelja V, Orfanos CE. Heterogeneity
and quantitative differences of type 1 5α-reductase expression in
cultured skin epithelial cells. Dermatology. 1998;196(1):51-2.
Fritsch M, Orfanos CE, Zouboulis CC. Sebocytes are the key regulators
of androgen homeostasis in human skin. J Invest Dermatol.
2001;116(5):793-800.
Surg Cosmet Dermatol. 2010;2(3):205-13.
212
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
Montagner S, Costa A
Trivedi NR, Cong Z, Nelson AM, Albert AJ, Rosamilia LL, Sivarajah S, et al.
Peroxisome proliferator-activated receptors increase human sebum
production. J Invest Dermatol. 2006;126(9):2002-9.
Smith TM, Cong Z, Gilliland KL, Clawson GA, Thiboutot DM. Insulin-like
growth factor-1 induces lipid production in human SEB-1 sebocytes
via sterol response element-binding protein-1. J Invest Dermatol.
2006;126(6):1226-32.
Zouboulis CC, Chen WC, Thornton MJ, Qin K, Rosenfield R. Sexual
hormones in human skin. Horm Metab Res. 2007;39(2):85-95.
Zouboulis CC. The human skin as a hormone target and an endocrine
gland. Hormones (Athens). 2004;3(1):926.
Cunliffe WJ, Holland DB, Clark SM, Stables GI. Comedogenesis: some
new aetiological, clinical and therapeutic strategies. Br J Dermatol.
2000;142(6):1084-91.
Plewig G, Fulton JE, Kligman AM. Cellular dynamics of comedo formation
in acne vulgaris. Arch Dermatol Forsch.1971;242(1):12-29.
Kurokawa I, Mayer-da-Silva A, Gollnick H, Orfanos CF. Occurrence and
distribution of cytokeratins and filaggrin in the human pilosebaceous
unit: an immunocytochemical study. In: Marks R, Plewig G, editors.
Acne and related disorders. London: Martin Dunitz; 1989. p. 19-22.
Downing DT, Stewart ME,Wertz PW, Strauss JS. Essential fatty acids and
acne. J Am Acad Dermatol. 1986;14(2 pt 1):221-5.
Costa A, Alchorne MMA, Michalany NS, Lima HC. Acne vulgar: estudo
piloto de avaliação do uso oral de ácidos graxos essenciais por meio
de análises clínica, digital e histopatológica. An. Bras. Dermatol. 2007;
82(2): 129-34.
Thielitz A, Helmdach M, Roepke EM, Gollnick H. Lipid analysis of follicular
casts from cyanoacrylate strips as a new method for studying
therapeutic effects of antiacne agents. Br J Dermatol. 2001;145(1):19-27.
Lavker RM, Leyden JJ. Lamellar inclusions in follicular horny cells: a new
aspect of abnormal keratinization. J Ultrastruct Res. 1979;69(3):362-70.
Kluznik AR,Wood EJ, Cunliffe WJ. Keratin characterization in the pilosebaceous ducts of acne patients. In: Marks R, Plewig G, editors. Acne and
related disorders. London: Martin Dunitz; 1989. p. 113-5.
Guy R, Kealey T. Modelling the infundibulum in acne. Dermatology.
1998;196(1):32-7.
Ingham E, Eady EA, Goodwin CE. Pro-inflammatory levels of
interleukin- 1 _ like bioactivity are present in the majority of open
comedones in acne vulgaris. J Invest Dermatol .1992;98(6):895-901.
Sampaio SAP, Rivitti EA. Dermatologia. 3ed. São Paulo: Artes médicas;
2007. p. 384.
Aderem A, Ulevitch RJ.Toll-like receptors in the induction of the innate
immune response. Nature. 2000; 406(6797):782–7.
Koreck A, Pivarcsi A, Dobozy A, Kemeny L. The role of innate immunity
in the pathogenesis of acne. Dermatology. 2003; 206(2):96–105.
Krutzik SR, Sieling PA, Modlin RL. The role of toll-like receptors in host
defense against microbial infection. Curr Opin Immunol.
2001;13(1):104–8.
Kapetanovic R, Cavaillon JM. Early events in innate immunity in the
recognition of microbial pathogens. Expert Opin Biol Ther.
2007;7(6):907-18.
Zhang D, Zhang G, Hayden MS, Greenblatt MB, Bussey C, Flavell RA,
et al. A toll-like receptor that prevents infection by uropathogenic
bacteria. Science. 2004; 303(5663): 1522–6.
Kim J, Ochoa MT, Krutzik SR, Takeuchi O, Uematsu S, Legaspi AJ, et al.
Activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory
cytokine responses. J Immunol. 2002; 169(3):1535–41.
Vowels BR, Yang S, Leyden JJ. Induction of proinflammatory cytokines
by a soluble factor of Propionibacterium acnes: implications for chronic
inflammatory acne. Infect Immun. 1995;63(8):3158-65.
Webster GF, Tsai C-C, Leyden JJ. Neutrophil lysosomal release in
Surg Cosmet Dermatol. 2010;2(3):205-13.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
response to Propionibacterium acnes. J Invest Dermatol. 1979;72:209.
Webster GF, Kligman AM. A method for the assay of inflammatory
mediators in follicular casts. J Invest Dermatol. 1979;73(4):266-8.
Cunliffe WJ. The sebaceous gland and acne-40 years on. Dermatology.
1998;196(1):9-15.
Toyoda M, Morohashi M. Pathogenesis of acne. Med Electron Microsc.
2001;34(1):29-40.
Jeremy AH, Holland DB, Roberts SG, Thomson KF, Cunliffe WJ.
Inflammatory events are involved in acne lesion initiation. J Invest
Dermatol. 2003;121(1):20-7.
Charvat S, Serres M. Métalloprotéinases et épiderme. In: Schmitt D.
Biologie de la Peau Humaine. Inserm;1997. p. 101–15.
Kahari VM, Saarialho-Kere U. Matrix metalloproteinases in skin.
Exp Dermatol 1997; 6(5):199–213.
Jugeau S, Tenaud I, Knol AC, Jarrousse V, Quereux G, Khammari A, et al.
Induction of toll-like receptors by Propionibacterium acnes.
Br J Dermatol. 2005;153(6):1105-13.
Dréno B, Bettoli V, Ochsendorf F, Layton A, Mobacken H, Degreef H,
et al. European recommendations on the use of oral antibiotics for
acne. Eur J Dermatol 2004; 14(6): 391-9.
Ad Hoc Committee report: systemic antibiotics for treatment of acne
vulgaris: efficacy and safety. Arch Dermatol. 1975; 111(12):1630-6.
Taylor MB. Treatment of acne vulgaris. Guidelines for primary care
physicians. Postgrad Med. 1991; 89(8): 40-2, 45-7.
Oral treatment of acne. Agence Française de Securité Sanitaire des
Produits de Santé. Presse Med. 1999; 28(37): 2044-5.
Leeming JP, Holland KT, Cunliffe WJ. The microbial colonization of
inflamed acne vulgaris lesions. Br J Dermatol.1988; 118(2): 205-8.
Jappe U, Ingham E, Henwood J, Holland KT. Propionibacterium acnes
and inflammation in acne; P. acnes has T-cell mitogenic activity.
Br J Dermatol. 2002; 146(2): 202-9.
American Academy of Dermatology. Guidelines for care of acne
vulgaris. J Am Acad Dermatol.1990; 22(4): 676-80.
Sampaio SAP, Bagatin E. Experiência de 65 anos no tratamento da acne
e de 26 anos com isotretinoína oral. An Bras Dermatol. 2008;83(4):361-7.
Worret WI, Fluhr JW. Acne therapy with topical benzoyl peroxide,
antibiotics and azelaic acid. J Dtsch Dermatol Ges. 2006; 4(4): 293-300
GONTIJO B. Ácido azelaico no tratamento da acne vulgar leve e
moderada: experiência clínica brasileira. An bras Dermatol.1995;
70(6):571-22.
Detmar M, Müller R, Stadler R, Orfanos CE. Dicarboxilic acids modulate
protein syntesis and inhibit proliferation of keratinocytes in vitro.
J Invest Dermatol. 1986;87(1):136.
Mayer-da-Silva A, Gollnick H Detmar M et al. Another anti¬acne
property of azelaic acid: modulation of keratinization. In: Marks R,
Plewig G, editors. Acne and related disorders. London: Martin Dunitz;
1989. p. 249-54.
King K, Leeming JP, Holland KT, Cunliffe W J. The effect of azelaic acid
on cutaneous microflora in vivo and in vitro. J Invest Dermatol.
1985;84(5):438.
Leeming JP, Holland KT, Bojar RA. The in vitro antimicrobial effect of
azelaic acid. Br J Dermatol. 1986;115(5):551-6.
Holland KT, Bojar RA. Cunliffe WJ. The interaction of azelaic acid with
Propionibacteriun acnes. J Invest Dermatol 1989;9(3)2:446.
Leyden J. A review of the use of combination therapies for the
treatment of acne vulgaris.J Am Acad Dermatol.2003;49(3 suppl): S200-10.
Toyoda M, Morohashi M. An overview of topical antibiotics for acne
treatment. Dermatology. 1998;196(1):130-4.
Kastner U; Guggenbichler JP. Influence of macrolide antibiotics on
promotion of resistance in the oral flora of children. Infection. 2001;
29(5): 251-6.
Abordagem terapêutica da acne
71.
Parsad D, Pandhi R, Dogra S. A Guide to Selection and apropriate Use
of Macrolides in Skin Infections. Am J Clin Dermatol 2003;4(6): 389-97.
72. Antonio JR, Pegas JR, Cestari TF, Do Nascimento LV. Azithromycin pulses
in the treatment of inflammatory and pustular acne: efficacy, tolerability
and safety. J Dermatolog Treat. 2008;19(4):210-5.
73. Rafiei R,Yaghoobi R. Azithromycin versus tetracycline in the treatment
of acne vulgaris. J Dermatolog Treat. 2006;17(4):217-21.
74. Kapadia N, Talib A. Acne treated successfully with azithromycin. Int
J Dermatol. 2004;43(10):766-7.
75. Bardazzi F, Savoia F, Parente G, Tabanelli M, Balestri R, Spadola G, et al.
Azithromycin: a new therapeutical strategy for acne in adolescents.
Dermatol Online J. 2007;13(4):4.
76. Gruber F, Grubisi?á-Greblo H, Kastelan M, Brajac I, Lenkovi?á M, Zamolo
G. Azithromycin compared with minocycline in the treatment of acne
comedonica and papulo-pustulosa. J Chemother. 1998;10(6):469-73.
77. Kumar S, Lammens C, Coenen S, Herck VK, Goossens H. Effect of
azithromycin and clarithromycin therapy on pharyngeal carriage of
macrolide-resistant streptococci in healthy volunteers: a randomised,
double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2007; 369(9560): 482-90.
78. Bergman M, Huikko S, Huovinen P, Paakkari P, Seppälä H. Macrolide
and azithromycin use are linked to increside macrolide resistance in
Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2006;
50(11):3646-50.
79. Sá CMD. Acne: Tratamento Atualizado. In: Sá CMD. Acne: Tratamento
Atualizado. EPUB; 2002. p. 45-55
80. Yarak S, Bagatin E, Hassun KM, Parada MOAB, Talarico Filho S.
Hiperandrogenismo e pele: síndrome do ovário policístico e resistência
periférica à insulina. An Bras Dermatol. 2005;80(4):395-410.
81. Medley [Internet]. Bula. [acesso 24 set. 2010]. Disponível em:
www.medley.com.br/bula/cloridrato_de_metformina_comp_rev.pdf
82. Anvisa.org [Internet] Brasília: Ministério da Saúde, c 2003. [acesso 24
set. 2010]. Disponível em: www4.anvisa.gov.br/base/visadoc/.../
BM%5B26382-1-0%5D.PDF
83. Ortonne JP. Oral isotretinoin treatment policy. Do we all agree?
Dermatology. 1997;195(suppl 1):34-40.
84. Cunliffe W, van de Kerkhof P, Caputo R, Cavicchini S, Cooper A, Fyrand
OL, et al. Roaccutane treatment guidelines: results of an international
survey. Dermatology 1997;194(4):351-7.
85. Leyden JJ, McGinley KJ, Foglia AN. Qualitative and quantitative
changes in cutaneous bacteria associated with systemic isotretinoin
therapy foracneconglobata. J Invest Dermatol. 1986;86(4):390-3.
86. Sampaio SAP, Rivitti EA. Dermatologia. 3ed. São Paulo: Artes médicas,
2007. p. 1460.
213
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
Pawin H, Beylot C, Chivot M, Faure M, Poli F, Revuz J, et al.
Physiopathology of acne vulgaris: recent data, new understanding of
the treatments. Eur J Dermatol. 2004; 14(1):4–12.
Gollnick H, Draelos Z, Glenn M, Rosoph L, Kaszuba A, Cornelison R, et al.
Adapalene-benzoyl peroxide, a unique fixed-dose combination
topical gel for the treatment of acne vulgaris: a transatlantic, randomized,
double-blind,controlled study in 1670 patients.Br J Dermatol;161(5):1180-9.
Tschen EEH, Katz HI, Jones TM, Monroe EW, Kraus SJ, Connolly MA, et al.
A combination benzoil peroxyde and clindamycin topical gel
compared with benzoil peroxide, clyndamicin phosphate, and vehicle
in the treatment of acne vulgaris. Cutis. 2001;67(2):165-9.
Cunliffe WJ, Holland KT, Bojar R, Levy SF. A randomized, double-blind
comparison of a clindamycin phosphate/benzoyl peroxide gel formulation and a matching lindamycin gel with respect to microbiologic
activity and clinical efficacy in the topical treatment of acne vulgaris.
ClinTher. 2002;24(7):117-33.
Del Rosso JQ, Leyden JJ. Status report on antibiotic resistance: implications
for the dermatologist. Dermatol Clin. 2007;25(2):127-32.
Eady EA, Bojar RA, Jones CE, Cove JH, Holland KT, Cunliffe WJ. The
effects of acne treatment with a combination of benzoyl peroxide and
erythromycin on skin carriage of erythromycin-resistant propionibacteria.
Br J Dermatol. 1996;134(1):107-13.
Eady EA, Farmery MR, Ross JI, Cove JH, Cunliffe WJ. Effects of benzoyl
peroxide and erythromycin alone and in combination against antibioticsensitive and -resistant skin bacteria from acne patients.
Br J Dermatol.1994;131(3):331-6.
Thiboutot D, Weiss J, Bucko A, Eichenfield L, Jones T, Clark S, et al.
Adapalene-benzoyl peroxide, a fixed-dose combination for the
treatment of acne vulgaris: results of a multicenter, randomized
double-blind, controlled study. J Am Acad Dermatol. 2007;57(5):791-9.
Andres P, Pernin C, Poncet M. Adapalene-benzoyl peroxide once-daily,
fixed-dose combination gel for the treatment of acne vulgaris: a
randomized, bilateral (split-face), dose-assessment study of cutaneous
tolerability in healthy participants. Cutis.2008;81(3):278-84.
Del Rosso JQ. Study results of benzoyl peroxide 5%/clindamycin
1% topical gel, adapalene 0.1% gel, and use in combination for acne
vulgaris. J Drugs Dermatol. 2007;6(6):616-22.
Bowman S, Gold M, Nasir A, Vamvakias G. Comparison of
clindamycin/benzoyl peroxide, tretinoin plus clindamycin, and the
combination of clindamycin/benzoyl peroxide and tretinoin plus
clindamycin in the treatment of acne vulgaris: a randomized, blinded
study. J Drugs Dermatol. 2005;4(5):611-8.
Stone AC. Facing up to acne. Pediatr Nurs 1982;8(4):229-34.
Surg Cosmet Dermatol. 2010;2(3):205-13.