Consenso Brasileiro de Psoríase e Guias de Tratamento

Transcrição

ConcensoPsoríase.qxd
28.08.06
09:20
Page I
Sociedade Brasileira de Dermatologia
www.sbd.org.br
Afiliada à Associação Médica Brasileira
28.08.06
09:20
Page II
SUMÁRIO
APRESENTAÇÃO: Sinésio Talhari e Andréa Machado Coelho Ramos
01
Consenso e Guias de Tratamento
03
ANEXO I
Epidemiologia, genética e imunopatogênese
15
ANEXO II
Manifestações clínicas e diagnóstico
21
ANEXO III
Diagnóstico diferencial da Psoríase
29
ANEXO IV
Tratamento tópico da Psoríase
35
ANEXO V
Tratamento de áreas especiais
45
ANEXO VI
Fotototerapia na Psoríase
53
ANEXO VII
Metotrexate na Psoríase
61
ANEXO VIII
Acitretina na Psoríase
67
ANEXO IX
Ciclosporina na Psoríase
75
ANEXO X
Imunobiológicos na Psoríase
87
ANEXO XI
Psoríase e infecção bacteriana
95
ANEXO XII
Psoríase e gravidez
99
ANEXO XIII
Psoríase na infância
103
II
28.08.06
09:20
Page 1
CONSENSO BRASILEIRO DE PSORÍASE E GUIAS DE TRATAMENTO|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA
Apresentação
A Sociedade Brasileira de Dermatologia preocupada com esta dermatose, bastante significativa na prática clínica dos seus associados, conhecedora da alta incidência desta doença, convocou um grupo de especialistas reconhecidos no estudo da PSORÍASE.
Sob a coordenação da Dra. Maria Denise Takahashi, foram constituídos grupos de trabalho,
a saber:
Grupos de Trabalho
Grupo I
Maria Denise Fonseca Takahashi
Marcelo Arnone
Grupo IV
Silvio Alencar Marques
Lucia Arruda
Sylvia Ypiranga
Grupo II
Gladys Aires Martins
Aiçar Chaul
Grupo V
Luna Azulay
Alexandre Gripp
Grupo III
Jesus Rodrigues Santamaría
Tânia Cestari
Mariana Soirefmann
Grupo VI
Bernardo Gontijo
Ida Gomes Duarte
Roberta Buense Bedrikow
Após várias reuniões presenciais, conseguiram uma revisão completa sobre o tema e assim
se chegou a esta obra que, com certeza será de grande auxílio na prática dermatológica.
A diretoria SBD 2005-2006, muito honrada com este trabalho, registra os mais sinceros
agradecimentos a este grupo, mencionando a revisão e organização final pelo Dr. Abdiel Figueira
Lima, esperando que haja continuidade e futuras atualizações.
Sinesio Talhari
Andréa Machado Coelho Ramos
Presidente da SBD
Coordenadora de Departamentos
Apresentação | 1
28.08.06
09:20
Page 2
28.08.06
09:20
Page 3
Consenso e Guias de Tratamento
Definição
Psoríase é doença inflamatória crônica da
pele e articulações, imuno-mediada, de base
genética, com grande polimorfismo de
expressão clinica. (consultar anexo I e II)
Epidemiologia e Genética
(consultar anexo I)
De ocorrência universal, a psoríase acomete igualmente homens e mulheres, sendo
das dermatoses mais freqüentes na prática
clínica.
No Brasil não existem estudos sobre a
sua prevalência. Aspectos ambientais, geográficos e étnicos podem interferir na sua incidência.
A doença pode ocorrer em qualquer
idade com picos de incidência na segunda e
quinta décadas de vida associados a diferentes antígenos de histocompatibilidade. O inicio antes dos quinze anos correlaciona-se
com maior freqüência de casos familiares.
Estudos recentes revelam loci de susceptibilidade denominados Psors, localizados nos
cromossomos 6p, 17q, 4q e 1q.
Manifestações Clínicas
(consultar anexo II)
A psoríase se manifesta, na maioria das
vezes, por placas eritemato-escamosas,
bem delimitadas, ocasionalmente pruriginosas, em áreas de traumas constantes na pele
– cotovelos, joelhos, região pré-tibial, couro
cabeludo e região sacra. O tamanho e o
número das placas é variável, toda a pele
podendo ser afetada. Em 50% a 80% dos
casos são identificadas alterações ungueais,
especialmente onicólise e depressões cupuliformes.
Outros padrões clínicos que a doença
pode apresentar são:
Psoríase invertida: lesões localizadas em
áreas intertriginosas.
Seboríase: quando ocorre em áreas
seborréicas.
Psoríase em gotas: pequenas pápulas eritemato-escamosas que predominam no tronco e raiz dos membros, ocorrendo geralmente em adolescentes ou adultos jovens, muitas
vezes após quadros infecciosos.
Psoríase eritrodérmica: acometimento de
mais de 90% da superfície corporal, de caráter subagudo ou crônico e comprometimento
do estado geral. Pode ocorrer por piora da
psoríase em placas ou pustulosa generalizada e, eventualmente, como manifestação inicial da doença.
Psoríase pustulosa
generalizada (Von Zumbusch): quadro
generalizado de pústulas estéreis, com febre
e comprometimento do estado geral. Na
maioria das vezes, ocorre em doente com
psoríase em placas, após exposição a fatores
de piora – hipocalcemia, interrupção de corticoterapia sistêmica, infecção, terapia tópica
intempestiva.
generalizada na gravidez: em gestantes,
de novo ou como evolução de psoríase em
placa, com ou sem hipocalcemia.
palmoplantar: quadro crônico limitado às
palmas e/ou plantas de pústulas estéreis que
ocorre em adultos, mais habitualmente no
sexo feminino.
outras formas menos freqüentes: policíclica, acrodermatite contínua.
Psoríase na infância: (consultar anexo XIII)
Psoríase artropática: artrite soronegati-
Consenso e Guias de Tratamento | 3
28.08.06
09:20
Page 4
va encontrada em 10 a 40% dos doentes de
psoríase, geralmente afetando as articulações das mãos, pés, e mais raramente, tornozelos e joelhos (mono ou oligoartrite assimétrica). Em menor número de casos, a artropatia pode se manifestar como poliartrite simétrica (artrite reumatóide -símile), espondiloartrite ou artrite mutilante.
Fatores desencadeantes/agravantes da
psoríase
Fatores locais:
Trauma: todos os tipos de trauma têm
sido associados (físico, químico, elétrico,
cirúrgico, infeccioso, inflamatório, escoriação
das lesões)
Luz solar: o sol em geral melhora a
psoríase. Entretanto ela pode ser agravada
via fenômeno de Koebner se houver exposição solar aguda e intensa.
Fatores sistêmicos
Infecção: infecção estreptocócica de
orofaringe está associada à doença aguda,
eruptiva, conhecida como psoríase gotada.
Algumas evidências de colonização estreptocócica subclínica pode estar associada a
psoríase em placas refratária.
HIV: aumento na atividade da doença
em pacientes HIV positivos. Piora no início da
infecção e tende a melhorar nas formas avançadas.
Drogas: muitos medicamentos tem
sido associados ao aparecimento e piora da
psoríase - Lítio, retirada de corticóide sistêmico, beta bloqueadores, antimaláricos, antiinflamatórios não esteróides.
4 |Consenso e Guias de Tratamento
Fatores psicogênicos/emocionais: muitos pacientes referem um aumento na intensidade da psoríase com estresse psicológico.
A relação causa-efeito não está muito clara.
Tabagismo: em tabagistas existe um
risco aumentado para psoríase em placas
crônica.
Álcool: é considerado um fator de risco
para psoríase, particularmente em homens
jovens e de meia idade.
Fatores endócrinos: a intensidade da
psoríase pode flutuar com as alterações hormonais. Ocorrem picos de incidência na
puberdade e durante a menopausa. Na gravidez os sintomas podem melhorar ou piorar.
Pode ocorrer piora no período pós-parto.
Diagnóstico
É baseado na história, quadro clínico e,
nos quadros menos típicos, no exame histopatológico (anexo II). Na psoríase em
placas o diagnóstico é eminentemente clínico, dada a distribuição típica das placas
e a fácil obtenção do sinal do orvalho sangrento pela curetagem metódica de Brocq.
Este sinal contribui também para o diagnóstico da psoríase em gotas. O exame do
couro cabeludo e das unhas auxilia o diagnóstico.
O diagnóstico de artrite psoriásica pode
ser difícil, necessitando estudo radiológico e
interação com os reumatologistas.
Diagnóstico diferencial
Devido ao grande polimorfismo na
expressão clínica da doença, a psoríase permite diagnóstico diferencial com muitas
outras dermatoses – consultar anexo III para
tabela e texto completo.
28.08.06
09:20
Page 5
TABELA I: Formas clínicas de Psoriase. Clínica, fatores precipitantes e
diagnóstico diferencial.
Forma clínica
Características clínicas
Fatores desencadeantes
Psoríase em placas
Placas eritematosas, espessas,escamas prateadas no
couro cabeludo e áreas
de extensão
Estresse,infecção,trauma,
medicações, xerose
Dermatite atópica,dermatite
irritativa,linfoma cutâneo de
célulasT, pitiríase rubra pilar,
dermatite seborreica,
doença de Bowen, erupção
por drogas, eritema anular
centrífugo, líquen plano,
líquen simples crônico,
lupus eritematoso subagudo, para psoríase, pitiríase
rósea, sífilis, tinea corporis
Psoríase gotada
Pápulas eritematosas, escamativas, usualmente no tronco,poupando as palmas e
plantas
Infecção estreptocócica na
orofaringe
Pitiríase rósea, sífilis
secundária, erupção por
drogas, pitiríase liquenóide,
papulose linfomatóide,
linfoma cutâneo de cels. T
Psoríase pustulosa
localizada
Pápulas e/ou placas eritematosas, pustulas, usualmente
nas palmas e plantas
(psoríase pustulosa palmoplantar)
Estresse, infecção,
medicamentos
Erupção pustulosa por
drogas, eczema disidrótico,
dermatose pustulosa
subcórnea
Psoríase pustulosa
generalizada
Pústulas isoladas ou sobre
pápulas e/ou placas, disseminadas. Pode estar associada
a comprometimento sistêmico como febre, dor no corpo,
diarréia.
medicamentos
Erupção pustulosa por
drogas, dermatose pustulosa subcórnea, septicemia
por gram negativos
Psoriase eritrodérmica
Eritema intenso, escamas,
cobrindo todo o corpo.
Freqüentemente associada a
sintomas sistêmicos.Pode ou
não haver psoríase préexistente
medicamentos
Erupção por drogas, dermatite eczematosa, micose
fungóide, pitiríase rubra
pilar, pênfigo foliáceo
28.08.06
09:20
Page 6
Critérios de gravidade da psoríase
cutânea
Atualmente foram criados novos critérios
para a avaliação da gravidade da psoríase,
que levam em conta não apenas a extensão
do quadro, mas, sobretudo o comprometimento da qualidade de vida do doente:
Psoríase leve
Não altera a qualidade de vida do doente
Acomete até 2% de área corpórea
Psoríase moderada
Afeta a qualidade de vida do doente
Acomete de 2 a 10% de área corpórea
Psoríase grave
Afeta de forma significativa a qualidade de
vida do doente
Compromete mais de 10% de área corpórea
O doente está disposto a correr riscos para
melhorar sua qualidade de vida, aceitando
tratamentos que possam ter efeitos colaterais
importantes
Outros fatores devem ser considerados
na avaliação da gravidade: atitude do paciente em relação à doença, acometimento de
áreas especiais (face, mãos e pés, genitais,
unhas), sinais e sintomas (febre, sangramento, dor, rigidez articular, prurido).
As psoríases eritrodérmica e pustulosa generalizada são formas graves e exigem a internação
do doente. Comprometem o estado geral e
podem ser mortais devido às complicações
tanto infecciosas como de múltiplos órgãos.
Tratamento
O objetivo do tratamento é o controle clínico da doença e a melhora da qualidade de
vida do paciente. A terapêutica deve:
1- ser acessível, tanto em relação à disponibilidade quanto ao custo
2- ser de fácil administração e conveniente ao doente
6 | Consenso e Guias de Tratamento
3- causar efeitos colaterais mínimos
4- não induzir taquifilaxia
5- proporcionar remissões prolongadas
6- permitir uso prolongado nos casos de
difícil controle
Na escolha de qualquer modalidade terapêutica devem ser considerados:
sexo e idade;
forma clínica, localização e extensão;
antecedentes de evolução (estável ou
instável);
gravidade do quadro (ver critérios de gravidade);
comprometimento da qualidade de vida;
sinais e sintomas associados: dor, prurido,
limitação de movimentos, artrite;
antecedente de quadro infeccioso ;
co-morbidades e medicações concomitantes;
tratamentos prévios: duração, eficácia e
efeitos colaterais
disponibilidade e conveniência do tratamento
Tratamento tópico
A administração de medicamento diretamente sobre a lesão cutânea permite minimizar
possíveis efeitos colaterais em outros órgãos e
na pele não lesada. Nas formas leves de psoríase, a terapêutica tópica, seja em monoterapia, seja combinada, costuma ser suficiente
para o controle das lesões. Nas formas moderadas a graves, o tratamento local, quando
associado à fototerapia e/ou à terapia sistêmica, propicia maior conforto ao paciente e acelera a melhora. Tópicos ceratolíticos, emolientes ou umectantes deverão sempre ser incluídos em qualquer programa terapêutico, seja
como coadjuvante, seja em alternância com os
produtos ativos e nas fases assintomáticas.
Na tabela II estão listados os tópicos ativos em psoríase e na tabela III os tópicos
usados como terapêutica complementar.
Consultar o anexo IV que fornece informações detalhadas sobre cada medicação.
28.08.06
09:20
Page 7
Tabela II: Medicações tópicas ativas em Psoríase disponíveis no Brasil
Medicação
Freqüência Forma farmacêutica Eficácia
de uso
Efeitos colaterais Observações
Corticosteróides 1 x / dia
Potencia baixa
Cremes, pomadas
+/++
+
Uso em face,
dobras,
semimucosas
Pot. moderada
Cremes,
pomadas,loções
+++
++
Taquifilaxia
Supressão adrenal
Potência alta
Cremes, pomadas,
loções
+++/++++ +++
Corticosteróides 1 x a cada 3 Frasco/ampola
semanas
intralesionais
Calcipotriol
2 x / dia
Pomada
+++
++++
atrofia, bursite
++/+++
+
Taquifilaxia
Supressão adrenal
Triamcinolona 2 a
4 mg/ml
Podem induzir
remissão
Calcitriol
2 x / dia
Pomada
++
+
Coaltar
1 x / dia
Gel, Xampu,
fórmulas 0,5 a 5%
++
++
Antralina
1 x / dia
Formulações
0,5 a 3%
+++
++
Tacrolimus
2 x / dia
Pomada
++
+
Pimecrolimus
2 x / dia
Creme
++
+
Baixa aceitação
cosmética. Podem
induzir remissão
Uso em face,
dobras,
semimucosas
Eficácia: + Mínima, ++ Leve, +++ Moderada, ++++ Alta
Risco de efeitos colaterais: + Mínimo, ++ Pequeno, +++ Alto, ++++ Muito alto
Considerações gerais
1) Informar SEMPRE aos pacientes sobre
os riscos da corticoterapia tópica em monoterapia, sobretudo se de alta potência e por
períodos prolongados.
2) Estimular terapias tópicas combinadas
e seqüenciais.
3) Reiterar a necessidade de hidratação
continuada da pele, mesmo nas fases de
remissão.
4) Na face, preferir imunomoduladores
tópicos. Contra-indicar o uso de análogos da
vitamina D, pela possibilidade de fotossensibilização.
28.08.06
09:20
Page 8
Tabela III: Terapêutica tópica
coadjuvante
devem receber outros tratamentos associados: fototerapia localizada, excimer laser ou
mesmo terapêutica sistêmica.
Ceratolíticos / hidratantes:
ácido salicílico 3 a 6% em vaselina,
“cold cream”, loção capilar.
uréia 5 a 20% em creme, pomada loção.
lactato de amônia 12% em loção e creme
ceramidas em creme ou loção
Outros:
águas termais
óleo mineral
5) Na impossibilidade de terapia seqüencial com corticosteróides e calcipotriol/calcitriol, considerar formulações de coaltar associadas à helioterapia.
No couro cabeludo podem ser recomendados: consultar anexo V
Lubrificação do couro cabeludo com
óleo e remoção de escamas de forma não
traumática, durante o banho
Xampus de coaltar, antifúngicos e corticosteróides
Ácido salicílico em xampu ou solução
(2 a 3%)
Coaltar: Liquor carbonis detergens até
20% em loção lanette
Corticosteróides
tópicos de alta potência, como loção
de dipropionato de betametasona e solução
de propionato de clobetasol. Formulação
com corticosteróide de menor potência,
como acetonido de fluocinolona 0,01%, em
óleo apresenta também boa eficácia, favorecida pelo veículo.
propionato de clobetasol 0,05% em
xampu ou espuma (foam)
Análogos da vitamina D: calcipotriol ou
calcitriol
Casos não responsivos à terapia tópica,
que comprometam a qualidade de vida,
Nas unhas podem ser recomendados:
(consultar anexo VI)
Corticosteróides
.Tópicos: potência alta, sem oclusão e
por um tempo inferior a 3 meses
Intralesional acetonido de triamcinolona a 2,5 a 10mg/ml
Análogos da vitamina D
5 fluoruracil 1%
Creme de uréia a 20%
A psoríase ungueal, seja da matriz ou do
leito, é classicamente refratária a tratamentos
tópicos. Se o comprometimento ungueal for
intenso e não puder ser minorado com medidas cosméticas, recomenda-se a fototerapia
com PUVA ou terapia sistêmica com
Metotrexato, Acitretina ou Ciclosporina.
Tratamento sistêmico
Cerca de 25% dos doentes de psoríase
requerem fototerapia ou tratamento sistêmico. Este também é indicado quando não há
resposta à medicação tópica ou quando a
psoríase ocorre em localizações que comprometem a qualidade de vida do doente,
como face, mãos e pés. Ver anexo V
Algumas formas de psoríase, mesmo
quando a pele não está afetada de forma
generalizada, requerem tratamento sistêmico: a psoríase artropática, a pustulose
palmo-plantar e a acrodermatite contínua,
estas últimas por não responderem, via de
regra, a tratamentos tópicos. Ver anexo V
Na psoríase em gotas, focos infecciosos
devem ser investigados e tratados.
Fototerapia é o tratamento de eleição.
Na psoríase eritrodérmica são indicados
o metotrexato, a acitretina ou a ciclosporina.
A resposta clínica costuma ser mais rápida
com a ciclosporina. Fototerapia, na maioria
28.08.06
09:20
Page 9
dos casos, não está indicada de início. Pode
ser associada a essas drogas na continuidade do tratamento. Agentes biológicos também podem ser ativos.
Na psoríase pustulosa generalizada, a
medicação de eleição é a acitretina, na
dose de 1 mg/kg/dia. Essa droga não pode
ser, no entanto, utilizada em mulheres em
idade fértil.
Tratamento sistêmico
O tratamento da psoríase vulgar
moderada a grave é indicado segundo o
algoritmo:
FOTOTERAPIA
Sem resposta após 20 sessões, intolerância,
contra - indicação, indisponibilidade
METOTREXATO ou ACITRETINA
Sem resposta ou intolerância ou contra-indicação
CICLOSPORINA
Sem resposta ou intolerância ou contra-indicação
BIOLÓGICOS (FÁRMACO-ECONOMIA)
A não resposta ao metotrexato deve ser avaliada após 4 a 6 semanas de uso enquanto a não
resposta à acitretina somente após 3 meses de uso.
28.08.06
09:20
Page 10
Na tabela IV estão listadas as modalidades de fototerapia. No anexo VI são detalhadas essas modalidades terapêuticas.
Na tabela V estão listadas as drogas de
eleição para o tratamento sistêmico da
psoríase. Nos anexos VII, VIII e IX essas drogas são detalhadas. Na tabela VI estão listados os imunobiológicos disponíveis no Brasil.
Tabela IV – Modalidades de fototerapia
Tipo
Indicações
Contra-indicações
Efeitos colaterais
Observações
UVB banda
Psoríase moderada
larga (290-320nm) Placas finas
Fotossensibilidade
Antecedentes de
Melanoma
Queimadura
(+++)
Baixo risco de
Ca de pele
Duas a três vezes por
semana Monoterapia ou
associada a medicamentos
tópicos ou sistêmicos
UVB banda estreita
(311nm)
Psoríase moderada
Placas finas
Fotossensibilidade
Antecedentes de
Melanoma
Queimadura(++)
Baixo risco de
Ca de pele
PUVA tópico
Psoríase leve
Lesões localizadas
Psoríase palmoplantar
Fotossensibilidade
Antecedentes de
melanoma ou de Ca
de pele
Queimadura (+)
“Bath” PUVA
Psoríase moderada
e grave
Fotossensibilidade
Antecedentes de
melanoma ou de Ca
de pele
Queimadura (++)
PUVA sistêmico
Psoríase moderada
e grave
Fotossensibilidade
Antecedentes de
melanoma oude
Ca de pele
Queimadura (+)
28.08.06
09:20
Page 11
Tabela V – Quimioterapia da Psoríase – Drogas de eleição
Medicação Dose
Eficácia
Efeitos colaterais
Contra indicações
Monitorização /
observações
Metotrexato
7,5 a 30 mg/sem
VO ou IM
Crianças: 0,2-0,4
mg/kg/sem
PASI 75 em 60%
PASI 50 em 75%
Não costuma
induzir remissão
completa
mielossupressão,
hepatoxicidade,fibrose pulmonar, alt. gastrintestinais, embriopatia
Absolutas/relativas
gravidez, lactação,
comp.hepático,
infecções Ins.renal
ou hepática, imunodef., alcoolismo,
alt. hematológicas
Monitorização:
hematológica,
hepática e renal a
cada 4-6 sem.
Biópsia hepática
após 1,5 g de
dose total.
Múltiplas interações medicamentosas.
Dose teste: 7,5mg
1x Antídoto:
ac. folínico.
Acitretina
Leve a moderada
0,5 a 1,0
mg/kg/dia sem- Alta se associada
pre após refeição à fototerapia
VO
Crianças: 0,4-0,5
mg/kg/dia
Anormalidades ou
morte fetal, toxicidade muco-cutânea, alt. enzimas
hepáticas, hiperlipidemia
Gravidez até 3 anos
da suspensão da
droga
Hepatopatia, alcoolismo, osteoporose,
hiperlipidemia
Monitorização
hepática e de
lípides a cada 2 a
4 meses,
radiológica anual.
Resposta clínica
demorada.
Comprometimento
renal, hipertensão,
imunossupressão,
hipertricose, hiperplasis gengival,
linfoma
Alterações renais,
hipertensão não
controlada, antecedentes malignidade
Hipertensão controlada, imunodeficiência, infecção ativa,
vacinação vírus atenuado, alcoolismo,
hepatopatia
Monitorização:
renal, hematológica
e hepátical a cada
2-4 sem.
Múltiplas
interações medicamentosas.
Uso intermitente.
Pode ser usada
em grávidas.
Ciclosporina 2,5 – 5,0
mg/kg/dia
VO
PASI75 em 70%
28.08.06
09:20
Page 12
Tabela VI – Imunobiológicos na psoríase
Medicação
Dose
Eficácia
Contraindicações/ Monitorização /
Efeitos colaterais observações
Etanercepte
(anti-TNF-α).
Proteína de fusão.
Aprovado para PsO,
PsA , ARJ, AR e
espondilite anquilosante no Brasil
25mg SC duas
vezes por semana
ou 50mg SC duas
vezes por semana
monoterapia
Na dose de 25mg 2x/sem
PASI 75 com 12 semanas
de tratamento 34%
PASI 75 (com 24 semanas
de tratamento ) 44%
PASI 75 com 12 semanas 49%
PASI 50 com 12sem 74%
24 sem 77%
Infecções
Tuberculose
Doenças neurológicas
Pancitopenia
Reações locais onde
a injeção e aplicada
Agravamento de
Insuficiência
Cardíaca Congestiva
PPD e Radiografia de
torax a cada ano
Hemograma,
bioquímica, enzimas
hepáticas a cada 6
meses ou de acordo
com o critério médico
desaconselhada vacinação com vírus vivos
Infliximabe
5mg/kg por infusão PASI 75 com 10 semanas
(anti-TNF-α)
de tratamento 80,4%
anticorpo monoclonal quimérico
Aprovado para psoriase e artrite psoriásica no Brasil;
aprovado para
Doença de Crohn,
AR e espondilite
anquilosante nos
EUA e Europa;
aprovado para PsA
nos EUA
Reações infusionais
agudas ou retardadas
Infecçóes , malignidade ou doença linfoproliferativa, agravamento de insuficiência cardíaca
congestiva
torax antes de iniciar
o tratamento e a cada ano
Hemograma,
bioquímica, enzimas
hepáticas a cada 6
meses ou de acordo
desaconselhada vacinação com vírus vivos
Adalimumabe
(anti-TNF-α)
anticorpo monoclonal
aprovado para AR
nos EUA e na Europa,
aprovado no Brasil
para Artrite psoriásica
40mg via subcutânea a cada 15
dias.
40mg semanalmente
PASI 75 com 24
sem 49%.
PASI 50 com 24
sem 75%
Tuberculosel
Malignidade, doenças hemolinfoproliferativas
infecções ativas ou
crônicas
torax antes de iniciar
o tratamento e a cada ano
Hemograma, bioquímica , enzimas
hepáticas a cada 6
meses ou de acordo
Se desaconselha vacinas com vírus vivos
Efalizumabe
Anticorpo monoclonal humanizado
(antiCD11a)
Aprovado para PsO
no Brasil, EUA e Europa
0,7mg/kg na primeira semana;
1mg/kg nas semanas seguintes
durante o tratamento
PASI 75 com 12
semanas 27%
PASI 75 com 24
semanas 44%
Contagem de
Rebote 18%
Alteração do padrão plaquetas
de psoríase
Contra-indicado na
artrite psoriásica
PsO=psoríase, PsA =Artrite psoriásica, ARJ=Artrite reumatóide juvenil, AR= Artrite reumatóide
28.08.06
09:20
Page 13
No anexo X essas medicações são apresentadas de forma detalhada. O alefacepte
não consta da tabela. Por seu alto custo e
baixa eficácia, na opinião desse consenso,
não deve ser recomendado para tratamento
de doentes de psoríase no Brasil. (consultar
anexo X)
As modalidades terapêuticas apresentadas para tratamento da psoríase moderada a
grave podem ser empregadas em:
Monoterapia - quando somente um agente terapêutico é empregado.
Combinação - geralmente permite reduzir
as doses de cada agente, diminuindo a possibilidade de efeitos colaterais. Em casos determinados, como a combinação de acitretina e
PUVA ou UVB, há comprovadamente aumento da eficácia terapêutica. Outras combinações possíveis que podem ser benéficas:
Acitretina e metotrexato ou ciclosporina, análogos da Vitamina D3 e fototerapia,
Imunobiológicos anti-TNFα e metotrexato.
Terapia rotacional - usada na tentativa de
reduzir a toxicidade e possível taquifilaxia
pelo uso prolongado. Empregada especialmente para os doentes em que é necessário
incluir a ciclosporina no esquema de tratamento.
Intermitente - usada em doentes que
apresentam remissões prolongadas sem
medicação.
Drogas de segunda eleição
Das drogas de segunda eleição, os ésteres do ácido fumárico, não estão disponíveis
no Brasil. Vêm sendo usados nos paises
europeus, com bons resultados terapêuticos.
Estão em estudo atualmente nos Estados
Unidos.
Não há estudos controlados do micofenolato mofetil ou da hidroxiuréia na psoríase.
O primeiro parece ter pouca ação na doença
e a hidroxiuréia tem toxicidade elevada, é de
indicação excepcional, devendo ser empregada apenas por profissionais que tenham
muita experiência com a droga.
Antibióticos
Com base no papel fisiopatogênico de
agentes infecciosos na psoríase, muitos
dermatologistas defendem o uso de antibioticoterapia por via sistêmica, mesmo na
ausência de quadro infeccioso ativo, tanto
na psoríase em gotas como em outras formas da doença. Outra conduta praticada é
a indicação de amigdalectomia, em pacientes com antecedentes de amigdalites de
repetição. Tais condutas encontram suporte
em experiência pessoal ou relatos de
pequenas séries de casos, no entanto não
existem estudos bem conduzidos que ofereçam suporte para tais práticas. Consultar
Anexo XI
Corticosteróides sistêmicos
Os esteróides sistêmicos são formalmente contra-indicados para tratamento da psoríase, pelo seu efeito rebote e possível
desenvolvimento de formas graves da doença – psoríase pustulosa generalizada e psoríase eritrodérmica. Em ocasiões excepcionais são empregados por curtos períodos e,
em geral, associados a outros tratamentos.
Uma indicação do uso de corticosteróide sistêmico é o impetigo herpetiforme. Consultar
anexo XII
Psicoterapia
Estresse e ansiedade são apontados
por muitos doentes como fatores de desencadeamento ou piora do quadro. Condutas
autodestrutivas são demonstradas por
doentes que manipulam e escoriam suas
lesões. A psoríase, por outro lado, pode afetar a motivação, a auto-estima e o estado
de ânimo dos doentes com influências no
Consenso e Guias de Tratamento| 13
28.08.06
09:20
Page 14
seu desenvolvimento educacional e social,
no seu desempenho no trabalho. Pode ser
responsável por depressão, inclusive com
idéias suicidas.
Terapia de suporte muitas vezes é recomendada para tratamento dos doentes.
Situações especiais
Psoríase no idoso - os mesmos tratamentos podem ser empregados no idoso. Em
geral devem ser usadas doses menores
(metade a 2/3 da dose habitual) e as interações medicamentosas com outras medicações que o idoso muitas vezes recebe devem
ser conhecidas.
Psoríase e gravidez - consultar anexo XII
Psoríase na infância - consultar anexo XIII
Considerações finais
Considerando:
1 - ser a psoríase uma condição que
afeta grande parte da população brasileira;
2 – ser causa de problemas financeiros e
sociais tanto para o doente como para os serviços de saúde;
3 – que o controle rápido e adequado da
doença permite ao paciente sua reabilitação
social e de sua capacidade de trabalho;
os membros do consenso sugerem as
seguintes recomendações:
disponibilização, priorizar o atendimento aos
doentes que apresentem formas agudas e
graves da doença – psoríase pustulosa generalizada e psoríase eritrodérmica.
3 – Habilitar infra-estrutura de hospitais/dia para facilitar a internação diurna
desse tipo de doentes que requerem cuidados especiais médicos e de enfermagem.
4 – Habilitar centros de fototerapia, modalidade terapêutica sabidamente capaz de
controlar a psoríase por muitos anos. A
necessidade de medicações mais tóxicas e
mais caras poderia, desta forma, ser adiada e
recomendada para um número menor de
doentes. Nesse sentido, facilitar a regulamentação de aparelhos de fototerapia pela ANVISA e incluir essa modalidade terapêutica na
tabela de procedimentos do SUS.
5 – Fomentar e apoiar a organização de
Associações de Pacientes de Psoríase no
Brasil, sempre vinculadas a serviços universitários ou a serviços credenciados da
Sociedade Brasileira de Dermatologia.
Anexo I
Anexo II
Anexo III
Anexo IV
Recomendações às Autoridades
Sanitárias
1 - Priorizar a ação do dermatologista
como o profissional capacitado para diagnosticar e indicar o melhor tratamento para o
paciente de psoríase.
2 – Disponibilizar, para os doentes de
psoríase, medicações (tópicas, sistêmicas e
agentes biológicos) que possam controlar o
quadro, da forma similar ao que é feito para
doentes de outras patologias como AIDS,
artrite reumatóide, transplantados, etc. Nessa
Anexo V
Anexo VI
Anexo VII
Anexo VIII
Anexo IX
Anexo X
Anexo XI
Anexo XII
Anexo XIII
Epidemiologia, genética e
imunopatogênese
Manifestações clínicas e
diagnóstico
Diagnóstico diferencial da
psoríase
Tratamento tópico da
psoríase
Tratamento de áreas
especiais
Metotrexate na Psoríase
Imunobiológicos na psoríase
Psoríase e infecção
bacteriana
28.08.06
09:20
Page 15
CONSENSO BRASILEIRO SOBRE PSORÍASE|SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA
ANEXO
1
Epidemiologia, genética e
imunopatogênese
Silvio Alencar Marques1
Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP
1
Professor Livre Docente - Departamento de Dermatologia e Radioterapia - Faculdade de Medicina de Botucatu-Unesp.
Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia e Associação Médica Brasileira
Epidemiologia, genética e imunopatogênese | 15
28.08.06
09:20
Page 16
HISTÓRICO
Hipocrates (460-377 a.C.) utilizou as palavras psora (em grego = prurido) e lepra para
descrever o que hoje se reconhece como
psoríase. Robert Willan (1757-1812) distinguiu definitivamente a psoríase da verdadeira
lepra subdividindo-a em dois tipos, mas permanecendo a nomenclatura confusa: lepra
graecorum e psora leprosa, até que Von
Hebra (1816-1880) unificou a terminologia
definitiva para psoríase.
CONCEITO
Psoríase, cuja lesão clássica corresponde
à placa eritematosa recoberta por escamas
micáceas é doença inflamatória crônica da
pele, de base genética, caracterizada por
hiperplasia da epiderme, isomorfismo, caráter
recidivante e largo espectro de manifestações
clínicas.
EPIDEMIOLOGIA
Ocorre universalmente, igualmente em
homens e mulheres, sendo das mais comuns
doenças cutâneas. Estima-se acometer entre
1 a 2% das populações da Alemanha,
Inglaterra e Estados Unidos.
Aspectos ambientais, geográficos e
mesmo étnicos podem interferir na incidência. É menos comum nas regiões tropicais e
subtropicais. É considerada rara em negros
da África Ocidental e em Afro-Americanos. A
incidência é baixa no Japão e praticamente
inexistente entre indígenas da América do
Norte e do Sul (Elder et al.1994, Christophers,
2003).
A idade de inicio do quadro é bimodal, i.e.
um pico de incidência na segunda década de
vida e outro na quinta década associando-se
a antígenos de histocompatibilidade distintos
(Arruda et al. 2001). Pode ocorrer na tenra
infância e na velhice. O inicio antes dos 15
anos correlaciona-se com maior porcentagem de superfície corporal comprometida e
16 | Epidemiologia, genética e imunopatogênese
maior freqüência de casos familiares (Kruger
& Duvic).
GENÉTICA
A base genética na psoríase evidencia-se
a partir de:
I. elevada incidência familiar, de até 36%
(Farber & Nall,1974).
II. incidência de casos na prole, de 8,1%
quando um dos pais é acometido e de 41%
quando ambos o são.
III. grau de concordância entre pares de
gêmeos. Entre monozigóticos, 70% de concordância quanto à presença de psoríase
(Farber & Nall, 1974). Entre gêmeos dizigóticos, 23 a 30% de concordância (Christophers
& Mrowietz, 2003).
IV. identidade de antígenos de histocompatibilidade. 70% de HLA-Cw6 nos pacientes
com psoríase iniciando antes dos 40 anos
(Elder,2001). Risco aumentado de desenvolverem psoríase àqueles que apresentam o
alelo HLA-Cw6. O risco relativo aumenta pela
presença de outros marcadores, incluindo
HLA-B13 e HLA-B17 (Ortonne, 1996).
Estudo genômico a partir de famílias com
múltiplos afetados revelou quatro possíveis
lócus de susceptibilidade para psoríase assim
chamados: Psors 1, 2, 3 e 4 localizados nos
cromossomos 6p, 17q, 4q e 1q respectivamente (Elder, 2001).
Conexões genéticas entre a psoríase e a
Doença de Crohn: ambas correlacionam-se
com o cromossomo 6, região 6p21 (Psors-1) e
região 6p23 (IBD3) da Doença de Crohn, os
quais são vizinhos do gene que codifica TNFα, cuja transcrição esta aumentada em ambas
doenças. Discute-se se mutações em TNF-α
aumentaria risco para desenvolver psoríase ou
Crohn (Najarian & Gottlieb, 2003).
IMUNOPATOGÊNESE
Histopatologia de lesão de psoriase
caracteriza-se por hiperplasia da epiderme,
28.08.06
09:20
Page 17
paraceratose e infiltrado inflamatório em faixa
às custas principalmente de linfócitos.
Até o final dos anos 80, a proliferação e
desenvolvimento dos queratinócitos associados a alterações intracelulares dos mesmos,
constituíram-se no alvo primordial de pesquisas relativas à patogênese da psoríase.
Contudo, evidências tais como:
Metotrexato ser eficaz tanto para as
lesões cutâneas quanto para as artropatias
psoriática; Ciclosporina, que é droga imunomoduladora, ser altamente eficaz na psoríase; e toxinas anti-linfócito T, como o difititox
denileuquina, serem capazes de induzir rápida resposta clinica - direcionaram o enfoque
para o papel do linfócito T ativado na imunopatogênese da psoriase.
Adequada compreensão dos mecanismos imunes envolvidos nos remete à breve
revisão dos tópicos:
Ativação do linfócito T
Para ser ativado o linfócito T necessita de
interação com a célula apresentadora do antígeno. O sinal principal provido por antígenos
ligados a moléculas do Complexo de
Histocompatibilidade Maior (MHC) classe I ou
II. Demais sinais decorrentes da interação
com moléculas presentes na superfície celular de ambas as células.
Apresentação de antígenos
As células dendríticas entre as quais a
célula de Langerhans da epiderme são eficientes apresentadoras de antígenos. Estas
células exibem vários receptores de membrana, como receptores para IL-1, IL-6, TNF-α,
INF-γ, GM-CSF (fator estimulante de colônias
de macrófagos), receptor Fc para IgG e IgE.
E, expressam na superfície moléculas de adesão e integrinas assim como secretam as citocinas seguintes: IL-1‚, IL-6, IL-12, IL-15 e IL-18.
Sistemas Th1 e Th2
As citocinas são classificadas segundo
suas capacidades de estimularem preferencialmente a imunidade mediada por células
(sistema Th1 e Tc1), da qual fazem parte: INFγ, TNF-α, IL-2, IL-12 e IL-18. Citocinas como IL4, lL-6, IL-10 e IL-13 estimulam a imunidade
humoral (sistema Th2).
Os linfócitos T CD4+ e CD8+ são capazes
de produzir citocinas na linha Th1 ou Th2. A
estimulação por IL-12 liberada por células dendríticas ativadas induz diferenciação no sentido
de produção de citocinas tipo Th1. Células
CD4+ e CD8+ que liberam citocinas tipo Th2
possuem papel regulatório na medida que alta
concentração de citocinas tipo Th2 suprimem
as ações daquelas do tipo Th1.
Transito dos linfócitos para a pele
Células dendríticas migram para linfonodos após fagocitarem moléculas, inclusive as
derivadas de microorganismos, introduzidas
na epiderme ou na derme. No linfonodo interagem com células precursoras, nativas
(naive cells), as quais transforma-se em células T ativadas, proliferam e também se transformam em células de memória para aquela
especifica molécula antigênica. E, desenvolvem proteína de superfície denominada de
antígeno leucocitário comum (CLA), molécula
de adesão que media o processo de transito
para a pele.
Inflamação cutânea
Linfócitos CLA-positivo correspondem a
10 a15% das células circulantes. Para tornarem-se células efetoras devem reconhecer o
antígeno especifico que lhe são apresentadas por células dendríticas abundantes na
pele. Tornando-se ativadas produzem série
de moléculas inclusive citocinas de tipo Th1
ou Th2. O fator mediador de ativação nuclear
da célula T ativada é denominado fator de
transcrição nuclear κ B (NFκB), presente no
Epidemiologia, genética e imunopatogênese| 17
28.08.06
09:20
Page 18
citoplasma sob inibição da proteína IκB.
Ocorrendo degradação de IκB, o fator NFκB
transloca-se para o núcleo onde promove
transcrição de várias proteínas de importância na resposta inflamatória e imune, tais
como: TNF-α, IL-1β, IL-2, GM-CSF, ICAM-1,
VCAM-1, E-selectina, receptor para IL-2, e
induz ciclooxigenase 2. A translocação do
NFκB pode ser iniciada pelo INF-γ, moléculas
oxidantes, viroses, antígenos bacterianos,
ésteres e mitógenos para célula T.
Porém, quem desencadeia o processo
inflamatório na psoriase? Dados clínicos e
biológicos sugerem que processos infecciosos podem desencadear a psoríase, entre
eles infecções virais agudas, por estreptococos β - hemolíticos e mesmo por
Staphylococcus aureus (Ortonne, 1996).
Em modelos teóricos e de experimentação, consistentes com o paradigma da
imuno-vigilância, antígenos, auto-antígenos
ou traumas (fenômeno de Kobner) iniciam o
processo (Messen, 1995, Norris et al. 1997,
Prinz, 1999, Robert & Kupper, 1999, Kirby,
2001).
Antígenos penetram na epiderme e são
captados por células dendríticas, incluindo
células de Langerhans apresentadoras de
antígenos (APC cells). Estas células
migram para linfonodos regionais, onde
apresentam moléculas antigênicas para
células precursoras, nativas (naive cells),
ou seja, células que ainda não foram ativadas por quaisquer outros antígenos, que
estão circulando entre os linfonodos e a
corrente sangüínea, (Lebwohl, 2003).
O processo de apresentação do antígeno
e ativação do linfócito T é complexo e envolve a participação de vários sinais co-estimulatórios e percorre vários passos que resultam na síntese aumentada de mRNA para ativação de genes tais como da IL-2 e IL-2R.
Após ativação, linfócitos T proliferam e
diferenciam-se em células efetoras do tipo
18 | Epidemiologia, genética e imunopatogênese
Th1 ou Th2. Conjunto de evidências permitem
definir a psoriase como enfermidade do tipo
Th1, caracterizada pela predominância de
células T CD8+ na epiderme e CD4+ na
derme, ambas produzindo citocinas tipo Th1.
Durante o processo de ativação e maturação os linfócitos T passam a expressar uma
glicoproteína de membrana, CLA, que o
capacita a sair do vaso sangüíneo e migrar
para a pele. Este processo de tráfego do linfócito T CLA positivo para a pele envolve interações com várias moléculas de adesão e
quemoquinas, e corresponde a processo
importante da patogênese, (Kruger, 2002).
Linfócitos T Th1 e Tc1, agora presentes na
derme e epiderme, interagem com queratinócitos da epiderme e com células residentes. A
presença continuada de linfócitos T ativados
determina seqüência de alterações epidérmicas, angiogênese e inflamação linfócito
mediada, (Kruger, 2002, Lebwohl, 2003,
Victor, 2003).
As citocinas detectadas correspondem
aquelas do perfil Th1 com preponderância de
IL2, IL-6, IL-8, IL-12, INF-γ e particularmente
TNF-α (Gotlieb, 2001). O papel central do TNF-α
pode ser exemplificado pelo relato de caso de
paciente com Doença de Crohn que ao ser tratado com anticorpo monoclonal quimérico
anti-TNF-α humanizado, apresentou melhora
dramática de quadro grave de psoríase associada (Najarian & Gottlieb, 2003).
A etapa seguinte é a hiperproliferação de
queratinócitos. Algumas citocinas, como IL-1
e IL-6 atuariam como mitógenos para queratinócitos, assim como INF-γ quando injetada
na pele, mas, não in vitro. A continua liberação de citocinas pró-inflamatórias a partir de
células T ativadas e, conseqüente migração
de linfócitos para a epiderme, além de ativar
citocinas como, por exemplo, o Fator de
Crescimento Epitelial (EGF) ativam outras de
importância no processo de hiperplasia persistente da epiderme.
28.08.06
09:20
Page 19
A liberação de IL-8 é a provável causa da
quimiotaxia de neutrófilos, também presente
no infiltrado inflamatório da placa psoriática
(Glitzer 1996). O processo inflamatório igualmente desencadeia a liberação de Fator de
Crescimento Vascular Endotelial (VEGF) e
mesmo de outras citocinas angiogênicas,
compondo o quadro de vasos neoformados
observado no padrão histopatológico da
lesão psoriática (Detmar, 1995). REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Arruda LHF, Campbell GAM, Takahashi MDF. Psoríase. An bras Dermatol 2001; 76: 141-167.
2. Christophens E. Clin Exp Dermatol. 2001; 26:414-320.
3. Christophens E & Mrowietz. Psoriasis. In: Fitzpatrick’s. Dermatology in General Medicine.
Freedberg IM, Eisen AZ, Wollf K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI. Eds. McGraw-Hill. New
York. 6th Edition. 2003.Chapter 8th. Pag: 407-427.
4. Detmar M, Yeo KT, Nagy JA, et al. Keratinocyte-derived vascular permeability factor (vascular
endothelial groth factor) is a potent mitogen for dermal microvascular endothelial cells. J
Invest Dermatol 1995; 105: 44-50.
5. Elder JT, Nair RP, Voorhees JJ. Epidemiology and the Genetics of Psoriasis. J Invest
Dermatol 1994, 102: 24s-27s.
6. Elder JT, Nair RP, Henseler T, et al. The Genetics of Psoriasis 2001. Arch Dermatol 2001; 137:
1447-1454.
7. Faber EM & Nall ML. Dermatologica 1974; 148: 118-123.
8. Gillitzer R, Ritter U, Spandau U, et al. Differential expression of GRO-· and IL-8 mRNA in psoriasis: amodel for neutrophil migration and acumulation in vivo. J Invest Dermatol 1996; 107:
778-782.
9. Gottlieb AB. Psoriasis.Imunnopathology and Imunnomodulation. Dematol Clin 2001;19: 649-657.
10. Kirby B & Griffiths CEM. Psoriasis: the future. Br J Dermatol 2001; 144: 37-43. Kruger GG &
Duvic M. Epidemiology of psoriasis: clinical issues. J Invest Dermatol 1994; 14s-18s.
Epidemiologia, genética e imunopatogênese | 19
28.08.06
09:20
Page 20
28.08.06
09:20
Page 21
ANEXO
2
Manifestações clínicas e
diagnóstico
Maria Denise Fonseca Takahashi 1
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
1
Professora Doutora Colaboradora Médica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)
Supervisora de Equipe Técnica da Divisão de Clinica Dermatológica do Hospital das Clínicas da FMUSP
Responsável pelo Ambulatório de Psoríase na Divisão de Clinica Dermatológica do Hospital das Clínicas da FMUSP
Mestrado e Doutorado pela FMUSP
Manifestações clínicas e diagnóstico| 21
28.08.06
09:20
Page 22
A lesão típica de psoríase seja ela uma
única pápula ou extensa placa, é sempre
característica e apresenta:
eritema
escamação
pápula
O eritema é vivo, vermelho claro ou rosa
intenso, na maioria das lesões. Nos membros
inferiores pode ter também tom violáceo. O
eritema é mais intenso quando a escamação
está ausente ou diminuída – nas lesões em
áreas de dobras, na psoríase eritrodérmica,
por exemplo. Nos doentes de pele escura o
eritema é bem menos vivo, mas ainda assim
perceptível.
As escamas são classicamente brancoprateadas, estratificadas. O acúmulo das
mesmas é variável podendo ocorrer formas
rupióides com escamocrostas amareladas ou
mesmo acinzentadas, e lesões em que a
escamação é mínima – psoríase eritrodérmica, psoríase invertida. As escamas podem
também ser removidas por tratamentos e
pelo ato de coçar.
A lesão de psoríase é elevada sobre a
superfície da pele. O espessamento da pele
na lesão é devido à acantose epidérmica e à
presença das escamas, e em menor grau, à
inflamação dérmica, tornando o termo “infiltração” inadequado para se referir a esse
espessamento. Uma porcentagem dos doentes, no entanto apresenta prurido e liquenificação secundária ocorrendo, aí sim, uma verdadeira infiltração.
A lesão típica de psoríase apresenta
ainda outras características:
uniformidade
definição
sinal de Auspitz
zona clara perilesional
As lesões são semelhantes entre si e
apresentam alterações iguais em todos os
seus pontos – lesões anulares correspondem
a lesões regressivas.
22 | Manifestações clínicas e diagnóstico
São classicamente bem demarcadas,
com bordas nítidas. Essas características se
perdem com o tratamento.
A curetagem metódica de Brocq evidencia dois sinais clínicos na lesão – o sinal da
vela revelando a estratificação das escamas
e o sinal de Auspitz, característico da psoríase, e que corresponde a pequenos pontos de
sangramento quando a escamação é removida. Esse sinal tem valor diagnóstico, mas
está ausente na psoríase invertida e pustulosa e na maioria dos casos eritrodérmicos.
Nas placas psoriáticas pode ser identificada
zona clara perilesional – o halo de Woronoff.
Característico ainda da psoríase é a presença do fenômeno de Koebner identificado
geralmente por lesões lineares em áreas de
trauma prévio. Também característico é o
comprometimento ungueal, que ocorre em
50% a 80% dos doentes.
Comprometimento ungueal da
psoríase
Alterações ungueais podem preceder a
psoríase na pele por vários anos e podem ser,
inclusive, manifestação isolada da doença. O
grau de envolvimento depende da localização do processo psoriático no aparelho
ungueal e da intensidade e tempo de evolução desse processo.
depressões cupuliformes - prega
ungueal proximal
onicólise, “manchas de óleo” e hiperqueratose subungueal – leito ungueal
onicodistrofia e traquioníquia – matriz
ungueal
anoníquia – acrodermatite contínua
Depressões cupuliformes e onicólise são
as alterações mais freqüentes. A onicólise
aparece subitamente e pode regredir mesmo
sem tratamento. Helconixe (unha erosada ou
ulcerada) pode também ocorrer. Essa alteração, no entanto, é mais freqüentemente
observada em doentes sob tratamento com
28.08.06
09:20
Page 23
retinóides orais. A anoníquia, observada
geralmente nos casos de acrodermatite contínua de longa evolução, se deve à formação
de pústulas que acabam acometendo todo o
aparelho ungueal.
Comprometimento de mucosas e semimucosas
O envolvimento das mucosas é raro na
psoríase, e não é específico. Ocorre, nos
doentes de psoríase, uma incidência maior
tanto de língua geográfica como de língua fissurada. O comprometimento das semimucosas, por outro lado, é relativamente freqüente,
especialmente nos lábios de crianças e adolescentes e na glande de homens adultos.
Formas de apresentação clínica
Psoríase vulgar ou em placas
Psoríase em gotas
Psoríase eritrodérmica
Psoríase pustulosa
Psoríase em placas, vulgar ou numular
Observada em quase 90% dos doentes,
difere em gravidade e curso de acordo com o
início do quadro.
A psoríase de início tardio se apresenta
geralmente com:
placas típicas
em áreas de maior trauma de pele
evolução crônica, estável
As placas podem ser pequenas, de poucos centímetros, ou grandes, tomando área
extensa da região afetada. Pode ocorrer
regressão da lesão de forma espontânea ou
por tratamento, ocorrendo lesões anulares.
As áreas mais afetadas são cotovelos,
joelhos, couro cabeludo, região lombo-sacra,
umbigo. Ocasionalmente há lesões em áreas
intertriginosas (psoríase invertida) ou em
áreas seborréicas (seborríase).
No couro cabeludo é afetada com maior
freqüência a região retroauricular, sendo tam-
bém comuns, as placas no pavilhão auricular.
Podem ocorrer lesões penianas nos homens
e pubianas nas mulheres. Lesões em mãos
representam as de maior dificuldade terapêutica na psoríase estável.
A psoríase de início precoce e especialmente a que se inicia antes dos 15 anos de
vida costuma apresentar:
história familiar de psoríase
curso irregular, instável
maior número de lesões
Koebner mais freqüente
maior dificuldade terapêutica
Na criança pode acometer áreas da fralda. São muito características, em crianças
maiores, as lesões em pálpebras e semimucosa dos lábios, áreas de acometimento
excepcional em adultos. Também característico da psoríase infantil é o acometimento folicular, melhor detectado nas lesões dos membros. Formas mínimas da infância podem se
apresentar com máculas hipocrômicas bem
delimitadas, em que o eritema e a descamação são efêmeros e quase nunca observados.
Mesmo a psoríase estável do adulto pode
sofrer surtos de agudização com disseminação das lesões. As causas de piora, mais
comumente identificadas são tratamentos
tópicos intempestivos, queimadura solar, suspensão de corticoterapia sistêmica e uso de
drogas que pioram psoríase – lítium, cloroquina, betabloqueadores, antinflamatórios não
hormonais.
Psoríase em gotas
erupção aguda
adolescentes e adultos jovens
pápulas eritemato-escamosas de poucos milímetros a 1,0 ou 1,5 cm de diâmetro
lesões múltiplas em tronco e raiz dos
membros
antecedente de estreptococcia
Cinquenta e seis a 85% dos doentes apre-
Manifestações clínicas e diagnóstico | 23
28.08.06
09:20
Page 24
sentam evidências de infecção estreptocócica uma a duas semanas antes do início do
quadro, geralmente infecção de vias aéreas
superiores. Em 30% desses doentes há resolução do quadro em poucos meses. Outros
doentes, no entanto, evoluem com lesões em
placas.
psoríase onde, na grande maioria das vezes,
as lesões típicas não estão presentes. São
elas:
psoríase pustulosa generalizada
psoríase pustulosa em placas
pustulose palmo-plantar
acrodermatite contínua de Hallopeau
Psoríase eritrodérmica
Psoríase pustulosa generalizada
forma generalizada da doença
eritema predomina
febre e comprometimento sistêmico
A eritrodermia ocorre em indivíduos com
psoríase em placas que sofrem agudização
por qualquer dos fatores de piora listados
anteriormente. Pode também se estabelecer
na evolução da psoríase pustulosa generalizada.
As manifestações sistêmicas mais freqüentes são febre, taquicardia e linfadenopatia. Nos casos mais graves, pelo fluxo sanguíneo muito aumentado na pele, há importante perda de calor e hipotermia. A perda de
água trans-epidérmica também está muito
acima da normal, principalmente pelo comprometimento da função barreira da pele
podendo ocorrer desidratação e diminuição
do débito cardíaco. Também pelo comprometimento da função barreira da pele pode
ocorrer bacteremia e septicemia. Febre até
38ºC é comum na eritrodermia. Acima desses níveis ou na vigência de hipotermia,
focos infecciosos e principalmente septicemia devem ser investigados.
Nos casos de evolução prolongada há,
pela descamação contínua, importante perda
protéica levando a hipoalbuminemia e perda
de massa muscular.
A psoríase pustulosa generalizada de Von
Zumbusch ocorre em doentes de psoríase
vulgar submetidos a qualquer dos fatores de
piora já referidos, sendo mais freqüentemente desencadeada pela suspensão ou redução de corticóides sistêmicos. Quando em
gestantes pode corresponder ao impetigo
herpetiforme. Caracteriza-se por:
episódios de febre alta
erupção súbita generalizada
pústulas estéreis de 2 a 3 mm
manifestações sistêmicas
As pústulas, sobre pele intensamente eritematosa, aparecem em surtos e se disseminam
no tronco e membros, chegando a afetar palmas, plantas e leito ungueal. A face costuma
ser poupada. A confluência rápida das pústulas provoca descolamentos epidérmicos
extensos lembrando a necrólise epidérmica
tóxica. Quando o quadro se desenvolve não
há, via de regra, lesões clássicas de psoríase.
Além da febre ocorrem outras manifestações sistêmicas como perda de peso, fraqueza muscular, leucocitose, hipocalcemia e
aumento de VHS. As complicações sistêmicas podem ser graves ou mesmo fatais como
resultado das manifestações variadas de
doença sistêmica grave, falha cardíaca e
infecções intercorrentes.
Psoríase pustulosa
Psoríase pustulosa em placas ou anular
Qualquer forma de psoríase pode apresentar algumas pústulas especialmente
quando ocorrem lesões palmo-plantares.
Existem, no entanto, formas pustulosas de
Corresponde a forma localizada de psoríase pustulosa e se manifesta por surtos de
lesões anulares com eritema e pústulas, localizadas em geral no tronco e raiz dos mem-
28.08.06
09:20
Page 25
bros, sem qualquer manifestação sistêmica.
É quadro raro, ocorrendo em geral em adultos, e lesões típicas de psoríase não estão
presentes.
Pustulose palmo-plantar
Engloba as condições descritas anteriormente pelos nomes:
Pustulose palmoplantar persistente
Pustulose palmoplantar abacteriana
Psoríase pustulosa das extremidades
de Barber
Bacteride pustulosa de Andrews
A pustulose palmo-plantar apresenta as
caracteristicas:
quadro crônico
indivíduos adultos
mais freqüente em mulheres na proporção de 3:1
surtos de pústulas estéreis
comprometimento simétrico de palmas
e/ou plantas
ausência de manifestações sistêmicas
As pústulas, de 2 a 4 mm, aparecem
sobre pele normal de palmas e/ou plantas.
São rodeadas por halo eritematoso e dessecam, ser se romper, formando crosta marrom
que se destaca em 8 a 10 dias. Os surtos
ocorrem a intervalos irregulares e podem ser
precedidos de prurido ou queimação local.
Períodos de remissão podem ocorrer mesmo
sem tratamento. O quadro pode estar associado a doença inflamatória óssea ou articular. A Síndrome SAPHO inclui sinovite, acne,
pustulose palmoplantar, hiperostose e osteíte, especialmente do esterno.
Acrodermatite contínua de Hallopeau
curso crônico
sem tendência a remissão espontânea
pústulas ou lagos de pus
dedos das mãos e mais raramente
dos pés
As pústulas geralmente se iniciam nas
pontas dos dedos e se estendem às dobras
periungueais. Elas se multiplicam, coalescem, formando lagos de pus e deixando
áreas eritematosas brilhantes onde surgem,
em surtos, novas lesões. Pústulas no leito e
matriz ungueal acabam finalmente levando à
perda da lâmina ungueal e, nos casos de
longa duração, à anoníquia.
A doença pode permanecer confinada
aos locais de comprometimento inicial ou
pode se estender acometendo, após anos de
evolução, vários dedos ou mesmo toda a
mão ou todo o pé.
O quadro de acrodermatite contínua corresponde à manifestação localizada da psoríase pustulosa generalizada. Existem casos
de psoríase pustulosa generalizada que,
após remissão do quadro generalizado, permanecem lesões localizadas nos dedos.
Psoríase artropática
Quase todas as formas de psoríase
podem cursar com artrite. A incidência de
artrite nos doentes é de cerca de 10% a 20%.
Não há estudos estabelecendo essa freqüência de acordo com a forma clínica da doença.
A artrite pode preceder o quadro cutâneo.
Mais freqüentemente, no entanto, surge após
meses ou anos do início da psoríase na pele.
A artrite na psoríase pode ser:
mono ou oligoarticular assimétrica
simétrica
axial
mutilante
A primeira forma é a mais comum.
Acomete as pequenas articulações das mãos
ou dos pés e menos freqüentemente também
as articulações dos joelhos. Outras articulações são mais raramente acometidas.
A artrite simétrica pode ser indistinguível
da artrite reumatóide. A artrite axial acomete a
coluna vertebral e/ou articulação sacro-ilíaca
e está associada ao HLA-B27. A artrite mutilante é rara e indistinguível da que pode ocor-
Manifestações clínicas e diagnóstico | 25
28.08.06
09:20
Page 26
rer nos casos graves de artrite reumatóide.
Além de artrite, os doentes de psoríase
mostram freqüência aumentada de colite
ulcerativa (também relacionada ao HLA-B27)
e doença de Crohn.
Diagnóstico
Na psoríase em placas o diagnóstico é
eminentemente clínico, dada a distribuição típica das placas e à fácil obtenção do sinal do
orvalho sangrento pela curetagem metódica de
Brocq. Este sinal auxilia sobremaneira também
o diagnóstico da psoríase em gotas. Alterações
ungueais e lesões no couro cabeludo podem
auxiliar o diagnóstico. Quadros menos típicos,
no entanto, podem exigir biópsia e exame histopatológico para o diagnóstico.
Histopatologia
A melhor lesão a ser biopsiada é pápula
inicial ou placa em expansão. No último caso,
a biópsia deve ser realizada na borda, sem
inclusão de área de pele sã perilesional.
As primeiras alterações na pele psoriática são a vaso-dilatação e infiltrado perivascular. Este infiltrado invade a epiderme, onde
surge discreta espongiose, invasão de neutrófilos e paraqueratose. Em uma lesão definida de psoríase ocorre alongamento regular dos cones epiteliais, com afinamento na
porção suprapapilar. Na epiderme ocorre
paraqueratose, desaparecimento da camada granulosa e presença de agrupamentos
de neutrófilos - os microabscessos de
Munro. Pode ocorrer, particularmente na
psoríase pustulosa, a presença de cavidades contendo neutrófilos - as pústulas
espongiformes de Kogoj. As papilas dérmicas estão alargadas e edemaciadas e exibem capilares dilatados e tortuosos. O infiltrado inflamatório presente é discreto e composto de células mononucleares, particularmente linfócitos.
O quadro histológico da psoríase pode
não ser específico. A presença de microabscesso de Munro ou da pústula espongiforme
permitem o diagnóstico da condição. O diagnóstico diferencial das dermatoses psoriasiformes inclui dermatite seborréica, eczemas
em geral, pitiríase rubra pilar, micose fungóide e sífilis secundária.
Curso e evolução
Remissão do quadro, inclusive por longos
períodos, pode ocorrer, mas não costuma ser
a regra. Em geral, após o desencadeamento
da psoríase, algum tipo de tratamento é
necessário para o controle das lesões e,
depois de obtido o controle, algum tratamento
de manutenção costuma ser necessário. ConcensoPsoríase.qxd
28.08.06
09:20
Page 27
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Christophers E & Mrowietz U: Psoriasis. In: Dermatology in General Medicine.
Freedberg IM, Eisen AZ, Wolf K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, eds.
McGrawHill, New York, 2003, p. 495-521
2. Kerkhof PCM. Psoriasis. In: Bolognia JL, Jorizzo JL & Rapini RP (eds): Dermatology.
New York, Mosby. 2003, p. 124-49
3. Griffths CEM, Camp RDR, Barker JNWN: Psoriasis. In: Textbook of Dermatology.
Burns T, Breathnach SN, Cox N and Griffths CEM (eds), 7th edition. Blackwell
Science, London, 2005, p. 35.1-35.69
4. Henseler T, Christophers E: Psoriasis of early and late onset: Characterization of two
types of psoriasis vulgaris. J Am Acad Dermatol 13: 450, 1985
5. Sampaio SAP & Rivitti EA: Dermatoses eritemato-escamosas. In: Sampaio SAP &
Rivitti EA (eds): Dermatologia. São Paulo, Artes Médicas, 2006, in press
6. Mobini N, Toussaint S & Kamino H: Noninfectious erythematous, popular, and squamous diseases. In: Elder DE, Elenitsas R, JohsonsonJr BL & Murphy GF (eds):
Levers´s Histopathology of the Skin, 9th edition, Philadelphia, Lippincott Williams &
Wilkins, 2004, p 179-214.
Manifestações clínicas e diagnóstico| 27
28.08.06
09:20
Page 28
28.08.06
09:20
Page 29
ANEXO
3
Maria Denise Fonseca Takahashi 1
Departamento de Dematologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
1
Supervisora de Equipe Técnica da Divisão de Clinica Dermatológica do Hospital das Clínicas da FMUSP
Responsável pelo Ambulatório de Psoríase na Divisão de Clinica Dermatológica do Hospital das Clínicas da FMUSP
Mestrado e Doutorado pela FMUSP
Diagnóstico diferencial da psoríase | 29
28.08.06
09:20
Page 30
Apesar de usualmente ser fácil o diagnóstico clínico da psoríase, lesões ou quadros
menos típicos devem ser diferenciados de
muitas dermatoses de acordo com a apresentação clínica da doença.
Dermatite seborréica: as lesões apresentam eritema menos intenso, são menos definidas e a escamação costuma ser menor,
podendo ser graxenta. Lesões figuradas no
tronco e o intertrigo seborréico podem ser
indistinguíveis da psoríase se lesões em
outras áreas não estão presentes. No couro
cabeludo as lesões são mais difusas e mais
evidentes na orla. No quadro generalizado de
dermatite seborréica costuma ocorrer infecção bacteriana secundária – excepcional na
psoríase – sendo característico o comprometimento das áreas seborréicas da face.
Dermatite seborréica eritrodérmica é mais freqüente em recém nascidos. Nos casos raros
da condição em adultos, pode ser necessária
biópsia para o diagnóstico se não há antecedentes de lesões típicas de psoríase.
Eczemas: O eczema disidrosiforme de palmas e/ou plantas pode simular pustulose
palmo-plantar, especialmente quando sobre
ele se assesta infecção bacteriana secundária. Quando nas palmas, a localização preferencial do quadro nas laterais dos quirodáctilos, permite a diferenciação. Nas plantas o
diagnóstico é mais difícil. Quando não há
possibilidade de biópsia para exame histopatológico, tratamento de prova e seguimento
do doente em longo prazo, acabam permitindo diferenciar os dois quadros. Eczema
hiperqueratótico das palmas ou das plantas é
diferenciado por vezes com dificuldade. A
borda da lesão costuma não ser tão bem
definida como na psoríase e a cor tem algum
tom acinzentado. A presença de alterações
ungueais características da psoríase pode
ajudar no diagnóstico.
30 |Diagnóstico diferencial da psoríase
Psoríase em grandes dobras e no pênis
deve ser diferenciada da dermatite de contato. Nesta condição a demarcação das lesões
costuma ser menos nítida, o mesmo ocorrendo no eczema numular. Aqui, a descamação
é menor e costuma haver crostas e algum
grau de exsudação.
Líquen simples crônico com lesões nas
pernas ou couro cabeludo pode ser indistinguível da psoríase daqueles doentes que
apresentam prurido nas lesões. A presença
de outras lesões – em joelhos, cotovelos e
unhas - pode definir o quadro.
Na dermatite eczematosa generalizada,
eritrodérmica, em geral dermatite atópica ou
de contato, a liquenificação intensa, a presença de microvesículas ou crostas e história das
lesões prévias, especialmente da localização
das mesmas, permite o diagnóstico.
Micoses superficiais: Nas lesões de tinha
crural ou da pela glabra o eritema é menos
vivo e a marginação costuma ser característica, podendo assim ser distinguido da psoríase invertida e em placas, respectivamente.
Nas crianças, a possibilidade da ocorrência
de psoríase na face torna possível o diagnóstico diferencial com tinha da face. O exame
clínico cuidadoso permite a identificação de
marginação das lesões. Casos iniciais de
tinha microspórica no tronco, em que as
lesões são pequenas e múltiplas e a marginação ainda não é evidente podem lembrar
psoríase em gotas. O eritema mais escuro e
o prurido alertam para o diagnóstico.
Na tinha do couro cabeludo, podem ocorrer placas descamativas, mas o exame cuidadoso sempre permite identificar tonsura.
Tinha do pé e, mais raramente das mãos,
podem cursar com vesículas ou bolhas e
sofrer infecção bacteriana secundária e apresentar pústulas. Nesses casos as lesões não
são uniformes como na pustulose palmoplantar.
28.08.06
09:20
Page 31
Em todos esses casos, o exame micológico permite rapidamente o diagnóstico.
No intertrigo moniliásico, costuma ser
característico o bordelete descamativo e a
presença de pequenas pápulo-pústulas satélites. Em casos de dúvida o exame micológico
permite rapidamente o diagnóstico. O eritrasma se manifesta com lesões bem demarcadas, mas de coloração vermelho escuro,
acastanhadas, nas áreas flexoras, com fluorescência coral característica à luz ultravioleta.
Sífilis secundária pode se apresentar com
lesões múltiplas psoriasiformes, em gotas ou
em pequenas placas. Em geral pode ser
constatada também a presença de envolvimento de palmas, plantas e de lesões em
áreas seborréicas na face. A presença de linfadenopatia, condilomas planos nas áreas
perianais e genitais e as lesões mucosas permitem o diagnóstico. Na sífilis congênita,
também as rágades perorais permitem a diferenciação. Em casos de dúvida, testes sorológicos devem ser realizados.
Pitiríase rubra pilar pode apresentar placas
eritemato-escamosas bem delimitadas indistinguíveis da psoríase. Pode ser diagnosticada pelo envolvimento dos folículos pilosos
com espículas córneas e pela hiperqueratose
palmo-plantar. Quando eritrodérmica costuma ter cor salmão e apresentar áreas de pele
sã características. Comprometimento folicular
não tem valor para diferenciar pitiríase rubra
pilar e psoríase na criança. Nesses casos o
desenvolvimento de hiperqueratose palmoplantar e a evolução do quadro vão finalmente permitir a diferenciação uma vez que o
exame histopatológico pode não ser decisivo.
Líquen plano com lesões hipertróficas nas
pernas pode exigir biópsia e exame histopatológico para diferenciação, uma vez que nas
pernas a cor da lesão psoriática pode tam-
bém ser violácea. A presença de lesões orais
no líquen plano e ungueais na psoríase,
quando presentes, podem diferenciar os 2
quadros.
Lupus eritematoso sub-agudo apresenta
lesões psoriasiformes. São, no entanto, mais
difusas, em áreas expostas, acometendo, em
geral, face e antebraços. Outros sinais e sintomas no lupus podem estar ausentes tornando o exame histológico necessário para o
diagnóstico.
Pitiríase liquenóide crônica com freqüência
simula psoríase em gotas. A escamação nas
lesões é de cor branco-acastanhada e não
estratificada e são excepcionais lesões no
couro cabeludo. A curetagem metódica de
Brocq é especialmente útil para diferenciar os
dois quadros.
Doença de Bowen se apresenta como placa
eritemato-escamosa e pode simular placa
solitária de psoríase. A escamação costuma
ser menor mas, em geral, biópsia e exame
histopatológico são necessários para o diagnóstico correto.
Acrodermatite enteropática apresenta
lesões mais úmidas. As localizações das
mesmas em joelhos e cotovelos, à semelhança da psoríase, poderiam confundir o examinador, mas o acometimento peri-orificial define o quadro. Nos casos duvidosos a dosagem do zinco sérico permite o diagnóstico.
Pênfigo foliáceo eritrodérmico tem o cheiro
característico de ninho de rato e a pele do doente é mais úmida. Podem ser observadas áreas
exulceradas. Nas pernas, se houver ainda áreas
menos acometidas, podem ser identificadas
vesículas ou bolhas flácidas e sinal de Nikolsky
positivo. Em alguns casos o exame histopatológico é necessário para o diagnóstico.
Diagnóstico diferencial da psoríase | 31
28.08.06
09:20
Page 32
Eritrodermia por drogas geralmente é de
instalação súbita e há história negativa de
lesões prévias de psoríase e história positiva
de exposição a medicamentos.. O exame histopatológico costuma ser necessário para o
diagnóstico.
histopatológico e identificação do foco estafilocócico podem ser necessários. Na necrólise
epidérmica tóxica, a presença de lesões
mucosas bem como o eritema mais escuro da
pele acometida podem sugerir o diagnóstico.
O exame histopatológico é decisivo.
Eritrodermia da micose fungóide costuma
apresentar infiltração intensa mas, em geral,
o diagnóstico diferencial é difícil a menos que
haja história prévia de psoríase. Na síndrome
de Sèzary, o acometimento mais intenso, com
infiltração de áreas expostas permite a suspeita diagnóstica. Nos casos duvidosos o
exame histopatológico pode ser útil.
Herpes simplex pode ser considerado
diagnóstico diferencial da acrodermatite contínua de início recente quando apenas um
dedo está comprometido. A pesquisa de
células gigantes virais pelo exame citológico
ou o exame histopatológico podem ser
necessários para o diagnóstico.
Pustulose subcórnea de Sneddon-Wilkinson
raramente é tão generalizada como a psoríase pustulosa de von Zumbusch e não cursa
com febre e comprometimento sistêmico. A
lesão primária é pústula flácida, de tamanho
maior, que permite ver o nível do pus com fluido mais claro acima. Nos casos duvidosos o
exame histopatológico é decisivo.
Pustulose exantemática aguda generalizada
pode apresentar quadro idêntico ao da psoríase pustulosa generalizada. Costuma se iniciar pela face, com erupção autolimitada,
aguda, generalizada, de pústulas estéreis
sobre pele eritemato-edematosa em doentes
sem história prévia de psoríase. Na maioria
dos casos o quadro está relacionado à exposição prévia a medicamentos, principalmente
a antibióticos.
A confluência das pústulas na psoríase
pustulosa generalizada pode levar a descolamentos epidérmicos que poderiam sugerir a
síndrome da pele escaldada estafilocócica (SSSS)
ou a necrólise epidérmica tóxica. A SSSS, no
entanto costuma ocorrer em recém-nascidos e
não foram descritos casos de psoríase pustulosa generalizada nessa faixa etária. Quando o
quadro ocorre em crianças maiores, exame
32 | Diagnóstico diferencial da psoríase
Impetigo, geralmente por estreptococos,
pode acometer a unha e tecidos periungueais
e simular acrodermatite contínua. A presença
de outras lesões, o caráter agudo do quadro
e, se necessário, o exame bacterioscópico e
cultura, permitem o diagnóstico.
O diagnóstico diferencial da psoríase nas
unhas depende da alteração presente:
depressões cupuliformes - podem
ocorrer em várias condições, as mais freqüentes sendo alopecia areata, eczema de
mãos e líquen plano. Nessas duas últimas
condições há sempre lesão da dermatose
presente na pele ao redor das unhas afetadas. Na alopecia areata a perda dos cabelos
está sempre presente. Considera-se que
depressões cupuliformes não associadas a
lesões cutâneas correspondem geralmente a
psoríase.
onicólise - As manchas de óleo associadas quase sempre permitem o diagnóstico
de psoriase. Também, o estabelecimento
rápido do quadro é característico na psoríase. Na onicólise traumática, são acometidas
as unhas mais sujeitas a traumas.
hiperqueratose sub-ungueal - o principal diagnóstico que deve ser considerado na
é onicomicose, devendo-se sempre realizar
exame micológico, pois mesmo na psoríase
28.08.06
09:20
Page 33
de unha pode ocorrer micotização secundária. Na pitiríase rubra pilar a hiperqueratose
característica ocorre nas bordas livres laterais
das unhas, mas também na psoríase isso
pode ocorrer. Nas outras condições em que a
hiperqueratose sub-ungueal pode ocorrer
(eczemas, micose fungóide, etc) a lesão de
pele e não da unha vai permitir o diagnóstico.
distrofia ungueal: deve-se afastar a
possibilidade de onicomicose pelo exame
micológico. O diagnóstico de outras afecções será realizado pelo quadro cutâneo
associado.
A traquioníquia, observada na síndrome
das 20 unhas, pode ocorrer na psoríase,
líquen plano e alopecia areata. O diagnóstico
diferencial só é possível na presença das
lesões cutâneas concomitantes. Diagnóstico diferencial da psoríase| 33
28.08.06
09:20
Page 34
1.
2.
3.
4.
Christophers E & Mrowietz U: Psoriasis. In: Dermatology in General Medicine.
Freedberg IM, Eisen AZ, Wolf K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, eds. McGrawHill,
New York, 2003, p. 495-521
Kerkhof PCM. Psoriasis. In: Bolognia JL, Jorizzo JL & Rapini RP (eds): Dermatology.
New York, Mosby. 2003, p. 124-49
Griffths CEM, Camp RDR, Barker JNWN: Psoriasis. In: Textbook of Dermatology.
Burns T, Breathnach SN, Cox N and Griffths CEM (eds), 7th edition. Blackwell
Science, London, 2005, p. 35.1-35.69
Sampaio SAP & Rivitti EA: Dermatoses eritemato-escamosas. In: Sampaio SAP &
Rivitti EA (eds): Dermatologia. São Paulo, Artes Médicas, 2006, in press.
34 | Diagnóstico diferencial da psoríase
28.08.06
09:20
Page 35
ANEXO
4
Tratamento tópico
Gladys Aires Martins 1
Aiçar Chaul 2
1
2
mestre em dermatologia pela UFMG, professora voluntária da Faculdade de Medicina da UnB,
coordenadora do ambulatório de psoríase do Hospital Universitário de Brasília - UnB
Professor Adjunto IV
Chefe da Disciplina de Dermatologia do Departamento de Medicina Tropical e Dermatologia do Instituto de Patologia
Tropical e Saúde pública da Universidade de Goiás
Chefe do Serviço de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Universidade de Goiás
Tratamento tópico | 35
28.08.06
09:20
Page 36
A administração de medicamento diretamente sobre a lesão cutânea permite
minimizar possíveis efeitos colaterais em
outros órgãos e na pele não lesada. Nas
formas leves de psoríase, a terapêutica
tópica, seja em monoterapia, seja combinada , costuma ser suficiente para o controle
das lesões. Nas formas moderadas a
graves, o tratamento local, quando associado à fototerapia e/ou à terapia sistêmica,
propicia mais conforto ao paciente e acelera a melhora. Tópicos ceratolíticos ,
emolientes ou umectantes deverão sempre
ser incluídos em qualquer programa terapêutico, seja como coadjuvante, seja em
alternância com os produtos ativos e nas
fases assintomáticas.
Na tabela I, estão relacionados os tipos de
medicamentos tópicos disponíveis no Brasil e,
na tabela II, os coadjuvantes tópicos. Os retinóides de uso tópico em psoríase – tazaroteno
e bexaroteno – não foram incluídos na tabela I
por não estarem disponíveis em nosso meio, o
primeiro devido à ausência de comercialização
e o segundo por ainda se encontrar em fase de
estudos III, não aprovado.
Tabela I: Terapêutica tópica da psoríase: drogas ativas
Drogas ativas
Formas de apresentação
CORTICOSTERÓIDES
pomada, creme, gel, loção cremosa, loção capilar, fita oclusiva e injeção
intra-lesional
pomada
ANÁLOGOS DA VITAMINA D
(calcipotriol, calcitriol)
COALTAR e LCD
ANTRALINA
IMUNOMODULADORES
(tacrolimus, pimecrolimus)
xampu, loção capilar, formulações magistrais
formulações magistrais
pomada e creme
Tabela II - Terapêutica tópica da psoríase: coadjuvantes
Ceratolíticos / hidratantes:
- ácido salicílico 3 a 6% em vaselina, “cold cream”, loção capilar.
- uréia 5 a 20% em creme, pomada loção.
- lactato de amônia 12% em loção e creme
- ceramidas em creme ou loção
Outros:
- águas termais
- óleo mineral
Corticosteróides Tópicos
Os corticosteróides são substâncias sintetizadas nas glândulas adrenais (glicocorticosteróides
e
mineralocorticosteróides).
36 |Tratamento tópico
Sulzberger e Witten há mais de 50 anos descreveram o potencial terapêutico da hidrocortisona. Desde então, vários de seus derivados
vêm sendo pesquisados, visando aumentar
28.08.06
09:20
Page 37
sua ação antiinflamatória e reduzir os efeitos
colaterais. Sua atividade se expressa por:
1) Ação antiinflamatória
a. redução da quimiotaxia leucocitária
b. inibição da fosfolipase A2, inibindo a
formação das prostaglandinas e leucotrienos
c. redução da síntese de moléculas próinflamatórias: citocinas, interleucinas e proteases
d. redução da liberação das citocinas
e. redução da permeabilidade capilar
2) Ação antiproliferativa
(antimitótica)
a. redução da síntese do DNA, principalmente pelos corticosteróides fluorados que
são mais potentes.
3) Ação imunossupressora
a. redução da proliferação linfocitária e
secreção das linfocinas
b. depleção de macrófagos teciduais
c. depleção das células de Langerhans
4) Ação vasoconstritora:
a. redução do eritema, também relacionada à sua potência.
5) Ação antipruriginosa:
a. inibição da sensibilização do mastócito, da liberação de mediadores e da IgE.
A potência dos corticosteróides
tópicos depende:
1- das características químicas e farmacológicas da molécula
2- da concentração no veículo
3- do tipo do veículo, alguns variam a
potência conforme sejam veiculados em:
3.1- ungüento (absorção muito alta)
3.2- pomada (absorção alta)
3.3- creme e loção cremosa (absorção
média)
3.4- solução) (absorção baixa)
4- da utilização ou não de oclusão
A classificação dos corticosteróides tópicos baseia-se na ação vasoconstritora do
fármaco e nos resultados de ensaios clínicos. Eis alguns exemplos:
1 – Potência muito alta
Propionato de clobetasol 0,05%
Valerato de diflucortolona 0,3%
Halcinonida 0,1%
Desoximetasona
2 – Potência alta
Dipropionato de betametasona 0,05%
Valerato de betametasona 0,1%
Acetonido de triamcinolona
Butirato de hidrocortisona
Desonida 0,05%
Desonida 0,1%
3 – Potência média
Furoato de mometasona 0,1%
Propionato de fluticasona 0,05%
Acetonido de triamcinolona 0,1%
Aceponato de metilprednisolona 0,1%
Butirato de clobetasona
4 – Potência baixa
- Acetato de hidrocortisona 1%
- Dexametasona 0,1% a 0,2%
Tempo de utilização dos corticosteróides tópicos
Não deve ultrapassar duas a três semanas para os de alta potência, quatro semanas para os de média potência e três meses
para os de baixa potência.
Na psoríase as respostas aos corticosteróides tópicos variam conforme a forma
clínica:
resposta alta na psoríase invertida
resposta moderada na psoríase do
corpo
resposta discreta na psoríase palmoplantar e na psoríase ungueal
28.08.06
09:20
Page 38
Após a melhora clínica, deve-se tentar a
substituição por corticosteróides de menor
potência, explicitando no receituário o tempo
adequado de uso, para prevenir efeitos colaterais e a taquifilaxia.
Corticosteróide intralesional pode ser utilizado em lesões localizadas e persistentes,
tendo-se maior cuidado com os efeitos colaterais e rebote. O mais usado é o acetonido
de triamcinolona diluído na concentração de
3 a 5 mg/ml, aplicado a cada 20 a 30 dias.
Efeitos colaterais dos corticosteróides
tópicos
Atrofia cutânea epidérmica e dérmica,
estrias, hipertricose, telangiectasias, púrpuras, dermatite perioral, erupções acneiformes,
infecções bacterianas, virais e fúngicas, dermatite de contato, efeitos sistêmicos pela
absorção percutânea.
Síndrome de Cushing, supressão do eixo
hipotálamo-hipófise-suprarrenal, atraso no
crescimento das crianças, osteoporose, diminuição do cortisol plasmático, aumento da glicemia e da pressão arterial.
Os corticosteróides tópicos podem ser
usados na gestação e nas crianças, porém
com mais cuidados, evitando aplicar em
grandes extensões da pele e por tempo prolongado.
Tabela III - Corticosteróides tópicos em psoríase
Apresentação
Eficácia
Cuidados
1 x dia
Pomada/Creme
Loção
Moderada
boa
Efeitos colaterais
com o uso prolongado
Taquifilaxia
1 x dia
Pomada/Creme
Loção
Fraca
moderada
Efeitos colaterais
Taquifilaxia
1 x dia
Furoato de
Corticosteróides mometasona 0,1%
potência média e outros
Pomada
Creme
Fraca
Efeitos colaterais
Taquifilaxia
Corticosteróides Acetato de hidro- 2 x dia
potência baixa cortisona 1% e outros
Pomada/Creme
Loção
Mínima
fraca
Efeitos colaterais
com o uso muito
prolongado
Boa
Atrofia
Efeitos sistêmicos
Substância
Drogas Principais Uso
Corticosteróides
potência muito
alta
Propionato de
clobetasol 0,05%
e outros
Corticosteróides Dipropionato de
betametasona
potência alta
0,05% e outros
Corticosteróides Acetonido de
triamcinolona
intralesionais
38 | Tratamento tópico
Lesões localizadas Frascos 2ml
(40mg)
persistentes 3 a
5mg/ml
28.08.06
09:20
Page 39
Análogos da Vitamina D
As propriedades da vitamina D sobre a
pele incluem estímulo à diferenciação dos
queratinócitos, inibição da proliferação epidérmica e modificação da resposta imune pela
ligação aos receptores da vitamina D. Os
análogos da vitamina D (calcipotriol pomada
50Ìg/g e calcitriol pomada 3Ìg/g) são metabólitos biologicamente ativos e têm atividade
antipsoriásica comparável a corticosteróide
tópico grau III ou antralina, com a vantagem
de não serem atrofogênicos nem induzirem
taquifilaxia. São seguros e, em monoterapia,
têm eficácia média para o tratamento de ataque das formas leves e moderadas de psoríase. Quando usados em esquemas combinados ou seqüenciais com corticoterapia tópica,
permitem períodos de remissão mais prolongados, sem o efeito “rebote” que a monoterapia com corticosteróide induz. O efeito secundário principal é a irritação cutânea local, que
pode chegar a 20% com o calcipotriol. Além
de prurido, eritema e ardor, podem ocorrer
foliculite e alterações da pigmentaçàõ nos
locais de aplicação. Calcipotriol e dipropionato de betametasona na mesma formulação
diminui a irritação e o número de aplicações.
Os riscos de alteração do metabolismo
fosfo-cálcico são excepcionais com os derivados da Vitamina D por via tópica, se são
respeitadas as normas de utilização aconselhadas:
Calcipotrol: não aplicar em mais de 40%
da superfície corporal, nem sob oclusão, não
ultrapassando 100 g/semana
Calcitriol: não aplicar em mais de 35% da
superfície corporal e não utilizar mais de um
tubo de 30g/dia
Na tabela IV, estão os esquemas de primeira
linha para psoríase em placa, excetuando-se as
lesões localizadas na face e nas dobras que
deverão, preferencialmente, ser tratadas com
imunomodulador tópico.
Alcatrão
Os alcatrões de importância em uso dermatológico são de 3 tipos: coaltar, ictiol e óleo de
cade. Usado isoladamente, o coaltar tem ação
moderada na psoríase em placa, mas quando
associado aos raios UVB (método de
Goeckerman original ou modificado), potencializa a ação destes, que podem ser utilizados na
metade da dose eritematosa mínima. De odor
desagradável, o coaltar é usado como opção
Tabela IV - Terapia sequencial tópica de 1a linha para psoríase em placa
1ª opção
1º mês – Calcipotriol e dipropionato de betametasona na mesma formulação 1 vez ao dia
2º mês- Calcipotriol ou Calcitriol 2 vezes ao dia de 2ª a 6a e Calcipotriol e dipropionato de betametasona na
mesma formulação aos sábados e domingos 1 vez ao dia
3º mês - - Calcipotriol ou Calcitriol 1 ou 2 vezes ao dia por tempo indefinido
2ª opção
1º mês: corticosteróide de média potência pela manhã e - Calcipotriol ou Calcitriol à noite
2º mês: - Calcipotriol ou Calcitriol 2 vezes ao dia de 2ª a 6ª e corticosteróide 2 vezes ao dia aos sábados e
domingos
3º mês: - Calcipotriol ou Calcitriol 1 ou 2 vezes ao dia por tempo indefinido
28.08.06
09:20
Page 40
alternativa em concentrações variáveis de 1 a 5%
sob a forma de pastas, pomadas, géis, loções e
xampus (nestes últimos, sob a forma de liquor
carbonis detergens).Preparações combinadas
com ácido salicílico propiciam melhor absorção.
Foliculite é o efeito colateral mais encontrado. Há
relatos de carcinoma em áreas tratadas com
coaltar, mas estudos experimentais ainda não
estabeleceram com precisão o risco de carcinogenicidade.
Antralina
Embora seu mecanismo de ação na
psoríase seja especulativo, acredita-se que a
antralina tenha efeito citostático, reduzindo a
atividade mitótica das células epidérmicas
psoriásicas. Está indicada na psoríase em placas,, ungueal e do couro cabeludo, sendo contra-indicada nas formas eritrodérmica e pustulosa. Pode ser usada na infância e deve ser evitada na gravidez, devido à adição de ácido salicílico nas formulações. Na falta de produtos
industrializados contendo antralina, são prescritas formulações magistrais que devem ser
controladas através da observação da cor
amarela clara (o pigmento marrom indica que o
dioxiantranol foi oxidado e transformado em
dímeros inativos). O antioxidante classicamente
utilizado nas formulações é o ácido salicílico,
que vem sendo substituído pelo ácido ascórbico a 1 ou 2% com menor poder de irritação. A
antralina produz resposta inflamatória dose-
dependente na pele, sendo a concentração eficaz próxima da concentração irritante. Em contato com o ar, oxida-se progressivamente e
causa manchas na pele e nas vestimentas, o
que inibe o seu uso. Praticamente, não há risco
de toxicidade sistêmica e, comparativamente a
calcipotriol e corticóide tópico, é considerada
altamente eficaz em psoríase, levando a períodos de remissão prolongados. Em baixas concentrações(0,05%), pode ser aplicada em todo
o corpo, evitando rosto, dobras e genitais, por
períodos de 1 a 12 horas. Para lesões em placa,
pouco numerosas, preconiza-se a terapia de
curto contato, com preparações contendo de
0,5% a 3% e tempo de aplicação variando de 10
minutos que são aumentados progressivamente até 1 hora.
Imunomoduladores Tópicos
O pimecrolimo (creme a 1%) e o tacrolimo
(pomada a 0,03% e a 0,1%) são inibidores da
calcineurina, com efeito discreto na psoríase.
Podem ser indicados para formas localizadas na
face, dobras e semimucosas, por provocarem
menos efeitos colaterais do que os corticosteróides e análogos da vitamina D. No Brasil,
são aprovados para o uso em dermatite atópica.
Não devem ser usados em presença de
infecções viróticas, bacterianas ou fúngicas.
Deve-se ter cautela no uso na gravidez e na lactação, apesar da absorção após aplicação tópica, ser mínima.
Tabela V – Imunomodulares tópicos em psoríase
Substância
Drogas
Principais
Imunomoduladores Pimecrolimo
Tacrolimo
Uso
Apresentação Eficácia Cuidados
2 x dia
2 x dia
Creme 1%
Pomada 0,1%
Fraca
Fraca
Indicado na face, dobras e semi-mucosas
Indicado na face, dobras e semi-mucosas
28.08.06
09:20
Page 41
Retinóides Tópicos
O tazaroteno em gel a 0,05% e a 0,1% foi
o primeiro retinóide tópico desenvolvido para
o tratamento da psoríase. Pertence à terceira
geração de retinóides poliaromáticos e é
seletivo na transcripção do gen por meio de
receptores de ácido retinóico (RAR gama e
beta). Utilizado uma vez por dia é tão eficiente
quanto o calcipotriol e os corticosteróides
tópicos de média potência, embora frequentemente cause irritação e eritema perilesional. Da mesma forma que os análogos da
vitamina D, tem sua eficácia e sua tolerabilidade aumentadas pela associação aos corticosteróides tópicos. Esta associação também inibe o efeito atrofogênico e impede o
rebote da psoríase. A combinação com
fototerapia UVB ou UVA resulta em menor
tempo de tratamento e menor dose total de
ultravioleta. Outro retinóide de uso tópico, o
bexaroteno em gel a 0,1%, mostrou-se eficaz
em psoríase, associado a fototerapia UVB de
banda estreita. Estas medicações não estão
disponíveis no nosso meio.
Tratamento Tópico - Considerações gerais
1) Informar SEMPRE aos pacientes sobre
riscos da corticoterapia tópica em monoterapia,
sobretudo se de alta potência e por períodos
prolongados.
2) Estimular terapias tópicas combinadas e
seqüenciais.
3) Reiterar a necessidade de hidratação continuada da pele, mesmo nas fases de remissão.
4) Na face, preferir imunomoduladores tópicos. Contra-indicar o uso de análogos da vitamina D, pela possibilidade de fotossensibilização.
5) Na impossibilidade de terapia seqüencial
com corticosteróides e calcipotriol/calcitriol, considerar formulações de coaltar associadas à
helioterapia. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Lipsker D. Médicaments topiques. In: Saurat J-H, Grosshans E, Laugier P,
Lachapelle J-M eds. Dermatologie et infections sexuellement transmissibles 4ed.
Paris: Masson; 2004 p.1019-34.
StroberBE, Washenik K, Shupak JL. Principles of Topical Therapy. In: Fitzpatrick
TB et al. Dermatology in General Medicine. The McGraw-Hill companies Inc;2004
p.2319-68.
Mason J, Manson AR and Cork MJ. Topical preparations for the treatment of
psoriasis: a systematic review. Br J Dermatol 2002;146:351-64.
Dubertret L. Le psoriasis de la clinique au traitement. Paris:MED’COM;2004 p.89-96.
Van de Kerkhof PCM. Textbook of Psoriasis. 2nd. Ed. Oxford: Blackwell Publishing
2003:127-47 e 170-85.
Reichrath J, Muller SM, Kerber A et al. Biologic effect of topical calcipotriol(MC
903) treatment in psoriatic skin J Am Acad Dermatol 1977;36:19-28.
Ramsay CA, Berth-Jones J, Brundin G et al. Long-term use of topical calcipotriol
in chronic plaque-type psoriasis. Dermatology 1994;189:260-4.
Ruzicka T, Lorenz B. Comparison of calcipotriol monotherapy and a combination
of calcipotriol and bethametasone valerate after 2 weeks’treatment with calcipotriol
28.08.06
09:20
Page 42
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
in the topical therapy of psoriasis vulgaris: a multicentre, double-bind,
randomised study. Br J Dermatol 1998:138:254-8.
Rizova E, Corroller M. Topical calcitriol – studies on local tolerance and systemic
safety. Br J Dermatol 2001;144 (Suppl 58):3-10.
Gerritsen MJP, Van de Kerkhof PCM, Langner A Long-term safety of topical
calcitriol 3μg/g ointment. Br J Dermatol 2001;144(Suppl 58):17-109.
Lamba S, Lebwohl M. Combination therapy with vitamin D analogues. Br J dermatol
2001;(Suppl 58):27-32.
Papp KA, Guenther L, Boyden B et al. Early onset of action and efficacy of a
combination of calcipotriene and bethametasone dipropionate in the treatment of
psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003;48:48-54
Van de Kerkhof PCM, Wasel N, Kragballe K, Cambazard F, Murray S. A
Two-Compound
Product
Containing
Calcipotriol
and
Bethametasone
Dipropionate Provides Rapid, Effective Treatment of Psoriasis vulgaris regardless
of Baseline Disease Severity. Dermatology 2005;210:294-9.
Lebwohl M, Ali S. Treatment of psoriasis. Part 1 topical therapy and phototherapy.
J Am Acad Dermatol 2001;45:487-98.
Ashton RE, Andre P, Lowe NJ, Whitefiel M. Anthralin, historical and current
perspectives. J Am Acad Dermatol 1983;9:173-192.
Van de Kerkhof PCM. Dithranol, after 75 years still going strong. Eur J Dermatol
1991;1:79-89.
Marks R, Path FRCP Cardiff FRCP. Pharmakokinetics and safety review of
tazarotene. J Am Acad Dermatol 1998;39:S134-8.
Lebwohl M, Poulin Y. Tazarotene in combination with topical corticosteroids. J Am
Acad Dermatol 1998;39:S139-43.
Koo JY. Tazarotene in combination with phototherapy. J Am Acad Dermatol
1998;39:S144-8.
Hecker D, Worsly J, Yueh G et al. Interactions between tazarotene and ultraviolet
light. J Am Acad Dermatol 1999;41:927-30.
Magliocco MA, Pandya K, Dombrowskiy V, Christiansen L, Wong Y, Gotlieb AB. A
randomized, double-bind vehicle-controlled, bilateral comparison trial of
bexarotene gel 1% versus vehicle gel incombination with narrowband UVB
phototherapy for moderate to severe psoriasis vulgaris. J Am Acad Dermatol
2006;54(1):115-8.
Schummer BP, Parker KL. Hormônio adrenocorticotrófico; esteróides adrenocorticais
e seus análogos sintéticos inibidores das sínteses e das ações dos hormônios
adrenocorticais. In: Gilman AG et al. As bases farmacológicas da terapêutica.
México: McGraw-Hill; 1996. p. 1082-101.
Sampaio SAP, Rivitti EA. Dermatologia São Paulo; Artes Médicas; 2001. p.1025-8.
Martins JEC, Paschoal LHC. Dermatologia Terapêutica. Rio de Janeiro: DiLivros:
2006. p. 254-5.
Costa AD, Machado S, Selores M. Corticosteróides tópicos considerações sobre
a sua aplicação na patologia cutânea. Revista Portuguesa de Clínica Geral 2005; 21:367-73.
Freedberg IM, Goldsmith LA, Katz S, Austern KF, Wolf K. Fitzpatrik’s Dermatology
28.08.06
09:20
Page 43
in General Medicine. 6th ed. New York: Mcgraw Hill; 2003.
27. Gribetz C, Ling M, Lebwohl M et al. Pimecrolimus cream 1% in the treatment of
intertriginous psoriasis: A double-blind randomized study. J Am Acad Dermatol
2004;51:731-8.
28. Van de Kerkoff P. Papulosquamous and eczematous dermatosis: psoriasis. In:
Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, editors. Dermatology. St Louis: Mosby; 2003. p.125-49.
29. Rappersberger K, Komar M et al. Pimecrolimus identifies a common genomic
anti-inflamatory profile, is clinically highly effective in psoriasis and is well tolerated.
The journal of investigative dermatology 2002; 119: 876-87.
30. Berman B et al. Topical immunomodulators: tacrolimus and pimecrolimus. In:
Bolognia J, Jorizzo JL, Rapini RP. editors. Dermatology. St. Louis: Mosby; 2003. p. 2045-7.
31. Berth-Jones J. Topical therapy: immunomodulators: tacrolimus and pimecrolimus.
In: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C. editors. Rook’s Textbook of
Dermatology. Massachusetts: Blackwell science; 2004. p. 75.32-4.
32. Griffiths CEM, Camp RDR, Barker JNWN: Psoriasis: topical corticosteroids. In:
Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C. editors. Rook’s Textbook of
Dermatology. Massachusetts: Blacwell science; 2004. p. 35.25-6.
33. Brazzini B, Pimpinelli N. New and established topical corticosteroids in dermatology:
clinical pharmacology and therapeutic use. Am J Clin Dermatol 2002; 3
34. Scheuer E, Warshaw E. Alergia a Corticosteroides: Actualización y Revisión de la
Epidemiologia, Características Clínicas y Reactividad Cruzada. American Journal
of Contact Dermatitis 2003;14(4):179-187
35. Gurgel A, Sodré CT, Addor F, Oliveira Filho J, Antonio JR, Criado PR.
Corticoterapia tópica: conhecendo detalhes. Programa de educação médica
continuada. São Paulo: Unimagem, 2005. CD-R.
28.08.06
09:20
Page 44
28.08.06
09:20
Page 45
ANEXO
5
Tratamento de áreas especiais
Lúcia Arruda 1
Colaboradora: Sylvia Ypiranga 2
Pontifícia Universidade Católica de Campinas
Declaração de Conflito de Interesses
1
participa de pesquisas patrocinadas pelos laboratórios Roche, Serono e Schering-Plough.
2
participa de pesquisas patrocinadas pelo laboratório Serono
1
Chefe do Serviço de Dermatologia do Hospital e Maternidade Celso Pierro – HMCP-PUC-Campinas
Coordenadora do ambulatório de Psoriase de HMCP-PUC-Campinas
Mestrado em dermatologia pela Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM-UNIFESP)
2
Médica assistente no do Serviço de Dermatologia do Hospital e Maternidade Celso Pierro –
HMCP-PUC-Campinas
Mestre em clínica médica- área de atuação dermatologia, pela UNICAMP
Tratamento de áreas especiais | 45
28.08.06
09:20
Page 46
Introdução
As regiões palmo-plantares, as unhas e o
couro cabeludo, quando acometidos pela
psoríase, apresentam uma característica em
comum – a dificuldade terapêutica, com alto
índice de recidiva. Com base neste fato, a
sua abordagem deve ser especial.
Psoríase no couro cabeludo
Segundo a “National Psoriasis Foudation”,
o envolvimento do couro cabeludo ocorre em
cerca de 80% dos portadores de psoriase.1
Este dado é corroborado por outros autores2
e representa, portanto, uma das manifestações mais comuns em todas as formas da
doença. Além disso, o seu impacto sobre a
qualidade de vida é muito importante. Seja
pela dificuldade em se utilizar roupas escuras, que salientam a descamação, seja pelo
prurido, perda de cabelos, ou ainda pela
extensão da doença para áreas próximas e
evidentes, como face e pescoço, intensificando a estigmatização.
As lesões tipicamente descritas são as
placas eritêmato-escamosas, de aparência
prateada e brilhante, bem delimitadas, com
base eritematosa, avançando, além dos limites do couro cabeludo, para o rosto, pescoço
e região retro-auricular.
O prurido e a perda de cabelos são sintomas referidos por alguns pacientes e descritos por alguns autores. Porém não há uniformidade na literatura, quanto a estes dados.
Alguns autores não relacionam a psoríase a
queda de cabelo, enquanto outros atribuem a
ela tanto o eflúvio telógeno, como a alopecia
cicatricial.2-5
Quando cursa acompanhando outras
localizações e formas típicas, a psoríase do
couro cabeludo é facilmente diagnosticada.
Entretanto, quando ocorre de maneira isolada, deve ser diferenciada de uma série de
outras entidades, em especial a caspa e dermatite seborréica.
46 |Tratamento de áreas especiais
A maioria dos casos de psoríase do couro
cabeludo pode ser tratada de maneira tópica,
ainda que se note alta recidiva.6-9
Xampus de coaltar e piritionato de zinco.
Ainda que, na pratica clínica, os resultados
sejam satisfatórios a bons, não existem na
literatura estudos clínicos controlados que
suportem esta afirmativa. De qualquer forma,
do ponto de vista de adesão, o xampu, com
piritionato de zinco é mais tolerado do que o
de coaltar.10
Ácido salicílico – pode ser utilizado em
concentrações entre 2 e 15%, com fins queratolíticos. É interessante ressaltar que lesões
muito queratósicas absorvem muito pouco
do ativo de qualquer medicação tópica que
venha a ser utilizada. Portanto, o uso de queratolíticos, como o ácido salicílico, além de
diminuir a espessura das lesões per se,
potencializa o uso de outras medicações,
como os corticosteroides tópicos e derivados
de vitamina D3.
Coaltar – com ação antiinflamatória e antiproliferativa, esta droga é muito útil em especial naqueles casos que cursam com muito
prurido. É uma medicação consagrada pelo
uso, mas com poucos estudos controlados
disponíveis na literatura.
Antifúngicos – Alguns autores preconizam
o uso de antifúngicos, mas com informações
contraditórias na literatura, em relação à
melhora terapêutica.11 A exemplo do que
acontece na dermatite seborréica, parece
haver a participação de leveduras, exacerbando o quadro clínico ou permitindo uma
possível resistência a outros tratamentos tópicos no couro cabeludo. Ainda que a
Malassezia spp não participe diretamente na
etiopatogenia da psoríase do couro cabeludo, parece haver diminuição da irritação
local, secundária ao uso de calcipotriol, quando, se faz um tratamento com antifúngico,
como o itraconazol, paralelamente, visando a
sua diminuição populacional.12
28.08.06
09:20
Page 47
Corticosteróides – Os corticosteróides tópicos, através da imunomodulação local e ação
antiinflamatória, inibem a proliferação epidérmica. Em veículos cremosos ou loções, esta
classe de medicação apresenta resultados
terapêuticos rápidos, em 3 a 4 semanas.
Preparações de alta potência, como loção de
dipropionato de betametasona e solução de
propionato de clobetasol são tradicionalmente eficazes no tratamento da psoríase do
couro cabeludo, representando uma das primeiras opções de tratamento nas formas
moderadas e graves. Formulação com corticosteróide de menor potência, como acetonido de fluocinolona 0,01%, em óleo apresenta
também boa eficácia, favorecida pelo veículo
em questão.13 A exemplo do calcipotriol em
solução capilar, no nosso país não dispomos
ainda do propionato de clobetasol 0,05% em
xampu.14-16 Entretanto, a literatura compara
estas duas formas terapêuticas, ambas eficazes no tratamento da psoríase do couro
cabeludo. Nestes ensaios comparativos,
parece haver pequena superioridade do clobetasol xampu sobre o calcipotriol em solução capilar, no que se refere à eficiência e
efeitos adversos.17 O spray de piritionato de
zinco a 0,05% não potencializa o efeito do
propionato de clobetasol 0,05% tópico.18
Algumas outras associações parecem ser
benéficas, como com o ácido salicílico entre
5 e 15%, nas lesões mais queratósicas; com
o coaltar naquelas pruriginosas; e oclusão,
caso seja necessário potencializar seus efeitos. Por se tratar do couro cabeludo, suas
características específicas permitem maior
absorção sistêmica da medicação, portanto,
deve-se ponderar a limitação do tempo de
seu uso para o menor possível.
Análogos da vitamina D3 – Esta classe de
medicação tem ação antiinflamatória tão boa
quanto os corticosteróides, sem o inconveniente dos efeitos locais atrofodérmicos destes.19,20 Entre as formas de calcipotriol e calci-
triol, este parece ser menos irritativo localmente. Devem ser usados por cerca de oito
semanas para bom efeito terapêutico, podendo associar-se a corticoides tópicos, a fim de
potencializar o efeito terapêutico e diminuir os
adversos.21-23 Apesar de não ser disponível a
apresentação em solução tópica capilar em
nosso país, existe na literatura alguns relatos
de ensaios clínicos do uso de calcipotriol no
couro cabeludo, com bons resultados, quando comparados a outras medicações tópicas, como xampu de coaltar e ácido salicílico.24 Neste estudo, ainda que tenham verificado maior freqüência de efeitos colaterais com
o uso do calcipotriol, os autores descrevem
maior facilidade para alcançar o controle clínico, com manutenção mais duradoura.
Quando comparada à loção de betametasona, em ensaio comparativo duplo-cego, randomizado, esta formulação mostrou-se com
desempenho inferior.25
Os casos de difícil controle, altamente
recidivantes e graves, ao considerar-se o
impacto na qualidade de vida, podem e
devem ser tratados sistemicamente, com
Metotrexato, Acitretina ou mesmo Ciclosporina, uma vez que a fototerapia costuma
ser pouco eficaz nesses casos.
Psoríase nas unhas
A psoriase pode envolver as unhas em
até 90% dos casos, correspondendo a um
grande estigma da doença, interferindo nas
relações sociais e atividades de trabalho,
podendo ainda cursar com dor local.
O manejo da psoriase ungueal é difícil,
evoluindo com vários episódios recidivantes,
na maioria das vezes subintrantes, sem que
se experimente a cura completa das lesões.
Uma das principais características da
doença é a onicólise. Um cuidado inicial que
o paciente deve seguir é de evitar traumatismos, bem como manter a unha curta, seca e
limpa, diminuindo assim os estímulos que
Tratamento de áreas especiais| 47
28.08.06
09:20
Page 48
possam intensificar este descolamento
ungueal.26 Como a onicólise, a hiperqueratose subungueal representa alterações do leito
ungueal.
Além destas, a presença de pitting
ungueal e irregularidades no relevo da lâmina
são importantes e estas representam lesão
da matriz, que pode se acompanhar de paroníquia.
A depender do grau de intensidade da
doença, seu impacto na qualidade de vida e a
associação com outras formas de psoríase, o
tratamento tópico pode ser uma opção ou ser
feita a escolha por um tratamento sistêmico.
Corticosteroides
Tópicos: Considerando-se que a paroníquia anteceda a alteração ungueal, estes têm
sido utilizados na tentativa de inibir o processo. Ainda que seja uma prática habitual na clínica, não existem dados na literatura que corroborem esta teoria. A potência deve ser alta,
sem oclusão e por um tempo inferior a 3
meses, a fim de se prevenir atrofia cutânea.
Em esmalte: Favorecido pelo tipo de veículo, os efeitos terapêuticos do propionato de
clobetasol a 8% em esmalte mostram-se
bonsxxvii. Esta é também uma forma de apresentação não disponível comercialmente em
nosso meio.
Intralesional – usa-se o acetonido de triancinolona a 2,5 a 10%, lateralmente na falange
distal, numa área correspondente à região
acometida do leito ungueal. É um procedimento doloroso e deve ser feito sob anestesia troncular. As alterações de leito ungueal
respondem melhor do que as de matriz,
ainda que neste local sejam administradas
doses maiores.
Análogos da vitamina D3 – apesar de existirem poucos relatos de ensaios na literatura,
apenas os efeitos sobre as características de
hiperqueratose subungueal respondem à
terapêutica, ainda assim, de maneira seme-
48 | Tratamento de áreas especiais
lhante à combinação de propionato de betametasona e ácido salicílico, porém sem os
efeitos colaterais da corticoideterapia.28
5 fluoruracil 1% - Existem relatos contraditórios na literatura quanto ao seu uso. Ele é
indicado em especial nos casos com alterações de matriz e, em especial na presença de
pústulas, com bons resultados na acrodermatite contínua de Hallopeau. 29,30 Quando a
onicólise está presente, nota-se acentuação
da mesma. Existem ainda relatos de estudos
que atribuem efeito semelhante ao placebo.31
Creme de uréia a 20% - representa uma
boa arma no arsenal da terapêutica dermatológica, em especial nos casos de pitting e
espessamento da lâmina ungueal.
PUVA – ainda que os resultados obtidos
sejam lentos, mas bons, a fototerapia pode
ser feita com psoraleno preparado em esmalte. Piores resultados são observados quando
se trata os pittings ungueais e a onicólise.32,33
Acitretina – Na dose de 0,52 mg/kg/dia,
produz resultados satisfatórios, em especial
nos casos mais queratóticos e pustulosos.34
Ciclosporina – é empregada nos casos
mais agressivos e, na dose de 3 a 5
mg/kg/diam por via oral. Seus resultados
podem ser comparados aos da acitretina.35
As associações com tratamentos tópicos, por
exemplo com calcipotriol, oferecem bons
resultados, potencializando os efeitos.36
Existe ainda, na literatura, relato de ensaio clínico com a ciclosporina oral, mas diluída a
70% em óleo, com bons resultados.37
Metotrexato – A exemplo da acitretina, tem
boa indicação nas lesões pustulosas. É,
entretanto, menos eficiente do que o retinóide.
Os cuidados a serem adotados em relação ao uso de terapêutica tópica devem
seguir as recomendações já discutidas.
Psoríase Palmo-plantar
São descritas cinco formas clínicas:38
Queratodermia palmo plantar difusa
28.08.06
09:20
Page 49
Trata-se de queratodermia difusa, com
base eritematosa, especialmente nas bordas,
que são bem delimitadas. Nos dedos a hiperqueratose costuma ser predominante, acompanhada de fissuras.
O achado anátomo-patologico mais marcante é a hiperqueratose, podendo cursar
com paraqueratose, porém esta característica nem sempre se faz constante. A acantose
também pode estar presente. Os microabscesso, quando presentes, são raros.
O diagnostico diferencial se faz com
diversos quadros hiperqueratóticos palmoplantares:
Eczema hiperqueratótico e fissurado
Dermatofitose
Farmacodermia (em especial por betabloqueadores)
Queratodermia palmo-plantar da
Síndrome de Reiter
Queratodermia marginada fissurada
(queratodermia climatérica de Hax-Hansen
Pitiríase rubra pilar (principalmente na
forma circunscrita juvenil tipo IV)
Queratodermias palmo-plantares hereditárias (em especial, a doença de PapillonLefévre)
Líquen plano
Acroqueratose psoriasiforme de Bazex
Sífilis secundária
Psoriase puntata
Nesta forma clínica, a psoríase palmo-plantar se apresenta com pápulas hiperqueratóticas múltipas, com desprendimento de material
córneo e depressão centrais, localizadas principalmente nas regiões tenar e hipotenar.
O diagnóstico diferencial deve ser feito
com o sinal de Vidal e Jacquet da Síndrome de
Reiter, líquen verrucoso e verrugas plantares.
Psoriase pustulosa palmo plantar
É uma forma localizada de psoríase pustulosa, com pústulas localizadas especial-
mente nas eminências tênares e com predileção pelo cavo plantar.
Estas pústulas, inicialmente isoladas, tendem a confluir sobre uma base eritematosa,
formando placas eritemato-descamativas,
que se localizam nas palmas, plantas e faces
laterais dos dedos das mãos e pés.
A dor pode ser um sintoma associado.
A acrodermatite continua de Hallopeau é
forma localizada de psoriase pustulosa na
extremidade de um dedo.
O diagnóstico de psoríase pustulosa é
feito pela apresentação clínica e pelo exame
anátomo-patológico típico, caracterizado por
pústula espongiforme multiloculada, com
poucos comemorativos típicos de psoríase
na topografia das pústulas.
O diagnóstico diferencial deve incluir:
Pustulose palmo-plantar
Disidrose palmo-plantar
Dermatite de contato
Dermatofitose da região plantar
(tinea pedis)
Psoriase palmo plantar em placas eritematoescamosas
Nada mais são do que manifestação, nas
regiões palmo plantares, da psoríase vulgar.
Pulpite
A psoríase pode se manifestar com pulpite e, se esta for a única forma de apresentação da doença, na ausência de antecedentes
familiares e pessoais, o diagnóstico diferencial deve excluir a dermatite de contato e a
dermatite atópica, em especial.
Considerando-se as suas apresentações,
o tratamento das regiões palmo plantares
pode ser feito como se segue:39,40
Ácido salicílico – na concentração de 2 a
10%, num veículo oleoso, tem ação queratolítica, sendo uma boa opção nos casos de
queratose palmo-plantar
28.08.06
09:20
Page 50
Corticosteróides – tópicos, de classe I e II
são efetivos, pela sua ação antiinflamatória.
Podem ser potencializados se forem associados a queratolíticos ou se forem ocluídos.
Análogos da vitamina D3 – são tão efetivos
quanto os corticosteróides tópicos, sem seus
efeitos colaterais, porém com a possibilidade
de irritação local que é mais evidente com o
calcipotriol do que com o calcitriol.41
PUVA – bem indicada naqueles casos
mais hiperqueratóticos, pode ser feita de
forma local, com a administração do psoraleno por via oral ou tópica.42
Acitretina – indicada nas formas pustulosas, na dose inical de 25 a 50mg por dia,
podendo chegar a 50 a 75 mg por dia. Para
os casos mais resistentes, pode-se associar
a PUVA terapia, com bons resultados.
Metotrexato – medicação sistêmica, indicada nos casos que não respondem aos
demais tratamentos ou quando se associa
quadro pustuloso generalizado.
Ciclosporina – indicada também para os
casos de maior dificuldade terapêutica, em
especial quando da impossibilidade de se utilizar o metotrexato. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Feldman SR, Koo JYM, Lebwohl MG, Menter A, Van Voorhees A. The Psoriasis and psoriatic arthritis pocket guide: treatment algorithms and management options. National Psoriasis
Foundation 2nd ed. 2005.
Kerkhof PCM van de, Franssen EJ. Psoriasis of the scalp – diagnosis and management. Am
J Clin Dermatol 2001; 2: 159-65.
Schuster S. Psoriatic alopecia. Br J Dermatol 1992; 127: 73-7.
Kerkhorf PCM van de, Chang A. Scarring alopecia and psoriasis. Br J Dermatol 1992; 126: 524-5.
Schoorl WJ, Baar HJ, Kerkhorf PCM van de. The hair root pattern in psoriasis of the scalp.
Acta Derm Venereol 1992; 72: 141-2.
Lebwohl M, Ali S. J Am Acad Dermatol 2001; 45:487-98
Mason J, Mason AR, Cork MJ. Br J Dermatol 2002; 146:351-64
Kerkhof PCM, Kragballe K. JEAVD 2005; 19:495-99
Gottlieb AB. Therapeutic options in the treatment of psoriasis and atopic dermatitis. J Am
Acad Dermatol 2005; 53:S3-16
Thami GP, Sarkar R. Coal tar: past, present and future. Clin Dermatol 2002; 27:99-103
Jury CS, Hugh McL, Shankland GS et al. A randomized, placebo-controlled trial of oral
itraconazole in scalp psoriasis. J Dermatol Treat 2000; 11:85-9
Faergemann J Diehl U, Bergfelt L et al. Scalp psoriasis: synergy between the Malassezia
yeasts and skin irritation due to calcipotriol. Acta dermatovenereologica 2003; 83:438-41
Pauporte M, Maibach H, Lowe N et al. Fluocinolone acetonide topical oil for scalp psoriasis.
J Dermatol Tret 2004;15:360-4.
Jarrat M, Breneman D, Gottlieb AB, Poulin Y, Liu Y, Foley V. Clobetasol propionate shampoo
0,05%: a new option to treat patients with moderate to severe scalp psoriasis. JDD 2004; 3:36-73
Melian EB, Spencer CM, Jarvis B. Clobetasol propionate foam 0,05%. Am J Clin Dermatol
2001;2:89-92
28.08.06
09:20
Page 51
16. Lebwohl M, Krupnick A. Clobetasol propionate foam 0,05% - a viewpoint. Am J Clin Dermatol
2001; 2:93
17. Reygane P, Mrowietz U, Decroix J et al. Clobetasol propionate shampoo 0,05% and calcipotriol solution 0,005%: a randomized comparison of efficacy and safety in subjects with scalp
psoriasis. J Dermatol Treatm 2005; 16:31-6.
18. Housman TS, Keil KA, Mellen BG, McCarty MA, Fleischer AB, Feldaman SR. The use of
0,25% zinc pyrithione spray does not enhance the efficacy of clobetasol propionate 0,05%
foam in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003; 49: 79-82.
19. Scott LJ, Dunn CJ, Goa KL. Calcipotriol ointment: a review of its use in the management of
psoriasis. Am J Clin Dermatol 2001;2:95-120
20. Thiers B. The use of topical calcipotriene/calcipotriol in conditions other than plaque-type
psoriasis. J Am Acad Dermatol 1997; 37:S69-71
21. Ortonne JP, Humbert P, Nicolas JF et al. Intra-individual comparision of the cutaneous safety
and efficacy of calcitriol 3μg/g ointment and calcipotriol 50μg/g ointment on chronic plaque
psoriasis localized in facial, hairline, retroauricular or flexural areas
22. Koo J. Vitamin D and scalp psoriasis. Cutis 2002; 70suppl5:21-4
23. Fenton C, Plosker GL. Calcipotriol/betamethasone dipropionate: a review of its use in the
treatment of psoriasis vulgaris. Am J Clin Dermatol 2004;5:463-78
24 Klaber MR, McKinnon C. Calcipotriol (Dovonex TM) scalp solution in the treatment of scal
psoriasis: comparative efficacy with coaltar 1% coconut oil/0,5% salicylic acid (Capasal TM)
shampoo and long-term experience. J Dermatol Treat 2000;11: 21-8
25. Klaber MR, Hutchinson PE, Pedvisleftick A et al. Comparative effects of calcipotriol solution
(50Tg/ml) in the treatment of scalp psoriasis. Br J Dermatol 1994;131:678-83
26. Berker D. Management of nail psoriasis. Clin Exp Dermatol 2000; 25:357
27. Baran R, Tosti A. Topical treatment of nail psoriasis with a new corticoid-containing nail
lacquer formulation. J Dermatol Treat 1999. 10:201-4.
28. Tosti A, Piraccini BM, Cameli N et al. Calcipotriol in nail psoriasis: a controlled double blind
comparision with betamethasone diropionato de betametasona. Br J Dermatol 1998; 138: 655-9
29. Frederiksson T. Topically applied fluoracil in the treatment of psoriatic nails. Arch Dermatol
1974; 110:735
30. Tsuji T, Nishimura M. Topically administered fluoracil in acrodermatitis continua of Hallopeau.
Arch Dermatol 1991;127: 27-8
31. Jong EM, Menke HE, Praag MC, Kerkhof PC. Dystrophic psoriatic fingernails treated with 1%
5-fluorouracil in anail penetration-enhancing vehicle: a double blind study. Dermatology
1999; 199:313-8
32. Marks JL, Scher RK. Response of psoriatic nails to oral photochemotherapy. Arch Dermatol
1980; 116: 1023-4
33. Handfield-Jones SE, Boyle J, Harman RRM. Local PUVA treatment for nail psoriasis (letter).
Br J Dermatol 1987; 116:280
34. Baran R. Retinoids and the nails. J Dermatol Treat 1990; 1:151:429
35. Mahrle G, Schulze HJ, Farber L, Weidinger G, Steifleder GK. Low dose sort term cyclosporine
versus etretinate in psoriasis: improvement of skin, nail and joint involvement. J Am Acad
Dermatol 1995; 32:78-88
36. Feliciani C, Zampetti A, Forleo P et al. Nail psoriasis: combined therapy with systemic
28.08.06
09:20
Page 52
cyclosporin and topical calcipotriol. J Cut Med Surg 2004; 8:122-5
37. Cannavo SP, Guarnieri F, Vaccaro M, Borgia F, Guarnieri B. Treatment of psoriatic nails with
topical cyclosporine: a prospective, randomized controlled trial. Dermatology 2003; 206:153-6
38. Derencourt C, Landuyt H, Laurent R. Le psoriasis palmo-plantaire: diagnostic et stratégie
thérapeutique. Ann Dermatol Venereol 1998; 125:220-5
39. Marsland AM, Chalmers RJG, Hollis S, Leonardi-Bee J, Griffiths CEM. Interventions for
chronic palmoplantar pustulosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2006.
Oxford: Update Software.
40. Farber EM, Nall L. Nonpustular palmoplantar psoriasis. Cutis 1992; 50:407-10
41. Patrizi A, Bardazzi F, Neri I, Fanti A. Psoriasiform acral dermatitis: a peculiar clincal presentation of psoriasis in children. Ped Dermatol 1999; 16:439-43
42. Coleman WR, Lowe NJ, David M, Halder RM. Palmoplantar psoriasis: experience with 8methoxiypsoralen soaks plus ultraviolet A with the use of a high-output metal halide device.
J Am Acad Dermatol 1989; 20:1078-82
28.08.06
09:20
Page 53
ANEXO
6
Ida Duarte 1
Colaboradores:
Roberta Buense Bedrikow 2
Clarice Kobata 3
Santa Casa de Misericórdia de São Paulo
1 Professora Adjunta da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Responsável pelo Setor de Alergia e Fototerapia Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Mestrado pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Doutorado pela Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
2 Médica assistente da Clínica de Dermatologia da Santa Casa de São Paulo
Mestranda do Curso de Pós-Graduação da FMUSP
3 Médica assistente da Clínica de Dermatologia da Santa Casa de São Paulo
Fotototerapia na Psoríase| 53
28.08.06
09:20
Page 54
A Fototerapia está classificada de acordo
com o tipo de irradiação utilizada (UVA ou
UVB), variável de acordo com os comprimentos de onda.
Trata-se de uma opção terapêutica utilizada
de modo isolado ou associada a vários outros
medicamentos sistêmicos como os retinóides,
o metotrexato, a ciclosporina, com o objetivo
de se obter controle rápido das dermatoses
com doses menores de medicamentos.
A Fototerapia deve ser realizada com
alguns cuidados e com acompanhamento
criterioso para que se tenha a resposta terapêutica efetiva e não apresente efeitos indesejados que eventualmente possam ocorrer.
A psoríase é uma das principais indicações da fototerapia. Todos os tipos de psoríase podem ser tratados com essa metodologia. O mecanismo de ação da fototerapia se
faz através da atividade antiproliferativa,
antiinflamatória e imunossupressora.
Fototerapia sistêmica com PUVA
A fotoquimioterapia sistêmica (PUVA sistêmico) é a fototerapia mais efetiva para o tratamento da psoríase. É indicado inclusive em
casos de acometimento extenso da dermatose ou, em indivíduos com lesões espessas e
com pele tipo III ou mais, segundo a classificação de Fitzpatrick.
O tratamento com PUVA é realizado através
da associação de um psoralênico e a irradiação
de UVA originária de lâmpadas que emitem
comprimentos de ondas entre 320 a 400 nm.
Psoralênicos é o termo usado genericamente para se descrever compostos chamados furocumarínicos, encontrados em plantas. São substâncias que quando estimuladas pelo UV ligam-se às bases pirimidínicas
do DNA celular, iniciando as reações fotoquímicas na pele. Os psoralênicos mais utilizados na dermatologia são: 8-Methoxypsoralen
(8-MOP, methoxalen), 5-methoxypsoralen (5MOP, bergapten) e o 4, 5,8-trimethoxypsora-
54 | Fotototerapia na Psoríase
len (4,5,8TMP, trioxalem).
Os psoralênicos orais são metabolizados
no fígado, com concentração sanguínea
máxima entre uma e três horas. Drogas que
ativam as enzimas do citocromo P-450 aceleram e aumentam o seu metabolismo. A eliminação é renal e ocorre entre 12-24 hs.
O 8-MOP e o 4,5,8 TMP podem ser usados tanto na forma sistêmica como na forma
tópica, enquanto o 5-MOP apenas na forma
sistêmica.
O 8 -MOP geralmente é usado na dose de
0,4mg/kg de peso, 90 minutos antes da fototerapia quando estiver na forma liquida ou 2 a 3
horas antes se estiver na forma cristalina, e na
dose de 0,6mg/kg de peso 2 horas antes da
fototerapia, quando na forma de comprimidos.
Para o PUVA sistêmico, a dose inicial de
UVA normalmente é baseada na cor da pele
do paciente e da doença que vai ser tratada,
e geralmente inicia-se com 0,5 a 1 J/cm2
(tabela 1).
Sabe-se que o eritema pós PUVA pode
ocorrer após 48 a 72 horas após a sessão, e
por isso o esquema do tratamento pode ser
feito duas a três vezes por semana.
O aumento da dose da luz irradiada é
determinado pela intensidade do eritema provocado na sessão anterior, e o seu máximo
também varia de acordo com o tipo de pele e
da doença (tabela 2).
PUVA tópico
O PUVA tópico de rotina é realizado com
a associação do Trioxalem com a luz UVA,
aplicado na pele, meia hora antes da realização da fototerapia. A dose varia de 0,1% em
locais onde a pele é mais fina até 1%, como
nas regiões plantares, sendo manipulado em
loções cremosas ou alcoólicas.
Com relação ao PUVA tópico, a dose inicial
da UVA é de 0,12 a 0,5 J/cm2, aumentando
0,12-0,25J a cada sessão de acordo com a
intensidade do eritema e o local de aplicação.
28.08.06
09:20
Page 55
Tabela 1- Tipos de pele / dose inicial de UVA para PUVA sistêmico
Tipo de Pele
Características
Radiação inicial
(Joules/cm2)
I
II
III
IV
V
VI
Sempre se queima, nunca se bronzeia.
Sempre se queima, algumas vezes se bronzeia.
Algumas vezes se queima, sempre se bronzeia.
Nunca se queima, sempre se bronzeia.
Moderadamente pigmentada
Negra
0,5 J/cm2
1,0 J/cm2
1,5 J/cm2
2,0 J/cm2
2,5 J/cm2
3,0 J/cm2
Fonte: Morison WL. PUVA Photochemotherapy. In: Lim HW, Soter NA. Eds. Marcel Dekker,
Inc. 1ª ed. New York 1993.
A fotoquimioterapia tópica (PUVA tópico)
é indicada em quadros localizados, como por
exemplo, a psoríase palmo-plantar ou o acometimento do couro cabeludo.
PUVA imersão ou “bath PUVA”
Esta modalidade de terapia foi idealizada
para ser indicada nos casos em que há indicação de PUVA sistêmico, com o intuito de
diminuir a dose de exposição à UVA. É particularmente útil nos pacientes que tomam
outras medicações sistêmicas. ou com intolerância aos psoralênicos. Os efeitos colaterais
oculares e no trato gastrointestinal são minimiTabela 2- Aumento da radiação
UVA de acordo com
o grau de eritema
Grau de eritema
Conduta
0 (sem eritema)
1 (mínimo eritema)
2 (intenso eritema)
3 (eritema e edema)
4 (eritema, edema e bolhas).
Aplicar
Aplicar
Não aplicar
Não aplicar
Não aplicar
Fonte: Zanolli MD, Felmam SR, Clark AR, Fleicher
Jr AB. Phototherapy Treatment
Protocols. Eds. The Parthenon Publishing Group. 1ª
ed. New York , USA
zados, pois não ocorre fotossensibilização
sistêmica. A concentração do psoralênico na
pele é maior que no PUVA sistêmico, proporcionando menor exposição a RUV. Utiliza-se o
8-MOP diluído em água morna, imergindo o
local a ser tratado durante 15 a 20 minutos
antes da irradiação UVA. A concentração de
8-MOP corresponde a 1mg/l, obtidos a partir
de uma diluição de 20ml de 8-MOP a 0,5% em
álcool a 96° em 100 litros de água. Pode-se
também usar o trioxalem (4,5,8 TMP), porém
em doses maiores .
A dose de UVA é a mesma para PUVA
tópico, iniciando-se com 0,12 a 0,5 J/cm2.
Fototerapia com UVB
Em indivíduos de pele clara, apresentando lesões com placas finas de psoríase ou
naqueles com contra-indicação para PUVA,
pode ser utilizada a radiação UVB para o tratamento.
As lâmpadas de UVB emitem ondas de
290 a 320 nm de comprimento. Existem dois
tipos de lâmpadas UVB, sendo uma de largo
espectro, e a outra que emite ondas de 311 a
312 nm de comprimento, denominada UVB
de banda estreita (“narrow band”), superior a
UVB convencional na remissão da doença.
A dose eritematosas mínima (DEM) do
paciente deve ser estabelecida inicialmente
28.08.06
09:20
Page 56
ao tratamento. (DEM = é a mínima energia
necessária para produzir uma resposta eritematosas uniforme até 24 horas). Inicia-se o
tratamento do paciente com 75 a 90% dessa
dose e isso varia de acordo com o fototipo do
paciente (tabela 3). O eritema pós UVB aparece após 12 horas da sessão. Aumenta-se
gradativamente a dose para minimizar as reações de queimadura pelo UV (tabela 4).
Existem vários protocolos de tratamento
com UVB, podendo variar de três a cinco vezes
por semana. Normalmente dois a três meses
de tratamento são necessárias até que se
alcance uma resposta significativa. Manutenção de uma a duas vezes por mês pode ajudar na remissão prolongada do quadro.
A radiação UVB “narrow-band” é considerada por vários autores primeira escolha para
o tratamento da psoríase gotada ou de placas finas, em pacientes de pele clara. Segura
e efetiva apresenta, nestes casos, resultados
comparáveis ao PUVA sistêmico.
nos dados referentes aos adultos.
Assim, deve-se sempre considerar os riscos e os benefícios da fototerapia em crianças, com orientações adequadas aos pais e
às crianças.
Ambientes de fototerapia adaptados às
crianças permite uma adaptação mais fácil a
esta modalidade terapêutica.
PUVA - Devido à dificuldade em manter a
proteção ocular de crianças por longo período do dia, necessária pela ação do psoralênico, a PUVA terapia tem indicação restrita,
principalmente em menores de 10 anos.
UVB de banda estreita (311nm) - A fototerapia com UVB de banda estreita é a melhor
opção de fototerapia em crianças para tratamento da psoríase.
Crianças que se submeteram a tratamento com fototerapia devem ser sempre acompanhadas pelo dermatologista principalmente quando realizaram mais de 300 sessões de
UVB ou 150-200 sessões de PUVA.
Fototerapia em crianças
Fototerapia em combinação com outros
tratamentos
Tratamentos combinados podem ser utilizados em casos de difícil manejo, como por
exemplo, em formas eritrodérmicas, ou qua-
Não existe nenhum trabalho demonstrando os riscos da fototerapia especificamente
em crianças. Os dados em que se fundamentam as indicações em crianças são baseados
Tabela 3- Dose inicial de irradiação com UVB
Tipo
de Pele
I
II
III
IV
V
VI
mJ/cm2
20 - 30
25 - 35
30 - 50
45 - 60
60 - 100
100 - 200
75% da dose
(mJ/cm2)
19
23
31
37
50
107
Fonte: Morison WL. PUVA Photochemotherapy. In:
Lim HW, Soter NA. Eds. Marcel Dekker,
Inc. 1ª ed. New York 1993
Tabela 4 - Aumento de radiação
UVB de acordo com o grau de
eritema
Grau de eritema
Aumento da dose
0 (sem eritema)
1 (mínimo eritema)
2 (intenso eritema)
3 (eritema e edema)
4 (eritema, edema e bolhas).
20%
10%
Não aplicar
Não aplicar
Não aplicar
Fonte: Zanolli MD, Felmam SR, Clark AR, Fleicher
Jr AB. Phototherapy Treatment
Protocols. Eds. The Parthenon Publishing Group.
1ª ed. New York , USA
28.08.06
09:20
Page 57
dros que não respondem bem à fototerapia
apenas. São associados medicamentos ao
tratamento fototerápico com o objetivo de
aumentar a eficácia, diminuir o tempo de tratamento e os efeitos colaterais das terapêuticas
adotadas isoladamente. A finalidade dessa
combinação é expor o paciente ao menor
tempo possível tanto à droga, quanto à radiação ultravioleta. Assim que inicia o controle da
dermatose, a dose da medicação é reduzida
progressivamente, mantendo-se a fototerapia
como manutenção. A combinação mais
potente para o tratamento da psoríase é o RePUVA – Retinóides sistêmicos (etretinato ou
acitretin) com PUVA. A dose é de 0,5 a 1,0
mg/kg/dia durante duas a três semanas.
Associa-se PUVA até o clareamento das
lesões, quando se inicia a redução da dose do
retinóide. Essa combinação promove a regressão rápida da dermatose, e segundo alguns
autores diminui o potencial carcinogênico do
PUVA. Outras combinações podem ser utilizadas como a fototerapia associada ao metotrexato, ou a ciclosporina. Algumas desvantagens desses métodos seriam o sinergismo em
relação à imunossupressão, risco de indução
de câncer cutâneo e a fotossensibilidade.
As combinações de medicamentos tópicos com PUVA auxiliam na diminuição do
tempo total de tratamento. Podem ser utilizados antralina, derivados do coaltar, derivados
da vitamina D (calcipotriol, calcitriol), retinóides e corticoesteróides. O uso de radiação
UVB associado aos corticosteróides tópicos
mostra diminuição do tempo de remissão da
doença.
Pode-se também associar ceratolíticos
em áreas com hiperceratose, como por
exemplo, região palmo-plantar, com a finalidade de melhorar a penetração da luz.
A radiação UVB associada ao coaltar
representa o método de Goeckerman, já
conhecido, assim como o método de Ingram
que associa UVB com antralina.
UVB “narrow-band” pode ser associado a
outras terapias sistêmicas como retinóides,
antralina e calcipotriol. Associado aos retinóides sistêmicos, pode reduzir o potencial carcinogênico do UVB por diminuir a dose total
final de UV. Associação Ditranol e fototerapia
também é descrita para tratamento da psoríase, obtendo-se período maior de remissão da
doença. Coaltar associado à fototerapia é
conhecido desde Goerckerman, mas quando
comparado a monoterapia não parece ser tão
mais efetivo. A eficácia do tratamento com o
uso de corticóides tópicos com UVB parece
não ser diferente quando se usa um emoliente com UVB. Umectantes utilizados antes da
exposição ao UVB podem diminuir a quantidade de luz que penetra na pele, prejudicando a eficácia do tratamento.
Exames Complementares e Contra-indicações
da Fototerapia
Sugere-se, para iniciar o tratamento com
PUVA, solicitar alguns exames como TGO,
TGP, Fosfatase alcalina, GamaGT, Uréia e
Creatinina, FAN e Beta HCG, além de uma
avaliação oftalmológica, para que se possa
fazer o tratamento com segurança.
A fototerapia está contra-indicada nos
pacientes com:
Xeroderma Pigmentoso
Albinismo
Dermatoses fotossensíveis, como
Lupus Eritematoso.
Pênfigo e Penfigóide Bolhoso.
Em pacientes com antecedentes pessoais e/ou familiares de câncer da pele (melanoma e não-melanoma). Deve-se também ter
cuidado naqueles que já realizaram tratamentos anteriores com imunossupressores, pois
é sabido que, nestes casos, tais medicamentos potencializam os efeitos carcinogênicos
da fototerapia.
Uso prévio de arsênico ou exposição à
radiação ionizante.
28.08.06
09:20
Page 58
História prévia de intensa exposição solar
Antecedentes pessoais de catarata ou
afaquia
Alterações hepáticas ou renais.
Pacientes com marca-passo. Esta contra-indicação está relacionada em vários artigos, mas não se tem uma explicação para tal.
Em mulheres grávidas, o método PUVA
está contra-indicado devido aos possíveis
efeitos teratogênicos do psoralênico (Categoria C).
Em crianças, permite-se a utilização de
PUVA somente em situações especiais.
Efeitos Colaterais
Os efeitos colaterais são divididos em
agudos e crônicos. Os sintomas agudos
podem estar relacionados aos psoralênicos
ou à própria luz ultravioleta.
Sintomas agudos:
Sintomas gastrintestinais como náuseas
(o que pode ser melhorado com a ingestão
de alimentos antes da medicação), cefaléia,
tontura, insônia e depressão.
Efeitos fototóxicos: eritema, onicólise,
hemorragia subungueal.
taquicardia, hipertricose e herpes simples.
Sintomas crônicos
Carcinogênese e fotoenvelhecimento
Catarata
Xerose
Alterações do pigmento da pele, formação de lentigos
Durante a exposição à UVA, a região genital e a face devem ser protegidos. Em
homens já foi descrito o aumento do risco de
aparecimento do câncer da região genital. A
face, por ser uma área já foto-exposta, com
maiores chances de dano solar deve ser protegida a menos que seja a área a ser tratada.
Lentigos também são descritos após tratamento com PUVA, e geralmente o seu aparecimento é observado após 6 a 15 meses do
início do tratamento.
Os olhos devem ser protegidos com óculos de proteção contra UV pelo risco do
paciente vir a apresentar catarata, sendo que
o cuidado deve se estender durante todo o
dia que foi feito a sessão. Cuidado com os
remédios que os pacientes fazem uso previamente, para que não interfira na absorção dos
psoralênicos, como ocorre com a fenitoina
que diminui a sua absorção, ou medicamentos que são sabidamente fotosensibilizantes.
Fototerapia e câncer de pele
No início do século XX, assim como os
raios UV se tornavam reconhecidos como
uma forma terapêutica eficaz para algumas
doenças de pele, começaram a surgir relatos
dos efeitos nocivos da luz solar, como desencadeante de algumas doenças como xeroderma pigmentoso, hidroa vaciniforme, prurigo estival e alguns tipos de câncer de pele.
Paul German Unna foi o primeiro dermatologista que associou a exposição solar prolongada com aparecimento de lesões na pele
em marinheiros.
Tanto o tratamento com PUVA como com
o UVB são considerados carcinogênicos,
pois ambos agem no DNA celular podendo
provocar mutações na pele.
Vários estudos demonstram a indução de
carcinoma espinocelular pela fototerapia.
Entretanto não se deve esquecer a maior predisposição em pacientes submetidos a
outros tratamentos imunossupressores como
metotrexato, ciclosporina. Nestes casos,
torna-se difícil de quantificar a influência da
fototerapia na indução de câncer de pele.
Alguns trabalhos demonstram que a
PUVA é mais carcinogênica que o UVB. O
fato da PUVAterapia ser carcinogênica está
relacionada à UVA que pode produzir por si
só mutações nas células, mas também dos
psoralênicos utilizados, que também poderiam apresentar esses efeitos.
28.08.06
09:20
Page 59
O risco relativo de carcinoma espinocelular na pele se eleva em pacientes expostos a
altas dosagens de UV, definido como pelo
menos 200 sessões ou 2000J/cm2 de PUVA
ou 300 sessões de UVB, e esse risco continua elevado mesmo na década após a descontinuação do tratamento. Ao contrário, o
risco de CBC não se eleva.
Em trabalho publicado em 1990, a incidência de carcinoma espinocelular de pênis e
escroto foi 286 vezes mais alta do que o
esperado na população geral, naqueles
pacientes que fizeram tratamento com PUVA.
Ciclosporina e Metotrexato apresentam
propriedades imunomoduladora e podem
aumentar a ocorrência de lesões malignas
decorrentes do UVB e PUVA. A associação
de ciclosporina e PUVA pode aumentar o
risco de carcinoma espinocelular. Mas, a
associação UVB e ciclosporina não foi ainda
bem avaliada, assim como a associação
metotrexate UVB e PUVA. Ambas as associações PUVA acitretina e UVB acitretina trazem
bons resultados e essa associação pode
ainda reduzir o risco de malignidades induzidas pela fototerapia.
A queimadura solar é causada pelo UVB e
este é absorvido pelo DNA celular que causa
danos nos cromossomos e por isso é considerado o maior fator para o aparecimento do
melanoma.
O papel da UVA na patogênese do melanoma é controverso. A capacidade de produzir danos no DNA celular pela UVA está
sendo cada vez mais demonstrado, através
de observações in vitro, de reações fotossensíveis que resultam na formação de substâncias oxidantes, o que levaria a mutações até
a formação do câncer, ou da demonstração
em laboratório de imunossupressão nos
homens e animais.
O risco de melanoma em pacientes que
fazem UVB parece ser 2,5 a 7,5% mais alto do
que a população em geral, e pacientes que
fizeram PUVA parece apresentar um risco 5
vezes maior em apresentar melanoma.
A indução de melanoma maligno pela fototerapia está relatada. A opção por tratamentos
mais agressivos, com mais de três sessões
por semana, favorece a presença de melanoma maligno em pacientes predispostos, principalmente naqueles submetidos a mais de 250
sessões de fototerapia. Nos casos de tratamento prolongado recomenda-se exame dermatológico periódico nos pacientes. Deve-se
também educar os pacientes para que realizem auto-exame regularmente.
Estes efeitos não devem influenciar na
escolha da fototerapia para o tratamento de
várias dermatoses com indicação precisa.
Na verdade, não há nenhum estudo
demonstrando a indução de câncer de pele,
tanto melanoma quanto não melanoma relacionados a outros tratamentos imunossupressores. Por este ponto de vista, a fototerapia é um tratamento até mais seguro do
que outras terapêuticas, pois nenhuma outra
já foi tão estudada. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1.
2.
3.
4.
M R, Ostheimer KG. The evolution of current medical and popular attitudes toward ultraviolet
light exposure. J Am Acad Dermatol. 2002; 47(Pt1):930-7.
Barbagallo J Abel EA. Phototherapy: UVB and PUVA. Cutis. 1999; 64: 339-42.
Albert, Spann CT, Tutrone WD, Weinberg JM. Narrowband UVB phototherapy for the treatment
of psoriasis: a review and update. Cutis. 2001; 68(5):345-7.
Brazzelli V; Prestinari F; Castello M; Bellani E; Roveda E; Barbagallo T; Borroni G. Useful treatment of vitiligo in 10 children with UV-B narrowband (311 nm). Pediatr Dermatol;22(3):257-
Fotototerapia na Psoríase | 59
28.08.06
09:20
Page 60
5.
6.
7.
8.9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
61, 2005 May-Jun.
Burden AD. Management of psoriasis in childhood. Clin Exp Dermatol;24(5):341-5, 1999 Sep.
Cooper EJ, Herd RM, Priestley GC, Hunter JA. A comparison of bathwater and oral delivery of
8-methoxypsoralen in PUVA therapy for plaque psoriasis. Clin Exp Dermatol. 2000; 25(2):111-4.
Drake LA e cols. Guidelines of care for phototherapy and Photochemotherapy. J Am Acad
Dermatol 1994; 31: 643-8.
Holme SA; Anstey AV. Phototherapy and PUVA photochemotherapy in children.
Photodermatol Photoimmunol Photomed;20(2):69-75, 2004 Apr.
Hönigsmann H. Phototherapy for psoriasis. Clin Exp Dermatol. 2001; 26: 343-50.
Koop T; Karlhofer F; Szépfalusi Z; Schneeberger A; Stingl G; Tanew A. Successful use of
acitretin in conjunction with narrowband ultraviolet B phototherapy in a child with severe
pustular psoriasis, von Zumbusch type. Br J Dermatol;151(4):912-6, 2004 Oct.
Kreimer-Erlacher H, Seidl H, Bäck B, Kerl H, Wolf P. Hight mutation frequency at Ha-ras exons
1-4 in squamous cell carcinomas from PUVA-treated psoriasis patients. Photochem
Photobiol. 2001; 74(2):323-30.
Laube S, George SA. Adverse effects with PUVA and UVB phototherapy. J Dermatolol Treat
2001; 12(2): 101-5.
Lebwohl M, Drake LA, Menter A, Koo J, Gottlieb AB, Zanolli M, Young M, McClelland P.
Consensus conference: acitretin in combination with UVB or PUVA in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2001; 45(4): 544-53.
Leman J; Burden D. Psoriasis in children: a guide to its diagnosis and management. Paediatr
Drugs; 3(9): 673-80, 2001.
Menter MA e cols. Proceedings of the psoriasis combination and rotation therapy conference.
J Am Acad Dermatol 1996; 34: 315-21.
Morison WL. PUVA Photochemotherapy. In: Lim HW, Soter NA. Eds. Marcel Dekker, Inc. 1ª ed.
New York 1993.
Pasic A; Ceovic R; Lipozencic J; Husar K; Susic SM; Skerlev M; Hrsan D. Phototherapy in
pediatric patients. Pediatr Dermatol;20(1):71-7, 2003 Jan-Feb.
Reynolds NJ; Meggitt SJ. Phototherapy and systemic treatments. Hosp Med;63(11):657-61,
2002 Nov.
Stern RS. The risk of melanoma in association with long-term exposure to PUVA. J Am Acad
Dermatol. 2001; 44(5): 755-61.
Tanew A, Radakovic-Fijan S, Schemper M, Hönigsmann H. Narrowband UV-B phototherapy
vs photochemotherapy in the treatment of chronic plaque-type psoriasis: a paired compari
son study. Arch Dermatol. 1999;135(5): 519-24.
Tay YK; Morelly JG; Weston WL. Experience with UVB phototherapy in children. Pediatr
Dermatol;13(5):406-9, 1996 Sep-Oct.
van da Kerkhof PC. Therapeutic strategies: rotational therapy and combinations. Clin Exp
Dermatol. 2001; 26(4): 356-61.
Wang SQ, Setlow R, Berwick M, Polsky D, Marghoob AA, Kopf AW, Bart RS. Ultraviolet A and
melanoma: a review. J Am Acad Dermatol .2001; 44(5): 837-46.
Zanolli MD, Felmam SR, Clark AR, Fleicher Jr AB. Phototherapy Treatment Protocols. Eds.
The Parthenon Publishing Group. 1ª ed. New York , USA, 2004.
28.08.06
09:20
Page 61
ANEXO
7
Metotrexato na Psoríase
Silvio Alencar Marques 1
Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP
1 Professor Livre Docente - Departamento de Dermatologia e Radioterapia - Faculdade de Medicina de Botucatu-Unesp.
Metotrexate na Psoríase| 61
28.08.06
09:20
Page 62
Introdução
10
Metotrexato (4-amino-N metil ácido pteroglutamico) (MTX) é potente inibidor da enzima dihidrofolato redutase, a qual é estruturalmente similar ao ácido fólico. O ácido fólico
está envolvido na transferência de átomos de
Carbono necessários à síntese da purina e
timidina e é, conseqüentemente, essencial à
síntese de ácido nucléico. O metotrexato
liga-se competitiva e irreversivelmente à dihidrofolato redutase, com maior afinidade que
o ácido fólico. Esta ligação previne a conversão do dihidrofolato para tetrahidrofolato, o
qual é co-fator necessário à transferência de
átomos de carbono, essenciais à síntese dos
nucleotídeos purina e timidina, necessários à
síntese do DNA e RNA.1 Conseqüentemente
o metotrexato atua na inibição da divisão
celular na fase S (síntese do DNA). A inibição
da dihidrofolato redutase pelo metotrexato
pode ser contornada pelo ácido folinico, o
qual do ponto de vista prático funciona como
antídoto às eventuais manifestações tóxicas
hematológicas agudas induzida pelo metotrexato.2
Ação na Psoríase
Gubner, 1951, publicou as primeiras
observações sobre a ação da aminopterina,
inibidor do ácido fólico e antecessor do metotrexato, como eficaz no tratamento da psoríase. 3 Tais observações foram referendadas por
Ryan (1964), com dados sobre a ação terapêutica específica do metotrexato na psoríase grave. 4 A aprovação pelo FDA do metotrexato para tratamento da psoríase ocorreu na
década de 1970.5 O mecanismo de ação do
MTX na psoríase foi inicialmente pensado
decorrer da supressão da hiperproliferação
de queratinócitos. Porém, Jeffes e cols,
demonstraram que o efeito do MTX, in vitro,
na célula linfóide é 1000 vezes maior que o
efeito do MTX sobre o queratinócito, sugerindo que, nas concentrações atingidas in vivo,
62 |Metotrexate na Psoríase
o mesmo atua de forma mais significativa
como agente imunossupressor, por inibição
da síntese de DNA em células imunocompetentes, que como agente antiproliferativo.6
Metotrexato na Psoríase. Indicações.
O metotrexato é disponível em comprimidos de 2,5 mg e em solução injetável de 2ml
(50mg de MTX) e de 20 ml (500mg de MTX).
Os benefícios e riscos da terapêutica com o
metotrexato devem ser cuidadosamente considerados antes da início da mesma. Em princípio o metotrexato está indicado na: psoríase eritrodérmica; psoríase atropática moderada a grave; psoríase pustulosa aguda do tipo
generalizado ou localizado; psoríase em placas grave ou incapacitante e naqueles casos
com má resposta à fototerapia e, ou tratamento com retinóides.2 A seleção de pacientes ao uso do MTX deve levar em consideração os critérios de contra-indicação absoluta
e relativa.
Contra-indicação absoluta: gravidez e a lactação, cirrose hepática, infecção hepática
ativa, insuficiência hepática. 2,8
Contra-indicação relativa: incapacidade do
paciente em entender ou seguir as orientações relativas ao medicamento; função renal
alterada; consumo abusivo de álcool; doenças metabólicas associadas, como diabetes
e obesidade; doença hepática, caracterizada
por enzimas hepáticas alteradas, testes de
função hepática alterada, história de doença
hepática; alterações hematológicas; homens
e mulheres com previsão de concepção;
doença infecciosa ativa ou história de doença
com potencial de recidiva (tuberculose como
exemplo), imunodeficiências primárias ou
adquiridas e pacientes acima de 65 anos de
idade.2,8 As contra-indicações relativas devem
ser pensadas no contexto risco-benefício e
discutidas claramente com o paciente. O
potencial terapêutico do MTX deve levar em
conta que 75-80% dos pacientes deverão
28.08.06
09:20
Page 63
responder parcialmente em uma a quatro
semanas e mais acentuadamente após dois
e três meses.1
Metotrexato. Efeitos Adversos.
Os efeitos adversos principais, em curto
prazo, decorrentes do uso do metotrexato
são os efeitos hematológicos, particularmente a pancitopenia. 1 Esta é passível de ocorrer
nas primeiras semanas de uso ou a qualquer
tempo da terapêutica e sob risco aumentado
nos casos de terapêutica de pacientes idosos; quando de interação medicamentosa,
especialmente com a associação sulfametoxazol-trimetoprima, dapsona e com anti-inflamatórios não hormonais, entre outras; ausência de suplementação de folatos; dose excessiva do MTX e níveis de albumina plasmática
abaixo de 3g/dl, pois permite maior nível de
droga livre, não combinada.1 Leucopenia
abaixo de 3500 células/mm3, e plaquetopenia
abaixo de 100.000/ mm3, são indicativos de
suspensão transitória da droga. Considerar
que o ácido folínico (Leucovorin cálcico® frasco-ampola de 50, 100 e 200mg) é antídoto à super dosagem, absoluta ou relativa, do
Metotrexato, mas deve ser utilizado (10
mg/m2 de superfície corporal), o mais precocemente possível, dentro das primeiras 24
horas da administração do MTX. 2
Os efeitos adversos hepáticos são principalmente aqueles decorrentes do longo
tempo de uso da droga e facilitados por agravos hepáticos concomitantes, especialmente
o consumo abusivo do álcool e terapêutica
combinada com derivados retinóides.2
Intolerância gastro-intestinal ao MTX, caracterizada por náuseas, vômitos, diarréia e anorexia são possíveis. Estas manifestações e as
hematológicas associadas à deficiência de
folatos (anemia megaloblástica) podem ser
combatidas com a administração de ácido
fólico na dose de 1 a 5mg/dia aos pacientes
com aquelas manifestações. Estas conclu-
sões são o produto de revisão sistemática
conduzida por Ortiz e cols,7 que estudaram o
potencial do ácido fólico e do ácido folínico
em reduzirem os efeitos adversos do MTX em
baixa dosagem (< 20mg/semana) em pacientes com artrite reumatóide concluindo
pelo efeito protetor da suplementação de
folatos (ácido fólico semelhante ao ácido folínico), na redução em 79% dos efeitos gastrintestinais e orais decorrentes do uso do MTX.
Toxicidade pulmonar, de padrão pneumonite aguda, pode ocorrer de forma idiossincrásica. É porém rara (menos de 5% dos
pacientes), e possível de ocorrer mesmo sob
baixa dose do MTX. 1 Não tão raro é a toxicidade pulmonar insidiosa que se manifesta
por fibrose pulmonar ao RX portanto, a investigação radiológica pulmonar deve ser realizada quando de queixa sugestiva de pneumonite.1
Avaliação Laboratorial:
Além da historia e exame clínico, orientados às contra-indicações e riscos acima
apontados, o candidato à terapêutica com
MTX deve submeter-se à avaliação laboratorial seguinte, pré-terapêutica: hemograma
completo, incluindo contagem de plaquetas;
uréia e creatinina, urina I e nos idosos, o clearence de creatinina; enzimas hepáticas, TGO
(alanina amino-transferase), TGP (aspartato
amino-transferase), fosfatase alcalina, proteínas totais e frações, sorologia para hepatite
A, B e C e sorologia anti-HIV nos pacientes
com histórico ou comportamento de risco à
infecção pelo HIV. 2
Em conseqüência às considerações
acima, há que se acompanhar laboratorialmente, durante todo o período de tratamento,
os pacientes sob terapêutica com MTX. O
hemograma completo deve ser realizado
semanalmente nas primeiras duas semanas,
a cada duas semanas até completar um mês
de tratamento e mensalmente a seguir. 2 A
Metotrexate na Psoríase| 63
28.08.06
09:20
Page 64
avaliação hepática deve ser realizada a cada
um ou dois meses, com dosagem das enzimas hepáticas e dos níveis de albumina.2
A função renal deve avaliada a cada três
ou quatro meses, através da dosagem da
uréia e creatinina.2 Acompanhamento laboratorial mais freqüente deve ser programado
quando de aumento da dose prescrita de
MTX, quando de associações terapêuticas
ou quando de enfermidades associadas.2 A
avaliação de enzimas hepáticas deve ser programada para cinco a sete dias após a tomada do MTX, pois é possível alteração transitória enzimática nos dois dias seguintes à
ingestão da droga.
Biópsia hepática:
Pré-tratamento, a biópsia hepática deve
ser considerada em certas circunstâncias em
que o MTX é a proposta terapêutica indicada
e há: história de ou atual abuso no consumo
de álcool; enzimas hepáticas persistentemente alteradas e história de doença hepática,
por exemplo, hepatite crônica ativa por vírus
B ou C e história familiar de doença hepática
hereditária. 2
Durante o tratamento a biópsia hepática
está indicada nos pacientes com exames
enzimáticos alterados detectados em número
de cinco a seis vezes no espaço de um ano
de tratamento.2 Nos pacientes que mantiveram-se com exames normais durante o tratamento, a decisão de realizar a biópsia deve
ser tomada em bases individuais, devendo
ser programada após dose acumulada entre
1,0-1,5 g.2 Caso a biópsia não revele alterações significativas, a mesma deve ser repetida após dose acumulada de 3,0 g e 4,0g e
em seqüência a cada 1,0 g a mais de dose
acumulada.2 As alterações histológicas hepáticas relacionadas à terapêutica com metotrexato devem ser interpretadas por patologista
com experiência no campo. As recomendações por continuidade ou não do tratamento
64 |Metotrexate na Psoríase
com o MTX devem levar em consideração a
interpretação dos achados e classificação
seguinte: 1
Grau I – tecido hepático normal, ou infiltração gordurosa leve e inflamação do espaço
porta leve.
Grau II – infiltração gordurosa moderada a
grave; inflamação do espaço porta moderado
a grave.
Grau IIIA – presença de fibrose leve
Grau IIIB – presença de fibrose moderada
a grave
Grau IV – presença de cirrose hepática.
A decisão clínica em resposta aos achados acima deve se pautar pela seguinte recomendação: 2
1 – pacientes com alterações detectadas, de
Grau I ou II, podem continuar a receber o MTX.
2 – pacientes com alterações de Grau IIIA
podem continuar a receber o MTX, mas
devem repetir a biópsia hepática após seis
meses. Porém, terapêutica alternativa deve
ser levada em consideração.
3 – pacientes com alterações detectadas
de Grau IIIB e Grau IV devem interromper a
terapêutica com MTX e ser acompanhados
com controles periódicos e especializados.
Esquema Terapêutico
O metotrexato pode ser disponibilizado
sob a forma de comprimidos de 2,5 mg ou
sob a forma de solução injetável de 2ml contendo 50 mg da droga, para uso intramuscular ou endovenoso. A tomada da medicação
pode ser prescrita para uma única dose
semanal ou a subdivisão da dose em três
tomadas com intervalo de 12 horas. Em função da maior toxicidade, a dose não deve ser
subdividida em tomadas diárias. 2 Os esquemas terapêuticos devem ser ajustados a
cada paciente individual e especial atenção
deve ser dada a pacientes idosos e pacientes
com terapêuticas concomitantes, devido às
interações medicamentosas possíveis.
28.08.06
09:20
Page 65
Derivados sulfamídicos não devem ser utilizados em concomitância ao tratamento com
metotrexato.
A dose inicial deve se situar entre 5,0 a
10,0 mg/semana e a dose subseqüente apenas prescrita após análise do hemograma a
ser realizado após cinco dias da prescrição
inicial. A dose semanal pode ser incrementada em 2,5 a 5,0 mg a cada semana, sempre
com o controle com hemograma. 1 A dose
total semanal necessária raramente deve
exceder 30mg. Quando a eficácia terapêutica
for obtida deve-se iniciar a redução da dose
até se atingir o equilíbrio entre a menor dose
possível e o efeito terapêutico desejável. Tratamentos tópicos concomitantes são desejáveis, pois podem auxiliar na obtenção de
resultados terapêuticos mais precoces. O
metotrexato pode ser ainda combinado com
fototerapia tipo PUVA ou UVB. A combinação
terapêutica com acitretina pode proporcionar
resultados terapêuticos mais rapidamente,
porém há sinergismos no potencial hepatotóxico exercido por cada droga individualmente, portanto devam ser utilizadas por curto
período e com maior vigilância sobre as enzimas hepáticas. 2
Interações Medicamentosas 1
O paciente deve ser orientado a informar
aos demais médicos que está sob terapêutica com metotrexato. Vigilância periódica
deve ser exercida sobre este item.
1 – Drogas que aumentam o nível plasmático do metotrexato:
Salicilatos – diminuem a excreção renal
do MTX. Aumentam a fração livre da droga.
AINH - diminuem a excreção renal do
MTX. Aumentam a fração livre da droga.
Sulfonamidas – diminuem a excreção
renal do MTX. Aumentam a fração livre.
Dipiridamol – aumentam o acúmulo intracelular do MTX.
Probenicide – diminuem a excreção renal
Metotrexato
Eficácia
Reduz PASI em
75 em 60% dos
Casos.
Reduz Gravidade em 50% em pelo
Menos 75% dos casos.
Dose: Oral ou IM
Semanal. Entre 7,5 – 30mg/Semana.
Crianças: 0,2 a 0,4 mg/Kg/Semana.
Efeitos Adversos
Teratogenicidade
Mielossupressão
Hepatotoxicidade:
Aguda – Incomum
Crônica – Previsível
Fibrose Pulmonar
Alterações GI
Infecções
Malignidades-Linfoma.
Contra-indicações
- Absolutas: Gravidez, Lactação. Cirrose
Hepática.Infecção Hepática Ativa. Insuficiência
Hepática e Renal
-Relativas:
Alterações Hematológicas, Imunodeficiências,
Alcoolismo. Drogas Hepatotóxicas Concomitantes,
Diabetes Mellitus, Obesidade e Idosos.
Características
- Dose Oral Semanal ou Injetável (IM) Semanal.
-Controle Laboratorial Periódico.
- Considerar Biópsia Hepática.
- Interação Medicamentosa.
- Considerar uso do acido fólico 1,0 a 5,0 mg/dia.
do MTX. Aumenta o acúmulo intracelular.
Cloranfenicol, Fenotiazinas, Fenitoina,
Tetraciclinas – Aumentam a fração livre do
MTX por diminuição da ligação do mesmo
com proteínas transportadoras.
2 – Drogas que simultaneamente inibem
Metotrexate na Psoríase | 65
28.08.06
09:20
Page 66
a síntese de folatos, aumentando a toxicidade
hematológica:
Trimetoprima – inibição da dihidrofolato
redutase
Sulfonamídicos – inibição da dihidropteorato sintetase
Dapsona - inibição da dihidropteorato sintetase
3 – Drogas que tem o mesmo órgão alvo,
podendo ampliar sinergicamente a hepatotoxicidade.
Retinóides sistêmicos – órgão alvo
comum – fígado.
Álcool - órgão alvo comum - figado REFERENCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Callen JP, Kulp-Shorten CL, Wolverton SE. Metotrexate. In Wolverton SE editor.
Comprehensive Dermatologic Drug Therapy. Philadelphia. W B Saunders Company; 2001.
p. 147-164.
Roenigk HH, Auerbach R, Maibach H, Weinstein G, Lebwohl M. Metotrexate in psoriasis:
consensus conference. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 478-85.
Gubner R, August S, Ginsberg V. Therapeutic suppression of tissue reactivity: effect of aminopterin in rheumatoid arthritis and psoriasis. Am J Med Sci 1951; 221: 176-82.
Ryan TJ, Vickers HR, Salem SN, Callender ST, Badenoch J. The treatment of psoriasis with
acid folic antagonists. Br J Dermatol 1964; 76: 555-64.
Weinstein GD. Methotrexate. Ann Intern Med 1977; 86: 199-204.
Jeffes EWB III, McCullough JL, Pittelkow MR et al. Methotrexate therapy of psoriasis.
Diferential sensitivity of proliferating lymphoid and epithelial cells to the cytotoxic and growthinhibitory effects of methotrexate. J Invest Dermatol 1995; 104: 183-188.
Ortiz Z, Moher D, Shea BJ, Suarez-Almazor ME, Tugwell P, Wells G. Folic acid and folinic acid
for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis
(Cochrane review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2006. Oxford: Update software..
Marques, SA – Opiniões pessoais.
66 | Metotrexate na Psoríase
28.08.06
09:20
Page 67
ANEXO
8
Gladys Aires Martins 1
1 mestre em dermatologia pela UFMG,
professora voluntária da Faculdade de Medicina da UnB,
coordenadora do ambulatório de psoríase do Hospital Universitário de Brasília - UnB
Acitretina na Psoríase| 67
28.08.06
09:20
Page 68
Acitretina (Neotigason®) é retinóide sintético de segunda geração, monoaromático, que
substituiu o etretinato (Tigason®) no tratamento da psoríase. Tem ação também em distúrbios da queratinização, em certas dermatoses (líquen plano, lúpus eritematoso, líquen
nítido, líquen escleroatrófico, líquen amilóide,
pustulose subcórnea, hiperplasia angiolinfóide com eosinofilia, foliculite eosinofílica), em
linfomas cutâneos e na quimioprevenção e
tratamento de câncer cutâneo em genodermatoses (xeroderma pigmentoso, síndrome
do nevo basocelular, epidermodisplasia verruciforme) e nos induzidos por PUVA e ciclosporina.1,2,3,4
Sabe-se que os retinóides se ligam a
receptores nucleares alterando a expressão
de uma variedade de gens, mas ainda não
está totalmente esclarecido o mecanismo de
ação da acitretina na psoríase, admitindo-se
que tenha efeitos imunomoduladores e antiinflamatórios, além de agir sobre o crescimento e a diferenciação celular epidérmica.2,3,4
Enquanto na epiderme ela reduz a proliferação de queratinócitos e estimula a diferenciação celular. Na derme inibe a migração de
neutrófilos para a epiderme e reduz os linfócitos T CD25 na lesão em 50 a 65%, interferindo nas ações induzidas por diferentes citocinas.4 No entanto, em contraste com outras
medicações antipsoriásicas, não é citotóxica
nem imunossupressora.
O etretinato é pró-droga da acitretina, que
é seu metabólito ativo, apresentando-se sob
a forma isomérica com metabólitos trans e cis
interconversíveis, sendo ambos teratogênicos.1,2 Embora tenha melhor perfil farmacocinético (pouca lipofilia e meia-vida de dois a
quatro dias), pequenas quantidades de acitretina podem ser convertidas a etretinato,
que é 50 vezes mais lipofilico e tem meia-vida
de eliminação mais lenta (de 80 a 175 dias).1,2
A conversão é aumentada pelo consumo de
álcool. Portanto, as advertências válidas para
68 | Acitretina na Psoríase
o etretinato também se aplicam à acitretina,
que é formalmente contra-indicada na gestação (categoria X), sendo, em mulheres férteis,
a contracepção obrigatória por período adicional de três anos após a alta. A ingestão de
álcool também deve ser proibida durante o
tratamento e por mais dois meses, acreditando-se que, na ausência do etanol, a acitretina
seria totalmente eliminada ao final de dois
meses.6,7 Deve-se ressaltar que existem xaropes, alguns medicamentos e temperos alimentares que eventualmente contêm etanol.
Após administração oral, há variações
individuais em sua absorção (de 36 a 95%).2
A biodisponibilidade é significativamente melhorada com a ingestão de alimentos. Devido
a seu alto grau de ligação protéica, penetra
rapidamente nos tecidos corpóreos, atravessando a barreira placentária e sendo excretada pelo leite matemo.1,2,3 A acitretina é metabolizada por isomerização para o isômero 13cis (cisacitretina) por glicuronidação e por
rotura da cadeia lateral.1,2 A eliminação dá-se
pelas vias hepática e renal, devendo a substância ser usada com cautela em portadores
de insuficiência renal.
Interações medicamentosas
Embora a acitretina tenha poucas interações medicamentosas, há relato de possível
interação com contraceptivo oral em microdosagem de progesterona, sendo esse tipo
de pílula contra-indicado durante o tratamento com acitretina.1,2 Recomenda-se que
pacientes em uso de fenitoína tenham suas
doses ajustadas, uma vez que a acitretina
diminui a ligação da fenitoína às proteínas
plasmáticas e há relatos de diminuição da
efetividade da acitretina durante tratamento
com carbamazepina e primidona.2,3,7,8 Também sugere-se que a acitretina aumente a
sensibilidade à insulina endógena, motivo
pelo qual os pacientes diabéticos devem ter
controle rígido da glicemia. Como acontece
28.08.06
09:20
Page 69
com a isotretinoína, vitamina A e ciclinas
potencializam o risco de hipertensão intracraniana e estão proibidas durante o tratamento
com acitretina.
Apresentação
No Brasil, a acitretina está disponível em
cápsulas de 10 e 25mg (Neotigason®). Está
incluída na lista de medicamentos de alto
custo do Ministério da Saúde, podendo ser
disponibilizada a pacientes carentes matriculados nas secretarias de saúde dos diferentes estados.
Indicação e regimes de doses
Em psoríase, a acitretina está indicada
nas formas pustulosa, eritrodérmica, palmoplantar e em placa com envolvimento de mais
de 20% da superfície corporal. Na artrite psoriásica, parece ser menos efetiva do que o
MTX e a ciclosporina mas não existem estudos controlados para essa indicação.2 Na
infância, tem indicação nos casos graves não
responsivos a tratamento tópico, desde que
seja monitorizado o potencial de toxicidade
óssea, que é mais detectada em terapias de
longa duração.1,2,3,4 As formas pustulosa e eritrodérmica são as que melhor respondem à
acitretina em monoterapia. Nas formas em
placa, a resposta pode ser melhorada combinando-se o retinóide a calcipotriol, calcitriol
ou fototerapia (re-UVB, re-Puva).2,3,9,10 Geiger e
Czametzki realizaram metanálise de 12 estudos e encontraram resultados de bons a
excelentes (remissão total ou 80% ou mais de
melhora) em 100% nas formas pustulosas,
83% nas eritrodérmicas e 76,5% nas formas
em placa.21,27 Na maioria das vezes, consegue-se controlar as lesões com doses de 0,5
a 0,6mg/kg/dia ou 25 a 30mg/dia, em tomada
única durante ou imediatamente após a refeição principal do dia. Na evolução, a dose
deve ser reajustada de acordo com a resposta e a tolerância, sendo de 75mg/dia a dose
máxima recomendada para adultos. Alguns
estudos sugerem que a melhor estratégia de
utilização dos retinóides é o regime de baixa
dose inicial (10mg) seguida de aumento progressivo a cada duas a quatro semanas, até
atingir a dose máxima bem tolerada.2 Os retinóides são os únicos medicamentos para os
quais o ajuste das doses se faz em função da
tolerância clínica e não em função da eficácia. Com essa estratégia de doses baixas no
início, diminui-se a intensidade dos efeitos
colaterais mucocutâneos e obtém-se maior
adesão do paciente ao tratamento, resultando em 40% do desaparecimento das lesões e
60% de melhora. Quando usada em combinação com outros medicamentos, a dose
prevista é menor (0,3 a 0,5mg/kg/dia) e, em
crianças, de 0,4 a 0,5mg/kg, sendo a dose
máxima recomendada de 35mg/dia.
Uso combinado e rotacional
O uso combinado de acitretina com luz
ultravioleta (re-PUVA ou re-UVB) permite
maximizar o efeito e diminuir o potencial de
efeitos colaterais agudos e toxicidade cumulativa dos dois tratamentos. 2,3,7,10 Estudos controlados mostram redução de até 42% na
dose total de irradiação, o que significa
menos carcinogênese.29 Está indicada em
pacientes com psoríase em placa de moderada a grave que não responderam a tratamentos isolados com UVB, PUVA, acitretina e
também naqueles não responsivos ou nos
que demandam uso limitado por efeitos colaterais com MTX e ciclosporina.10 Os protocolos de tratamento com re-PUVA e re-UVB
recomendam iniciar a terapia com retinóide
duas semanas antes da primeira sessão de
fototerapia (10mg/dia e 25mg/dia para
pacientes com peso abaixo e acima de 70kg,
respectivamente), para diminuir a espessura
da camada córnea e da epiderme, tornandoa mais suscetível aos efeitos dos raios UV; no
caso de a acitretina ser adicionada após ini-
Acitretina na Psoríase | 69
28.08.06
09:20
Page 70
ciada a fototerapia, deve-se reduzir a dose de
UV pela metade. 9,10
Em formas graves e recalcitrantes, a acitretina pode ser utilizada em esquema
seqüencial com a ciclosporina, já que são
drogas compatíveis, seus metabólitos dependem de isoenzimas hepáticas distintas, e seu
perfil de efeitos colaterais é diferente, à exceção de maior possibilidade de elevação dos
níveis de colesterol e triglicerídeos no soro.3 A
monitorização, portanto, deve ser mais cuidadosa. Na primeira fase, introduz-se a ciclosporina, que é medicação supressiva com rápido início de ação. Na segunda fase, começase a usar a acitretina e, lentamente, retira-se a
ciclosporina, ao mesmo tempo em que é ajustada a dose de acitretina, chegando-se à terceira fase de manutenção apenas com a acitretina. Se, durante a fase de manutenção, a
acitretina mostrar-se ineficaz para manter as
lesões sob controle, PUVA ou UVB pode
somar-se para reforçar seu efeito terapêutico.3
A associação com MTX é perigosa devido ao
maior potencial de toxicidade. Nas terapias
rotativas em que se alternam fototerapia UVB,
PUVA, MTX, ciclosporina e acitretina, esta última deverá ser instituída preferencialmente na
seqüência final, uma vez que há estudos que
sugerem o papel da acitretina na quimioprofilaxia de câncer cutâneo e tratamento de
lesões induzidas por ciclosporina e PUVA.11,12
Monitorização
Na avaliação pré-terapêutica, é mandatório dosar enzimas hepáticas (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubinas, gama GT), colesterol total e triglicerideos, além de glicose,
uréia, creatinina, hemograma completo e
sumário de urina. 2 Quando houver intenção
de terapia a longo prazo, sugere-se avaliar o
estado ósseo e, em crianças e adolescentes,
idade óssea e mensuração do crescimento,
procedimentos que deverão ser repetidos
anualmente, embora não exista consenso
sobre quais exames seriam mais preditivos. 2,4
A dosagem das enzimas hepáticas e do perfil lipídico deve ser repetida ao final de duas
semanas de tratamento, nos três primeiros
meses mensalmente e, a seguir, a cada três
meses. Mulheres com potencial de engravidar devem assinar termo de consentimento e
ser orientadas a usar método contraceptivo
por até três anos após a alta. Obrigatoriamente, deverão realizar teste de gravidez
(ß-HCG) pré-tratamento e, a seguir, mensalmente. Tanto mulheres quanto homens em
uso de acitretina não devem doar sangue
durante o tratamento e por mais três anos.
Efeitos colaterais
Entre os efeitos colaterais, a teratogenicidade é o mais grave. A acitretina é droga
embriotóxica e teratogênica (categoria X),
sendo as principais malformações congênitas
anomalias do SNC (hidrocefalia, microcefalia),
malformações oculares (microcefalia), orelhas
pequenas ou ausentes, dismorfia facial, fenda
palatina, alterações ósseas com defeitos nos
membros, anomalias cardiovasculares, defeito tímico, deficiência do hormônio da paratireóide e retardo mental.2,3,13 Comparativamente à isotretinoína, a acitretina causa
menos defeitos cardíacos e mais alterações
no esqueleto acral. No homem, a acitretina
não altera a espermatogênese, Os efeitos
mucocutâneos são os mais freqüentes, mas
são tratáveis, dose-dependentes e reversíveis
com diminuição da dose ou suspensão do
tratamento, Incluem: queilite (de 82 a 96%),
boca seca, nariz seco, epistaxe, olhos secos,
intolerância a lentes de contato, blefaro-conjuntivite, xerose, prurido, fotossensibilidade,
descamação palmoplantar e de polpas digitais, descamação cutânea, fragilidade cutânea, pele aderente, dificuldade de cicatrização, colonização da pele por S. aureus, unhas
frágeis, distrofia ungueal, granulomas piogêni-
28.08.06
09:20
Page 71
cos periungueais, alopecia, alteração da textura do cabelo, vaginite, uretrite e sangramento retal. 2,4,7 Quando comparada à isotretinoína,
causa mais descamação palmoplantar, mais
alterações ungueais, mais fragilidade cutânea
e mais alopecia.4 Estudos não randomizados
sugerem que a suplementação de vitamina E
na dose de 800UI diária pode aliviar alguns
dos efeitos mucocutâneos dos retinóides.
Outros efeitos relatados são: astenia, hipersudação, cefaléia, disestesias, artralgias, mialgias, vista borrada, cegueira noturna, otite. Até
hoje, apenas um caso de hipertensão intracraniana foi relatado em um paciente recebendo
concomitantemente ciclinas. 2,3,7
Mais recentemente, têm surgido relatos de
outros eventos adversos possivelmente relacionados ao uso da acitretina, tais como:
neuropatia sensorial e polineuropatia sensomotora, acidente vascular trombótico, trombocitopenia e um caso de agranulocitose com
alopecia total no couro cabeludo.17-21
As alterações laboratoriais mais importantes são elevação das enzimas hepáticas AST
e ALT (de cinco a 33%), hipertrigliceridemia
(de 14 a 66%) e hipercolesterolemia (de nove
a 33%).2,4,13 Na maioria dos casos relatados,
as alterações reverteram com diminuição da
dose, combinada a alterações dietéticas ou
tratamento com drogas hipolipemiantes. Não
se deve permitir que os níveis de triglicerídeos ultrapassem 800mg/dl pelo risco de
pancreatite e xantomas eruptivos.2,4 Já foram
descritos casos de hepatite por acitretina,
mas hepatotoxicidade grave é rara. A terapia
a longo prazo não causou alterações histológicas hepáticas significativas num grupo de
pacientes pré-selecionados para potencial
hepatotoxicidade e acompanhados prospectivamente por três anos. 2 Portanto, a biópsia
hepática não é preconizada para pacientes
tratados a longo prazo com acitretina, diferentemente do que ocorre com MTX.
Os retinóides podem causar lesões
ósseas semelhantes aos achados ósseos da
hipervitaminose A: hiperostoses, calcificação
de ligamentos, fechamento prematuro de epífises e possível osteoporose. Em crianças
que necessitem de terapia a longo prazo
(mais comum em distúrbios da queratinização e genodermatoses), recomenda-se que a
dose de manutenção seja a menor possível,
como forma de prevenir toxicidade do esqueleto.2,4,7 Em adultos, a associação da osteoporose ao tratamento crônico com acitretina na
psoríase não foi ainda completamente elucidada; os dados são conflitantes, e estudos
prospectivos questionam resultados de estudos anteriores retrospectivos, nos quais os
níveis de osteoporose detectados podem ter
sido causados pelo próprio processo de
envelhecimento.3,7 Devido a isso, nos pacientes com perspectiva de tratamento de longa
duração, deve-se avaliar previamente o estado ósseo.7
Contra-indicações
São contra-indicações absolutas ao uso
da acitretina: gestação ou desejo de engravidar nos próximos anos, insuficiência hepática
e renal graves e alergia ao parabeno contido
nas cápsulas. Hiperlipidemia, diabetes mellitus e osteoporose são contra-indicações relativas. Em diabéticos, obesos, consumidores
de álcool e naqueles com hiperlipidemia
hereditária, a acitretina deve ser usada com
cautela devido ao potencial aumentado de
hepatotoxicidade e pancreatite.
Mulheres em idade fértil e necessitando
de tratamento com retinóide sistêmico
podem usar como alternativa a isotretinoína,
de eliminação mais rápida, embora com
menor ação na psoríase que na acne.
Quando associada a calcipotriol, mostrou eficácia moderada na psoríase em placa; em
doses altas (um a 1,5mg/kg/dia) ou associada à fototerapia, foi altamente eficaz em psoríase pustulosa.2,10,13,14
Acitretina na Psoríase | 71
28.08.06
09:20
Page 72
Em resumo, excluída a possibilidade de
gravidez, com seleção do paciente apropriada e monitorização adequada, a terapia com
acitretina não costuma ser acompanhada de
efeitos colaterais maiores, aumentando o
tempo de remissão em relação a MTX e
ciclosporina.15,16 Hiperlipidemia e toxicidade
hepática são controláveis com monitorização
de exames e ajustes nas doses. Não sendo
imunossupressora, reduz a ocorrência de
cânceres cutâneos em pacientes que tenham
sido tratados previamente com terapias carcinogênicas e, como a acitretina não está associada à toxicidade cumulativa, toma-se excelente opção para terapia de manutenção a
longo prazo e para idosos.13,14,15,16 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1.
Saurat I-H. Retinoids and psoriasis: Novel issues in retinoid pharmacology and
implications for psoriasis treatment J Am Acad Dermatol 1999; 41:S2-6.
2. Berbis P. Acitrétine Ann Dermatol Venereol 2001; 128:737-45
3. Koo JYM. Current Consensus and Update on Psoriasis Therapy: A perspective
from the US. J Dermatol 1999; 723-33.
4. Brecher AR, Orlow SJ. Oral retinoid therapy for dermatologic conditions in children
and adolescents. J Am Acad Dermatol 2003; 49:178-82.
5. Gottlieb S, Hayes E, Gilleaudeau P et al Cellular actions of etretinate in psoriasis:
enhanced epidermal differentiation and reduced cell-mediated inflammation are
unexpected outcomes J Cutan Pathol 1996;23(5):404-8.
6. Larsen GF, Steinkjer B, Jakobsen P et al. Acitretin is converted to etretinate only
during concomitant alcoohol intake Br J DermatoI 2000;143(6):1164-9.
7. Katz HI, Waalen J, Leach EE. Acitretin in psoriasis: An overview of adverse effects
J Am Acad Dermatol 1999;41:S7-12.
8. Geiger JM, Czarnetzki BM. Acitretin (Ro 10-1670, etretin): overall evaluation of
clinical studies Dermatologica 1988;176:182-90.
9. Zanolli M. Phototherapy treatment of psoriasis today J Am Acad Dermatol
2003:49:978-86.
10. Lebwohl M, Drake L, Menter A et al. Consensus conference: Acitretin in
combination with UVB or PUVA in the treatmnt of psoriasis J Am Acad Dermatol
2001;45:544-53.
11. Van de Kerkhof PCM, De Rooijnm MJM. Multiple squamous cell carcinoma in a
psoriatic patient following high-dose photochemotherapy and cyclosporin
treatment: response to long-term maintenance Br J Dermatol 1997; 136:275-8.
28.08.06
09:20
Page 73
12. Agnew KL, Bunker CB. Multiple squamous carcinoma in a psoriatic associated with
ciclosporin, alcohol abuse and ultraviolet radiation exposure which were
suppressed by acitretin JEADV 2003;17:113-4.
13. Yamauchi PS, Rizk D, Kormeili T et al. Current systemic therapies for psoriasis:
Where are we now? J Am Acad Dermatol 2003;49: S66-77.
14. Kenneth GL, Weinstein GD. Psoriasis: Current Perspectives with an Emphasis on
Treatment Am J Med 1999;107:595-605.
15. AI-Suwaidan SN, Feldman SR. Clearance is not a realistic expectation of psoriasis
2000;42:796-802.
16. Koo J, Lebwohl M. Duration of remission of psoriasis therapies J Am Acad
Dermatol 1999;41:51-9.
17. Tsambaos D, AKKIS t, Chroni E et al. Peripheral sensory neuropathy associated
with short-term oral acitretin therapy.
Skin Pharmacol Appl Skin Physiol.
2003;16(1):46-9.
18. Stollry NA. Sensorimotor polyneuropathy after a three-month oral acitretin therapy.
Clin Neuropharmacol. 2002;25(6):310-2.
19. Royer B, Ziegler F, Muret P et al. Acitretin-associated thrombotic stroke. Ann
Pharmacother 2002;36(12):1879-82.
20. Seishima M, Oda M, Yamanaka S. Thrombocytopenia possibly induced by
etretinate in a psoriatic patient. J Dermatol 2005;32(11):917-20.
21. Chave TA, Mortimer NJ, Hutchinson PE. Agranulocytosis and total scalp alopecia
following acitretin. Br J Dermatol 2003;148(5):1063-4
Acitretina na Psoríase| 73
28.08.06
09:20
Page 74
28.08.06
09:20
Page 75
ANEXO
9
Tania F. Cestari 1
Colaboradora: Mariana Soirefmann 2
Serviço de Dermatologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
1 Professora Adjunto de Dermatologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Hospital das
Clínicas de Porto Alegre
Coordenadora do Setor de Fotomedicina, Serviço de Dematologia – HCPA
2 Mestranda do Curso de Pós-Graduação em Ciências Médicas da UFRGS
Ciclosporina na Psoríase | 75
28.08.06
09:20
Page 76
Introdução
As propriedades imunossupressoras da
ciclosporina foram demonstradas no início da
década de 70 e logo ela passou a ser utilizada como medicação imunossupressora nos
transplantes de órgãos. Atualmente as indicações se estenderam e a ciclosporina é usada
também para controlar doenças inflamatórias
em vários órgãos, como pele, articulações e
trato gastrintestinal.1,2,3
Os relatos da utilização da ciclosporina no
tratamento da psoríase começaram a ser
publicados no final da década de 1970, logo
após um melhor entendimento da fisiopatogenia da doença.4,5 Em 1986, foi publicado o
primeiro estudo clínico randomizado, duplo
cego, que demonstrou a eficácia da medicação na psoríase.6 Estes resultados se repetiram em diversos outros relatos, comprovando a hipótese da etiologia auto-imune da
doença, que é mediada por linfócitos T, citocinas e outras células inflamatórias. 7,8
Mecanismo de ação
A ciclosporina é um peptídeo derivado do
fungo Tolypocladium inflatums gams. Sua
ação supressora depende da formação de
complexos com a imunofilina citosólica, a
ciclofilina. O complexo atua inibindo a atividade da enzima intracelular calcineurina fosfatase, que participa no processo de regulação
da expressão de genes de proteínas nucleares envolvidas na ativação celular e formação
do linfócito T. 9,10 Uma dessas proteínas, o
fator nuclear de células T ativado (NF-ATc),
desloca-se para o núcleo e liga-se à região
promotora de genes relacionados à citocinas,
principalmente a interleucina 2 (IL-2), causando sua transcrição e secreção. A IL-2 atua
como fator ativador de células T em diversas
doenças inflamatórias, inclusive na psoríase.
Com o bloqueio do NF-ATc, todo o processo
de transcrição fica inibido, prejudicando a formação de citocinas. 9
76 | Ciclosporina na Psoríase
A ciclosporina também é parcialmente
responsável pela inibição da liberação de histamina pelos mastócitos e pelo mecanismo
de inibição de várias moléculas de adesão
celular. 11 A diminuição na expressão das
moléculas de adesão nos capilares endoteliais da derme, nas lesões de psoríase, reduz
a migração das células T e dos neutrófilos. A
ciclosporina age ainda através de efeito inibitório nas células apresentadoras de antígenos, como as células de Langerhans e dendríticas, que são os principais agentes estimuladores das células T. Não há evidências concretas, até o momento, de que a ciclosporina
tenha algum efeito antiproliferativo direto nos
queratinócitos.9
Efeitos Adversos
A incidência e a gravidade dos efeitos
adversos da ciclosporina no tratamento da
psoríase parecem estar relacionados à dose
cumulativa e/ou à duração do tratamento. 12
Os mais comuns são: nefrotoxicidade, hipertensão arterial sistêmica e risco de malignidade.10,12,13
Os efeitos renais são dose-dependentes e
ocorrem quase exclusivamente nas exposições
continuadas, ou com doses superiores a 5
mg/kg/dia.12 A hipertensão arterial deve ser tratada com a suspensão da ciclosporina ou com
medicações anti-hipertensivas (bloqueadores
do canal de cálcio, preferencialmente),10 nos
casos onde este sintoma é discreto ou quando
a relação risco-benefício for favorável à manutenção da medicação. 9 A maior parte das alterações na função renal causadas pelo uso da
ciclosporina são rapidamente revertidas com a
sua suspensão. 2
O potencial de malignidade é relacionado
a tumores de pele (não-melanoma) e tumores
de tecido linfóide. O risco é relacionado ao
tempo de exposição ao medicamento e à
dose utilizada,9 sendo maior em pacientes
que já fizeram terapia com PUVA. 2,14,15
28.08.06
09:20
Page 77
Outros efeitos adversos associados à
ciclosporina incluem sintomas gastrointestinais, como diarréia, náuseas e vômitos, sintomas neurológicos centrais e periféricos (cefaléia e parestesias), fadiga e hiperplasia gengival, geralmente leves e auto-limitados. 9,10,12 A
hipertricose, também freqüente, tende a piorar com o tratamento prolongado e não resolve espontaneamente.10
Interações medicamentosas
Algumas medicações aumentam os níveis
séricos da ciclosporina, incluindo acliclovir,
anfotericina, bomocriptina, cefalosporinas,
cimetidina, corticosteróides, diltiazem, doxiciclina, eritromicina, fluconazol, furosemida, itraconazol, cetoconazol, metoclopramida, nicardipina, norfloxacin, contraceptivos orais, diuréticos tiazídicos, verapamil e varfarina.
Outras, como a carbamazepina, ácido valpróico, rifampicina, fenitoína e fenobarbital reduzem os níveis séricos da ciclosporina. Há
medicamentos que aumentam o risco de
nefrotoxicidade quando utilizadas concomitantemente à ciclosporina, entre eles estão o
aciclovir, a cimetidina, o cotrimoxazol, gentamicina, cetoconazol, ranitidina e diclofenaco.
10,12,16,17
Farmacodinâmica
A maioria dos dados atuais disponíveis
sobre a ciclosporina refere-se ao uso da formulação original (Sandimmun®), que é caracterizada por baixa biodisponibilidade com
grande variação interindividual e intraindividual. Este fenômeno deve-se à alta lipofilicidade da ciclosporina, sendo a sua absorção
influenciada por fatores como o fluxo de bile,
dieta e motilidade gastrointestinal.18
A principal vantagem da medicação é
que, ao contrário dos outros imunossupressores citotóxicos como a azatioprina, a
ciclosporina não induz mielossupressão,
importante em doses dermatológicas máxi-
mas de 5 mg/kg/dia.19
Indicações
A ciclosporina está indicada para pacientes adultos e imunocompetentes, com psoríase recalcitrante grave, extensa ou incapacitante, que falharam em responder a pelo menos
uma terapia sistêmica (PUVA, metotrexate,
retinóides).8,10
É também recomendada para as situações em que a terapia sistêmica está contraindicada ou não foi bem tolerada,20 na psoríase pustulosa disseminada 13 e na artrite psoriática,13 quando esta não responder aos
antinflamatórios convencionais não esteróides (AINEs). A ciclosporina é efetiva em
todas as formas de psoríase e tem rápido início de ação, particularmente quando utilizada
em altas doses. 20
Contra-Indicações
As contra-indicações ao uso da ciclosporina são: anormalidades na função renal,
hipertensão arterial sistêmica não controlada,
malignidades, amamentação. O uso deve ser
evitado quando o paciente apresenta infecção ativa e/ou imunodeficiência. A
Ciclosporina associada a fototerapia ou a
outros imunossupressores e radioterapia
deve ser evitada ou empregada com cautela.
A ciclosporina não é totalmente contra-indicada na gestação (categoria C), embora possa
estar associada a trabalho de parto prematuro e baixo peso ao nascimento (ver secção
específica).12,20
Cuidados prévios ao tratamento
Entre os fatores que devem ser observados antes de instituir o tratamento com a
ciclosporina estão: hipertensão pré-existente,
idade avançada, condições inflamatórias
renais e anormalidades na absorção da
medicação.2 O paciente deve ser submetido
28.08.06
09:20
Page 78
a exame físico completo, incluindo a verificação de sua pressão arterial e os principais
exames laboratoriais a serem solicitados são:
creatinina, uréia nitrogenada sérica, magnésio, potássio, ácido úrico, hemograma,
colesterol e triglicerídeos.10,12,13
Cuidados durante o tratamento
É recomendável que o paciente seja
monitorado quanto ao surgimento de efeitos
adversos e malignidades, além de realizar os
exames laboratoriais citados anteriormente a
cada duas semanas nos primeiros três
meses de tratamento e após, mensalmente.10,12
Cuidados após o tratamento
Mesmo após completar o tratamento os
pacientes devem ser avaliados pelo risco
potencial de malignidades.12
Dose
A dose inicial de ciclosporina, recomendada pela maioria dos autores, é de 2,5
mg/kg/dia, dividida em duas tomadas. Esta
dose pode ser aumentada gradualmente, a
cada 2 a 4 semanas, em 0,5 a 1 mg/Kg/dia,
até a dose máxima de 5 mg/Kg/dia.2,12
Preferencialmente, devem ser prescritos cursos breves e intermitentes, com tempo médio
de 12 semanas de duração. Melhoras rápidas
e significativas em 80 a 90% dos pacientes
foram vistas com doses de 2,5 - 5 mg/kg/dia
utilizadas por 12-16 semanas.2 Contudo, a
medicação deve ser suspensa nos pacientes
que falham em responder a doses máximas
de ciclosporina em 6 semanas de tratamento.12 A terapia continuada pode ser considerada no tratamento de manutenção da remissão, em uma pequena proporção de pacientes com psoríase recalcitrante. 2
Terapias Associadas com Ciclosporina
A terapia combinada na psoríase é
baseada na associação de medicamentos
com mecanismos de ação distintos, permitindo doses menores do que as habituais e eficácia sinérgica ou aditiva, com redução da
toxicidade e dos efeitos adversos.13,20
A combinação de ciclosporina com metotrexato pode ser prescrita para aumentar o efeito terapêutico e minimizar os efeitos adversos
que poderiam resultar do uso por longo
tempo de um único agente. 20,21 Aydin et al
conduziram um estudo prospectivo com 20
pacientes nos quais foram administrados
concomitantemente metotrexato intramuscular em dose semanal de 10 mg e ciclosporina
na dose de 3,5 mg/kg/dia dividida em duas
doses iguais. A duração média da terapia de
combinação foi de 9,5 semanas. Houve resposta boa ou excelente em 70% dos pacientes, mas alguns deles saíram do estudo por
falha terapêutica ou por perda de seguimento. Em determinados pacientes a melhora foi
mais rápida do que o esperado, o que pode
significar que esta combinação seria particularmente útil no controle das exacerbações
agudas. 21
Clark et al 22 realizaram um estudo combinando metotrexato com ciclosporina em 19
pacientes com psoríase refratária grave. A
maioria dos pacientes recebeu tratamento
por 3 a 4 anos. Três pacientes desenvolveram
disfunção renal leve persistente, que melhorou, mas não retornou à normalidade com a
redução da dose. Em cada caso, o tratamento resultou em bom controle da psoríase utilizando doses menores de ciclosporina e
metotrexato do que seriam utilizadas se em
monoterapia, com poucos efeitos adversos.
Heydendael et al23 conduziram um ensaio
clínico randomizado com 88 pacientes maiores de 18 anos (44 em cada grupo), com
psorÍase moderada a grave (PASI > 8), por
16 semanas. Doze pacientes foram descontinuados do tratamento com metotrexate por
alteração nas provas de função hepática,
28.08.06
09:20
Page 79
enquanto apenas 1 paciente no grupo da
ciclosporina teve alterações de bilirrubinas.
Não foram encontradas diferenças significativas na eficácia entre os dois tratamentos. 23
A combinação de ciclosporina e acitretina
pode ser empregada, 10 com a possível vantagem da acitretina limitar o surgimento de
lesões malignas e pré-malignas induzidas
pela ciclosporina.13 A avaliação dos níveis de
colesterol e de triglicerídeos deve ser rotineira, já que ambas medicações estão associadas com o aumento dos níveis de lipídios.13
Feliciane et al 24 conduziram um estudo
em 21 pacientes com psoríase ungueal. Os
pacientes foram divididos em dois grupos:
um deles recebeu como tratamento combinação de ciclosporina com calcipotriol tópico (aplicado duas vezes ao dia) e o outro apenas
ciclosporina durante 3 meses. No grupo com
a terapia combinada 79% dos pacientes
melhoraram a aparência clínica das lesões
ungueais; no grupo que recebeu apenas
ciclosporina essa melhora ocorreu em 47%
dos casos.
A terapia rotacional tem o objetivo de minimizar os riscos de toxicidade cumulativa através da troca de uma terapia para a outra antes
do agente inicial alcançar níveis potencialmente tóxicos. 20 O esquema utilizando micofenolato mofetil com ciclosporina foi razoavelmente bem sucedido em um estudo conduzido por Davidson et al.25 Outros agentes têm
sido adicionados a ciclos de tratamento com
ciclosporina, incluindo fumaratos, sulfasalazina e novos biológicos. O último grupo pode
oferecer uma alternativa à manutenção do tratamento, após a indução de remissão por cursos pequenos de ciclosporina. Efalizumabe e
etanercepte podem ser úteis para a manutenção da terapia após a intervenção inicial com
ciclosporina. 2,26,27 Embora os agentes biológicos não tenham sido associados à nefrotoxicidade ou hepatotoxicidade, seu potencial de
imunossupressão, que pode levar ao desen-
volvimento de câncer, deve ser considerado
se eles forem adicionados à ciclosporina.20
A terapia seqüencial é realizada colocando-se diferentes tratamentos de forma seriada para ampliar a melhora inicial, com menor
toxicidade em longo prazo. Um dos regimes
propostos propõe o tratamento inicial com
ciclosporina para alcançar rápida remissão
das lesões, seguido por terapia de manutenção com acitretina,13 incorporando, meses
depois, a terapia com PUVA ou UVB se
necessário. 28
O uso de ciclosporina em combinação com
PUVA é usualmente contra-indicado pelo
aumento do risco de câncer, principalmente
de carcinoma epidermóide.13,20 As terapias
imunossupressoras associadas à fototerapia
UVA não são recomendadas, mas a fototerapia com UVB de faixa estreita é preferível ao
PUVA. A administração de imunossupressores deve ser por períodos curtos de tempo
em pacientes com alta exposição cumulativa
ao PUVA. 2
Pacientes com fototipo I e II necessitam
controles mais rigorosos e o uso de imunossupressores não é indicado para indivíduos
que tiveram melanoma ou carcinoma epidermóide. Entretanto, a prescrição de metotrexato, retinóides e fumaratos, antes ou depois da
terapia com ciclosporina, é permitida e retinóides orais podem ser úteis no controle das
lesões malignas ou pré-malignas induzidas
pela combinação de PUVA com ciclosporina.
29
Quem utiliza ésteres de ácido fumárico não
deve receber ciclosporina concomitantemente, pelo maior risco de dano renal. 30
Risco/ Benefício:
A ciclosporina produz rápida melhora das
lesões da psoríase, e o risco/ benefício é considerado aceitável para tratamentos de curta
duração, preferencialmente cursos intermitentes por até 12 semanas.10,12
Ciclosporina na Psoríase| 79
28.08.06
09:20
Page 80
Situações Especiais
Infância
A psoríase na infância não é rara. Cerca
de 40% dos adultos com psoríase relatam
que o início da doença ocorreu na infância. 31
Em um estudo de revisão de 1.262 casos de
psoríase infantil na Austrália, 345 dos pacientes tinham menos de 2 anos de idade.32
No tratamento da psoríase pediátrica, é
fundamental não colocar em risco o desenvolvimento ou a saúde e determinar se os
benefícios justificam os potenciais efeitos
adversos das terapias sistêmicas.
O uso da ciclosporina na psoríase infantil
tem poucas referências. Por ser uma substância imunossupressora e provocar diversos
efeitos adversos, não é comumente prescrita
para crianças. Porém, tem provado ser eficaz
e bem tolerada no tratamento de crianças
com outras dermatoses, como a dermatite
atópica grave.3,35
Entre os efeitos adversos que podem
ocorrer em crianças em uso da ciclosporina
encontram-se os linfomas e outros tipos de
cânceres. É bem conhecido o risco do desenvolvimento de cânceres em pacientes transplantados expostos cronicamente a altas
doses de ciclosporina (7-15 mg/kg/dia), com
freqüência associada a outros agentes imunossupressores como prednisona, ciclofosfamida e azatioprina. Porém, quando a ciclosporina é utilizada em doses relativamente
menores, sem associação a imunossupressores e em pacientes sem co-morbidades,
não tem havido evidência de aumento de
risco para câncer. Em crianças com doenças
dermatológicas usando entre 2,5 a 10
mg/kg/dia, os efeitos adversos mais notados
foram náusea, vômitos, hipertricose, hipertensão leve e mudança moderada na função
renal, porém ainda dentro dos limites normais. Outros efeitos relatados foram dor
abdominal, infecções respiratórias, foliculite,
infecção por vírus Varicela-zoster, infecção do
trato urinário, sudorese, perda de apetite, alopecia, hipoproteinemia com edema, tremores, parestesias, hiperplasia gengival, dor de
cabeça e perda de peso.3 A maioria deles foi
reversível após a retirada temporária da
ciclosporina ou redução da dose administrada. Não foram observados efeitos colaterais
relacionados à função hepática, parâmetros
hematológicos ou desenvolvimento da criança. É importante lembrar que relativamente
poucas crianças têm sido tratadas com
ciclosporina, e que a ausência de efeitos
adversos descritos nesta população não significa que eles não ocorram. 3
A administração de vacinas contendo
vírus vivo pode potencializar a replicação do
vírus, aumentar os efeitos colaterais da vacina e/ ou reduzir a resposta humoral do
paciente a antígenos. A imunização, quando
em uso de ciclosporina, deve ser realizada
somente após revisão hematológica. O intervalo entre a retirada da medicação e a restauração da capacidade do paciente em responder à vacina depende da dose utilizada e da
doença subjacente, sendo estimado como
de 3 meses a 1 ano. Vacina oral de poliovírus
não deve ser utilizada em membros da família nem em pessoas próximas ao paciente. 36
Gravidez
Cerca de 75% das mulheres com psoríase têm menos de 40 anos,37,38 estando em
idade reprodutiva. Em muitas pacientes a
gravidez afeta positivamente as manifestações da doença,39 sendo que a maioria dos
autores afirma que há melhora espontânea
da psoríase em 30% a 40% das gestações.
Esta melhora pode estar associada à regulação negativa do sistema imunológico, mediada pelos hormônios produzidos na gravidez,
principalmente a progesterona, que impede a
resposta imune da mãe contra o feto. 40 Em
cerca de 10% a 20% das gestações, a psoríase piora durante a gravidez, podendo inclusi-
28.08.06
09:20
Page 81
ve surgir artrite psoriática.41 Os sintomas, em
40% a 90% das pacientes, podem exacerbarse no período pós-parto.40
O tratamento da psoríase na gravidez é difícil porque muitas das substâncias disponíveis
são potencialmente danosas e, até as aparentemente inócuas, só devem ser utilizadas se os
benefícios compensarem os potenciais riscos
para o feto.41,42 O tratamento envolve uma progressão ordenada dos medicamentos, considerando a sua segurança e eficácia. 43
Dos agentes orais disponíveis para o tratamento da psoríase grave, a ciclosporina
parece ser o mais seguro para mulheres com
potencial para engravidar,44,45 pois o metotrexato e os derivados do ácido retinóico são
classificados pelo FDA como medicamentos
de categoria X, formalmente contra-indicados
em gestantes, por serem teratogênicos.
Embora a ciclosporina não pareça ser teratogênica, pode ocorrer parto prematuro e baixo
peso ao nascer.20
Em uma meta-análise de estudos realizados em pacientes grávidas que haviam sido
submetidas a transplante de órgão, usando
ciclosporina, a taxa de prevalência de malformações foi de 4,1% (14 de 339 recém-nascidos, IC 95% 2,6 – 7%), um pouco maior do
que na população geral (3% dos nascidos
vivos). Os grupos-controles eram compostos
de mulheres transplantadas tratadas com
outros medicamentos e não houve diferença
estatística entre a taxa de malformações entre
eles, havendo a necessidade de amostra
maior para haver significância estatística.46 A
prevalência de prematuridade foi de 56,3%
(IC 95% 37,8 – 74,7%), mas a razão de chances (odds ratio) não foi significativa quando
comparada às pacientes transplantadas não
expostas à ciclosporina, restando dúvidas se
a alta taxa de prematuridade tinha relação
com a ciclosporina ou com as outras medicações utilizadas pelos 2 grupos de pacientes.
A taxa de prevalência de recém-nascidos
com baixo peso foi de 43% nos filhos de
mães transplantadas expostas à ciclosporina,
porém a razão de chances também não foi
significativa quando comparado às mães
transplantadas tratadas com outros medicamentos; é provável que, se o número de
pacientes fosse maior, poderia haver significância estatística na prevalência de baixo
peso ao nascer nos filhos de mães expostas
à ciclosporina.46 As gestações em transplantadas são normalmente de alto risco, com
maiores taxas de prematuridade e baixo peso
ao nascer. Por sua vez, bebês prematuros e
com baixo peso ao nascer parecem apresentar malformações com mais freqüência do
que a população geral. 47,48
Recentemente, Di Paolo et al. 49 analisaram o sangue periférico de seis recém-nascidos de mães tratadas com ciclosporina A
durante a gravidez. Foi observado que a contagem de linfócitos T CD3+, CD4+ e CD8+
e linfócitos B era menor nos recém-nascidos
das tratadas com ciclosporina do que nos
controles, e essa diferença se manteve
durante o primeiro ano de vida. Apesar disso,
nenhum dos recém-nascidos apresentou
sinais clínicos de imunodeficiência durante o
tempo de acompanhamento de 12 meses.
Para mulheres grávidas com psoríase,
Tauscher e cols. recomendam, o uso de corticosteróide e calcipotrieno tópicos, antralina
e tacrolimus em pacientes com formas localizadas da doença; UVB, PUVA tópico ou
ciclosporina para as generalizadas, sempre
considerando a gravidade da doença na
prescrição de medicamentos sistêmicos. 37
O impetigo herpetiforme, considerado por
muitos autores uma rara variante da psoríase
pustulosa generalizada, tem predileção pela
gravidez. Inicia-se tipicamente no 3º trimestre, provocando lesões pustulosas e psoriáticas, em especial nas dobras. É uma doença
potencialmente fatal, com alto risco fetal se
não tratada, podendo levar a trabalho de
28.08.06
09:20
Page 82
parto prematuro, morte neonatal e anormalidades fetais. A prednisolona é usualmente
utilizada, porém, quando não há resposta
satisfatória, é preferível o uso da ciclosporina
ao aumento da dose do corticóide, que pode
ocasionar catarata congênita e hipoadrenocortisonismo neonatal.50 Alguns estudos mostraram segurança quanto ao uso de ciclosporina durante a gravidez para tratamento de
impetigo herpetiforme e outras dermatoses
intratáveis, em doses de 3 a 5 mg/dia. 50,51
Apesar da falta de maior experiência de
uso da ciclosporina na gravidez, é possível
que os benefícios nos casos graves de psoríase compensem os riscos, sendo mais
segura na gestação do que alternativas como
retinóides orais e metotrexato.52
Idosos
Embora a psoríase possa surgir em qualquer idade, foram identificados dois picos de
incidência: aos 15 e aos 60 anos nas mulheres e aos 22 e 57 anos em homens. 53
Embora a maioria dos pacientes com
psoríase possa ser tratada com produtos
tópicos, terapias mais agressivas precisam
ser empregadas em cerca de 20% dos
casos.54 Em idosos, a terapia sistêmica deve
ser reservada para casos graves e extensos
(envolvimento de mais de 10% da superfície
corporal) e/ ou que não responderam ou não
aderiram ao tratamento tópico, para as formas eritrodérmica e pustulosa, artrite psoriática e psoríase ungueal grave (acrodermatite
de Hallopeau).19 Quando a gravidade da
doença requer medicações sistêmicas que
podem causar sérios efeitos adversos, como
a ciclosporina e o metotrexato, a terapia oral
não deve ser utilizada até a remissão completa da doença, mas apenas para atingir
melhora das lesões que possibilite o uso de
agentes tópicos associados.55
Pacientes idosos têm risco aumentado
para reações adversas a medicamentos por-
que usam vários deles, há interações e tanto
a supervisão como a aplicação das medicações pode ser inadequada. Além disso, a farmacocinética e a farmacodinâmica são alteráveis pela idade ou por comorbidades
podendo levar ao atraso na depuração das
medicações e aumento no risco de efeitos
adversos. O índice terapêutico da maioria
dos agentes sistêmicos disponíveis para o
tratamento da psoríase é reduzido em idosos,
sendo necessário avaliar cada caso. 19
A população geriátrica é bastante predisposta aos efeitos adversos induzidos pela
ciclosporina, como nefrotoxicidade, por fibrose intersticial e atrofia tubular renal, hipertensão, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,
hiperuricemia, hiperglicemia e infecções.19,56
Desequilíbrio eletrolítico, como hipercalemia
e hipomagnesemia, cefaléia, tremores, hiperplasia gengival e hipertricose também são
comuns nos idosos. 57 Assim, a ciclosporina
deve ser administrada somente em cursos
curtos de tratamento (4 – 12 semanas), principalmente nos períodos de exacerbação da
doença; a dose de início deve ser menor
(1,25 -2 mg/kg/dia) do que a usualmente utilizada (3-5 mg/kg/dia). 55 Nos idosos obesos é
prudente calcular a dose baseada no peso
ideal do paciente e não no seu peso atual,
pois os efeitos adversos são mais comuns
em obesos. A dose deve ser gradualmente
reduzida antes do final do tratamento para
que não haja exacerbações agudas após a
suspensão da medicação. 58
Várias condições, algumas freqüentes em
pacientes idosos, constituem contra-indicações ao uso de ciclosporina. Essas incluem
hipertensão descontrolada, tolerância reduzida à glicose, hiperlipidemia, doença renal,
infecções agudas, infecção crônica ativa ou
evidência de infecção prévia por vírus da
hepatite B ou C e história de câncer.65,66 Após
a instituição do tratamento, a pressão sanguínea, os níveis de creatinina sérica e eletrólitos
28.08.06
09:20
Page 83
devem ser medidos semanalmente. Os
demais exames, solicitados a cada duas
semanas até o término do tratamento. Se os
níveis de creatinina se elevarem de forma persistente (em 3 medidas no período de 1
semana), a ciclosporina deve ser suspensa
ou sua dosagem reduzida para 0,5-1
mg/kg/dia. Se continuarem elevados após 2
semanas, suspender a medicação. Quando
os valores retornarem aos basais, a ciclospo-
rina pode ser re-iniciada, na dose anteriormente utilizada. A dose de ciclosporina deve
ser reduzida (para 0,5-1 mg/kg/dia) se duas
medidas consecutivas da pressão arterial
forem indicativas de hipertensão, em paciente previamente normotenso. Se a pressão
arterial se mantiver alta apesar da redução da
dose, iniciar terapia anti-hipertensiva (preferencialmente nifedipina) ou suspender a
ciclosporina. 44,45 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Lebwohl M, Ellis C, Gottlieb A, Koo J, Krueger G, Linden K, Shupack J, Weinstein
G. Cyclosporine consensus conference: with emphasis on the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol. 1998; 39: 464-75.
Griffiths C.E.M, Dubertret L, Ellis C.N, et al. Ciclosporin in psoriasis clinical practice:
an international consensus statement. Br J Dermatol 2004; 150 (Suppl. 67): 11–23.
Dadlani C, Orlow S J. Treatment of children and adolescents with methotrexate,
cyclosporine, and etarnecept: Review of the dermatologic and rheumatologic
literature. J Am Acad Dermatol 2005; 52: 316-40.
Mueller W, Hermann B: Cyclosporin A for psoriasis. N Engl J Med 1979 301:555.
VanHoof JP, Leunissen KML, Staak WVD, Ciyclosporin and psoriasis. Lancet 1985; 1:335.
Ellis CN, Gorsulowsky DC, Hamilton TA, et al. Cyclosporine improves psoriasis in
a double-blind study. JAMA. 1986; 256: 3110-6.
Griffiths CEM, Clark CM, Chalmers RJG, Li Wan Po A, Williams HC. A systematic
review of treatments for severe psoriasis. Health Technol Assess 2000; 4: 40.
Berth-Jones J. The use of ciclosporin in psoriasis. J Dermatol Treat. 2005;16: 258-77.
Ho VC. The use of ciclosporin in psoriasis: a clinical review. Br J Dermatol. 2004;
150 Suppl 67: 1-10. 10. Mrowietz U, Ruzicka T. Cyclosporin A for psoriasis.
Dermatol Ther 1999;11:60–6.
Feldman SR, Garton R. Cyclosporin in psoriasis: how? J Eur Acad Dermatol
Venereol. 2004; 18: 250-3.
Naldi L, Griffiths C.E.M. Traditional therapies in the management of moderate to
severe chronic plaque psoriasis: an assessment of the benefits and risks. Br J
Dermatol 2005; 152: 597–615.
Lebwohl M, Menter A, Koo J, Feldman S. Combination therapy to treat moderate to
severe psoriasis. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 416-30.
Paul CF, Ho VC, McGeown C et al. Risk of malignancies in psoriasis treated with
cyclosporine: a 5-year cohort study. J Invest. Dermatol 2003; 120: 211–6.
Marcil I, Stern RS. Squamous-cell cancer of the skin in patients given PUVA and
ciclosporin: nested cohort crossover study. Lancet 2001; 358: 1042–5.
Workshop of the Research Unit of the Royal College of Physicians of London;
Department of Dermatology, University of Glasgow; British Association of
Dermatologists. Guidelines for management of patients with psoriasis. BMJ 1991; 303: 829-35.
28.08.06
09:20
Page 84
17. Koo J, Lee J. Cyclosporine: what clinicians need to know? Dermatol Clin 1995; 13: 897-907
18. Smith SG. Neoral (cyclosporin) in dermatology: technical aspects. Br J Dermatol
1996; 135 Suppl. 48: 2-4.
19. Yosipovitch G and Tang MBY. Pratical management of psoriasis in the elderly. Drugs
& Aging 2002; 19: 847-63.
20. Lebwohl M. A clinician’s paradigm in the treatment of psoriasis. J Am Acad
Dermatol 2005; 53: S59-69.
21. Aydin F, Canturk T, Senturk N, Turanli A. Y. Methotrexate and ciclosporin combination
for the treatment of severe psoriasis. Clin Exp Dermatol 2006; 31:520–4.
22. Clark CM, Kirby B, Morris AD et al. Combination treatment with methotrexate and
cyclosporin for severe recalcitrant psoriasis. Br J Dermatol 1999; 141: 279–82.
23. Bigby M. A randomized controlled trial of methotrexate and cyclosporine in the
treatment of psoriasis. Arch Dermatol. 2004; 140: 347-8.
24. Feliciani C, Zampetti A, Forleo P, et al. Nail Psoriasis: Combined therapy with systemic cyclosporin and topical calcipotriol. J Cutan Med Surg 2004; 8: 122-5.
25. Davison SC, Morris-Jones R, Powles AV, Fry L. Change of treatment from cyclosporin to mycophenolate mofetil in severe psoriasis. Br J Dermatol 2000; 143: 405–7.
26. Mrowietz U. Advances in systemic therapy for psoriasis. Clin Exp Dermatol 2001; 26: 362–7.
27. Mrowietz U. Treatment targeted to cell surface epitopes. Clin Exp Dermatol 2002; 27: 591–6.
28. Koo J. Systemic sequential therapy of psoriasis: a new paradigm for improved
therapeutic results. J Am Acad Dermatol 1999; 41: S25–8.
29. Nijsten TE, Stern RS. Oral retinoid use reduces cutaneous squamous cell carcinoma
risk in patients with psoriasis treated with psoralen-UVA: a nested cohort study. J
Am Acad Dermatol 2003; 49: 644–50.
30. Mrowietz U, Christophers E, Altmeyer P. Treatment of severe psoriasis with fumaric
acid esters: scientific background and guidelines for therapeutic use. The German
Fumaric Acid Ester Consensus Conference. Br J Dermatol 1999; 141:424–9.
31. Rogers M. Childhood psoriasis. Curr Opin Pediatr 2002: 14: 404–9.
32. Morris A, Rogers M, Fischer G, Williams K. Childhood psoriasis: a clinical review of
1262 cases. Pediatr Dermatol 2001: 18:188–98.
33. Perrett CM, Ilchyshyn A, Berth-Jones J. Cyclosporin in childhood psoriasis. J
Dermatol Treat 2003; 14: 113-8 a multicenter study. J Am Acad Dermatol 1996; 34:1016-21.
34. Kiliç S, Hacimustafaoglu M, Celebi S, et al. Low dose Cyclosporin A treatment in
generalized pustular psoriasis. Pediatr Dermatol 2001; 18: 245-8.
35. Mahe E, Bodemer C, Pruszkowski A, Teillac-Hamel D, de Prost Y. Cyclosporine in
childhood psoriasis. Arch Dermatol 2001; 137: 1532-3.
36. MICROMEDEX Thomson Health Care. USPDI - Drug Information for the Health
Care Professional 21 st ed. Volume 1. MICROMEDEX Thomson Health Care,
Englewood, CO. 2001. Content Reviewed and Approved by the U.S.Pharmacopeial
Convention, Inc., p. 1137
37. Tauscher AE, Fleischer AB Jr, Phelps KC, Feldman SR. Psoriasis and pregnancy. J
Cutan Med Surg. 2002; 6: 561-70.
38. Barker J. Genetic aspects of psoriasis. Clin Exp Dermatol 2001; 26: 321–5.
39. Dunna SF, Finlay AY. Psoriasis: improvement during and worsening after
28.08.06
09:20
Page 85
pregnancy. Br J Dermatol 1989; 120: 584.
40. Boyd AS, Morris LF, Phillips CM, et al. Psoriasis and pregnancy: hormone and
immune system interaction. Int J Dermatol 1996; 35:169.
41. McHugh NJ, Laurent MR. The effect of pregnancy on the onset of psoriatic arthritis.
Br J Rheumatol 1989; 28: 50–2.
42. Krueger GG, Feldman SR, Camisa C, et al. Two considerations for patients with
psoriasis and their clinicians: what defines mild, moderate, and severe psoriasis?
What constitutes a clinically significant improvement when treating psoriasis? J Am
Acad Dermatol 2000; 43: 281–5.
43. Spuls PI, Bossuyt PM, van Everdingen JJ, et al. The development of practice
guidelines for the treatment of severe plaque-form psoriasis. Arch Dermatol 1998;
134: 1591–6.
44. Feldman S. Advances in psoriasis treatment. Dermatol Online J 2000; 6:4.
45. Koo YM. Current consensus and update on psoriasis therapy: a perspective from
the United States. J Dermatol 1999; 26: 723–33.
46. Bar Oz B, Hackman R, Einarson T, Koren G. Pregnancy outcome after cyclosporine
therapy during pregnancy: a Meta-Analysis. Transplantation 2001; 71:1051–5.
47. Armenti VT, Moritz MJ, Davison JM. Medical management of the pregnant transplant recipient. Adv Renal Replace Ther 1998; 5:14.
48. Salmela K, Kyllonen L, Eklund B, et al. Thirty years of renal transplant in Helsinki.
In: Tersaki Y, Cecka B, eds. Clinical Transplantation. Helsinki, Finland: 1994; 219.
49. Di Paolo S, Schena A, Morrone LF, et al. Immunologic evaluation during the first
year of life of infants born to cyclosporine-treated female kidney transplant
recipients. Transplantation 2000; 69: 2049–54.
50. Imai N, Watanabe R, Fujiwara H, Ito M, Nakamura A. Successful treatment of impetigo herpetiformis with oral cyclosporine during pregnancy. Arch Dermatol 2002;
138: 128-9.
51. Finch TM, Tan CY. Pustular psoriasis exacerbated by pregnancy and controlled by
cyclosporin A. Br J Dermatol 2000; 142: 582-4.
52. Koo YM. Current consensus and update on psoriasis therapy: a perspective from
the United States. J Dermatol 1999; 26:723–33
53. Henseler T, Christophers E. Psoriasis of early and late onset: characterization of two
types of psoriasis vulgaris. J Am Acad Dermatol 1985; 13: 450-6.
54. Liem WH, McCullough JL, Weinstein GD. Is topical therapy effective for psoriasis?
Results of survey of US dermatologists. J Invest Dermatol 1992; 98: 602.
55. Bonifati C, Carducci M, Mussi A, D’Auria L, Ameglio F. Recognition and treatment
of psoriasis. Special considerations in elderly patients. Drugs & Aging 1998; 12: 177-90.
56. Grossman RM, Chevret S, Abi-Rached J, et al. Long term safety of cyclosporine in
the treatment of psoriasis. Arch Dermatol 1996; 132: 623-9.
57. Griffiths CE. Systemic and local administration of cyclosporine in the treatment of
psoriasis. J Am Acad Dermatol 1990; 23: 1242-7.
58. Lebwohl M, Ali S. Treatment of psoriasis: Pt 2. systemic therapies. J Am Acad
Dermatol 2001; 45: 649-61.
28.08.06
09:20
Page 86
28.08.06
09:20
Page 87
10
ANEXO
Imunobiológicos na Psoríase
Luna Azulay-Abulafia 1
Alexandre Gripp 2
Faculdade de Medicina da Universidade do Estado do Rio de Janeiro
1
2
Professora Adjunta da Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Professora da Faculdade de Medicina da Universidade Gama Filho
Doutora em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro
Preceptora do Curso de Pós-Graduação em Dermatologia do Instituto de Dermatologia
Professor Rubem Azulay da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro e da
Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Professor Assistente de Dermatologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Preceptor do Curso de Pós-Graduação em Dermatologia da Universidade do Estado do Rio de Janeiro
Mestrando em Dermatologia pela Universidade Federal Fluminense
Ex Professor de Dermatologia da Universidade Gama Filho
Imunobiológicos na psoríase| 87
28.08.06
09:20
Page 88
Os agentes biológicos são moléculas
grandes, de natureza protéica, susceptíveis a
digestão no intestino. Por isso, são administradas por via parenteral (subcutânea, intramuscular ou intravenosa) e não oral. Podem
ser anticorpos monoclonais, proteínas de
fusão ou citocinas humanas recombinantes.
Nas duas primeiras categorias estão incluídos os novos medicamentos já aprovados
para o tratamento da psoríase e da artrite
psoriásica.
Os anticorpos monoclonais podem ser:
quiméricos, humanizados ou humanos. Os
primeiros são obtidos combinando a parte
variável de uma imunoglobulina, oriunda de
rato e a parte constante de origem humana;
os humanizados são gerados através da
substituição de aminoácidos individuais por
seqüências específicas de anticorpos monoclonais murinos num arcabouço humano e os
humanos são gerados através da engenharia
genética em ratos de onde seriam obtidos
seqüências específicas de anticorpos.
As proteínas de fusão são resultado da
união da porção Fc constante de uma IgG
humana com o domínio extracelular de um
receptor de superfície de células com atividade imune. Essa molécula assim constituída
se liga a receptores complementares da
superfície de outras células imunes, bloqueando a ligação da verdadeira molécula
participante do curso da resposta normal.
Desse modo não permitem a emissão dos
sinais necessários para a propagação da resposta imune.
A nomenclatura dos biológicos se baseia
na utilização de sufixos que identificam a sua
natureza: anticorpo monoclonal ou proteína
de fusão.
Ximabe = anticorpo monoclonal quimérico
Zumabe = anticorpo monoclonal humanizado
Humabe = anticorpo monoclonal humano
Cepte = proteína de fusão
88 | Imunobiológicos na psoríase
Os agentes biológicos foram desenhados
para agir segundo diferentes estratégias:
Estratégia I: Depleção das células T e subconjuntos das células T.
Estratégia II: Bloquear a ativação das células
T e/ou sua migração até o tecido cutâneo.
Estratégia III: Desvio imune das células T e
modificação do equilíbrio Th1/Th2.
Estratégia IV: Bloqueio das citocinas inflamatórias, entre elas o TNF-α
As proteínas de fusão atuam tanto no bloqueio da ativação linfocitária (alefacepte),
quanto no bloqueio de receptores de superfície para citocinas como o TNFα (etanercepte). Os anticorpos monoclonais também
podem ligar-se tanto a citocinas (infliximabe)
quanto a receptores da superfície de células
(efalizumabe).
De forma sucinta apresentamos os principais tipos de agentes, sua estratégia de ação
e seus usos clínicos.
Os principais agentes biológicos usados
em dermatologia são:
O efalizumabe (Raptiva®) é um anticorpo
monoclonal murino, porém do tipo humanizado, dirigido contra CD11a, a subunidade do
LFA-1. Esta é uma molécula de adesão
expressa nos linfócitos T (lymphocyte function-associated antigen-1). Outra molécula de
adesão bloqueada pelo efalizumabe é a
ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1),
expressa nas células endoteliais de vasos
nos locais de inflamação, bem como nos
ceratinócitos. Assim, o bloqueio dessas duas
moléculas de adesão tem seu lugar na terapêutica da psoríase. O medicamento é autoaplicado via subcutânea, semanalmente. A
primeira dose é de 0,7 g/kg e as subseqüentes, 1,0 mg/kg. O início do seu efeito terapêutico é rápido, ocorrendo nas primeiras semanas. Ao receberem as primeiras duas injeções subcutâneas, aproximadamente trinta
por cento dos pacientes podem apresentar
28.08.06
09:20
Page 89
efeitos adversos agudos como cefaléia,
febre, calafrios, náuseas, vômitos ou mialgia.
Esses sintomas aparecem horas a dois dias
após a injeção. Alguns pacientes apresentam
artrite ou mudança de padrão da psoríase,
entre a 13a e 24a semana. A interrupção do
tratamento leva a uma recidiva da doença em
60 a 80 dias. Embora alguns estudos
demonstrem o nível de melhora do PASI com
a continuidade do tratamento, no Brasil,
ainda não existem dados sobre o tema. Piora
de 125% do PASI inicial (rebote) ocorreu em
14% dos casos, em alguns estudos. Esta
medicação é contra-indicada em artrite psoriásica. Isso mostra a necessidade do uso de
outra terapêutica para a manutenção dos
benefícios obtidos com o efalizumabe. Os
retinóides sistêmicos previnem o rebote em
75% dos casos.
O alefacepte (Amevive®) é uma proteína de
fusão humana que consiste em uma porção
do LFA-3 (lymphocyte function-associated
antigen-3) ligada à porção Fc da imunoglobulina IgG1. Essa proteína se liga ao receptor
CD2 da superfície dos linfócitos T, inibindo
sua ligação ao LFA-3. Assim impede a ativação e proliferação de células T. Atua sobre
células T de memória, porém poupa as células T naïves. O alefacepte, quando se liga a
receptores CD2 em células T de memória e
interage com células natural killer, facilita a
apoptose dessas células, sendo este outro
mecanismo de ação proposto. Sua administração deve ser semanal, via intramuscular,
15 mg por semana, ou intravenosa, 7,5 mg
por semana, inicialmente durante 12 semanas, com um período de observação de mais
12 semanas. O paciente pode continuar
melhorando nas oito semanas seguintes à
última dose. É necessária a contagem de linfócitos CD4 antes do início da terapia e a
cada duas semanas, já que o efeito adverso
pode ser a linfopenia.
O alefacepte tem um início de ação mais
lento, alcançando seu pico em aproximadamente 16 semanas. A remissão obtida é mais
prolongada, sendo um medicamento interessante para manutenção dos resultados terapêuticos obtidos. Não ocorre rebote quando
interrompido o seu uso. Proporciona uma
redução do PASI em 75% (PASI 75), em 27%
dos pacientes, após doze semanas de tratamento.
O adalimumabe (Humira®) é um anticorpo
monoclonal totalmente humano, anti-TNFα ,
pronto para uso, não necessitando reconstituição. Pacientes com artrite reumatóide, não
responsiva ao etanercepte ou ao infliximabe
podem ser tratados com adalimumabe,
obtendo resposta significativa. Deve ser
usado via subcutânea, na dose de 40mg a
cada 15 dias. Em psoríase estão sendo realizados estudos clínicos de fase III em que 59%
dos pacientes atingiram o PASI 75 após 24
semanas de uso. Em doses maiores, de
40mg/semana, cerca de 80% dos doentes
pode atingir o PASI 75. Pode ser usado como
monoterapia ou em combinação com metotrexate.
O infliximabe (Remicade®) é um anticorpo
monoclonal quimérico, que se liga especificamente ao TNFα (fator de necrose tumoral
alfa). A dose é de 5 mg/kg, com aplicação
endovenosa. Depois da sua adequada diluição, deve ser infundido lentamente por, no
mínimo, 2 horas, repetindo-se a infusão 2 e 6
semanas após, na fase de indução e a cada
oito semanas em esquema de manutenção.
A melhora da psoríase ocorre logo nas primeiras semanas do uso do infliximabe. Esse
medicamento também foi usado no tratamento do pioderma gangrenoso e hidradenite
supurativa. O infliximabe pode ser usado juntamente com o metotrexato, sendo até
mesmo recomendada essa associação para
evitar a formação de anticorpos contra o biológico. É contra-indicado em pacientes com
septicemia, tuberculose, insuficiência cardía-
Imunobiológicos na psoríase | 89
28.08.06
09:20
Page 90
ca congestiva e doença desmielinizante. É
associado a efeitos agudos durante a infusão
e à reação de hipersensibilidade tardia.
Dentre os primeiros pode ocorrer febre ou
calafrios, prurido ou urticária, reações cardiopulmonares (dor torácica primária, hipotensão, hipertensão ou dispnéia), dentre outros.
Em geral, as reações agudas estão relacionadas à velocidade da infusão. Os pacientes
que produzirem anticorpos contra o infliximabe têm maior chance de desenvolver reações
durante a infusão. Raramente pode ocorrer o
desenvolvimento de síndrome lúpus-like,
inclusive com aumento de FAN. Passados 3 a
4 dias da infusão, ainda podem surgir mialgia, febre, prurido, edema na face, mãos e
pés, urticária, dentre outros. Foi vista, com
freqüência aumentada, a incidência de tuberculose nesses pacientes submetidos ao infliximabe, o que é aspecto relevante no nosso
meio. Com os cuidados atuais de radiografia
de pulmão, teste tuberculínico e investigação
de antecedentes próprios ou familiares de
tuberculose, essa incidência tem diminuído.
Essa medicação é a de mais rápida ação,
sendo especialmente indicada em quadros
graves, tanto cutâneos quanto articulares.
O etanercepte (Enbrel®) é um bloqueador
competitivo do TNFα. É uma proteína de
fusão humanizada, consistindo em uma porção extracelular do receptor de 75 kilodáltons
(kDa) do TNF-α, ligada à porção Fc de uma
IgG1. É usado na artrite reumatóide desde
1998. Sua administração é via subcutânea,
auto-aplicada, com intervalo de 72 a 96 horas
entre elas, duas vezes por semana, na dose
de 25 ou 50 mg por aplicação. É comercializado em frascos de 25 mg, para reconstituição. Está indicado em pacientes com psoríase em placa estável, com três ou mais articulações edemaciadas ou dolorosas e classificados, pelo menos, em um subtipos de psoríase artropática. O etanercepte pode funcionar precocemente em alguns pacientes,
porém a melhora vai sendo obtida durante os
seis meses seguintes ao início da terapêutica.
O etanercepte produz resposta efetiva tanto
para a artrite quanto para as lesões cutâneas.
O efeito colateral mais freqüente é reação no
local da injeção. Infecções de vias aéreas
superiores e outras podem ocorrer, devendose ter cautela em pacientes propensos a
essas complicações, como em portadores de
diabetes mellitus. Os casos de tuberculose
foram raros. O medicamento é contra-indicado em pacientes com histórico de doença
desmielinizante. Seu uso é compatível com a
administração simultânea de metotrexato.
Essa medicação tem um perfil de segurança
melhor em relação a outros anti TNFα . No
entanto, os estudos de biossegurança em
psoríase foram todos realizados com uma
dose semanal de 50mg e a dose preconizada
atualmente é de 100mg por semana nas primeiras doze semanas.
Os medicamentos biológicos podem ser
usados como monoterapia ou em combinação com outras modalidades terapêuticas
(fototerapia/fotoquimioterapia) ou outros
medicamentos como acitretina e metotrexato.
A terapia biológica pode ser considerada
nos seguintes casos:
Psoríase recalcitrante;
Intolerância ou fracasso a terapia sistêmica freqüente;
Contra-indicação a terapia sistêmica clássica;
Pacientes com grave deterioração da
qualidade de vida e/ou incapacidade física ou
psicossocial;
Artrite psoriásica, especialmente nos
casos com destruição articular
Casos especiais de psoríase em placa
moderada a grave, considerada candidata à
terapia sistêmica.
Para usar um medicamento biológico os
seguintes passos devem ser obedecidos:
28.08.06
09:20
Page 91
História clínica completa e exame físico
Excluir: tuberculose, infecções crônicas;
doença neurológica desmielinizante, esclerose múltipla, neurite óptica; insuficiência cardíaca congestiva; malignidade nos últimos 5
anos, exceto câncer cutâneo não-melanoma
tratado adequadamente.
Exames complementares
sangue: hemograma completo*, creatinina, uréia e eletrólitos, função hepática, hepatite B e C, HIV (pacientes de risco), autoanticorpos**; mais investigações com referencia
ao perfil de toxicidade de cada biológico
urina: sedimento urinário (EAS)
Radiografia de tórax
No acompanhamento dos pacientes deve
ser realizado hemograma com contagem de
plaquetas a cada três ou seis meses, principalmente para aqueles em uso de efalizumabe, pelo risco de plaquetopenia. Enzimas
hepáticas também devem ser dosadas em
intervalos regulares, a cada três ou seis
meses. Deve haver reavaliação para tuberculose a cada ano, ou em qualquer momento,
dependendo de sintomatologia. Suas manifestações não necessariamente são pulmonares, podem ocorrer em localização extrapulmonar. Não existe consenso com relação
às medidas necessárias para o acompanhamento dos pacientes em uso de biológicos e
o tempo relativamente curto do seu uso ainda
não permite conclusões sobre a sua segurança a longo prazo.
Segue tabela com os principais medicamentos imunobiológicos. Entretanto, essa
disposição de dados não significa que pode
haver uma simples comparação entre esses
agentes, já que não foram realizados estudos
com esse objetivo.
Os biológicos são medicamentos de primeira linha, podendo ser considerados como
primeira opção terapêutica em casos selecionados, especialmente nos pacientes com
artrite psoriásica grave. Entretanto, convém
assinalar o alto custo desses medicamentos.
Pela sua eficácia na psoríase, no entanto,
mostram grande impacto na qualidade de
vida dos pacientes, promovendo não somente a melhora física como o bem estar psicossocial. Imunobiológicos na psoríase| 91
28.08.06
09:20
Page 92
Tabela - Biológicos: quadro resumido
Medicação
Dose
Eficácia
Contraindicaçoes/
Efeitos colaterais
Monitorização /
observações
Etanercepte
(anti-TNF-α).
Proteína de fusão.
Aprovado para PsO,
PsA , ARJ, AR e
espondilite anquilosante no Brasil
25mg SC duas
vezes por semana
ou 50mg SC duas
vezes por semana
monoterapia
Na dose de 25mg 2x/sem.
PASI 75 com 12 semanas de tratamento 34%
PASI 75 (com 24 semanas de tratamento) 44%
PASI 75 com 12 sem. 49%
PASI 50 com 12 sem. 74%
24 sem. 77%
Infecções
Tuberculose
Doenças neurológicas
Pancitopenia
Reações locais onde a
injeção e aplicada
Agravamento de
Insuficiência Cardíaca
Congestiva
torax a cada ano
Hemograma, bioquímica, enzimas hepáticas a
cada 6 meses ou de
acordo com o critério
médico desaconselhada
vacinação com vírus vivos
Infliximabe
5mg/kg por infusão PASI 75 com 10 sema(anti-TNF-α)
nas de tratamento 80,4%
anticorpo monoclonal quimérico
Aprovado para
psoriase e artrite
psoriásica no Brasil;
aprovado para
Doença de Crohn, AR
e espondilite anquilosante nos EUA e
Europa; aprovado
para PsA nos EUA
Reações infusionais
agudas ou retardadas
Infecçóes , malignidade ou doença linfoproliferativa, agravamento
de insuficiência
cardíaca congestiva
torax antes de iniciar o
tratamento e a cada ano
Hemograma, bioquímica , enzimas hepáticas
a cada 6 meses ou de
médico desaconselhada
vacinação com vírus vivos
PASI 75 com 24 sem 49% Tuberculosel
PASI 50 com 24 sem 75% Malignidade, doenças
hemolinfoproliferativas
infecções ativas ou
crônicas
torax antes de iniciar o
tratamento e a cada ano
Hemograma, bioquímica,
enzimas hepáticas a
cada 6 meses ou de
médico
Se desaconselha vacinas com vírus vivos
Contagem de plaquetas
Adalimumabe
(anti-TNF-α)
anticorpo monoclonal
aprovado para AR
nos EUA e na Europa,
aprovado no Brasil
para Artrite psoriásica
Efalizumabe
Anticorpo monoclonal humanizado
(antiCD11a)
Aprovado para PsO
no Brasil, EUA
e Europa
40mg via subcutânea a cada 15
dias
40mg semanalmente
0,7mg/kg na primeira semana;
1mg/kg nas
semanas seguintes durante o
tratamento
Rebote 18%
Alteração do padrão
de psoríase
Contra-indicado na
artrite psoriásica
PsO psoríase; PsA Artrite psoriásica; ARJ Artrite reumatóide juvenil; AR Artrite reumatóide.
É opinião do consenso que o Alefacepte tem baixa eficacia e alto custo, não sendo recomendado para o tratamento dos
pacientes de psoriase no Brasil.
28.08.06
09:20
Page 93
1.
2.
3.
4.
8.
9.
12.
1.
6.
11.
13.
10.
4.
Antoni C, Manger B. Infliximab for psoriasis and psoriatic arthritis. Clin. Exp Rheumatol, 2002;20(suppl.28):
S122-S125
Arruda L, Ypiranga S & Martins GA. Tratamento Sistêmico da Psoríase- Imunomoduladores Biológicos. An bras
Dermatol,2004;79:393-408.
Callen JP, et al. AAD Consensus statement on psoriasis therapies. J Am Acad Dermatol, 2003;49(5):897-99
Callen JP. New psoriasis treatment based upon a deeper understanding if the pathogenesis of psoriasis vulgaris
and psoriatic arthritis: a personal appraisal of their use in practice. J Am Acad Dermatol, 2003;49(2):351-6
Gottlieb AB, Chaudhari U, Mulcahy L, et al. Infliximab monotherapy provides rapid and sustained benefit for plaque type psoriasis. J Am Acad Dermatol, 2003;48(6); S29-S35
Gottlieb AB, Leonardi CL, Goffe BS, Ortonne J, et al. Etanercept monotherapy in patients with psoriasis: a summary of safety, based on an integrated multistudy database. J Am Acad Dermatol, 2006;54(3); S92-S100
Jullien D, Prinz JC, Langley RGB, et al. T-cell modulation for the treatment of chronic plaque psoriasis with efalizumab (RaptivaTM): mechanisms of action. Dermatology, 2004;208:297-306
Krueger GG. The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new biologic agents. J Am Acad
Dermatol, 2002;46:1-23.
Krueger, GG. and Callis, KP. Development and use of alefacept to treat psoriasis. J Am Acad Dermatol, 2003;
49(2); S87-S97
Mease PJ, Gladman DD, Ritchlin CT, et al. Adalimumabe no tratamento de pacientes com artrite psoriatica ativa
moderada a grave. Arthritis & Rheumatism, 2005;52(10): 3279-89
Menter A, Gordon K, Carey W, et al. Efficacy and safety observed during 24 weeks of efalizumab therapy in
patients with moderate to severe plaque psoriasis. Arch Dermatol, 2005;141:31-38
Papp KA, Tyring S, Lahfa M, et al. A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis:
safety, efficacy, and effect of dose reduction. Bristish Journal of Dermatology, 2005;152:1304-1312
Sterry W, Barker J, Boehncke W, et al. Biological therapies in the systemic management of psoriasis:
International Consensus Conference. Bristish Journal of Dermatology, 2004; 151(suppl. 69): 8-17
Imunobiológicos na psoríase| 93
28.08.06
09:20
Page 94
28.08.06
09:20
Page 95
11
ANEXO
Psoríase e infecção bacteriana
Marcelo Arnone 1
Maria Denise Takahashi 2
1
2
Médico Assistente da Divisão de Clinica Dermatológica do Hospital das Clínicas da FMUSP
Mestrando do Curso de Pós-Graduação da FMUSP
Supervisora de Equipe Técnica na Divisão de Clinica Dermatológica do Hospital das Clínicas da FMUSP
Responsável pelo Ambulatório de Psoríase na Divisão de Clínica Dermatológica do Hospital das Clínicas da FMUSP
Mestre em Dermatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Doutora em Medicina – Área Dermatologia pela FMUSP
Psoríase e infecção bacteriana | 95
28.08.06
09:20
Page 96
A associação da psoríase gutata com
infecção estreptocócica prévia é conhecida
desde a década de 60. Somente no final dos
anos 80, no entanto, é que surgiram estudos
demonstrando a importância de algumas
proteínas microbianas na fisiopatogenia de
doenças inflamatórias cutâneas como a psoríase e a dermatite atópica. Essas proteínas
foram denominadas superantígenos.
Os superantígenos têm papel importante
no desencadeamento e na manutenção da
resposta inflamatória pela sua grande capacidade de estimular as células T. No modelo
proposto pela maioria dos estudos, a presença dos superantígenos na circulação sanguínea dos doentes com psoríase, levaria ao
estímulo de células T periféricas, ocorrendo
assim o desenvolvimento de um subtipo
especial de células T (CLA + T-cell). Na pele,
essas células promoveriam, juntamente com
outras células inflamatórias e com os queratinócitos, a instalação de uma resposta inflamatória predominantemente TH1 com liberação de citocinas - IL-1, Interferon-gama, TNFalfa, entre outras - com conseqüente manifestação dos fenômenos inflamatórios cutâneos
da psoríase. No modelo apresentado os antígenos bacterianos são provenientes de focos
infecciosos, sendo o mais freqüente a infecção de vias aéreas superiores. Podem também ter origem a partir da colonização e/ou
infecção cutânea de lesões crônicas de
Psoríase.
Vários agentes infecciosos já foram relacionados com o desenvolvimento e agravamento da psoríase, mas os mais bem estudados são o Streptococcus piogenes e o
Staphylococcus aureus .
Tomi e colaboradores (2005) realizaram
trabalho estudando 25 pacientes com psoríase. Foram isolados Staphylococcus aureus
das lesões cutâneas em 60 % dos casos,
sendo que 60 % das cepas isoladas eram
toxigênicas. Também observaram índices de
96 | Psoríase e infecção bacteriana
PASI mais elevados em pacientes portadores
das cepas toxigênicas, reforçando assim a
teoria de que as toxinas teriam papel no agravamento da doença.
Travers e colaboradores (1999) demonstraram o desenvolvimento de fenômenos
inflamatórios na pele após aplicação tópica e
oclusão com superantígenos estafilocócicos
(ZEB e TSST-1) e estreptocócicos (SPEA e
SPEC). Nesse estudo foram avaliados
pacientes com psoríase, dermatite atópica,
líquen plano e indivíduos controles, sendo
observada resposta inflamatória em todos os
grupos. Comparativamente as respostas
foram mais exuberantes no grupo de pacientes com psoríase.
Com base no papel fisiopatogênico de
agentes infecciosos na psoríase, muitos dermatologistas defendem o uso de antibioticoterapia por via sistêmica, mesmo na ausência de quadro infeccioso ativo. Outra conduta praticada é a indicação de amigdalectomia, em pacientes com psoríase, com antecedentes de amigdalites de repetição. Tais
condutas encontram suporte em experiência
pessoal ou relatos de pequenas séries de
casos, no entanto não existem estudos bem
conduzidos que ofereçam suporte para tais
práticas.
Owen e colaboradores, em 2001, revisaram todos os trabalhos relevantes publicados
nas últimas décadas sobre o uso de antibióticos e indicação de amigdalectomia em psoríase. Após análise criteriosa de todos os trabalhos foram identificados apenas dois estudos controlados de intervenções nos possíveis focos de estreptococcia, sendo que apenas um apresentava metodologia adequada
na apresentação dos resultados. Não foi verificada melhora clínica da psoríase nos grupos tratados com placebo e antibiótico sistêmico. Nenhum estudo randomizado sobre
amigdalectomia foi identificado.
Em trabalho realizado por Saxena e cola-
28.08.06
09:20
Page 97
boradores (2005) foram avaliados 30 pacientes com psoríase em placas tratados exclusivamente com penicilina benzatina no esquema de 1,2 milhões de unidades quinzenalmente até o sexto mês de tratamento e men-
salmente do 6º ao 24º mês de tratamento Foi
observada redução significativa do PASI em
66,6 % dos pacientes após 36 semanas de
tratamento, resposta esta que se manteve ao
longo do seguimento. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Jappe U. Superantigens and their association with dermatological inflammatory diseases:
facts and hypotheses. Acta Derm Venereol 2000; 80:321-328.
2. Leung DY, Hauk P, Strickland I, Travers JB, Norris DA. The role of superantigens in human
diseases: therapeutic implications for the treatment of skin diseases. Br J Dermatol. 1998
Dec;139 Suppl 53:17-29. Review
3. Owen CM, Chalmers RJ, O`Sullivan T, Griffiths CE. A systematic review of antistreptococcal
interventions for guttate and chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol. 2001 Dec;145(6):88690. Review
4. Saxena VN, Dogra J. Long-term use of penicillin for the treatment of chronic plaque psoriasis.
Eur J Dermatol. 2005 Sep-Oct;15(5):359-62.
5. Tomi NS, Kranke B, Aberer E. Staphylococcal toxins in patients with psoriasis, atopic dermatitis, and erythroderma, and in healthy control subjects. J Am Acad Dermatol. 2005
Jul;53(1):67-72
6. Travers JB, Norris DA, Leung DY. The keratinocyte as a target for staphylococcal bacterial
toxins. J Investig Dermatol Symp Proc. 2001 Dec;6(3):225-30.Review
Psoríase e infecção bacteriana| 97
28.08.06
09:20
Page 98
28.08.06
09:20
Page 99
12
ANEXO
Ida Duarte 1
Colaboradores: Clarice Kobata 2
Roberta Buense Bedrikow 3
1
2
3
Professora Adjunta da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Responsável pelo Setor de Alergia e Fototerapia Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Mestre em Dermatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Doutora em Dermatologia pela Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Médica assistente da Clínica de Dermatologia da Santa Casa de São Paulo
Médica assistente da Clínica de Dermatologia da Santa Casa de São Paulo
Mestranda do Curso de Pós-Graduação da FMUSP
Psoríase e gravidez| 99
28.08.06
09:20
Page 100
A psoríase compromete homens e mulheres na mesma proporção. Sendo comum o
seu início antes dos 40 anos de idade, a psoríase durante a gravidez é um fato comum de
se observar.
No entanto, a maioria das pacientes refere melhora da dermatose, durante o período
gestacional. Em vários trabalhos publicados
têm-se demonstrado maior porcentagem de
pacientes referindo melhora da psoríase,
seguidas daquelas que relatam quadro inalterado e uma minoria (menos de 20%) com
piora da dermatose neste período.
O controle da psoríase e de outras doenças inflamatórias durante a gravidez parece
ter influência hormonal. Hormônios placentários, estrógenos e progesterona estimulam a
produção de substâncias com capacidade
de diminuir a inflamação e a proliferação de
queratinocitos.
Tratamento
São poucos os recursos terapêuticos
para a psoríase na gravidez. Por sorte, com já
mencionado, mais de 50% das pacientes
referem melhora de dermatose neste período.
Corticóide tópico – não existe estudos em
humanos sobre o uso de corticóide tópicos no
período gestacional. Em animais já se
demonstraram anormalidades fetais, principalmente quando se utilizam agentes potentes,
em grandes quantidades, sob oclusão, e com
tempo de uso prolongado. O FDA considera
os corticóides tópicos como risco C na gravidez (sem estudos em humanos e estudos em
animais demonstrando riscos para o feto).
Assim sua indicação está vinculada entre os
riscos e benefícios de sua aplicação. Não se
sabe também se os corticóide de uso tópico
são excretados no leite materno. Recomendase a não utilizar corticóide próximo ao mamilo.
Derivados da Vitamina D – Derivados da
Vitamina D levam à redução da proliferação
dos queratinocitos e apresentam função imu-
100 | Psoríase e gravidez
nomoduladora. Anomalias no metabolismo
do Cálcio e Fósforo decorrentes do uso tópico dos derivados de vitamina D ocorrem com
doses acima de 100g por semana. Pela falta
de estudos adequados, sua aplicação na
gravidez está contra-indicada.
Ciclosporina – Apesar de não ser mutagênica nem teratogênica, não deve ser indicada
como rotina na gravidez e no pós-parto,
durante a amamentação. Têm-se descrito
vários casos de parto prematuro, retardo no
crescimento fetal, pré-eclampsia, hipertensão
arterial materna. Esta droga atravessa placenta e é excretada no leite materno. Esta
indicada seu uso na gravidez apenas em
casos severos sem resposta à fototerapia
com UVB de banda estreita
Imunobiológicos – São contra-indicados na
gravidez, podendo atravessar a barreira placentária e provocar alterações no sistema
imune fetal.
Metotrexato - Seu uso na gravidez está
contra-indicado por ter ação teratogênica e
indutora de aborto. A gravidez deve ser evitada até um ciclo menstrual completo após uso
da droga em mulheres e, até três meses após
termino de uso da droga em homens.
Fototerapia - A PUVA terapia não está
indicada na gravidez devido principalmente
ao psoralênico. Apesar de não se ter
demonstrado sua ação teratogênica, não
existem trabalhos que demonstrem segurança de uso neste período. Nos casos com
falta de opção terapêutica a PUVA pode ser
utilizada a partir do segundo trimestre. A
Fototerapia com UVB de banda estreita
(311nm) é uma das melhores opções para o
tratamento da psoríase durante o período
gestacional. A dispensa de uso de psoralênicos e o controle adequado da dose a torna
uma das terapêuticas mais seguras para a
psoríase durante este período.
Retinóides – Os retinóides sistêmicos não
devem ser utilizados. Os retinóides tópicos
28.08.06
09:20
Page 101
devem ser evitados por precaução. Alguns
trabalhos foram publicados relacionando
alterações fetais com uso de retinóides tópicos. Não se têm estudos sobre a absorção
dos retinóides tópicos e sua interferência com
o feto. Sua indicação de faz nos casos com
falta de outros recursos terapêuticos e, a partir do segundo trimestre da gravidez.
Impetigo herpetiforme
Existe um tipo especial de psoríase que
ocorre na gravidez e é denominado impetigo
herpetiforme ou por alguns autores de psoríase pustulosa na gravidez. Este quadro foi
descrito por Hebra em 1872 e considerada
uma doença específica da gravidez. Muitos
autores conceituam o impetigo herpetiforme
como uma psoríase da gravidez na fase
aguda pustulosa.
Associado à dermatose pode ocorrer
insuficiência placentária, levando a anormalidades fetais e alteração de eletrólitos caracterizada por hipocalcemia. Mulheres com
impetigo herpetiforme não têm história pessoal e /ou familiar de psoríase.
Este quadro ocorre no terceiro trimestre
da gravidez e persiste até o parto ou semanas após. Caracteriza-se por erupção simétrica generalizada com placas eritematosas
com pústulas nas margens das lesões.
Lesões erosivas podem ocorrer em mucosas
(boca, língua esôfago). São descritas recorrências em gravidez subseqüente com
aumento da morbidade em cada gravidez
sucessiva. Os principais sintomas sistêmicos
associados ao quadro clínico são: febre,
sudorese, diarréia, vômitos e tetania devido a
hipocalcemia.
Na histopatologia observa-se quadro
semelhante ao da psoríase pustulosa com
pústulas estéreis espongiformes, com neutrófilos que migram da derme para e epiderme.
Na derme papilar observa-se infiltrado de linfócitos e neutrófilos.
Alterações laboratoriais incluem leucocitose, aumento da velocidade de hemossedimentação e, ocasionalmente, hipocalcemia
com diminuição de vitamina D, secundária a
hipoparatiroisimo.
Tratamento
Corticóide sistêmico é a droga de escolha
para tratamento inicial. Ciclosporina pode ser
utilizada, mas é considerada categoria C e,
assim, deve-se ter precaução de uso.
A fototerapia com PUVA e com UVB de
banda estreita são opções para controle da
doença.
Antibióticos sistêmicos são associados
quando se tem infecção secundaria e, nos
casos de alteração eletrolítica faz-se complementação com Cálcio de Vitamina D. Psoríase e gravidez| 101
28.08.06
09:20
Page 102
1.
Abdul-Wahab S; Al-Fouzan; Galadari I; Oumeish I; Oumeish Y. Herpes gestationis
(Penphigoid gestationis). Clin Dermatol;24(2)109-112, 2006 Mar-Apr.
2. Augey F; Dissard C; Normand I; Daumont M. Generalized pustular psoriasis (von
Zumbusch) following iatrogenic hypocortisolism. Eur J Dermatol;14(6):415-7, 2004
Nov-Dec.
3. Freedberg IM; Eisen AZ; Wolff K; Austen KF; Goldsmith LA; th Katz SI; Fitzpatrick
TB(eds). Fitzpatrick´s Dermatology in General Medicine. Mc Graw-Hill. 6 edition, 2003.
4. Kanda N; Watanabe S. Regulatory roles of sex hormones in cutaneous biology and
immunology. J Dermatol Sci;38(1):1-7, 2005 Apr.
5. Murase JE; Chan KK; Garite TJ; Cooper DM; Weintein GD. Hormonal effect on
psoriasis in pregnancy and post partum. Arch Dermatol;141(5):601-6, 2005 May.
6. Oumeish Y; Abdul-Wahab S; Al-Fouzan. Miscellaneous diseases affected by pregnancy. Clin Dermatol;24(2)113-117, 2006 Mar-Apr.
7. Oura H; Bertoncini J; Velasco P; Brown LF; Carmeliet P; Detmar M. A critical role of
placental growth factor in the induction of inflammation and edema formation.
Blood;101(2):560-7, 2003 Jan 15.
8. Raychaudhuri SP; Navara T; Gross J; Raychaudhuri SK. Clinical course of psoriasis
during pregnancy. Int J Dermatol;42(7):518-20, 2003 Jul.
9. Tauscher AE, Fleischer AB; Phelps KC; Feldman SR. Psoriasis e pregnancy.
J Cutan Med Surg;6(6):561-70, 2002 Nov-Dec.
10. Vun YY; Jones B; Al-Mudhaffer M; Egan C. Generalized pustular psoriasis of
pregnancy treated with narrowband UVB and topical steroids. J Am Acad
Dermatol;54(2 Suppl): S28-30, 2006 Feb.
102 | Psoríase e gravidez
28.08.06
09:20
Page 103
13
ANEXO
Bernardo Gontijo 1
Faculdade de Medicina da Unversidade Federal de Minas Gerais
1
Professor Adjunto Doutor da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)
Mestre em Dermatologia pela UFMG
Doutor em Dermatologia pela UFMG
Psoríase na infância| 103
28.08.06
09:20
Page 104
Aspectos epidemiológicos
Embora a ocorrência de psoríase na infância e adolescência não seja rara, a verdadeira
prevalência nessa faixa etária é desconhecida.
Estima-se que cerca de 40% dos pacientes portadores desenvolvem sinais da doença antes
dos 20 anos de vida, 30% antes dos 15 anos,
10% antes dos 10 anos, 6,5% antes dos cinco
anos e 2% antes dos dois anos. Pode ainda,
excepcionalmente, ser congênita ou nevóide.
Distintamente dos adultos, onde não há
predileção por sexo, na infância e adolescência há um leve predomínio do quadro nas
meninas em uma proporção de 2:1. Os riscos
de instalação da psoríase, durante todo o
período de vida de um indivíduo, são calculados em 2,5%, 28% e 65% quando nenhum
dos pais, um dos pais ou ambos são afetados, respectivamente.
Fatores desencadeantes
Os fatores ambientais desencadeantes
do quadro na infância diferem daqueles
observados nos adultos como, por exemplo,
a exposição a medicamentos e ao álcool. Tal
fato pode explicar, ao menos parcialmente, as
diferenças nas apresentações clínicas nesses
dois grupos etários.
Apesar do estresse estar presente em
grande número de casos, o fator desencadeante mais importante nas crianças é a
infecção. Há evidências consideráveis sugerindo que a psoríase pode ser desencadeada
ou exacerbada por infecções bacterianas, em
especial as produzidas pelos estreptococos
beta hemolíticos (grupo A de Lancefield).
Essas bactérias supostamente atuariam através da produção de superantígenos e seriam
provenientes, na maioria dos casos, da orofaringe. A dermatite perianal estreptocócica
seria outro possível sítio primário da infecção.
Embora os quadros infecciosos possam
preceder ou acompanhar a instalação de
qualquer forma clínica de psoríase, essa
104 | Psoríase na infância
associação é particularmente notável com a
psoríase gotada aguda das crianças.
Apresentações clínicas
A psoríase da infância freqüentemente se
instala na região das fraldas e essa localização
é a mais comum na faixa etária abaixo dos dois
anos de idade. Nem sempre o quadro inicial é
característico a ponto de permitir um diagnóstico clínico de certeza, o que muitas vezes só se
obtém ao longo do tempo. Comparada com a
dermatite seborréica dessa área, um dos principais diagnósticos diferenciais, a erupção psoriásica apresenta um eritema mais claro e mais
brilhante, melhor demarcado, e desprovido das
crostas amareladas tão significativas da seborréia. As lesões podem permanecer restritas a
essa área anatômica ou disseminarem-se.
Em termos globais, a forma em placa é a
mais comum da infância. As lesões individuais
são geralmente menores e a descamação
mais fina do que se observa nos adultos. A
psoríase gotada é também freqüente, sendo
que em alguns relatos sua ocorrência supera
a da psoríase em placa. Como a associação
da primeira com as infecções estreptocócicas
é descrita, as diferentes incidências podem
refletir apenas a extensão da doença estreptocócica em determinadas comunidades ou a
faixa etária avaliada (infecções estreptocócicas da garganta são mais prevalentes em
adolescentes e pré-adolescentes).
O acometimento facial da psoríase é umas
das marcas da infância. As lesões podem
ficar restritas ao couro cabeludo ou disseminarem-se pelo segmento cefálico. É comum o
envolvimento das pálpebras, eventualmente
até como manifestação única da dermatose, e
também das comissuras labiais.
Apesar de relatadas, as formas eritrodérmica, pustulosa e folicular são raras, assim como
a artrite psoriásica. Embora incomum, uma
forma praticamente exclusiva das crianças é a
que associa lesões eritêmato-descamativas
28.08.06
09:20
Page 105
anulares e pústulas. O quadro simula clinica e
histologicamente a pustulose subcórnea.
Tratamento
Os cuidados terapêuticos na infância
devem levar em consideração um fato de extrema importância: crianças dependem, total ou
fundamentalmente, da participação dos pais
ou responsáveis para a aplicação correta dos
medicamentos, pré-requisito básico para a
obtenção de bons resultados. Portanto, toda a
família deve ter conhecimento do esquema
terapêutico e participar ativamente na sua execução. É igualmente importante que o paciente e sua família sejam instruídos acerca da
natureza da doença para que se estimule uma
abordagem positiva. Pacientes em idade escolar são particularmente susceptíveis aos
comentários, comparações e críticas de seus
pares e podem necessitar de psicoterapia.
A maior parte dos casos de psoríase em
crianças pode ser tratada com medicações
tópicas, sendo empregadas basicamente as
mesmas preparações dos adultos (coal tar,
corticoesteróides, antralina, calcipotriol, etc).
A fototerapia (UVB) é uma alternativa para
casos mais extensos ou refratários, embora
alguns casos de psoríase gotada possam
sofrer exacerbação com essa modalidade
terapêutica. Não há estudos demonstrando a
segurança da PUVA em crianças abaixo de
oito anos, mas o método pode ser empregado em adolescentes. Consultar anexo VI.
A terapêutica sistêmica só deve ser consi-
derada em circunstâncias extremas como a
psoríase eritrodérmica, artropática ou pustulosa. A maior experiência acumulada é com a acitretina. O risco do fechamento prematuro das
epífises ósseas, uma preocupação em crianças, pode ser reduzido com o uso da menor
dose eficaz possível (em geral entre 0,25 e 0,6
mg/kg/dia), embora possa ser empregado até
1mg/kg/dia. Consultar anexo VIII.
A segurança e a eficácia do metotrexato
em crianças são bem conhecidas e apropriadamente avaliadas em trabalhos adequados
na área da quimioterapia oncológica Devem
ser prescritas as mínimas doses terapêuticas,
preferencialmente na faixa entre 0,20,4mg/kg/semana (Anexo VII). Quanto ao uso
da ciclosporina, suas indicações, doses e
monitorização, consultar anexo IX.
Uma vez que muitos casos de psoríase
na infância têm como fator desencadeante as
infecções bacterianas, parece potencialmente justificável o emprego de medidas tais
como antibioticoterapia ou até mesmo amigdalectomia. Contudo, a inexistência de estudos apropriadamente desenhados e com
número significativo de pacientes faz com
que essas intervenções permaneçam controversas. A relativa segurança dos antibióticos,
principalmente quando comparada aos efeitos colaterais de outras drogas sistêmicas utilizadas no tratamento da psoríase, torna
esses fármacos atraentes mesmo na ausência de comprovação científica inquestionável.
Consultar anexo XI. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1.
2.
3.
4.
5.
Farber EM, Nall L. Childhood psoriasis. Cutis 1999; 64:309-14.
Janniger CK, Schwartz RA, Musumeci ML, Tedeschi, Mirona B, Micali G. Infantile psoriasis.
Cutis 2005; 76:173-7.
Morris A, Rogers M, Fischer G, Williams K. Childhood psoriasis: a clinical review of 1262
cases. Pediatric Dermatology 2001; 18:188-198.
Rogers M. Childhood psoriasis. Curr Opin Pediatr 2001; 14:404-9.
Wilson JK, Al-Suwaidan SN, Krowchuk D, Feldman SR. Treatment of psoriasis in children:
is there a role for antibiotic therapy and tonsillectomy? Pediatric Dermatology 2003; 20:11-15.
Psoríase na infância | 105
28.08.06
09:20
Page 106
Sociedade Brasileira de Dermatologia
www.sbd.org.br
Afiliada à Associação Médica Brasileira

Consenso Brasileiro de Psoríase e Guias de Tratamento

Transcrição

Documentos relacionados

do guia - Bem-vindo ao Psoriase 360

Confira aqui a palestra

PSORÍASE – DESCRIÇÃO GERAL

Dia Mundial da Psoríase

- Revistapodologia.com

Lesões inflamatórias e neoplásicas da pele - cc04

Page 1 sur 2 2016-05-31

Bamurru Plains

Revista 68 - Nº 2 web

75 Bebidas fermentadas: preparação de gengibirra PDF

capa2 paginado:CD 1 dobra.qxd - i

Venda de Carros no Galileo

SDS dated Monday, January 26, 2015

Guia do Professor