Tiróide e Fármacos - spedm
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Tiróide e Fármacos Introdução Edward Limbert Amiodarona Edward Limbert Psicofármacos Fátima Borges Fármacos com acção hormonal Francisco Carrilho Fármacos utilizados em gastrenterologia Luís Raposo Fármacos utilizados em pneumologia, otorrinolaringologia, dermatologia e alergologia Luís Marques Fármacos antidislipemiantes João Jácome de Castro Antibióticos, antifúngicos, antiretrovirais e desinfectantes António Afonso e Lurdes Matos Vitaminas Ana Paula Marques Antiinflamatórios não esteróides Engrácia Dolores Fármacos usados em oncologia Ana Paula Santos Anticoagulantes e ferro Fernando Rodrigues Introdução Edward Limbert Hoje em dia, a avaliação da função tiroideia é uma prática corrente. Na realidade, determinam se os parâmetros tiroideus, não só em doentes com patologia desta glândula, quer os que fazem medicação destinada a corrigir desvios funcionais quer os que carecem de vigilância dessa função, mas também em situações que importa distinguir quer do hipo quer do hipertiroidismo e ainda em doentes que fazem terapêuticas que de antemão se sabe poderem interferir com a função tiroideia. As alterações da função tiroideia induzidas por medicamentos não são muito frequentes. No entanto, importa conhecêlas pois só desse modo é possível fazer um diagnóstico em tempo útil e actuar correctamente evitando situações confusas, difíceis de esclarecer e complicações de resolução tantas vezes problemática. Quer a absorção da tiroxina, a terapêutica tiroideia mais frequente, quer as várias etapas que levam à síntese, secreção, transporte e metabolismo das hormonas tiroideias são alvos potenciais da acção de fármacos os quais podem alterar ou confundir os seus parâmetros de avaliação. Duma forma esquemática a acção desses fármacos pode exercerse a vários níveis: 1) alterando a secreção da TSH; 2) alterando a secreção das hormonas tiroideias; 3) diminuindo a absorção da tiroxina; 4) modificando o transporte sérico da T3 e T4; 5) alterando o metabolismo da T3 e T4; 6) induzindo ou precipitando a doença autoimune tiroideia. Algumas das acções medicamentosas sobre a função tiroideia são apenas conhecidas da experimentação animal não tendo até à data efeitos conhecidos em patologia humana. Se para alguns destes fármacos a sua acção é bem conhecida e o clínico que os prescreve conta com a sua potencial interferência com a doença ou medicação tiroideia, como é o caso da amiodarona e dos compostos ricos em iodo, para outros tal não sucede. Daí decorre a necessidade de tentar sistematizar o estado da arte nesta matéria tornandoa acessível, como instrumento útil ao trabalho clínico. Foi esta tarefa que o Grupo de Estudos da Tiróide da Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo se propôs realizar e aqui se apresenta. Descrevemse as alterações medicamentosas por grandes grupos terapêuticos com a explicação dos respectivos mecanismos de acção, sempre que possível e para facilitar a consulta, apresentandose uma tabela em que constam os nomes comerciais dos fármacos citados sempre que existam no nosso mercado. Introdução Fármacos utilizados em gastrenterologia Amiodarona Psicofármacos Fármacos utilizados em pneumologia, otorrinolaringologia, dermatologia e alergologia Fármacos antidislipemiantes Antiinflamatórios não esteróides Antibióticos, antifúngicos, anti retrovirais e desinfectantes Fármacos usados em oncologia Anticoagulantes e ferro Vitaminas Fármacos com acção hormonal Amiodarona Edward Limbert Introdução A amiodarona, potente fármaco antiarrítmico, é um derivado do benzofurano muito rico em iodo (37% da molécula) 1 e estruturalmente semelhante à tiroxina 2 . Cada comprimido de 200 mg de amiodarona contém 75 mg de iodo, o que corresponde a cerca de sessenta vezes a ingestão diária recomendada (150 mg) 2 . O fármaco absorvese lentamente e ligase preferencialmente aos lípidos e proteínas, distribuindose por todo o organismo com predilecção pelo tecido adiposo 3 , sendo as concentrações tecidulares muito superiores às séricas. As doses administradas são cumulativas. A depuração é demorada e variável, podendo a respectiva semivida alcançar os seis meses 2 . A acção tóxica da amiodarona que se pode manifestar a vários níveis (cardiovascular, pulmonar, gastrintestinal, neurológico, ocular, dermatológico, tiroideu, etc.) 4 tem mecanismo incompletamente esclarecido. Parece, no entanto, ser multifactorial, devendose quer a uma 2 5 acção tóxica directa com libertação de radicais livres de oxigénio quer indirecta, imunológica ou ainda à libertação de iodo pela molécula. Efeitos da amiodarona sobre a função tiroideia A administração de amiodarona, dado o seu elevado teor em iodo, produz um marcado 6 aumento das reservas corporais de iodo levando a um aumento da iodemia e da iodúria e a 7 alteração no metabolismo das hormonas tiroideias . Uma das principais acções da amiodarona 8,9 consiste na inibição da 5'desiodase , tendo como consequência um aumento dos valores da tiroxina e da T3 inversa com diminuição dos valores da T3. Na prática observase, nos primeiros 4 meses de tratamento, uma subida de cerca de 40% da T4 a qual pode alcançar valores acima do normal, sem que tal signifique que estamos em presença duma situação de 10 hipertiroidismo . Paralelamente constatase uma elevação dos níveis da TSH, provavelmente 11 secundária a alteração da desiodação da T4 a nível hipofisário . Os valores da TSH, costumam normalizar ao cabo de 3 meses de tratamento. Das alterações hormonais citadas, apenas os valores da T3 inversa se correlacionam com os níveis circulantes da amiodarona (ou da desetilamiodarona, seu metabolito) 12 e também com a actividade antiarrítmica do fármaco 13 . As acções da amiodarona no músculo cardíaco, são sob certos aspectos electrofisiológicos e inclusivamente moleculares, semelhantes aos observados no hipotiroidismo 14,15 e foram atribuídos à inibição competitiva da ligação da T3 aos seus receptores, provocada pela 16 desetilamiodarona . A amiodarona reduz ainda os receptores beta adrenérgicos do 17 miocárdio bem como o efeito da T3 na expressão desses receptores 18 . Alterações da função tiroideia induzidas pela amiodarona A amiodarona pode provocar alterações da função tiroideia tanto no sentido da hipofunção como da hiperfunção. O hipotiroidismo é mais frequente em áreas onde a ingestão de iodo é elevada e o hipertiroidismo em zonas onde esta ingestão é baixa. A prevalência destas situações de disfunção tiroideia é muito variável 1 . Hipotiroidismo pela amiodarona O hipotiroidismo pela amiodarona é induzido pelo iodo libertado, o qual, como se sabe, inibe quer a síntese hormonal a nível da organificação do iodeto (efeito WolffChaikoff) 19 quer a secreção hormonal tiroideia. Este efeito inibidor é mais marcado, e, sobretudo, mais persistente nos doentes com defeitos da hormonogénese tiroideia que são mais sensíveis aos supracitados efeitos do iodo. É o caso dos doentes com tiroidite linfocítica crónica que têm uma maior susceptibilidade ao hipotiroidismo induzido pelo iodo. São ainda particularmente sensíveis à acção do iodo os doentes com situações caracterizadas por uma reserva tiroideia diminuída como sucede após tratamentos com iodo radioactivo e na sequência de cirurgia ablativa incompleta da glândula 20 . Na clínica, o hipotiroidismo pode surgir em doentes sem patologia tiroideia prévia, sobretudo em áreas em que o aporte iodado é baixo, sendo neste caso, em regra transitório (escape ao efeito WolffChaikoff) e em doentes com patologia autoimune (previamente conhecida ou não), nomeadamente a tiroidite linfocítica crónica, sendo neste caso e em regra definitivo. A causa da irreversibilidade do hipotiroidismo na tiroidite linfocítica crónica tem origem, segundo uns, na aceleração do processo destrutivo imunológico tiroideu induzido pela amiodarona 21 e segundo outros, na destruição directa da glândula provocada pelo fármaco a qual somada à destruição folicular já existente levaria ao hipotiroidismo definitivo 22 . O diagnóstico do hipotiroidismo induzido pela amiodarona só ocasionalmente é clínico, baseado na conhecida sintomatologia, que nos idosos pode ser muito inespecífica. Os valores baixos da T4 e elevados da TSH são a chave do diagnóstico. Os valores da T3 são muitas vezes normais ou inclusivamente ligeiramente elevados. Dada a fácil correcção do hipotiroidismo com a administração de levotiroxina, é perfeitamente plausível a manutenção do tratamento com a amiodarona se considerado vantajoso para o doente. Tendo em conta que estamos a lidar com doentes cardíacos e a mais das vezes idosos, recomendase iniciar a terapêutica de substituição hormonal com doses baixas de levotiroxina 25 mg/dia a aumentar de 25 mg todos os 15 dias até à reversão da TSH para valores normais. Nos doentes com patologia cardíaca grave e/ou muito idosos as doses de início e de progressão deverão ser 50% das apontadas. Hipertiroidismo pela amiodarona O hipertiroidismo pela amiodarona, situação potencialmente grave e de tratamento difícil é de aparecimento imprevisível, no decurso do tratamento pelo fármaco e surge muitas vezes subitamente. O hipertiroidismo não deve ser confundido com as alterações hormonais induzidas pela amiodarona, já referidas, as quais, obviamente, dificultam o diagnóstico. A amiodarona pode provocar dois tipos distintos de hipertiroidismo, com mecanismos patogénicos diferentes (Tipos I e II) os quais podem coexistir (Tipo III). No hipertiroidismo tipo I há patologia tiroideia prévia, bócio nodular ou doença de Graves, sendo o hipertiroidismo induzido pelo iodo libertado da amiodarona o qual leva a um aumento da síntese hormonal com consequente hiperfunção. Tratase pois duma modalidade de Jodbasedow 23,24 . No hipertiroidismo tipo II não há patologia tiroideia prévia e a hiperfunção glandular devese à destruição do epitélio folicular induzida pelo fármaco 23,25,26 com lançamento para a circulação dum excesso de hormonas tiroideias. No tipo III há patologia tiroideia prévia, hipertiroidismo induzido pelo iodo e concomitantemente destruição dos folículos tiroideus com hipertiroidismo destrutivo. O diagnóstico de hipertiroidismo é feito pela clínica, muitas vezes difícil, que pode ir desde o quadro sintomatológico metabólico habitual a sintomatologia exclusiva do foro cardíaco como por exemplo o reaparecimento duma arritmia anteriormente corrigida, sob manutenção da amiodarona. Do ponto de vista laboratorial constatase uma subida dos valores da T4 e da T3 com descida dos valores da TSH para níveis de hipertiroidismo. Para distinguir o tipo I do tipo II há que atender a: 1) Antecedentes patologia prévia no tipo I e sua ausência no tipo II; 2) Exame clínico palpação tiroideia que sendo anormal (dimensões glandulares, consistência, superfície) aponta para o tipo I; 3) Ecografia que permite identificar alteração das dimensões e da estrutura glandulares apontando igualmente para o tipo I; 4) Doseamento de anticorpos antitiroideus que permitem identificar doença autoimune da tiróide (neste caso doença de Graves), a favor do tipo I; 5) Captação do iodo radioactivo enquanto no hipertiroidismo destrutivo a captação do iodo radioactivo é praticamente nula, no tipo I os valores são detectáveis ou até ligeiramente elevados; 6) Doseamento da interleucina 6 a (IL6) é um bom marcador, embora não específico, da destruição do epitélio folicular 24,27 ; assim, valores elevados da IL6 indicam um hipertiroidismo tipo II 24,28 ; 7) Ecodoppler esta técnica imagiológica, pela informação que fornece sobre a vascularização da tiroideia 2931 constitui um método prático, de resposta rápida para destrinçar os dois tipos de hipertiroidismo (I e II) permitindo a instituição do tratamento adequado em tempo útil. Assim, no hipertiroidismo tipo I, este exame põe em evidência uma vascularização tiroideia aumentada enquanto no tipo II, tal como noutras formas de hipertiroidismo por destruição folicular o padrão observado é indicativo duma vascularização mínima ou inexistente 32 . O hipertiroidismo tipo III é de suspeitar perante um hipertiroidismo tipo I que em plena terapêutica (com antitiroideus de síntese e perclorato de potássio) se agrava; o doseamento da IL6 pode ser muito útil para confirmação do diagnóstico. O tratamento do hipertiroidismo pela amiodarona é, na maior parte das vezes, difícil e prolongado o que é de esperar se atendermos às características metabólicas do fármaco 1,2 . No entanto, reconhecemse alguns casos de hipertiroidismo ligeiro, em doentes sem patologia tiroideia anterior, relativamente aos quais a simples suspensão da amiodarona pode levar à 23 correcção do hipertiroidismo . A resposta terapêutica aos antitiroideus de síntese é muitas vezes nula ou insuficiente, facto que tem sido atribuído ao grande aumento dos depósitos de iodo intratiroideu 33 . Para além disso a situação cardíaca que habitualmente existe, exige uma correcção rápida da situação. A amiodarona deve, em princípio ser suspensa a menos que ponha o doente em risco sério. É indispensável distinguir qual dos dois tipos de hipertiroidismo está em causa uma vez que o tratamento a aplicar é diferente para cada um deles. No hipertiroidismo tipo I devem utilizarse os antitiroideus de síntese, por exemplo o metimazol para bloquear a síntese hormonal. Tendo em conta a resistência aos antitiroideus das tiróides nas quais o teor em iodo está muito aumentado é conveniente associar o perclorato de potássio, inibidor por competição da captação do iodeto, que contribui para uma mais rápida correcção desse excesso de iodo 24,34 . A dose de metimazol a utilizar é de 30 a 40 mg por dia em 1 ou 2 tomas e a de perclorato de potássio de 500 mg 2 ou 3 vezes ao dia. Atendendo aos seus efeitos tóxicos sobre a medula óssea a dose diária do perclorato de potássio não deve ultrapassar os 1500 mg diários e o tratamento não deve ir além das 6 semanas. O tratamento com metimazol (ou propiltiouracilo) deve prosseguir, na dose suficiente para manter a função tiroideia normal até à completa normalização da iodúria. A resposta terapêutica verificase, na nossa experiência, ao cabo de 3 a 6 semanas de tratamento, mas pode ser mais demorada. No hipertiroidismo tipo II utilizamse os corticosteróides pelo seu efeito antiinflamatório e estabilizador de membranas 28,35 . A dose de ataque habitual é de 40 mg de prednisolona, a manter durante pelo menos 2 semanas, com diminuição lenta e progressiva da dose que se suspende ao cabo de 3 meses. A resposta terapêutica costuma verificarse em poucos dias mas o hipertiroidismo pode reaparecer se o tratamento foi precocemente suspenso. No hipertiroidismo tipo III há que associar à terapêutica conjunta de antitiroideus e perclorato a corticoterapia, seguindo os esquemas terapêuticos apontados. Quando a suspensão da amiodarona constitui um risco sério para a vida do doente tem sido preconizada a solução cirúrgica da situação recorrendo a tiroidectomia alargada. Pese embora o elevado risco cirúrgico destes doentes que associam ao seu hipertiroidismo uma situação cardíaca grave, estão descritos resultados satisfatórios em pequenas séries 36 . Bibliografia 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Harjai KJ, Licata AA. Effects of amiodarone on thyroid function. Ann Intern Med 1997;126:6373 Wilson JS, Podrid PJ. Side effects from amiodarone. Am Heart J 1991;121:15871 Adams PC, Holt DW, Storey CA, Morley AR, Callaghan J, Campbell WF. 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O carbonato de lítio é concentrado pela glândula tiroideia e também pelas glândulas salivares à 1 semelhança do iodo o que sugere um mecanismo comum de concentração , atingindo aí 2 valores, 2 a 5 vezes superiores à concentração sérica . No homem, a alteração da hormonogénese não é constante e pode localizarse a diferentes níveis. Ainda que não haja concordância na literatura 3 , alguns autores sugerem que o lítio possa afectar a captação de iodo dependendo do tipo de administração: de forma aguda, parece inibir 4 a captação de iodo pela glândula enquanto que a toma crónica em baixas doses parece 5 estimular a captação . O lítio afecta também a organificação na iodação das tirosinas provocando ainda pequenos 6 defeitos na ligação das iodotironinas . A alteração na estrutura da tiroglobulina afectando tanto a sua conformação como a função é o passo mais significativamente atingido 6 . Parece existir um bloqueio, provavelmente distal à formação de AMP cíclico bem como uma diminuição da formação da gota de colóide, passo crítico na secreção hormonal. Por isso, a taxa de libertação da tiroxina pela tiróide está reduzida, tanto no indivíduo normal como no hipertiroideu 7 . Uma vez que a síntese hormonal se faz à taxa normal, surge acumulação de hormona sintetizada dentro da glândula o que provoca numa primeira fase o aparecimento de bócio 8 . A partir de determinada altura o excesso de hormona ultrapassa o efeito inibitório sobre a secreção e de novo recomeça a libertação para a circulação. A diminuição significativa da taxa de depuração plasmática da T4 que é detectada parece ser devida à inibição de secreção de hormona tiroideia implicando uma diminuição da actividade da desiodase 5' de tipo I. No homem, também são detectados efeitos inibitórios significativos na conversão de T4 em T3. A administração de lítio a ratos durante duas semanas parece afectar o metabolismo intracelular das hormonas tiroideias no córtex frontal, aumentando a actividade das desiodases de tipo II com diminuição das do tipo III. Esta constatação permite aventar a hipótese de que os efeitos de estabilização do humor provocados pelo lítio poderão ser consequência da referida alteração no metabolismo das hormonas tiroideias 9 . Mantémse ainda a dúvida se esta alteração da actividade enzimática das desiodases é efeito directo do lítio ou se é consequência da redução sérica dos níveis da T4 que implica a activação das desiodases de tipo II 9 . O lítio afecta também vários aspectos da imunidade celular e humoral 10 . A junção de lítio a linfócitos periféricos favorece a sua resposta a mitogénios; estimula também a interleucina 2 e inibe as células T supressoras bem como aumenta a secreção de imunoglobulinas IgA, IgG e IgM. Múltiplos estudos têm revelado anticorpos antitiroideus detectáveis em doentes sob terapêutica com lítio e o tratamento com lítio tem sido também associado ao aumento de títulos dos anticorpos antitiroideus em doentes que apresentavam previamente títulos detectáveis 11 . Aparentemente, nos controlos, o lítio não provoca o aparecimento de anticorpos mas aumenta 12 o nível de receptores para a interleucina 2 solúvel . Parece haver associação fraca de auto imunidade tiroideia expressa pela presença de anticorpos antitiroideus com subtipos de depressão bipolar onde os sintomas depressivos são predominantes 13,14 . No modelo animal, o lítio pode exercer tanto influência positiva como negativa no decurso do desenvolvimento de um processo de tiroidite. Pode influenciar a captação de tiroglobulina pelos macrófagos e a sua apresentação subsequente às células T e pode estimular a proporção aumentada de células Tindutoras para produzirem anticorpos. A prevalência de bócio nos doentes em terapêutica contínua com lítio é muito variável, de 0 a 60%, provavelmente devido a diferentes amostras populacionais, experiência do observador e 8 4 métodos de diagnóstico , parecendo ser em média de 5 a 6% . Métodos de diagnóstico sensíveis como a ecografia detectam aumento da glândula tiroideia ao fim de três meses, predominantemente no sexo feminino. É um bócio pequeno, elástico e não doloroso 15 . Este bócio pode surgir ao cabo de algumas semanas ou meses a anos após o início do tratamento 7 . Do mesmo modo, a revisão de vários estudos revela uma prevalência de hipotiroidismo muito díspar, variando entre 0 e 23,3%, em média de 3,4%. A elevação da TSH é frequentemente transitória 16,17 . A presença de anticorpos antitiroideus é claramente a maior determinante do aparecimento do hipotiroidismo, que pode surgir a qualquer momento do tratamento, inclusive vários anos após o início da medicação sendo no entanto mais frequente nos dois primeiros anos de tratamento 16 . Deve suspeitarse de hipotiroidismo mesmo nas formas subclínicas em doentes que não apresentem boa resposta ao lítio. Atinge mais frequentemente as mulheres, numa proporção de 5:1, talvez porque neste sexo é também mais prevalente a presença de anticorpos antitiroideus 18,19 . Os casos de hipotiroidismo que revertem resultam apenas do efeito inibitório do fármaco na libertação das hormonas tiroideias. A prevalência dos anticorpos antitiroideus nos doentes sob terapêutica com lítio varia entre 10 8 e 33% conforme os trabalhos . Não parece provável que o lítio leve ao aparecimento de anticorpos mas parece estar associado ao aumento do título naqueles doentes que já apresentavam, previamente ao tratamento, anticorpos positivos 20 . A patogénese do hipotiroidismo induzido pelo lítio pode, portanto, ser autoimune ou por acção directa do lítio na secreção hormonal 21 . Os doentes deverão ser observados regularmente, pesquisando sinais e sintomas de disfunção tiroideia com avaliação laboratorial pelo menos uma vez por ano. Têm sido descritos alguns casos de hipertiroidismo associado à terapêutica com lítio. A 22 etiologia do hipertiroidismo é variável, tanto doença de Graves , aparentemente a mais 23 frequente, como bócio nodular tóxico e tiroidite silenciosa . As hipóteses explicativas são várias: o lítio pode danificar directamente as células foliculares com consequente libertação de tiroglobulina e hormonas tiroideias para a circulação, o efeito inibitório do lítio sobre a libertação das hormonas tiroideias poderia impedir a normal manifestação de um 24 hipertiroidismo subjacente ; a sua suspensão teria como consequência o aparecimento do quadro, ou, como alternativa, o quadro de hipertiroidismo poderia ser induzido por um processo de autoimunidade uma vez que a prevalência de anticorpos antitiroideus é significativamente mais elevada nos doentes sob lítio que no grupo controlo 25 . A terapêutica com lítio altera também a resposta normal da TSH à TRH. Em cerca de 50% dos casos é exagerada 17 . Provavelmente este efeito resulta, em grande parte dos casos, dos níveis diminuídos de hormonas tiroideias. As alterações nas respostas da TSH à TRH em 83% de um grupo de doentes sob terapêutica com lítio tende a normalizar com o tratamento crónico, sugerindo que o eixo se ajusta a um novo nível de controlo do "setpoint" durante a terapêutica com lítio. Benzodiazepinas As benzodiazepinas parecem inibir a captação da triiodotironina, talvez competindo no transporte de membrana a nível hepático devido à semelhança de molécula na região das ligandinas 26 . Fármacos antiepilépticos As enzimas responsáveis pelos processos oxidativos a nível hepático dos diferentes fármacos lipofílicos são oxigenases cuja actividade pode ser ampliada pelos antiepilépticos, nomeadamente fenitoína e carbamazepina 27,28 . No caso do fenobarbital, o efeito é menos 28 marcado potenciando, no entanto, o efeito dos outros quando tomados em conjunto . Estes medicamentos acelerando o metabolismo hepático da T4 reduzem a sua semivida plasmática ou mais especificamente aumentam a taxa de depuração metabólica, com consequente baixa nas concentrações de T4 total e livre. Nos indivíduos eutiroideus surge aumento da taxa de produção de T4 e consequentemente não há alteração dos valores da T3 ou haverá mesmo discreto aumento 29,30 . Os níveis da TSH bem como o volume tiroideu podem aumentar mas apenas discretamente 29 . Para além deste efeito, a fenitoína desloca a T3 e a T4 da sua ligação com a TBG, sendo no entanto pouco significativo este efeito, mantendose a fracção de hormonas livres dentro do normal 30 . O resultado final revela níveis da T4 total e livre claramente diminuídos com níveis da T3 total e livre normais ou ligeiramente elevados. Estes resultados não são habituais com os medicamentos que estimulam as oxigenases hepáticas sugerindo um efeito mais complexo da fenitoína na homeostasia tiroideia 31 . A diminuição da T4 livre não se faz acompanhar de aumento concomitante da TSH o que faz supor que o passo crítico do retrocontrolo hipofisário, a produção de T3 intrahipofisária por conversão de T4 estará aumentada ou que de alguma forma os antiepilépticos possam inibir a estimulação da TRH na células hipofisárias produtoras de TSH 32 . Há referências sobre um possível efeito da fenitoína na diminuição da resposta da TSH à TRH endovenosa (500 µg). Aparentemente tratarseia de acção mais extensa interferindo com a captação celular e tendo efeitos agonistas a nível nuclear 33 . A fenitoína reduz significativamente a absorção de levotiroxina a nível intestinal 34 . Esta acção dos medicamentos antiepilépticos aumentando a taxa de depuração metabólica e o metabolismo hepático da T4, obriga ao aumento da dose terapêutica de levotiroxina nos 35 doentes hipotiroideus em tratamento substitutivo . Fenotiazinas e antidepressivos tricíclicos As fenotiazinas e os antidepressivos tricíclicos alteram a captação do iodo pelas células foliculares 36 ou podem formar complexos com o iodo tornandoo indisponível para a síntese das hormonas tiroideias, diminuindo por isso os seus níveis periféricos 37 . Podem inibir a 38 actividade da peroxidase tiroideia , e, consequentemente, também a síntese de T3 e T4 ou favorecer a desiodação de T4 em T3 ou em T3 inactiva pela estimulação da actividade da desiodase 39 . Para além disso os antidepressivos tricíclicos interferem com o eixo hipotálamohipófisetiróide 40 por via dos sistemas noradrenérgico ou serotoninérgico e podem consequentemente diminuir 41 os níveis de T3 e T4 periféricos, respectivamente . As fenotiazinas podem induzir doença tiroideia autoimune, doença de Graves e tiroidite de Hashimoto provocando, hiper e hipotiroidismo, respectivamente 42 . Estas alterações são traduzidas por um aumento na expressão dos antigénios de histocompatibilidade e pela produção de anticorpos antitiroglobulina, antiperoxidase e antireceptor da TSH 42 . Parecem actuar através de diversos tipos de receptores celulares não sendo o mecanismo perfeitamente claro 43 . Este efeito só foi ainda demonstrado in vitro e em animais mantendose como hipótese especulativa no homem. Bibliografia 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. Berens SC, Wolff J et al. Lithium concentration by the thyroid. Endocrinology 1970;87:10857 Benbassat C, Molitch CE. The use of lithium in the treatment of hyperthyroidism. Endocrinologist 1998;8:3837 Temple R, Berman M et al. The use of lithium in Graves' disease. Mayo Clin Proc 1972;47:8728 Hullin RP, Johnson AW. Effects of lithium salts on uptake of 125 I by rat thyroid gland. Life Sci 1970;9: 912 Salata R, Klein I. 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O tratamento prolongado com glucocorticóides e com octreótido não produz uma redução sustentada da secreção da TSH com desenvolvimento do hipotiroidismo provavelmente pela acção compensadora de retro regulação das hormonas tiroideias periféricas na secreção da TSH. Glucocorticóides Está bem documentado que a utilização farmacológica dos glucocorticóides pode ou não ter uma acção supressiva na secreção da TSH e na função tiroideia dependendo da dose administrada 14 . A administração de altas doses de dexametasona suprime a secreção basal de TSH, suprime a secreção pulsátil de TSH, mas não a resposta ao estímulo exógeno pela TRH o que comprova a acção primária ao nível do hipotálamo das altas doses de glucocorticóides. Já a utilização terapêutica e prolongada de pequenas doses de dexametasona não altera a produção basal ou pulsátil da TSH 1 . A infusão de doses elevadas de hidrocortisona (300 mg/24h) suprime em 6070% a secreção de TSH, os níveis séricos da T3 e a conversão periférica da T4 em T3 2 . A administração de pequenas doses de betametasona apenas diminuem a depuração metabólica da T3 inversa com aumento da sua concentração sérica. Com doses elevadas de betametasona há uma acção semelhante à descrita para a dexametasona com supressão da secreção basal e pulsátil da TSH e diminuição dos níveis séricos da T3 e T4 2 . Octreótido A administração de doses iguais ou superiores a 100 mg/dia de octreótido, em tratamentos de curta duração, provoca diminuição da secreção e concentração sérica da TSH. Em tratamentos 4 prolongados há recuperação autónoma da secreção da TSH . Fármacos que alteram o transporte da T3 e T4 A grande maioria da T3 e T4 plasmáticas (90%) circula ligada a proteínas de transporte, sendo as mais importantes a TBG e a albumina. A TBG transporta 70% da T4 sérica e a maior fracção da T3. A fracção livre da T3 e da T4, que corresponde apenas a 0,1% da concentração total, é a forma activa das hormonas tiroideias responsável pela acção hormonal ao nível dos tecidos. As alterações da concentração plasmática das proteínas de transporte altera a concentração da T3 total e da T4 total mas não das fracções livres (T3 livre e T4 livre), pelo que o doente permanece em eutiroidia 4 . Aumento da concentração plasmática da TBG · · Estrogénios Tamoxifeno Estrogénios e progestativos Na prática clínica a importância dos estrogénios e progestativos devese à utilização dos contraceptivos orais e ao tratamento com estrogénios na pósmenopausa. Este conjunto de fármacos tem concentrações diferentes de estrogénios, podem ou não estar associados a progestativos e tem vias diferentes de administração. Os estrogénios têm importante acção ao nível do fígado aumentando a produção da TBG com níveis elevados de ácido siálico o que diminui a sua depuração e aumenta a concentração sérica da TBG. Com a toma diária de 2035 mg/dia de etinilestradiol ou de 0,625 mg/dia de estrogénios conjugados pode haver um aumento de 2550% na concentração sérica da TBG e de 2030% na concentração sérica da T4 total. É um mecanismo dependente da dose e que se reajusta após 48 semanas de tratamento. Os estrogénios por via transdérmica não alteram a concentração sérica de TBG e de T4 total 4,5 . A adição de um progestativo não modifica as já referidas acções secundárias dos estrogénios. Os progestativos isolados não alteram a função tiroideia 4,5 . Tamoxifeno Tem uma fraca acção agonista dos estrogénios ao nível hepático do que resulta o aumento plasmático ligeiro da TBG 4 . Diminuição da concentração plasmática da TBG · · · Androgénios Esteróides anabolizantes (ex: danazol) Glucocorticóides A administração de androgénios e de esteróides anabolizantes diminui a concentração plasmática da TBG e da T4 total. A T4 livre e a TSH são normais e os doentes permanecem em eutiroidia 4,6,7 . O danazol, esteróide anabolizante derivado da 17aetinil testosterona, é utilizado no tratamento da endometriose. Tem acção antigonadotrófica, anabólica e moderadamente androgénica o que diminui a produção da TBG. A TSH, a fracção livre das hormonas tiroideias e a avaliação clínica são normais 6 . Fármacos que alteram o metabolismo periférico da T3 e T4 · Glucocorticóides Os glucocorticóides, quando administrados em doses elevadas, reduzem a conversão periférica da T4 em T3 por inibição da T45'desiodase que existe no fígado, rim e músculo. Há diminuição da produção e concentração plasmáticas da T3 mas raramente há aumento da T4 4 . Bibliografia 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Barbant A, Barbant G. The role of glucocorticoids in the regulation of thyrotropin. Acta Endocrinol 1989;121:95100 Samuels M, Luther M, Henry P, Ridgway E. Effects of hydrocortisone on pulsatile pituitary glycoprotein secretion. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:2115 Gamstedt A, Jarnerot G, Kagedal B. 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Este fármaco pode condicionar uma diminuição da absorção da levotiroxina por adsorção não específica ou pela formação de complexos com a levotiroxina 1,2 . O sucralfato é o sal hidróxido de alumínio de um dissacárido sulfatado (a sucrose octasulfato) e é usado na terapêutica da úlcera péptica. Este fármaco induz uma malabsorção da 3 levotiroxina, provavelmente pela ligação intraluminal da hormona ; um intervalo entre as tomas de 8 horas não interfere com a absorção da levotiroxina. Antagonistas dos receptores H2 Os fármacos antagonistas dos receptores H2 da histamina diminuem a secreção ácida gástrica e são correntemente utilizados na terapêutica da úlcera péptica. Incluemse neste grupo a cimetidina, a ranitidina, a nizatidina e a famotidina. A experimentação animal sugere a participação da histamina na regulação da secreção da TSH, com um papel facilitador quer a nível hipotalâmico quer a nível hipofisário. Na cobaia a utilização da cimetidina reduz a resposta da TSH a estímulos 4 . + + Inibidores da H K adenosina trifosfatase Os medicamentos inibidores da H + K + adenosina trifosfatase (vulgo bomba de protões) são potentes inibidores da secreção gástrica. Incluemse nesta classe o omeprazole, o pantoprazole e o lansoprazole. Na cobaia, estes fármacos aceleram o metabolismo hepático da levotiroxina pela indução da actividade tiroxina UDPglucuroniltransferase (omeprazole > lansoprazole > pantoprazole), condicionando assim um aumento da excreção biliar da levotiroxina 5 ; no homem não se documentaram alterações da função tiroideia sob terapêutica com esta classe de fármacos 6,7 . Pirenzepina A pirenzepina é um fármaco antimuscarínico (antagonista dos receptores M1), inibidora da secreção ácida gástrica. Na cobaia o bloqueio dos receptores muscarínicos pode diminuir o fluxo arterial da tiróide 8 . Metoclopramida A metoclopramida é um fármaco que estimula a motilidade gastrintestinal. A dopamina pode inibir a secreção de TSH; apesar da sua acção antidopaminérgica a metoclopramida não interfere de forma significativa com a secreção da hormona 9 . Bibliografia 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Sperber AD, Liel Y. Evidence for interference with the intestinal absorption of levothyroxine sodium by aluminium hydroxide. Arch Intern Med 1992;152(1):1834 Liel Y, Sperber AD. Nonspecific intestinal adsorption of levothyroxine by aluminium hydroxide. Am J Med 1994;97(4):3635 Sherman SI, Tielens ET, Ladenson PW. Sucralfate causes malabsorption of lthyroxine. Am J Med 1994;96(6):5315 Silva JD, Nunes MT. The role of histamine on the control of thyrotropin secretion in rats. Agents Actions 1992;36:2826 Masubuchi N, Hakusui H, Okazaki O. Effects of proton pump inhibitors on thyroid hormone metabolism in rats: a comparison of UDPglucuronyltransferase induction. Biochem Pharmacol 1997;54(11)122531 Astra H, Molndal. Pharmacokinetics, metabolism and interactions of acid pump inhibitors. 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Fármacos que contêm iodo O iodo pode, no indivíduo normal e de modo transitório, inibir a síntese e a secreção das hormonas tiroideias e aumentar a TSH. Em situações de doença tiroideia prévia pode surgir hipo ou hipertiroidismo 1 . Qualquer fármaco que contenha iodo pode pois potencialmente provocar as alterações acima referidas. O risco depende nomeadamente, da concentração do iodo no produto, do seu grau de absorção e das concentrações plasmáticas atingidas. O iodo tem acção desinfectante e antiséptica e faz parte de várias fórmulas para aplicação cutânea ou nas mucosas: · · · · Iodopovidona Solução gliceroalcoólica aromatizada com iodo Iodeto de tibezónio Tintura de iodo A absorção do iodo por via cutânea é baixa quando aplicado na pele integra, mas a sua utilização em áreas extensas sem pele ou com pele lesada (por exemplo, em queimaduras) aumenta a sua absorção e pode provocar além de efeitos sistémicos (acidose metabólica, hipernatremia e alterações da função renal), alterações da função tiroideia e dos doseamentos das hormonas tiroideias e TSH 2 . A absorção do iodo pelas mucosas é superior à obtida por via cutânea. Há casos de hipotiroidismo induzido quer pela aplicação de iodopovidona no recémnascido, quer pela sua utilização (por via oral, cutânea ou vaginal) na mãe durante a gravidez ou amamentação 2 . Está portanto contraindicada a prescrição de produtos com iodo na mulher nos referidos períodos. Além dos produtos atrás referidos há alguns xaropes, utilizados em patologia do foro respiratório, que contêm iodo, nomeadamente sob a forma de iodeto de potássio ou de iodeto de sódio. Antibióticos Alguns antibióticos podem alterar os doseamentos hormonais ou por interferirem com diferentes passos da hormonogénese tiroideia ou por acelerarem o metabolismo hepático das hormonas tiroideias. Minociclina Inibe a iodação da tiroglobulina e a reacção de ligação das iodotirosinas, por inibição da 3 peroxidase tiroideia . Sulfonamidas Têm um efeito semelhante ao da minociclina 3 . Rifampicina Estimula as enzimas hepáticas (oxigenases) 1 que aceleram a conjugação da tiroxina com o ácido glucurónico, aumentando assim a depuração da T4. A T4 total diminui e há um ligeiro aumento da TSH. A sulfatação que sofre a T3 não é influenciada pelas referidas enzimas o que explica os valores normais ou ligeiramente aumentados de T3 que se encontram nestes doentes 4 . Fármacos com acção hormonal O danazol é um derivado sintético da etiniltestosterona que pode utilizarse em todos os tipos de edema angioneurótico familiar 2,5 (laríngeo, cutâneo e abdominal) e que diminui a concentração de TBG 1 . Esta alteração pode diminuir as concentrações da T4 total, mas os valores da TSH e das fracções livres das hormonas tiroideias permanecem normais. Flavonóides Entre as suas acções é referida uma melhoria da função capilar 2 pelo que são por vezes prescritos a doentes com epistáxis. Os flavonóides naturais têm uma estrutura semelhante às hormonas tiroideias. Foi demonstrado, no rato, que um flavonóide sintético provocava a deslocação da T4 da 4 transtiretina , mas nos flavonóides comercializados no nosso país, diosmina, diosmina e hesperidina e hidrosmina, não está descrita a referida acção. Bibliografia 1. 2. 3. 4. 5. Surks M, Sievert R. Drugs and thyroid function. 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Philadelphia: LippincottRaven; 1996: 27686 American Hospital Formulary Service Drug Information 1996;2242 Introdução Fármacos utilizados em gastrenterologia Amiodarona Psicofármacos Fármacos utilizados em pneumologia, otorrinolaringologia, dermatologia e alergologia Fármacos antidislipemiantes Antiinflamatórios não esteróides Antibióticos, antifúngicos, anti retrovirais e desinfectantes Fármacos usados em oncologia Anticoagulantes e ferro Vitaminas Fármacos com acção hormonal Fármacos antidislipemiantes João Jácome de Castro As doenças da tiróide constituem uma das áreas de patologia endócrina mais prevalente na população em geral. A maioria dos casos de disfunção tiroideia (hiper ou hipotiroidismo) são hoje, pelo menos no mundo ocidental, provocados por doenças autoimunes. No entanto a doença tiroideia continua a ser provocada por influências exógenas, entre as quais a iatrogenia medicamentosa é uma causa a sublinhar. Apesar de, com algumas excepções (produtos iodados) as alterações relevantes da função tiroideia provocadas por fármacos serem pouco frequentes, o seu reconhecimento e tratamento atempado (habitualmente a retirada do agente causador) podem prevenir morbilidade considerável, evitando confusões diagnósticas, gastos e incómodos desnecessários. As dislipidemias têm recebido nos últimos anos particular atenção devido à sua estreita relação com as doenças cardiovasculares. O número de doentes a tomar fármacos hipolipemiantes é hoje muito maior do que há uma ou duas décadas atrás. Neste capítulo procuramos analisar as relações existentes entre os fármacos hipolipemiantes actualmente disponíveis e a função tiroideia. Fibratos O clofibrato parece induzir um aumento da capacidade transportadora da TBG em pessoas eutiroideias e em doentes com hipotiroidismo. Alterações não significativas foram encontradas nos níveis das fracções livres das hormonas tiroideias. Um mecanismo para este efeito não é conhecido embora tenha sido proposta como hipótese explicativa a competição do clofibrato para os locais de ligação das hormonas tiroideias nas proteínas transportadoras, albumina e préalbumina, constituindo o aumento da capacidade transportadora da TBG um mecanismo compensador 1 . Ainda em relação ao clofibrato foi sugerido que ele tivesse uma acção inibidora da secreção de TSH em doentes com hipotiroidismo primário. No entanto não se conseguiram detectar alterações nos níveis séricos de TSH em pessoas normais após administração do clofibrato 2 . Não encontrámos referências a outros efeitos de fibratos sobre as provas de função tiroideia no homem. Resinas (colestiramina e colestipol) A colestiramina e o colestipol provocam malabsorção das hormonas tiroideias (T3 e T4) ao nível intestinal através da ligação directa a estas hormonas. Quando administrados, por um período prolongado, a um doente com hipotiroidismo que esteja a ser medicado com levotiroxina, deve fazerse uma avaliação periódica da função tiroideia. A malabsorção das hormonas tiroideias pode ser minimizada pelo aumento do intervalo entre a toma dos dois fármacos (intervalo não inferior a quatro horas) 3 . Em pessoas normais a função tiroideia não parece, no entanto, ser afectada pela colestiramina ou pelo colestipol 4 . Estes fármacos poderão possuir alguma utilidade no tratamento de doentes com tirotoxicose exógena 5,6 . Ácido nicotínico O ácido nicotínico parece diminuir as concentrações séricas de hormonas tiroideias. Este efeito parece ser mediado por uma redução na TBG, mas outros mecanismos poderão estar envolvidos. As concentrações das fracções livres e da TSH não parecem sofrer alterações, 7,8 mantendose um estado de eutiroidismo . Estatinas Não encontrámos descritos efeitos das estatinas na função tiroideia. Bibliografia 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. McKerron CG, Scott RL, Asper SP. Effects of clofibrate (Atromid S) on the thyroxinebinding capacity of thyroxine binding globulin and free thyroxine. J Clin Endocrinol 1969;29:95761 Kobayashi I, Shimomura Y, Maruta S et al. Clofibrate and a related compound suppress TSH secretion in primary hypothyroidism. Acta Endocrinol 1980;94:537 Northcutt RC, Stiel JN, Hillifield JW, Stant EG. The influence of cholestyramine on thyroxine absorption. JAMA 1969;208:185761 Surks MI, Sievert R. Drugs and thyroid function. N Engl J Med 1995;333:168894 Shakir KMM, Michaels RD, Hays JH, Potter BB. The use of bile acid sequestrants to lower serum thyroid hormones in iatrogenic hyperthyroidism. Ann Intern Med 1993;118:1123 Harmon SM, Seifer CF. Levothyroxinecholestyramine interaction reemphasized. Ann Intern Med 1991;115:6589 O'Brien T, Silverberg JD, Nguyen TT. Nicotinic acidinduced toxicity associated with cytopenia and decreased levels of thyroxinebinding globulin. Mayo Clin Proc 1992;67:4658 Shakir KMM, Kroll S, Aprill BS et al. Nicotinic acid decreases serum thyroid hormone levels while maintaining a euthyroid state. Mayo Clin Proc 1995;70:5568 Introdução Fármacos utilizados em gastrenterologia Amiodarona Psicofármacos Fármacos utilizados em pneumologia, otorrinolaringologia, dermatologia e alergologia Fármacos antidislipemiantes Antiinflamatórios não esteróides Antibióticos, antifúngicos, anti retrovirais e desinfectantes Fármacos usados em oncologia Anticoagulantes e ferro Vitaminas Fármacos com acção hormonal Antibióticos, antifúngicos, antiretrovirais e desinfectantes António Afonso Lurdes Matos Os efeitos adversos na glândula tiroideia dos antibióticos, dos antifúngicos, dos antiretrovirais e dos desinfectantes são raros e surgem geralmente de forma esporádica. Neste grupo terapêutico as substâncias com efeitos adversos descritas na literatura são as seguintes: Antibióticos Minociclina A minociclina é um antibiótico da família das tetraciclinas, utilizado no tratamento de infecções por microrganismos Gram + e Gram , especialmente na acne, infecções respiratórias, urinárias e ginecológicas. Tem como efeito adverso a hiperpigmentação de vários órgãos como pele, unhas, ossos, boca, olhos e glândula tiroideia. Para que estes efeitos adversos ocorram é necessário utilizar doses cumulativas (superiores a 100 g) e por longos períodos (superiores a 4 anos). Doentes tratados com minociclina por períodos superiores a um ano, requerem vigilância relativamente ao aparecimento de hiperpigmentação 1 . A minociclina interactua com a peroxidase tiroideia, enzima chave na síntese das hormonas tiroideias 2 . A minociclina tem um potente efeito antitiroideu in vitro 3 . A inibição da iodação pela minociclina é parcialmente reversível, pelo que é aconselhável monitorizar a função tiroideia de doentes sob terapêutica prolongada com minociclina 3 . Sulfonamidas A sulfametazina é muito usada em veterinária e surgem resíduos no leite e carne. É um carcinogénio da tiróide em estudos realizados com ratos e causa reacções de hipersensibilidade, que podem incluir alterações da função tiroideia, como hipotiroidismo em humanos. Esta substância e outras arilaminas, inibem as reacções de iodação catalisadas pela peroxidase tiroideia, causando hipotiroidismo 4 . Antifúngicos Griseofulvina A griseofulvina é um antifúngico utilizado nas dermatomicoses. Tem efeitos tóxicos agudos e crónicos, que incluem cancro do fígado e da glândula tiroideia em ratos 5 . Não há estudos suficientes que possam excluir esse risco também no homem. Tuberculostáticos Rifampicina A rifampicina acelera a degradação hepática das hormonas tiroideias em especial a T4 6 , aumenta a conjugação com ácido glucurónico exigindo um aumento da produção hormonal para se mantenha o eutiroidismo. Nos indivíduos com função tiroideia normal este fenómeno não tem consequências práticas. No entanto, nos doentes com hipofunção tiroideia poderá surgir hipotiroidismo e aqueles que fazem terapêutica com hormonas tiroideias poderão necessitar de doses maiores 7 . Ácido paraaminosalicílico Tuberculostático sintético, estruturalmente análogo ao ácido aminobenzóico, tem uma acção bacteriostática com mecanismo de acção idêntico às sulfamidas. Estão descritos casos de bócio e hipotiroidismo em doentes tratados por períodos longos e com doses elevadas de ácido paraaminosalicílico 8,9 . Antiretrovirais Não estão descritos efeitos adversos destes na glândula tiroideia. Substâncias iodadas O iodo tem um papel central na fisiologia da tiróide, quer como constituinte das hormonas tiroideias, quer como regulador da função tiroideia. O excesso de iodo exerce geralmente um efeito inibidor; diminui a resposta à TSH, diminui a captação e a organificação do iodo e diminui também a síntese e secreção das hormonas tiroideias 10 . Na prática clínica utilizamse, pelas suas propriedades antibacteriana, antifúngica e antiséptica vários produtos iodados que, pelo menos teoricamente, podem provocar uma sobrecarga de iodo e consequentemente alterações da função tiroideia. O limite superior seguro dos aportes de iodo é desconhecido e varia de indivíduo para indivíduo e de população para população. Sabese que 1 mg/dia de iodo (5 a 6 vezes superior à dose diária recomendada para o adulto) é seguro para a maioria das pessoas e que doses mais elevadas são habitualmente toleradas sem problemas. Excepção a esta regra geral são as situações de carência prévia de iodo, doença autoimune da tiróide e o carcinoma papilar. Só uma percentagem (dificilmente definível) dos indivíduos que ingerem grandes quantidades 1117 de iodo desenvolve bócio, hipotiroidismo ou hipertiroidismo . O aparecimento de bócio ou hipotiroidismo secundário ao excesso de iodo é geralmente atribuído à persistência do efeito WolffChaikoff (inibição da organificação induzida pela sobrecarga aguda de iodo). O hipertiroidismo induzido pelo iodo é uma situação relativamente rara cujo mecanismo não está perfeitamente esclarecido. Em alguns casos parece que o iodo é apenas um substrato para a formação de hormonas em excesso em doentes com nódulos autónomos ou doença de Graves; podem também estar envolvidos defeitos de autoregulação da síntese das hormonas tiroideias o que sucede especialmente em indivíduos que vivem em áreas onde o aporte de iodo é baixo. O uso de produtos iodados nas grávidas, nos recémnascidos sobretudo nos prematuros e nas mulheres que amamentam merece uma referência especial por poder colocar problemas no diagnóstico do hipotiroidismo congénito e estar associado a uma maior incidência de hipotiroidismo neonatal transitório 1825 . Substâncias iodadas com propriedades antibacteriana, antifúngica e antiséptica: o o o o Iodoquinol, clioquinol e clorquinaldol Iodopovidona Tintura e solução de iodo Iodeto de tibezónio Bibliografia 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Eisen D, Hakim. Minocyclineinduced pigmentation. Incidence, prevention and management. Drug Saf 1998;18(6):43140 Doerge DR, Divi RL, Deck J, Taurog A. Mechanism for the antithyroid action of minocycline. Chem Res Toxicol 1997;10(1):4958 Taurog A, Dorris ML, Doerge D. Minocycline and thyroid: antithyroid effects of the drug, and the role of thyroid peroxidase in minocyclineinduced black pigmentation of the gland. 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