Artigo Técnico

Artigo Técnico
Dermatologia – Março / 2007
Atualização na terapia retinóide para acne.
A terapia retinóide mostra-se efetiva para o combate da acne, atingindo todos os fatores
envolvidos na patogênese da doença. Dentre os fármacos tópicos, adapaleno se destaca
pela eficácia equivalente à tretinoína e melhor tolerabilidade, com freqüência e intensidade
reduzidas dos efeitos colaterais.
Fármaco em
estudo:
adapaleno
Original:
Update in retinoid therapy of acne
Autoria:
Thielitz, A .; Krautheim, A .; Gollnick, H. Dermatologic Therapy, Vol.
19, , 272–279. 2006.
Resumo
A formação do microcomedão constitui-se em alvo essencial para a prevenção e controle
terapêutico da acne. Retinóides inibem a formação e reduzem o número de microcomedões de
maneira dose-dependente, assim como lesões não inflamatórias e inflamatórias. Muitos retinóides
também exercem atividade imuno-modulatória direta. Portanto, a maioria dos pacientes com acne
se beneficia do uso de um retinóide, seja como um agente tópico, como parte de um tratamento
convencional ou terapia de manutenção subseqüente, ou isotretinoína oral para casos resistentes
ao tratamento.
Retinóides Tópicos
Os retinóides atuam de diversas maneiras:
Influenciam a proliferação e a diferenciação de células, revertendo a descamação anormal e
guiando à expulsão de comedões maduros e supressão de sua formação.
Tornam o ambiente inóspito para o P. acnes pela mudança do microclima do folículo pilossebáceo.
Favorecem a penetração de outros fármacos tópicos.
Demonstram atividade antiinflamatória direta: adapaleno in vitro associou-se com inibição maior
das vias da lipoxigenase e produção de leucotrieno comparativamente com tretinoína, isotretinoína
e etretinato.
Adapaleno denota, ainda, efeitos antiquimiotáticos nos leucócitos polimorfonucleares e inibe, como
a tretinoína, a liberação de radicais livres de oxigênio de leucócitos polimorfonucleares de coelhos.
Adapaleno e tretinoína modulam a resposta imunológica inata pela inibição da expressão do
receptor envolvido na mediação do agravamento da doença pelo P. acnes.
Adapaleno e tretinoína in vivo diminuem significativamente o eritema induzido por ultravioleta.
Modulam a expressão de fatores de transcrição que regulam a expressão genética de fatores do
crescimento e enzimas de degradação envolvidas na resposta inflamatória.
Induzem a apoptose por uma variedade de mecanismos associados ou independentes da ligação
dos receptores retinóides.
Tretinoína, adapaleno e isotretinoína tópica constituem-se nos retinóides mais prescritos na
Europa. Tazaroteno, embora aprovado para a terapêutica da acne nos EUA, não está licenciado
para este uso na Europa. Retinaldeído, por sua vez, está globalmente disponível em preparações
cosméticas.
Os retinóides tópicos disponíveis para a terapia da acne diferem quanto aos efeitos
antiinflamatórios e tolerabilidade. O uso da tretinoína tem-se limitado pela irritação cutânea,
incluindo eritema, descamação, queimação e prurido, particularmente em pacientes com pele
1
sensível. Para ultrapassar os problemas de tolerabilidade com as formulações originais (creme, gel
e líquido em concentrações de 0,01-0,1%) a tretinoína tem sido reformulada. Novas formulações
com efetividade similar, mas melhor tolerabilidade cutânea, incluem tretinoína com microesferas
de copolímero (Retin-A Micro 0,1%, 0,04% gel, OrthoNeutrogena, Raritan, NJ) ou
prepoliolprepolímero-2 (Avita 0,025%, Mylan Bertek Pharmaceuticals Inc., Research Triangle Park,
NC) que libera gradualmente o ingrediente ativo ao longo do tempo. Um estudo recente
demonstrou melhora da eficácia e tolerabilidade de um novo complexo tópico ácido
retinóico/ciclodextrina (0,025%) comparado com a preparação convencional duas vezes mais
concentrada (0,05%).
Novos retinóides tópicos sintéticos de terceira geração incluem adapaleno, um derivado naftóico do
ácido retinóico aprovado para acne em 1996, e o tazaroteno aprovado em 1997. Adapaleno está
disponível como gel a 0,1%, creme e solução, e tazaroteno como gel a 0,05% e 0,1% e creme.
Uma meta análise de cinco estudos controlados, envolvendo mais de 900 pacientes, demonstrou
equivalência de eficácia do adapaleno a 0,1% e tretinoína 0,025%, com uma redução média das
lesões da acne de 49 a 79% em pacientes recebendo adapaleno e 37 a 80% em pacientes
recebendo tretinoína por 12 semanas. Em outro estudo com adapaleno gel a 0,1% e tretinoína gel
a 0,05%, entretanto, tretinoína revelou uma eficácia maior. Com respeito à tolerância, embora as
reações adversas cutâneas ao adapaleno sejam do mesmo tipo, a freqüência e intensidade são
significativamente menores que da tretinoína. Em um estudo comparando o score de irritabilidade
cumulativa do adapaleno com outros retinóides em combinação com vários agentes
antimicrobianos, adapaleno demonstrou irritação significativamente menor, após aplicação repetida
sob oclusão, quando comparado com creme de tretinoína a 0,025% ou microesfera de tretinoína
gel a 0,1%. Outro estudo comparando a taxa de irritação do adapaleno a 0,1% e a microesfera gel
a 0.1% de tretinoína demonstrou similar intensidade do eritema e levemente menos peeling e
secura com adapaleno. Em geral, efeitos adversos cutâneos até mesmo de formas leves podem ser
esperados em uma porcentagem significativa de pacientes (30 a 45%).
Tazaroteno tópico tem mostrado eficácia superior em uma concentração de 0,1% ao adapaleno
0,1% e tretinoína gel a 0,.025% na redução das lesões acneiformes inflamatórias e não
inflamatórias. Entretanto, tolerabilidade cutânea foi significativamente menor do que com
adapaleno. O uso de tazaroteno a 0,1% em dias alternados para reduzir a irritação foi igualmente
efetivo ao adapaleno 0,1%. Em um estudo comparando os scores de irritação cumulativa do
tazaroteno a 0,1% em diferentes concentrações de creme de tretinoína (0,02-0,1%), tazaroteno
gel demonstrou o mais elevado score de irritação de todos os produtos testados, seguido pelo
creme de tazaroteno. O potencial irritativo do tazaroteno pode ser reduzido pela aplicação de curto
contato uma vez ao dia, esta quase equivalente à aplicação duas vezes ao dia ou pelo regime de
dias alternados.
Isotretinoína tópica, disponível em formulação gel, mostrou eficácia clínica comparável à tretinoína
ou adapaleno, causando menos irritação cutânea que a tretinoína e mais que o adapaleno. A
redução das lesões não inflamatórias após 12 a 14 semanas de tratamento variou entre 46% a
78% e a redução das lesões inflamatórias, de 24% a 55%.
Recomendações para o manuseio clínico
Retinóides tópicos não deveriam, em hipótese alguma, ser reservados para pacientes com acne
predominantemente comedônica, já que vários estudos têm mostrado que a monoterapia retinóide
tópica significativamente melhora acne inflamatória. A melhor tolerabilidade e resposta
antiinflamatória do adapaleno e novas formulações de ácido retinóico permitem o uso destes
agentes como terapia de primeira linha e de início precoce em quase todas as formas de acne.
Dependendo do grau da inflamação e sua intensidade, o retinóide tópico deveria ser combinado
com antibióticos tópicos e/ou peróxido de benzoila (formas inflamatórias leve a moderada) ou
antibióticos orais (formas moderada a intensa). Em mulheres com acne moderada a mais intensa,
uma combinação com regimes de hormonioterapia é uma excelente opção, especialmente se a
contracepção é desejada ou em mulheres com acne tardia e sinais clínicos de hiperandrogenismo
central ou periférico.
A combinação de retinóides com agentes antimicrobianos tópicos ou sistêmicos produz resultados
mais rápidos e reduções significativamente maiores nas lesões da acne comparado à monoterapia.
Informações de estudos clínicos recentes bem controlados demonstraram uma eficácia clínica
2
significativamente aumentada da combinação de clindamicina 1% e tretinoína 0,.025% versus
monoterapia ou uma combinação de clindamicina 1% e adapaleno 0,1% versus clindamicina mais
veículo. Em pacientes com acne inflamatória moderada, uma combinação de adapaleno 0,1% e
limeciclina (300 mg/dia) ou adapaleno 0,1% e doxiciclina 100 mg/dia foi significativamente mais
efetivo que antibiótico oral isolado. A eficácia da terapia combinada tem sido demonstrada para
tretinoína combinada com tetraciclina oral, tazaroteno combinado com antibiótico tópico e
retinóides tópicos com peróxido de benzoila. O início mais rápido e a eficácia da redução da lesão
da acne com terapia combinada ajudam a prevenir o desenvolvimento da resistência bacteriana ou
desenvolvimento de foliculite por gram-negativo resultante do uso em longo prazo de antibióticos,
especialmente quando usado como monoterapia.
O valor da terapia combinada com respeito à eficácia clínica também comporta o risco de eventos
adversos aumentado. Para assegurar aderência, deve-se informar aos pacientes sobre o tempo
esperada para a resposta terapêutica e as maneiras para se minimizar a irritação. Efeitos como
peeling, eritema, secura e prurido podem ser reduzidos pelo uso de uma solução de limpeza para a
pele e um hidratante não comedogênico, reduzindo a exposição solar e evitando-se temperaturas
extremas tais como vento frio e umidade quente. O potencial irritativo do tazaroteno tem sido
reduzido com sucesso pelo uso de doses terapêuticas reduzidas como aplicação de curto contato e
regimes em dias alternados.
Quando melhora razoável das lesões acneiformes inflamatórias (mais de 60%) ocorre durante
terapia combinada tópica, o antibiótico deve ser cessado e o retinóide mantido durante a remissão.
Um regime terapêutico de manutenção seguro e efetivo faz-se necessário pelo tempo de
permanência da acne. Estudos recentes suportam a eficácia de um retinóide tópico para esta
estratégia: adapaleno 0,1% foi significativamente melhor que nenhuma terapia para manter
remissão após terapia combinada inicial com clindamicina tópica a 1%; outro estudo mostrou
superioridade do adapaleno 0,1% versus veículo após terapia combinada inicial com sucesso por
12 semanas com doxiciclina oral. Além do mais, adapaleno 0,1% significativamente suprimiu a
formação de microcomedões em comparação com veículo durante uma fase de manutenção de 12
semanas após combinação inicial com peróxido de benzila. Estes resultados providenciam
evidências para a necessidade, eficácia, modo de ação e segurança da monoterapia retinóide tópica
no sucesso da terapia de manutenção no tratamento da acne como doença crônica. Se inflamação
está presente o retinóide pode ser combinado com peróxido de benzoila para prevenir resistência
bacteriana durante tratamento em longo prazo.
Outro benefício dos retinóides tópicos: habilidade em reduzir a hiperpigmentação pós-inflamatória.
Isto é de particular interesse em peles escuras tipos IV e V, mais suscetíveis ao aumento da
produção de melanina e desenvolvimento de áreas hiperpigmentadas após injúria. Em um estudo
aberto entre pacientes da raça negra, adapaleno significativamente melhorou acne e
marcantemente diminuiu hiperpigmentação em alguns pacientes. Tretinoína a 0,1% durante 10
meses nesta população clareou com sucesso lesões hiperpigmentadas. Estudos pré-clínicos e
clínicos usando uma combinação de retinaldeído a 0,1%, um precursor do ácido retinóico e ácido
glicólico a 6% em um creme cosmético, revelou um efeito clareador promissor no tratamento da
hiperpigmentação pós-inflamatória entre pacientes com acne.
No que se refere à segurança:
Não está estabelecida para pacientes com menos de 12 anos.
Há risco potencial de teratogenicidade.
Adapaleno e tretinoína: categoria C para gestantes.
Tretinoína: teratogênica em modelos animais somente em doses 100-200 vezes a dose tópica
recomendada para humanos.
Tazaroteno: categoria X para gestantes e requer exclusão da gravidez antes do início do
tratamento tópico.
Conclusão
Com base em sua ampla eficácia antiacne, atingindo o microcomedão e exercendo atividade
antiinflamatória direta, a maioria dos pacientes com acne se beneficiará da terapia com retinóides,
seja administrado topicamente, como parte de uma terapia convencional, para manter remissão ou
3
reduzir a hiperpigmentação e cicatrização superficial, ou por via oral, com isotretinoína para os
casos resistentes ao tratamento.
Exemplificação de Fórmula
01. Adapaleno – gel
Adapaleno
Gel
qsp
0,1%
M.....g.
Posologia: 1 aplicação tópica à noite ou a
critério médico.
A exemplificação de formulação contida neste artigo é apresentada como sugestão,
podendo ser modificada a critério médico.
Artigo Técnico Dermatologia é parte integrante do SAP®, produto exclusivo da Racine Consultores Ltda.
4