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Eliminação renal de drogas
Basicamente, 3 processos envolvidos:
-Filtração glomerular
- Secreção
- Reabsorção
domingo, 10 de abril de 2011
•Secreção tubular a/va:
 O processo de transporte ativo caracteriza-‐se por:
 Necessidade de energia.
 Cinética de saturação, ou seja , uma droga precisa de um transportador (proteína da membrana celular) para atravessar as membranas (possibilidade de competição).
 Existe pelo menos dois mecanismos de transporte, um para substâncias ácidas (sistema que secreta substâncias endógenas) e outra para substâncias básicas (sistema separado que secreta colina e histamina). domingo, 10 de abril de 2011
 Secreção tubular ativa:  As células dos túbulos proximais transportam ativamente certas substâncias do plasma para a urina tubular.  A transferência das drogas ocorre contra o gradiente de concentração pois as drogas tornam-‐se relativamente concentradas no interior da luz tubular.
 A secreção tubular ativa é um processo relativamente rápido, que depura rapidamente toda a droga do sangue.
Efeito do pH urinário na eliminação de fármacos
pH COMPATÍVEL COM O DA URINA
 Influência do pH na excreção de drogas:
 pH final da urina pode variar de 4,5 a 8 de acordo com a acidez ou alcalinidade da urina.  se esta estiver ácida, teremos reabsorção de ácidos fracos (salicílico, sulfonamidas); se estiver básica, teremos reabsorção de bases fracas (anfetamina).
EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS
 Drogas polarizadas são mais eficientemente excretadas (exceto nos pulmões).
 Drogas lipossolúveis não são prontamente eliminadas até serem metabolizadas.
 Principal via de excreção é a renal.
 Pelas fezes – fármacos ingeridos por via oral, em grande parte inabsorvidos ou os metabólitos excretados pela bile e não reabsorvidos pelo trato gastrointestinal.
EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS
 Os produtos do metabolismo de fase 1 e de fase 2 , são quase sempre eliminados mais rapidamente que o composto original.  Envolve três processos: filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva.
 Filtração glomerular: depende da quantidade de fármacos ligado a proteínas plasmáticas. O processo de filtração é passivo e relativamente lento, e é limitado pela velocidade de difusão através do filtro e domingo, 10 de abril de 2011
 Pode ocorrer via transporte ativo principalmente para •Reabsorção Tubular Pcomo assiva:
substâncias endógenas a glicose e ácido úrico.
 A maioria da reabsorção é um processo de modo PASSIVO.  Formas não ionizadas dos ácidos e bases fracos. Essas substâncias deixam o filtrado para penetrar nas células tubulares e devem ser capazes de sair novamente da célula para circular no sangue.  Em geral, as moléculas com cargas não têm capacidade de atravessar as membranas das células epiteliais tubulares e, por isto, são excretadas na urina.
EXCREÇÃO DAS DROGAS
 Esses processos decorrem de alterações
na ionização da droga, modificando
consequentemente a sua lipossolubilidade
e a sua capacidade de ser reabsorvida no
sangue a partir dos túbulos renais
aumentado assim a depuração renal da
droga.
 A alteração significativa da eliminação do
fármaco por causa de mudança do pH
urinário depende da magnitude e da
persistência dessa mudança.
EXCREÇÃO BILIAR E FECAL
 Metabólitos formados no fígado.
 Podem ser excretados pelas fezes, mas de maneira geral são reabsorvidos pelo sangue e excretados pela urina.
EXCREÇÃO POR OUTRAS VIAS
 Suor, saliva e lágrimas: sem importância quantitativa.
 Saliva e leite materno: concentrações semelhantes ao do plasma.
 Cabelos e pele: importância forense.
 Pulmonar: importante para gases e vapores anestésicos.
 Bibliografia básica :
 GOODMAN ; GILMAN. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 10. ed.
Rio de Janeiro: Mc Graw Hill, 2006.
 HARVEY, R.A.; CHAMPE, P.C. Farmacologia ilustrada. 3. ed. Porto Alegre:
Artmed, 2007.
 RANG, H.P.; DALE, M. M.: RITTER, J. M. Farmacologia. 6. ed. Rio de
Janeiro: Elsevier, 2007.
 Bibliografia Complementar :
 BRODY, T.M.; LARNER, J.; MINNEMAN, K.P.; NEU, H.C Farmacologia





Humana. 4. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2006.
CRAIG, C.R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6. ed. Rio de
Janeiro Guanabara Koogan, 2005.
FUCHS, F.D.; WANNMACHER, L. Farmacologia Clínica-Fundamentos da
Terapêutica Racional. 3. Ed. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan
S.A., 2005.
KATZUN B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 9. ed., Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2006.
RAFFA RB. Atlas de Farmacologia de Netter. Porto Alegre: Artmed, 2006.
SILVA , PENILDON. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2006.
Modelo farmacocinético de compartimento
Modelo farmacocinético de dois compartimentos
Cinética de eliminação do
diazepam em humanos
Fase rápida e fase lenta
POLIMORFISMOS GENÉTICOS domingo, 10 de abril de 2011
Transportadores ativos
 Presentes na membrana celular.
 Importam e exportam compostos endógenos, mantendo a homeostase celular.  Localizados nas células intestinais e hepáticas e no epitélio renal.
Transportadores aDvos na membrana  Responsáveis pela absorção, biodisponibilidade e eliminação de vários medicamentos.
 Polimorfismo gênico: pode alterar a expressão ou conformação dos transportadores afetando a afinidade do mesmo pelo substrato, podendo alterar a absorção e eliminação de medicamentos.
Polimorfismo nos transportadores
 A glicoproteína-‐P (GpP) é transportadora de vários medicamentos.
 GpP é produto do gene ABC1.
 Foram identificados, 28 variantes genéticos desse gene.  Variantes SNP: nos exons 21(G2677T) e 26(C3435T) afetam a expressão e a função do transportador. domingo, 10 de abril de 2011
 Homozigose do polimorfismo C3435T no exon 26 exibem diferença na expressão da GpP no duodeno, placenta, leucócitos periféricos e rins. domingo, 10 de abril de 2011
 Polimorfismo nos exons 21 e 26 têm sido associados com diferença de 25 a 35% na biodisponibilidade e na depuração renal da digoxina, um medicamento para insuficiência cardíaca. domingo, 10 de abril de 2011
 Inibidores de protease utilizados no tratamento do HIV são substratos da GpP.
 Existe uma relação entre o perfil genético e o aumento de CD4 nos pacientes HIV positivos. domingo, 10 de abril de 2011
 Por exemplo, um estudo mostrou que após 6 meses de tratamento do HIV com inibidores de protease, os pacientes responderam de forma diferente conforme o genótipo para o polimorfismo do exon 26 da ABC1.
Pacientes com genótipo 3435TT:  das células CD4
 da carga viral Comparado a indivíduos portadores do genótipo 3435TC e 3435CC.
POLIMORFISMOS GENÉTICOS domingo, 10 de abril de 2011
Polimorfismo que afetam receptores
 Os genes que codificam os receptores também apresentam polimorfismo que podem alterar a função e a expressão dessas moléculas em relação às respostas medicamentosas.
 Exemplos:  Canais de sódio – SCN1
 Receptores adrenérgicos – β2
Canais de sódio – SCN1  Polimorfismo em íntrons destes canais podem alterar o receptor e estão relacionados com diferentes respostas à carbamazepina, um anti-‐convulsivante usado em pacientes epiléticos. domingo, 10 de abril de 2011
Polimorfismo que afetam receptores Receptores adrenérgicos – β2:
 Estes receptores interagem com catecolaminas endógenas e vários medicamentos.
Receptores adrenérgicos – β2:
 Duas substituições de base única (SNPs) no gene do receptor que resultam na alteração de aminoácidos:
Arg  Gli – códon 16
Gln  Glu – códon 27
Alterações comuns na população.
Polimorfismo que afetam receptores adrenérgicos β2 Pacientes homozigotos:
 Para o 16Arg apresentam maior dessensibilização dos receptores β2 após infusão contínua de isoproterenol.  Para o códon 16Arg e 27Gly sofreram reduções na venodilatação após 90 min de infusão do medicamento. 16Gli e 27Gln não apresentaram tais respostas.
Polimorfismo que afetam receptores adrenérgicos β2  Polimorfismo Arg/Gli no códon 16:
modula a resposta ao albuterol (um broncodilatador agonista de receptores β2-‐adrenérgicos) em pacientes asmáticos. domingo, 10 de abril de 2011
A FARMACOGENÉTICA EM DOENÇAS
A farmacogenéDca em doenças
 Os três tipos de genes que mais apresentam polimorfismo:
-‐ Genes que codificam proteínas envolvidas na farmacocinética;
-‐ Genes que codificam proteínas envolvidas na farmacodinâmica;
-‐ Genes que codificam proteínas envolvidas no desenvolvimento direto da doença;
FARMACOGENÉTICA EM DOENÇAS NEUROLÓGICAS
FarmacogenéDca em doenças neurológicas
 Epilepsia: alteração na atividade elétrica do cérebro;
 Muitas drogas epiléticas são ineficientes. Várias classes de proteínas transportadoras são alvo da farmacogenética;
 Proteínas transportadoras de solutos (SLC):
-‐ Ácido Valpróico;
 Proteínas ATP-‐binding (ABC);
 Insuficiência de ativação metabólica;
 Alzheimer: doença degenerativa do cérebro caracterizada por uma perda das faculdades cognitivas superiores;
 Sua ocorrência eleva-‐se exponencialmente com a idade avançada;
 Os medicamentos que costumam ser usados são os inibidores de acetilcolinesterase; domingo, 10 de abril de 2011
PSICOFARMACOGENÉTICA
PsicofarmacogenéDca
 Atualmente apresenta uma evolução em medicamentos eficazes e na redução de efeitos colaterais e adversos;
 Um grande avanço: uso clínico de chip;
 Antidepressivos e Antipsicóticos são alvos da psicofarmacogenética;
 Antidepressivos: usados para tratamentos de transtornos depressivos;
 Dosagem da droga vai depender da velocidade de metabolização do indivíduo;
 Variação do tamanho do alelo relacionado ao transportador de serotonina apresenta respostas diferentes;
 Antipsicóticos: usados para tratamento de psicoses;
 Polimorfismo estudado:
Neuroepiléticos típicos ↨
Neuroepiléticos atípicos
 Problema: disponibilidade de pacientes com amostras fenotipicamente comparáveis;
FARMACOGENÉTICA CARDIOVASCULAR
FarmacogenéDca cardiovascular
 Enzimas CYP3A4 e CYP2D6 – mais importantes no metabolismo de drogas utilizadas para tratamentos cardiovasculares;
 Varfarina: poderoso anticoagulante. A enzima metabolizadora possui duas variações alélicas;
 Beta-‐bloqueadores: eles são metabolizados pela enzima CYP2D6;
 Níveis elevados de colesterol, especialmente o LDL, constituem os principais alvos de tratamento para controle de doenças cardiovasculares;
 Estatinas: drogas inibidoras de
HMG CoA redutase, relacionada
com a síntese do colesterol endógeno;
 Na inibição, há diminuição dos níveis de LDL;
 Hipertensão arterial: é caracterizada pelo aumento da pressão arterial;
 Diuréticos: atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluição da urina.
-‐ Polimorfismo: gene codificante de proteína que regula reabsorção de sódio;
 Beta-‐bloqueadores: têm capacidade de antagonizar os receptores beta da noradrenalina;
-‐ Polimorfismo: Arg389 nos genes que codificam os receptores beta; domingo, 10 de abril de 2011
 Inibidores de enzimas conversoras de angiotensina: converte angiotensina I em angiotensina II;
 Polimorfismo: inserção/deleção no íntron 16. Aparentemente, não modula efeitos significativos;
→ domingo, 10 de abril de 2011
FARMACOGENÉTICA NO TRATAMENTO DE DIABETE MELITO
 A diabete melito é uma doença caracterizada por deficiência a insulina, levando a complicações severas;
 Diabete tipo 1: insuficiência absoluta de insulina;
 Diabete tipo 2: deficiência na secreção de insulina;
 Polimorfismo na diabete tipo 1: Envolvido com genes do complexo dos antígenos leucocitórios humanos, que representam de 40 a 60% da susceptibilidade genética;
 Polimorfismo na diabete tipo 2: Os determinantes monogênicos são conhecidos, diferentemente dos determinantes poligênicos;

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