Kein Folientitel

Spezielle Aspekte zum Einsatz von Humanalbumin
H. A. Adams
Stabsstelle für Interdisziplinäre
Notfall- und Katastrophenmedizin
Physiologie und Pathophysiologie
Einsatz von Humanalbumin
Flüssigkeitsräume des Organismus - in % KG
Gesamt-Körperw asser 60 % KG
Plasmawasser
4
IZR
40
20
EZR
16
Interstitium
Plasmawasser : Interstitium = 1 : 4
Blutv olumen (IVR) 7 - 8 % KG / Hämatokrit 45 %
Einsatz von Humanalbumin
Verteilung und Fixierung des Körperwassers
Osmotischer und onkotischer Druck (KOD) - Pfeffer (1877), Starling (1896)
GKW
IZR
290 mosmol/kg
K-Ionen
EZR
290 mosmol/kg
Na-Ionen
IVR
KOD 25 mm Hg
80 % Albumin
Interstitium
KOD?
Glykokalyx?
Ödemschwelle KOD 15 (- 20) mm Hg - GE 5,0 g/dl bzw. Albumin 2,5 g/dl (??)
Einsatz von Humanalbumin
Albumin - Grundlagen I
• Konzentration Gesamteiweiß 6,0 - 8,0 g/dl
-
Davon 60 - 75 % Albumin
• Albuminkonzentration 3,5 - 5,0 g/dl
-
Monodisperses Protein aus 580 AS
-
MG 66 - 69 kD
-
Kompakte, gut verformbare Struktur
• Hepatische Synthese über Proalbumin
-
Körperbestand 4 - 5 g/kg KG = 300 - 375 g
-
Tägliche Synthese 120 - 200 mg/kg KG
= 10 - 15 g = 3 - 5 % des Körperbestandes
-
Ggf. verdoppelt bis 400 mg/kg KG/d = 30 g
= 10 % des Körperbestandes = 150 ml 20 % HA
• Abbauort nicht vollständig geklärt
Plasma-Elektrophorese
Einsatz von Humanalbumin
Verluste MDT, hepatischer Abbau und Resynthese
Albumin - Grundlagen II
• Regulation der Synthese
% intravasal
% extravasal
-
KOD der Hepatozyten, daher fragliche
Interaktion bei Zufuhr von HA, HES, GEL
75
-
Hormone, insbesondere Schilddrüse (T3, T4)
• Verteilung
60
-
25 - 40 % intravasal
-
60 - 75 % extravasal bzw. interstitiell
• HWZ pro Lebenszyklus 17 - 27 Tage
40
• Moleküle wechseln in dieser Zeit etwa 14 x
von intra- nach extravasal, hier vor allem in das
Interstitium der Haut
25
• Intravasale HWZ
0
Einsatz von Humanalbumin
Struktur
und
Verteilung
-
Isotopenmarkiertes HA 14 h
-
Bei Kapillarleck 1 - 6 h, aber nicht 0 h!
Albumin - Wirkungen
Albuminmolekül
• Bindung des intravasalen Volumens durch Aufrechterhaltung des KOD im Plasma oder der endothelialen
Glykokalyx
-
Wirkungsanteil am KOD etwa 80 %
• (Teil-)Transport- und Bindungsfunktion
-
Vitamine und Spurenelemente
-
Hormone
-
Toxine und Mediatoren
-
Saure (nicht jedoch basische) Pharmaka
• Beitrag zur Pufferkapazität des Plasmas (etwa 6 %)
• Aminosäurenreserve bei Mangelernährung
• Zahlreiche Hypothesen wie Radikalfänger und
Thrombozyteninhibition usw. usw.
Einsatz von Humanalbumin
KOD und Flüssigkeitsaustausch
Mittl. Filtrationsdruck 28,5
Mittl. Resorptionsdruck 28,0
10 % Filtrat Lymphdrainage
• Berechnung des KOD nach
Lundsgaard-Hansen
-
Arterielles Kapillarende
Filtrationsdruck + 9,5
Venöses Kapillarende
Resorptionsdruck - 8
KOD [mm Hg] =
(GE [g/dl] x 4) - 0,8
• KOD korreliert nur mäßig mit
Albuminkonzentration und GE
Gefäßdruck + 32,5
KOD Interstitium + 5
KOD Plasma - 25
Gewebsdruck - 3
Gefäßdruck + 15
KOD Interstitium + 5
KOD Plasma - 25
Gewebsdruck - 3
Transkapillärer Flüssigkeitsaustausch
durch hydrostatischen Druck [mm Hg]
Austauschfläche etwa 1.000 m2
Austausch des Plasmawassers 40 x pro Passage
Einsatz von Humanalbumin
• Bestimmung mit Onkometer
-
Messmembran beachten
-
KOD künstlicher Kolloide
geht in die Messung ein
Kapillaren und Kapillarleck
• Kapillaren sind differenzierte Gebilde
• Septische Patienten haben ein Kapillarleck mit
Schrankenstörung
- Brandverletzte im Zeitraffer
• Kolloide können bei Kapillarleck nur begrenzte
2
1
Rückstellkraft entwickeln
- Intravasale Verweilzeit vermindert, aber
länger als die der Kristalloide
- Gefahr der interstitiellen Kumulation mit
konsekutiv verstärktem Ödem
3
1)
2)
3)
4)
4
Interkapillärer Spalt mit Zonulae occludentes
Kontinuierliche Kapillare
Fenestrierte Kapillare
Diskontinuierliche Kapillare
Einsatz von Humanalbumin
• Kolloide sind grundsätzlich erst bei
beginnender Ausschwemmung sinnvoll
- Sind sie dann noch nötig?
- Verminderte Albuminsynthese
Über 30 Fälle
Einsatz von Humanalbumin
Was sagt die Literatur? - und wie ist das einzuordnen?
Einsatz von Humanalbumin
Literatur I - die unendliche Geschichte
Zwei
Welten
• Emerson Th E: Unique features of albumin: A brief review.
Crit Care Med 1989; 17: 690-694
-
„Unpublished, preliminary work by... personal
communication... exciting results”
-
Division of Research and Development, Department of
Experimental Therapeutics, Cutter Biological, Miles Inc.,
Berkely, CA
• Blackburn GL, Driscoll DF: Time to abandon routine albumin
supplementation. Crit Care Med 1992; 20: 157-158
-
„Routine provision of exogenous albumin... must be
considered experimental therapy“
-
Einsatz von Humanalbumin
Harvard Medical School, New England Deaconess Hospital
Literatur II - Metaanalysen I
• Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers: Human albumin
administration in critically ill patients: Systematic review of randomised controlled trials. BMJ 1998; 317: 235-240 (wiederholt
erweitert, dann mit persönlicher Autorenangabe)
-
Metaanalyse von 30 Studien mit 1.419 Patienten
-
“There is no evidence that albumin administration reduces
mortality in critically ill patients with hypovolaemia, burns, or
hypoalbuminaemia and a strong suggestion that it may
increase mortality.”
• Wilkes MM, Navickis RJ: Patient survival after human albumin
administration. A meta-analysis of randomized, controlled trials.
Ann Intern Med 2001; 135: 149-164 - Grant by the Plasma
Protein Therapeutics Association and the American Red Cross
-
Metaanalyse von 55 Studien mit 3.504 Patienten
-
“Overall, no effect of albumin on mortality was detected…
This finding supports the safety of albumin.”
Einsatz von Humanalbumin
Literatur III - Metaanalysen II
• Vincent JL, Navickis RJ, Wilkes M: Morbidity in hospitalized
patients receiving human albumin: A meta-analysis of randomized, controlled trials. Crit Care Med 2004; 32: 2029-2038
- 71 Studien mit 3.782 Patienten
- „Albumin reduces morbidity in acutely ill hospitalized patients.
Concomitant administration of albumin in the control group
can obscure the effects of albumin…”
• Roberts I et al: Human albumin solution for resuscitation and
volume expansion in critically ill patients. Cochrane Database
Syst Rev 2011
- 38 Studien mit 10.842 Intensivpatienten
- “For patients with hypovolaemia… there is no evidence that
albumin reduces mortality when compared with… saline…
that albumin reduces mortality in critically ill patients with
burns and hypoalbuminaemia. The possibility that there may
be highly selected populations of critically ill patients in which
albumin may be indicated remains open to question.”
Einsatz von Humanalbumin
Literatur IV - SAFE-Study
• The Saline versus Albumin Fluid Evaluation (SAFE) Study
Investigators: A comparison of albumin and saline for fluid
resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med 2004; 350:
2247-2256
-
Multizentrische Studie mit 6.997 Patienten ohne BV
-
“In patients in the ICU, use of either 4 percent albumin
or normal saline for fluid resuscitation results in similar
outcomes at 28 days.”
• The SAFE-Study Investigators: Impact of albumin compared to
saline on organ function and mortality of patients with severe
sepsis. Intensive Care Med 2011; 37: 86-96
-
Subgruppenanalyse von 1.218 Patienten aus SAFE-Study
-
“Administration of albumin compared to saline did not impair
renal or other organ function and may have decreased the
risk of death.“
Einsatz von Humanalbumin
JAMA 2013; 310: 1809-1817
• 2.857 Patienten mit Sepsis, Trauma
oder hypovolämischem Schock ohne
Sepsis oder Trauma
• Geringere Sterblichkeit (am Tag 90
signifikant) sowie weniger Tage mit
Beatmung oder Vasopressorbedarf in
der Kolloid-Gruppe (HES, GEL, HA)
• Kein Unterschied bei NEV
Einsatz von Humanalbumin
NEJM 2014; 370: 1412-1421
• Albumin italian outcome sepsis
• Offene, kontrolliert-randomisierte
Untersuchung von 1.818
Patienten mit Sepsis auf 100 ICU
• Kristalloid vs.
Kristalloid + 20 % HA (kein GEL)
• Zielwert Albumin 30 g/l
• Kein Unterschied in der Mortalität
• Post-hoc-Analyse zeigt geringere
Mortalität in einer Subgruppe mit
septischem Schock
Einsatz von Humanalbumin
Stand 07/2014
Volumen- und Flüssigkeitsersatz
Klinische Aspekte und praktisches Vorgehen
Einsatz von Humanalbumin
Ausgangspunkt
• Die Studien sind insgesamt kritisch zu werten; meist wurde
hypoonkotisches 4 % HA mit 0,9 % NaCl verglichen, und der
Vergleich mit künstlichen Kolloiden fehlt
• The Albumin Reviewers/Cochrane haben sich von “may
increase mortality” (1998) zu “no evidence that albumin
reduces mortality” (2011) entwickelt und schließen den
Einsatz bei “highly selected populations” nicht aus
• HA ist teuer und ggf. knapp; Einsatz muss begründet werden
• In puncto akuter Volumenersatz - präklinisch, perioperativ
oder „periinterventionell“ - besteht Konsens, dass 5 % HA
vollwertig durch HES oder GEL ersetzbar ist
• Der intensivmedizinische Konkurrent heißt 4 % GEL 27
Einsatz von Humanalbumin
Volumeneffekte von HES und GEL
160
Relativ er Volumenef f ekt [%]
3 % SC-GEL 35
10 % HES 130/0,42
6 % HES 130/0,4
140
120
100
80
60
MHH-Preise 10/2014 (ohne MwSt)
• 500 ml 4 % GEL 27
2,85 €
• 500 ml 6 % HES 130
3,60 €
• 250 ml 5 % HA
25,00 €
• 100 ml 20 % HA
39,00 €
40
20
[h]
0
0
1
Einsatz von Humanalbumin
2
3
4
5
6
7
8
Der alte Zopf ist ab:
Akuter Volumenersatz
Einsatz von Humanalbumin
Das Ziel: Erhalt bzw. Anheben
des KOD zur Vermeidung der
interstitiellen Überwässerung
und zur Ausschwemmung usw.
Einsatz von Humanalbumin
Das Problem:
Das Kapillarleck
Einsatz von Humanalbumin
Kolloide und KOD
• Nur 20 % bzw. 25 % HA ist KOD-wirksam
-
5 % HA ist hypoonkotisch, KOD bei 20 mm Hg
• Künstliche Kolloide und KOD
-
Konzentration, MG und MG-Verteilung
-
Eine Rückstellkraft ist nur bei intakter Endstrombahn zu erwarten
-
Begrenzte Verweildauer
-
Begrenzt zuführbare Menge
• 2.000 ml 10 % HES 130 enthalten 200 g Makro-
moleküle
-
GE 6,0 - 8,0 g/dl = 480 - 640 g Plasmaeiweiß
(bei 80 kg KG)
-
Einsatz von Humanalbumin
2.000 ml 10 % HES = 30 - 40 % des GE
KOD von Kolloiden in vitro
MW aus 10 Doppelbestimmungen, Onkometer Gonotec 050, Membran 20 kDa
[mm Hg]
74
80
64
60
40
26
20
23
24
26
28
28
20
0
Poolplasma
6 % HES 450/0,7
6 % HES 200/0,5
6 % HES 200/0,62
20 % HA
5 % HA
3 % SC-GEL 35
6 % HES 70/0,5
10 % HES 200/0,5
Bei künstlichen Kolloiden keine stabile Messung (poly disperse Lösungen)
Ef f ekt in v iv o v on Ausscheidung, Verteilung und Abbau abhängig
Einsatz von Humanalbumin
Kolloidzufuhr und KOD - in einer idealen Welt
KOD und Hkt/Hb messen
Kolloid zuführen
1 - 2 h warten
KOD steigt
Endstrombahn intakt
Weiter Kolloid
KOD unverändert
Differenzierung erforderlich
Hkt/Hb beachten
Hkt/Hb gesunken
Flüssigkeitseinstrom
Weiter Kolloide
KOD sinkt
Kapillarleck
Kristalloid statt Kolloid
Hkt/Hb unverändert
Kolloidverlust
Kristalloid statt Kolloid
Kofaktoren Klinik/Einfuhr/Ausfuhr beachten - Ziel 15 mm Hg (??)
Einsatz von Humanalbumin
Spezielle Indikationen - Systematik
• Es geht vornehmlich um hyperonkotisches 20 % HA
• Welche klinische Ausgangssituation liegt vor?
-
Synthesestörung
> Nicht behebbar, z. B. Leberzirrhose
> Behebbar, z. B. Patient vor LTX
-
Verteilungsstörung bei Kapillarleck
-
Ersatz abnormer Verluste, z. B. SBV oder TEN
-
Gezielte Anhebung des KOD im IVR
> Mobilisierung interstitieller Flüssigkeit nach
Abklingen des Kapillarlecks (SBV, Sepsis)
> Mobilisierung von Pleuraergüssen
> Verzögerung der Neubildung von Aszites
-
Einsatz von Humanalbumin
Verminderte Konzentration ohne klinische Folgen
Was sagt die Literatur dazu? - wenig!
• Martin GS et al: A randomized, controlled trial of furosemide with
or without albumin in hypoproteinemic patients with acute lung
injury. Crit Care Med 2005; 33: 1681-1687
-
40 ARDS-Patienten mit GE < 6,0 g/dl
-
Signifikant bessere Oxygenierung, Hämodynamik und
Ausschwemmung nach Furosemid + HA im Vergleich mit
Furosemid + Placebo
• Dubois MJ et al: Albumin administration improves organ function
in critically ill hypoalbuminemic patients: A prospective, randomized, controlled, pilot study. Crit Care Med 2006; 34: 2536-2540
-
100 Intensivpatienten mit Albumin < 3,1 g/dl
-
Bei begrenzter Zufuhr von 20 % HA dezente Verbesserung
des SOFA-Score und höhere Diurese
• Vereinzelt weitere Befunde (Tierversuch, kleine Patientenzahlen)
Einsatz von Humanalbumin
Einsatz von Humanalbumin
Ergänzende Aspekte
• HA ist nicht infektionssicher
DÄB 28.01.1994
• Auch HA kann eine UVR auslösen
• Die klinische Relevanz der Transport- und
Bindungsfunktion ist nicht belegt
-
Vitamine, Spurenelemente, Hormone
-
Toxine und Mediatoren
-
Pharmaka
• Auch künstliche Kolloide haben ein Transportund Bindungspotential
• Viele Hypothesen sind Hypothesen geblieben
• Rekombinantes Albumin ist bislang teuer
-
Einsatz von Humanalbumin
Transgene Kühe, Reis-Endosperm
UVR - Ring J und Messmer K 1977
31 Kliniken - 200.906 Einheiten - 69 UVR = 0,03 %
UVR pro 10.000 E
Grad 4: 1 x HA - 1 x DEX 60/75 - 1 x DEX 40 (+) - kein Hapten
61,7
50
Grade 3 + 4
Grade 1 - 4
30,9
25
14,6
6,9
0,7
0,2
1,7
8,5
6,6
1,1
0,3
1,9
0,4
4,9
1,7
0,6
0
DEX 40 DEX 60/75
HA
51.261 E 34.621 E 60.048 E
Einsatz von Humanalbumin
SK
25.582 E
HS-GEL
6.151 E
SC-GEL
6.028 E
OP-GEL
810 E
HES 450
16.405 E
UVR - Laxenaire MC et al 1994
49 Kliniken - 19.593 Patienten - Volumen MW 750 ml - 43 UVR = 0,22 %
UVR pro 10.000 P
100
Grade 3 + 4
Grade 1 - 4
5 x mehr UVR als 1977 (?)
DEX 40 B und 20 % HA ohne UVR
85,2
75
49
50
33,8
28
28,6
21,8
25
12,9
11,5
6
0
0
4,7
2
4
12
0
0
HS-GEL
352 P
6 % HES 200/0,62
SC-GEL B
4.271 P
7.991 P
4 % HA
10 % HES 200/0,5
SC-GEL A
2.381 P
873 P
916 P
Einsatz von Humanalbumin
DEX 60
350 P
DEX 40 A
816 P
Plasmaproteinbindung von Pharmaka
• Albumbindung ist besonders für saure Pharmaka
relevant
[%]
100
Gebunden
Frei
10
30
-
Lipophile (basische) Substanzen binden vor
allem an α1-Glykoprotein
• Die Elimination verläuft proportional zur freien
80
Konzentration
-
60
90
das 4 x größere Interstitium
10
-
70
40
Der freie Anteil verteilt sich auf den IVR und
Auch Hb, Muskelprotein und künstliche
Kolloide binden Pharmaka
40
20
• Ein protrahierter Albuminmangel ist bezüglich der
Pharmakabindung unbedenklich
0
Normal
Übergang
Ergebnis
Netto: Verminderte Gesamtkonzentration
bei unveränderter freier Konzentration
Einsatz von Humanalbumin
Synopse
20 % HA
• HA ist nicht schädlich und kann im Einzelfall nützlich sein
-
Zufuhr von HA/HES/GEL kann körpereigene Synthese hemmen
• Keine Indikation
-
Akuter Volumenersatz; vollwertig durch HES oder GEL ersetzbar
-
Manifestes Kapillarleck; weil HA wie künstliche Kolloide nicht im
IVR bleibt und den interstitiellen KOD erhöhen kann
-
Nicht-behebbare Synthesestörung; z. B. Leberzirrhose
-
Verteilungsstörung mit niedrigem GE ohne klinische Folgen
-
Flüssigkeitsmobilisierung aus 3. Raum (Aszites, Pleuraerguss)
• Relative bis sehr relative Indikationen
-
Abnorme Verluste mit klinischen Folgen (wie Verbrennungsödem),
dann kurzfristig-hochdosiert HA + Furosemid (nach 24 - 48 h für
2 Tage 4 x 100 ml 20 % HA = 80 g = 25 % Körperbestand)
-
Mobilisierung allgemeiner postseptischer Ödeme ist eher kosmetisch oder allenfalls unterstützend und nur sehr selten indiziert
Einsatz von Humanalbumin
Prophylaxe nach Pleura- oder Aszitespunktion im Einzelfall
HA-Verbrauch auf interdisziplinärer ITS mit 5 Betten
Anteil am Arzneimittelbudget 1991: 14,2 % - 1995: 0,3 %
Kosten in TDM
20 % HA
5 % HA
25
12,5
11
1
0
-1
1991
Einsatz von Humanalbumin
1992
1993
0
0,3
-1,2
1994
1995
0
Selig sind,
die nicht sehen und doch
glauben (Jh 20,29)
Stand 07/2011
Stand 07/2014
Michelangelo da Caravaggio (1571-1610)
Einsatz von Humanalbumin