Terapêutica Farmacológica na Doença Inflamatória Intestinal GEDII

Transcrição

Terapêutica Farmacológica
na Doença Inflamatória
Intestinal
Edição
GEDII
Grupo de estudo
da Doença Inflamatória Intestinal
Coordenação
F. Magro
Título: Terapêutica Farmacológica na Doença Inflamatória Intestinal
Autores: Bruno Peixe, Estela Monteiro, Fernando Magro, Francisco Portela, Isabelle
Cremers, João Ramos de Deus, José Cotter, Lourdes Tavares, Marília Cravo,
Paula Lago, Paula Ministro, Paula Moura dos Santos, Paulo Caldeira
Edição: GEDII – Grupo de Estudos da Doença Inflamatória Intestinal
Produção gráfica: Medisa – Edições e Divulgações Científicas, Lda
Depósito-legal: 252026/06
ISBN: 978-989-20-0506-5
Ano: 2007
Autores
Bruno Peixe
Assistente Eventual de Gastrenterologia
Serviço de Gastrenterologia
Hospital Distrital de Faro
Estela Monteiro
Chefe de Serviço do Hospital de Santa Maria
Consultora de Hepatologia do Hospital de Curry Cabral
Fellow do Royal College of Physicians de Edimburgo e Londres
Fernando Magro
Assistente de Farmacologia da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Assistente de Gastrenterologia do Serviço de Gastrenterologia
Hospital de S. João – Porto
Francisco Portela
Assistente Hospitalar Graduado do Serviço de Gastrenterologia
Hospitais da Universidade de Coimbra
Isabelle Cremers
Assistente Hospitalar Graduada de Gastrenterologia
Serviço de Gastrenterologia do Centro Hospitalar de Setúbal, EPE
Hospital de São Bernardo – Setúbal
João Ramos de Deus
Chefe de Serviço de Gastrenterologia
Director do Serviço de Gastrenterologia
Hospital Fernando Fonseca – Lisboa
José Cotter
Hospital da Senhora da Oliveira – Guimarães
Lourdes Tavares
Hospital Universitário de Santa Maria – Lisboa
Marília Cravo
Doutorada em Medicina
Responsável do Grupo Multidisciplinar de Nutrição Clínica
Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil – Lisboa
Paula Lago
Assistente Hospitalar de Gastrenterologia
Hospital Geral de Santo António, EPE – Porto
Paula Ministro
Hospital de São Teotónio – Viseu
Paula Moura dos Santos
Assistente Hospitalar Graduada em Medicina Interna
Hospital Universitário de Santa Maria – Lisboa
Paulo Caldeira
Assistente Hospitalar Graduado de Gastrenterologia
Hospital Distrital de Faro
Índice
Prefácio
F. Magro
Capítulo I..................................................................................................................... 1
Doença inflamatória intestinal (DII) em Portugal
Breve introdução histórica
Estela Monteiro
Capítulo II.................................................................................................................. 13
A qualidade de vida da doença inflamatória do intestino
Isabelle Cremers
Capítulo III.................................................................................................................27
Nutrição da doença inflamatória do intestino
Marília Cravo, Paula Moura dos Santos
Capítulo IV................................................................................................................47
Terapêutica da colite ulcerosa com actividade ligeira
Lourdes Tavares
Capítulo V................................................................................................................. 67
Terapêutica da colite ulcerosa com actividade moderada a grave
Bruno Peixe, Paulo Caldeira
Capítulo VI............................................................................................................... 101
Terapêutica da colite ulcerosa corticodependente, corticorresistente
Paula Lago
Capítulo VII..............................................................................................................121
Terapêutica da doença de Crohn com actividade ligeira
Paula Ministro
Capítulo VIII............................................................................................................ 157
Terapêutica da doença de Crohn com actividade moderada a grave
João Ramos de Deus
Capítulo IX.............................................................................................................. 177
Terapêutica da doença de Crohn corticodependente e corticorresistente
Francisco Portela
Capítulo X............................................................................................................... 189
Terapêutica da doença de Crohn penetrante
Fernando Magro
Capítulo XI...............................................................................................................211
Doença inflamatória do intestino – perspectiva dos hospitais distritais
José Cotter
Capítulo XII.............................................................................................................219
Anexos
Prefácio
Entendeu o GEDII lançar o seu primeiro livro. Optou-se por incidir na terapêutica farmacológica da doença inflamatória do intestino (DII) uma vez que
nos últimos anos temos assistido a um constante surgimento de novos fármacos, sobretudo anticorpos monoclonais, que têm revolucionado a terapêutica.
No entanto, não podemos caminhar rumo ao futuro e na direcção da farmacologia dirigida a um alvo imunológico preciso, sem consolidação das bases
farmacológicas da terapêutica clássica da DII.
O GEDII foi fundado em 2003 por um grupo de médicos que sentiu necessidade de congregar todos os que no país diagnosticavam, seguiam e tratavam
os doentes com esta patologia. O seu esforço tem-se centrado na formação
de todos os seus membros, promovendo encontros científicos com discussão
alargada de vários temas, do diagnóstico à terapêutica, com a presença de
eminentes palestrantes, que com o seu esforço científico muito contribuíram
para o desenvolvimento da DII. O GEDII também tem valorizado a vertente da
investigação, levando a cabo, neste momento, a primeira caracterização nacional de doentes com DII. Este projecto tem no momento mais de 6300 doentes e congregou esforços de múltiplos gastrenterologistas e Hospitais (trinta
e três).
Este livro fundamenta-se na medicina baseada na evidência. Todos os autores elaboraram árvores de decisão que podem ser o embrião duma estratégia nacional consertada, com normas de actuação clínica. O primeiro capítulo
é uma referência histórica da DII elaborado pela Professora Estela Monteiro,
uma das eminentes gastrenterologistas que desde cedo reconheceu a importância desta patologia, tendo publicado já nos anos setenta, um artigo, como
primeira autora, na revista médica “Lancet”. A Professora Estela Monteiro teve,
ainda, o empenhamento de encorajar a nova geração de gastrenterologistas
que se dedicam à DII, e que grande parte são os autores deste livro, para a realização de atitudes nacionais que pudessem ter relevo internacional. Foi, ainda,
a ponte, para alguns de nós, poderem atingir patamares mais elevados, tendo
a sabedoria de catapultar os mais novos.
A terapêutica na DII começou em 1942 com a introdução da sulfassalazina, nos anos cinquenta foi iniciada a terapêutica com os corticosteróides, e a
imunomodulação com azatioprina foi lançada no início da década de setenta.
Entre os anos setenta e noventa, nada de realmente novo surgiu e só com a
imunossupressão com ciclosporina em 1994 é que houve um novo alento no
tratamento da colite ulcerosa com actividade grave corticorresistente. A terapêutica biológica foi iniciada nos últimos anos da década de noventa. Até
à introdução da terapêutica biológica não conseguimos alterar a história natural da doença; o melhor que podíamos oferecer era aumentar os índices de
qualidade de vida. A Dra. Isabelle Cremers elaborou o segundo capítulo aflorando esta tão importante área. Uma das ideias clássicas que tem sido mantida ao longo do tempo na terapêutica da DII é a da evicção alimentar. Este mito
não tem fundamentação científica e contribui para múltiplos desequilíbrios
nutricionais. A Doutora Marília Cravo e a Dra. Paula Moura dos Santos fundamentam o que devem ser as nossas decisões, no terceiro capítulo, discutindo a
importância molecular da nutrição. Os restantes capítulos afloram a terapêutica em função do doente que vemos na prática clínica, estratificando-o por
graus de actividade – ligeira e moderada a grave. No entanto, temos dois capítulos exclusivamente dedicados à corticodependência e corticorresistência. A
corticodependência e a corticorresistência foram agrupadas porque, provavelmente, são em termos farmacológicos graus diferentes do mesmo problema,
receptor e transdução de sinal.
A Dra. Lourdes Tavares insiste no relevo da messalazina no tratamento
da colite ulcerosa com actividade ligeira, devendo ser a nossa primeira atitude, pela eficácia na indução da remissão clínica e manutenção. Dá também
importância a um dos erros que repetidamente temos constatado na nossa
prática clínica – subdosagem. A messalazina e os corticosteróides são a terapêutica das formas moderadas a graves. O problema dos corticosteróides não
se pretende com a sua eficácia, mas unicamente com o uso indiscriminado,
no modo e no tempo. Não são fármacos de manutenção, estando unicamente
reservados para a indução da remissão clínica. O modo e o tempo apropriados são claramente abordados pelo Dr. Paulo Caldeira e Dr. Bruno Peixe. Por
último, no contexto da colite ulcerosa, a Dra. Paula Lago, no capítulo sobre a
terapêutica da corticodependência e corticorresistência, aborda a importância
da imunomodulação atempada e adequada. Discute, também, o novo alento
que a terapêutica biológica, no último ano, nos deu, como forma de resolução
das colites ulcerosas corticodependentes (corticosteróides orais) refractárias
à imunomodulação. A terapêutica biológica é uma nova opção para a doença
crónica activa refractária à azatioprina, uma vez que a ciclosporina não é apropriada nestes doentes.
No respeitante à doença de Crohn a Dra. Paula Ministro explana com clareza o papel da messalazina. Este fármaco é menos eficaz na doença de Crohn,
quando comparado com a colite ulcerosa, e não tem praticamente eficácia
quando utilizado em manutenção. Na doença de Crohn com actividade ligeira, com envolvimento do iléon terminal e/ou cólon ascendente, é colocado o
budesonido como primeira opção. O Dr. João de Deus elaborou o capítulo sobre doença de Crohn com actividade moderada a grave, evidenciando que os
corticosteróides são o fármaco de primeira opção e alerta para a perigosidade
da corticodependência. O Dr. Francisco Portela enfatiza a importância do reconhecimento precoce da corticodependência e coloca a imunomodulação e a
terapêutica biológica como opção válida e que provavelmente altera a história
natural da doença. A doença penetrante é abordada em capítulo próprio uma
vez que é o paradigma duma abordagem médico-cirúrgica consertada. A doença penetrante anal, pelo reflexo na qualidade de vida que condiciona, deve
ser precocemente reconhecida e tratada. Neste âmbito, a imunomodulação e
a terapêutica biológica, associadas à cirurgia, têm reflexo na função e preservação esfinctérica.
O último capítulo que aborda a perspectiva dos hospitais distritais na terapêutica da DII, elaborado pelo Dr. José Cotter, que muito tem dinamizado este
grupo, é um marco, evidenciando a capacidade destes hospitais no tratamento
das formas mais comuns destas doenças, incluindo uma lista pormenorizada,
dos hospitais que têm consulta diferenciada, podendo constituir centro de referenciação.
Não posso terminar sem agradecer a colaboração prestada pela Schering,
na pessoa do Senhor António Sáagua, tendo desempenhado um papel fundamental para a prossecução logística deste projecto.
Porto, Dezembro de 2006
Fernando Magro
terapêutica farmacológica na doença inflamatória intestinal
Doença inflamatória
intestinal (DII) em Portugal.
Breve introdução histórica
Estela Monteiro
doença inflamatória intestinal (dii) em portugal – breve introdução histórica
Estela Monteiro
Quando se fala da Doença Inflamatória Intestinal (DII) referimo-nos essencialmente à Doença Inflamatória Crónica Intestinal Idiopática. Há várias
doenças inflamatórias intestinais de origem infecciosa que obviamente não
participam deste contexto. Desta forma, a Colite Ulcerosa (CU) e a Doença de
Crohn (DC) serão aquelas sobre que vamos escrever, uma vez que uma 3ª entidade a Doença Indeterminada tem aspectos de ambas.
A CU foi descrita como uma entidade individualizada por Samuel Wilks em
18591 e publicado na Times Gazette o 1º caso2, que afectava exclusivamente a
mucosa do cólon.
Já a DC parece ter tido a sua descrição há mais tempo, quando Morgagni em
1761 descreveu um doente que denominou a “ileal passion”3. No início do século
XIX Combe e Saunders descreveram o caso de um homem com queixas abdominais crónicas que na autópsia tinha espessamento, inflamação e estenoses
do iléon4. Foi, contudo, o clássico artigo de Crohn e col que definitivamente definiram esta entidade a que se veio a denominar DC5, já no século XX.
Se no estrangeiro é relativamente fácil encontrar e descrever a cronologia
destas doenças, em Portugal é muito mais complicado e desde já me desculpo
por qualquer omissão, que por dificuldades óbvias, surjam nesta introdução.
Em Portugal, entre 1870 e 1880, foi o escritor Eça de Queiroz que parece ter
sofrido de uma DC, que surgiu entre os 20 e 30 anos, e lhe provocou malabsorção, diarreia crónica, com sangue e fístulas anais, e que viria a provocar-lhe a
morte em 1900. Embora tudo leve a crer que se tratava duma DC não há provas
concludentes para tal, e tudo se baseia numa suspeita clínica, tanto mais que
várias outras hipóteses se levantaram, tendo no entanto parecido que o quadro clínico era bastante típico de DC6.
Vários internistas e gastrenterologistas se confrontaram com a DII. Não era
contudo hábito, em Portugal, a publicação de artigos, devido à existência de
poucas revistas médicas no século XIX e início do século XX.
Vários grupos quer Ingleses, quer Americanos se interessavam pela DII,
sendo de realçar os nomes de Kirschner e Palmer7 que utilizaram o tratamento
com esteróides.
Já anteriormente, uma vez que a etiologia da DII era completamente desconhecida, e apresentava aspectos imunológicos, utilizaram-se os corticosteróides com eficácia terapêutica.
No século XX há uma referência vaga a Pulido Valente que terá feito uma
Conferência, falando na DII como uma doença com aspectos semelhantes a outras doenças infecciosas, mas em que nenhum agente tinha sido encontrado8.
TE R A P Ê UTI C A FA R M ACO LÓ G I C A N A D O E N Ç A I N F L A M ATÓ R I A I NTE STI N A L
Há contudo, na 1ª parte do séc. XX, uma dissertação de doutoramento de Mário Rosa9, publicado em 1947, sobre “ileíte regional: doença de Crohn”. Mário Rosa
era assistente de Pulido Valente e a tese muito importante estuda 10 casos com
apresentação de vários formas de ileíte regional, desde aspectos estenosantes
aos fistulizantes, todos operados e com exames histopatológicos. É uma tese
muito interessante, dado o pouco conhecimento desta entidade no nosso País,
nesse tempo. A bibliografia referida na tese é quase exclusivamente estrangeira
excepto um trabalho de Bruno da Costa de 194110 e um de Esteves Pinto e Delerue11 (1943). Há ainda uma publicação de A. Cardoso sobre ileíte regional12.
Na segunda parte do século XX o conhecimento da DII começou a desenvolver-se, não só em Portugal como em todo o Mundo, principalmente na GrãBretanha e nos Estados Unidos.
Como nos reportamos apenas a Portugal resolvemos referir os vários acontecimentos dividindo-os por décadas. Assim, vamos iniciar o que nos foi possível obter.
Décadas 50 e 60
Foi publicado um artigo sobre “Doença de Crohn” de António Saturnino
Gentil Roque13 em 1957.
É muito actualizado um artigo de revisão de Frederico Madeira14, publicado na revista “O médico” em 1964. Apesar de ser um artigo de revisão sobre
terapêutica da CU, nomeadamente o uso dos corticóides, Frederico Madeira,
que para mim era o exemplo do clínico por excelência, consegue com uma
simplicidade extraordinária discutir o problema, com laivos de actualidade o
que só era possível numa pessoa com as suas qualidades. Nestas duas décadas
de 50/60 há a referir uma tese de licenciatura subordinada ao título: “A ileocolite granulomatose e Doença de Crohn” de Joaquim Manuel Henriques Gomes
Pereira15, discípulo de Armando Ducla Soares. Nesta dissertação há uma referência bibliográfica, a outra tese de licenciatura de JMM Araújo – que consiste
numa revisão, com algumas considerações clínicas sobre a DC16.
Aproveitamos para inserir uma fotografia duma reunião promovida pelo secretário da Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia, na Aula Magna da FML,
Dr. António Saragoça, de 1966, cujo tema como se vê pela legenda foi Colite Ulcerosa – Diagnóstico Diferencial entre Colite Ulcerosa e Colite Granulomatosa.
Estela Monteiro
Legenda: Colite ulcerosa – Diagnóstico diferencial entre colite ulcerosa e colite granulomatosa.
Local: Lisboa. Evento: Mesa Redonda. Na fotografia da direita para a esquerda: António
Saragoça, Francisco Alvim, Mendes Ferreira e Joaquim Bastos
Um trabalho do grupo do José Manuel Pinto Correia de 1968, realça a importância da cirurgia na CU, como terapêutica curativa17.
Décadas 70 e 80
Quer em Portugal quer no estrangeiro dá-se uma grande importância à DII.
O grupo de J. Pinto Correia, em que o primeiro autor é Manuel Garnel18, publica
um artigo acerca de “Um caso de doença de Crohn” no “Jornal do Médico”. Vários
colaboradores de J. Pinto Correia, vão para Londres, como Elisa Areias, Estela Monteiro, Ermelinda Camilo e Carlos Coelho. Alguns destes frequentam semanalmente
a consulta de CU e DC do Hospital de St. Mark’s, com Lennard Jones e Morson, e
outros, como Carlos Coelho passam lá vários períodos com Christopher Williams.
Estela Monteiro e col19 publicam na The Lancet um artigo, que posteriormente é seleccionado para o Year Book of Medicine, onde se discute o possível
papel de anticorpos anti-bacterianos da flora intestinal na patogénese da CU.
Em Coimbra, José Gouveia Monteiro20 publica um artigo sobre “Doença de
Crohn com complicação rara”. Em 1973 contudo, Coimbra não é o local onde a
DII tivesse grande importância.
O grupo de J. Pinto Correia foi-se interessando sempre por esta patologia e
continuou a apresentar e publicar em diversas revistas.
No final desta década de 70, Ermelinda Camilo começa a fazer no Hospital
de Santa Maria alimentações parentérica e entérica, nomeadamente em DC,
em doentes com desnutrição grave. Era ajudada por Lourdes Tavares e a farmacêutica Odette Santos. Apesar da ida de Ermelinda Camilo para Inglaterra, a
assistência aos doentes continuou com Lourdes Tavares e Odette Santos.
No Porto, Fernando Tavarela Veloso, no Hospital de S. João, nos finais da década
de 70 organiza uma consulta de DII, de colaboração com José Fraga e João Carvalho; passou a dedicar-se exclusivamente a esta patologia. Doutorou-se em 1982,
com a dissertação “Manifestações Sistémicas da Doença Inflamatória Intestinal”21
e durante toda a década de 80 continua a trabalhar exclusivamente neste tema.
Também na década de 70 Gabor Gensci cria uma consulta de DII no Serviço
de Gastrenterologia do Hospital de Santo António, actualmente dirigida por
Paula Lago.
Em 1986 cria-se no Hospital de Pulido Valente uma consulta de DII dirigida
por Luís Salazar de Sousa.
Em finais da década de 80 o grupo European Collaborative Group on Inflammatory Bowel Disease (EC-IBD Group) entra em contacto com Fernando
Tavarela Veloso convidando-o a participar num estudo epidemiológico.
De 1985 a 1989 a alimentação parentérica e entérica continua a realizar-se
liderada por Ermelinda Camilo e tendo um novo elemento na equipa Marília
Cravo. Esta última em 1989 desloca-se aos EUA para trabalhar com Irving Rosenberg um especialista neste assunto. Este grupo publica vários artigos.
Década de 90
Em 1990 o EC-IBD Group convida Estela Monteiro para participar num estudo
multicêntrico de 20 Centros Europeus, prospectivo, epidemiológico, com o fim de
se determinar a incidência da DII nos principais países Europeus. O Director do
Estela Monteiro
Projecto era Shiva Sivannanda (Holanda) colaborando com F. Blankenstein (Holanda) e Lennard Jones (Grã-Bretanha). O patologista era Ashley Price que observava no fim todas as lâminas. Era necessário que o estudo fosse feito numa área
com pouca mobilidade populacional, de preferência com uma parte urbana e
outra rural e com uma população entre os 200.000 e os 500.000 habitantes.
Tavarela Veloso escolheu o distrito de Braga a nordeste e de colaboração
com João Carvalho coordenou este estudo numa área de 265.095 habitantes
de Outubro de 91 a Setembro de 93. Estela Monteiro de colaboração com João
de Freitas e todos os clínicos gerais das áreas seleccionadas, Almada, Seixal
e Sesimbra, com 294.538 habitantes, coordenou um estudo semelhante em
que as biópsias dos doentes diagnosticados por João de Freitas e gastrenterologistas da área como Carlos Soares e Pedro Martins e observadas pela anatomopatologista Paula Borralho. Posteriormente os diagnósticos eram confirmados por Amélia Baptista no Hospital de Santa Maria. Estes trabalhos, que
tiveram em todos os países a mesma orientação, no que respeita a Portugal
foram apresentados no 76º Simposium FALK realizado no Estoril, em 1994.
Em 1995 Marcos Paulino faz uma dissertação de doutoramento, muito interessante, sobre “Aspectos Psicossomáticos da Doença de Crohn”.22
Em 1994 Tavarela Veloso ganha o grande prémio Bial com o trabalho: “DII da
investigação básica à clínica”23. Em 1996 é convidado por Carneiro Chaves para editor do livro “Doença Inflamatória Intestinal, Doença de Crohn, Colite Ulcerosa”24.
Posteriormente os resultados portugueses25,26, foram publicados, em 1996,
nos Proceedings do 76º Symposium FALK, tendo sido editores Estela Monteiro e
F. Tavarela Veloso.
Em 1993 há um trabalho digno de referência de Elisa Areias e col27, com
interesse especial nas alterações oftalmológicas na DII.
Em 1996 e 1998 Tavarela Veloso28,29 publica importantes trabalhos.
Em 1991 Marília Cravo regressa dos Estados Unidos e Ermelinda Camilo vai
para o mesmo Centro de 1991 a 1993. Entretanto fica a liderar o grupo Lourdes Tavares. Entram novos elementos Paula Moura dos Santos e Helena Cortez Pinto.
No Porto, tanto no Hospital de S. João como no de Santo António, a assistência
aos doentes de DC que têm desnutrição grave é feita por nutricionistas que vêm
da Faculdade de Ciências de Nutrição e Alimentação. A responsável no Hospital
de S. João é Rosa Azevedo, no Hospital de Santo António é Ana Paula Pereira.
Em Coimbra este trabalho é feito por dietistas e/ou nutricionistas que trabalham em colaboração com o Serviço de Gastrenterologia.
Nesta década além da consulta individualizada de Tavarela Veloso, criamse três outras consultas. Uma por Guilherme Rodrigues Peixe, no Hospital de
Egas Moniz, liderada por Cristina Chagas. Quando Guilherme Rodrigues Peixe
se jubila e a direcção passa para Leopoldo Matos, a consulta de DII passa a ser
liderada por Paula Peixe. Cria-se também no Hospital de Santo António dos
Capuchos, uma consulta individualizada com David Marques e Jaime Ramos
que mais tarde acaba por se transformar numa consulta de coloproctologia.
No Hospital de São Bernardo, em Setúbal, também Jorge Freitas cria uma
consulta de DII, actualmente coordenada por Isabelle Cremers.
Marília Cravo, quando chega dos EUA, vai em 1990, para o Instituto Português de Oncologia, em Lisboa. Aí, com Paulo Fidalgo, e de colaboração com
Martins Barata, que tem uma consulta de coloproctologia, acabam por individualizar uma consulta de DII ligada ao cancro do cólon rectal.
A.P.D.I.
Em 1994, à semelhança do que há várias dezenas de anos existia na GrãBretanha, Tavarela Veloso dá o impulso para se criar a APDI (Associação Portuguesa dos Doentes com Doença Inflamatória).
Fica presidente Henrique Nunes, com o apoio de várias firmas farmacêuticas, como a Falk, a Schering-Plough e os Laboratórios Vitória. Tem uma comissão
científica de que fazem parte Tavarela Veloso, João de Freitas e Francisco Portela.
Em 1999, é eleita presidente Cândida Cruz. Esta Associação realiza um trabalho importante junto dos doentes de DII. Dá apoio diário, essencialmente
por via telefónica, organiza um Fórum Nacional e várias acções de sensibilização anuais, em que convocam os gastrenterologistas da área onde a reunião é
realizada. É publicado um boletim trimestral.
Por vezes realizam-se nos Hospitais onde os doentes são assistidos reuniões
de alguns doentes com os médicos assistentes e durante 2 a 3 horas há um convívio, não só entre os doentes mas também com os médicos esclarecendo dúvidas.
São reuniões muito importantes tanto para os doentes como para os médicos
que são muitas vezes confrontados com situações que são pouco habituais.
Parece-me ser das iniciativas mais importantes nesta associação.
Estela Monteiro
Século XXI
O Grupo EC-IBD continua com os vários projectos, sendo publicados alguns
artigos de referência30,31.
Estela Monteiro, João de Freitas e Lourdes Tavares colaboraram com Pia
Munkholm (do grupo de Viteka Binder)32 num trabalho em que se comparou a
população portuguesa e a dinamarquesa e se estudou a importância genética
no aparecimento e no tipo da doença.
Em 2001 Fernando Magro cria uma consulta de DII no Serviço de Gastrenterologia do Hospital de S. João, independente da Consulta de Fernando Tavarela Veloso, com quem tinha trabalhado inicialmente.
Em 2003 é criada a consulta de DII do Hospital de Santa Maria, coordenada
por Estela Monteiro e Lourdes Tavares.
Em 2002 também é criada uma consulta nos HUC, com Francisco Portela.
Em 2004 Tavarela Veloso e col33 estuda a evolução clínica de 480 doentes de
acordo com a classificação de Viena.
GEDII e ECCO
Não se pode terminar esta revisão histórica sem falar em duas organizações muito importantes para a DII que foram criadas neste século.
João de Freitas promoveu na Curia a 1ª reunião da GEDII (Grupo de Estudos
da Doença Inflamatória Intestinal) onde se reuniram entre 2 a 3 dezenas de
médicos interessados nesta doença. Meses depois criou-se a nível Europeu a
ECCO (European Crohn’s and Colitis Organization).
João de Freitas (que tinha ficado por consenso Coordenador da GEDII) foi
enviado como representante português. João de Freitas foi coordenador da
GEDII até Julho de 2006, tendo a coordenação passado para Fernando Magro,
também representante de Portugal na ECCO. A GEDII realiza várias reuniões
anuais, e tem feito a tentativa de centralizar o número de doentes com DII, CU
e DC existentes em todo o País. A ECCO além da reunião anual organiza vários
cursos pós-graduados.
Fernando Magro, que a partir de 2001 tem, no Serviço de Gastrenterologia
do Hospital de S. João, uma consulta de DII independente, como já referimos,
está envolvido numa tese de doutoramento relacionado com “O estudo do sistema monoaminérgico no modelo da colite transmural e na DII”.
10
Os estudos básicos na DII são fundamentais e este facto é bem evidente
quando nos confrontamos com a bibliografia internacional actual. Nesse sentido, Tavarela Veloso e Fernando Magro têm tido uma importante contribuição
e apenas referimos alguns dos seus trabalhos dos últimos anos quer de investigação básica quer clínica34-38.
Uma última palavra para o trabalho louvável dos Hospitais Distritais, que
ainda não referi.
Desde o ano 2000 várias consultas individualizadas da DII, foram criadas
nos Hospitais Distritais de Angra do Heroísmo, Braga, Caldas da Rainha, Castelo Branco, Covilhã, Faro, Guimarães, Leiria, Torres Novas, Vale do Sousa, Vila
Real e Viseu.
Penso que este facto traduz a importância da DII em Portugal, assim como
o interesse crescente dos médicos em diagnosticá-la precocemente e tratá-la.
Este interesse tem motivado que muitas das complicações que há cerca de 2
dezenas de anos eram frequentes como o megacólon tóxico e CU fulminante
tenham vindo a diminuir. Também a apendicectomia muito frequente nos doentes com DC diminuiu consideravelmente. Os doentes são detectados mais
precocemente e melhor tratados.
Parece-me que, deste resumo histórico, se pode concluir que a doença, apesar de ser de incidência inferior no Sul da Europa que no Norte da Europa, tem
vindo a aumentar ou à custa de aumento real (como parece ser na DC) ou à custa de melhor diagnóstico. Tem vindo contudo a aumentar a proctite ulcerosa.
A DII no século XXI, apesar dos novos medicamentos biológicos que têm
vindo a aparecer e são muito úteis em certas circunstâncias, continua a ser
um desafio para médicos e investigadores, tanto mais que ainda pouco se sabe
sobre a sua etiologia, a não ser que há um traço genético.
Bibliografia
1. Wilks S. Lectures on Pathological Anatomy. London. Longman, Brown, Green, Longman and Roberts, 1859
2. Wilks S. Morbid appearances in the intestines of Miss Bankes. Med Times Gazette R
1859; 264
3. Morgagni G. De sedibues et causis morborum per anatomen indigatus libri quinque. Venice, 1761
Estela Monteiro
4. Combe C, Saunders W. A singular case of thickening of the ileum. Med Trans Coll
Phys London 1813; 4: 16
5. Crohn BB, Ginzburg L, Oppenheimer GD. Regional enteritis. A pathological and clinical entity. JAMA 1932; 99: 1323
6. Cruz I. O caso clínico de Eça de Queiroz – Considerações de um gastrenterologista.
Edição Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia 2004; 48-49
7. Kirsner JB, Palmer WL. Treatment of ulcerative colitis. Ann Int Med 1957; 22: 264
8. Pulido Valente – Conferência referido na refª 9
9. Rosa M. Ileíte regional: doença de Crohn. In Livraria Luso-Espanhola. Lisboa-Barcelona, 1947
10. Bruno da Costa. Aspectos novos da patologia e da clínica do jejuno e do ileon. Coimbra Médica 1941; 8: 623
11. Esteves Pinto e Delerue. Ileíte regional da causa aparente. Portugal Médico 1943; 27: 259
12. Cardoso A. Ileíte regional. Amatus Lusitanos 1943; 2: 793
13. Gentil Roque AS. Doença de Crohn, 1957
14. Madeira F. Novos tratamentos em gastrenterologia. O Médico 1964 (separata nº 644)
15. Gomes Pereira JMH. A ileo colite granulomotosa, Doença de Crohn. Tese de Licenciatura, 1966. Edição do autor. Lisboa
16. Araújo JMM. Doença de Crohn – Revisão de conjunto e considerações clínicas. Tese de
Licenciatura, 1960. Edição do Autor. Lisboa
17. Pinto Correia J, Areias ME, Carneiro de Moura M, Sousa Dias A. Um caso de colite
ulcerosa com terapêutica cirúrgica. Rev Terap Med 1968; 153-161
18. Garnel M, Sousa Dias A, Pinto Correia J, Baptista A, Areias ME, Valadas Preto R. Um
caso de doença de Crohn do cólon. Jornal do Médico 1970; 1927: 233-41
19. Monteiro E, Fossey J, Shiner M, Drasar BS e Allison AC. Antibacterial antibodies in
rectal and colonic mucosa in ulcerative colitis. Lancet 1971; 1: 249-51
20. Gouveia Monteiro J, Oliveira F, Oliveira MG, Martins MI. Doença de Crohn com complicação rara. Coimbra Médica 1973; 20: 947-958
21. Tavarela Veloso F. Manifestações intestinais da Doença Inflamatória Intestinal – Tese
de dissertação. Edição do autor. Porto 1982.
22. Marcos P. Aspectos Psicossomáticos da Doença de Crohn. Tese de doutoramento. Edição do autor. Lisboa 1995.
23. Tavarela Veloso F. Doença Inflamatória Intestinal. Da Investigação básica à clínica.
Grande Prémio Bial, 1996. Eds Laboratório Bial.
24. Tavarela Veloso F. Doença Inflamatória Intestinal. Doença de Crohn. Colite Ulcerosa.
Ed. Convidado. 1996 Permanayer Portugal
25. Tavarela Veloso F. IBD in the North of Portugal. Proceedings oh the 76th FALK Symposium 1996; 3-8
26. Monteiro E, Freitas J, Soares C, Martins P, Cunha Leal F, Dupont M, Borralho P e Baptista A. Epidemiology of IBD in the South of Portugal: Almada, Seixal, Sesimbra. Proceedings of the 76th FALK Symposium 1996;9-17
11
12
27. Areias E, Santos AA, Simões I, Querido F, Metzener Serra L, Pinto Correia J. Editors
Inflammatory bowel disease in Portugal (1967-81) with special reference to ocular
complications. In Dombal et al editors. Inflammatory Bowel Disease 2nd edn. Oxford
Medical Publications 1993; 488-91
28. Tavarela Veloso F, Carvalho J, Magro F. Immune-related systemic manifestations of
inflammatory bowel disease. A prospective study of 792 patients. J Clin Gastroenterol 1996; 23: 29-34
29. Thomsen OO, Cortot A, Jewell D, Wright JP, Winter T, Veloso FT, Vatn M, Persson T, Pettersson E. The International Budesonide-Mesalamine Study Group. A comparision
of budesonide and mesalamine for active Crohn’s disease. New Engl J Med 1998;
339: 370-4
30. Wolters F, Russel MG, Sijbranddij J, Schouten L, Odes S, Riis L, Munkholm P, Bodini P,
O’Morain C Mouzas IA, Tsianos E, Vermeire S, Monteiro E, Limonard C, Vatn M Fornaciari G, Pereira S, Moum B, Stockbrügger R W. Crohn’s disease increased mortality 10 years
after diagnosis in a Europe-wide population based cohort. GUT 2006; 55: 510-8
31. Wolters F, Russel M G, Sijbranddij J, Schouten L, Odes S, Riis L, Munkholm P, Bodini P,
O’Morain C, Mouzas IA, Tsianos E, Vermeire S, Monteiro E, Limonard C, Vatn M, Fornaciari G, Pereira S, Moum B e Stockbrügger R W. Cost Analysis and cost determinants in an European Inflammatory bowel disease. Inception cohort with 10 years
of follow-up evaluation. Gastroenterology 2006; 131: 719-28
32. Vind I, Vieira A, Hougs L, Tavares L, Riis L, Andersen PS, Locht H, Freitas J, Monteiro E,
Christensen JL, Munkholm P. NOD2/CARD 15 gene polymorphism in Crohn’s disease:
A genotype-phenotype analysis in Danish and Portuguese patients and controls.
Digestion 2005; 72: 156-163
33. Tavarela Veloso F, Ferreira JT, Barros L, Almeida S. Clinical outcome of Crohn’s disease:
Analysis according to the Vienna classification and clinical activity. Inflammatory
Bowel Disease 2004; 7: 306-313
34. Magro F, Vieira Coelho MA, Fraga S, Serrão MP, Tavarela Veloso F. Impaired synthesis
or cellular storage of norepinephrine, dopamine, and 5-hydroxytryptamine in human inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 2002; 47: 216-24
35. Magro F, Dinis-Ribeiro M, Araújo FM, Pereira P, Fraga MC, Cunha-Ribeiro LM, TomeRibeiro A. High prevalence of combined thrombophilic abnormalities in patients
with inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 1157-63
36. Magro F, Fraga S, Ribeiro T, Soares-da-Silva P. Decreased availability of intestinal dopamine in transmural colitis may relate to inhibitory effects of interferon-gamma
upon L-DOPA uptake. Acta Physiol Scand 2004; 180: 379-86
37. Magro F, Pereira P, Carneiro F, Tavarela Veloso F. Reactive hepatitis in a patient with
Crohn’s disease successfully treated with infliximab: does tumor necrosis factor alpha play a role in reactive hepatitis? Inflamm Bowel Dis 2005; 11: 88-90
38. Magro F, Fraga S, Ribeiro T e Soares-da-Silva P. Regional intestinal adaptations in
Na+,K+-ATPase in experimental colitis and the contrasting effects of interferongamma. Acta Physiol Scand 2005; 183: 191-9
A qualidade de vida da
doença inflamatória do
intestino
Isabelle Cremers
13
a qualidade de vida da doença inflamatória do intestino
Isabelle Cremers
A qualidade de vida é um fenómeno que retrata a essência de atitudes e
comportamentos nos domínios físico, social e emocional1. Para os indivíduos
saudáveis, a qualidade de vida é afectada por um largo conjunto de elementos
que podem incluir ou não o estado de saúde. Para os indivíduos padecendo
de doenças crónicas, a saúde torna-se o determinante crítico da qualidade de
vida e a qualidade de vida relacionada com a saúde transformou-se num foco
de atenção para a avaliação das doenças crónicas1.
A medição da qualidade de vida relacionada com a saúde (QVRS) foi estudada de forma mais extensa nos doentes com doença inflamatória do intestino (DII) do que em doentes sofrendo de qualquer outra doença do foro
gastrintestinal2. A DII é um conjunto de doenças crónicas, das quais as mais
importantes são a doença de Crohn (DC) e a colite ulcerosa (CU), as quais se
caracterizam clinicamente por dor abdominal, diarreia e hematoquézias, frequentemente associadas a emagrecimento e astenia, com repercussão no estado geral e, muitas vezes, alterações psicológicas, às quais não são alheias o
início dos sintomas muitas vezes na idade adulta jovem, a natureza crónica
destas doenças, com recidivas, internamentos hospitalares e cirurgias e, com
alguma frequência, efeitos secundários relacionados com o tratamento3. Estes
factores levam a uma considerável redução da QVRS dos doentes4,5.
Vários estudos documentaram as limitações sociais, matrimoniais e laborais dos doentes com DII6. Bernstein e col publicaram em 2001 uma análise
sobre a relação entre DII e variáveis sócio-económicas, desmistificando o conceito de que estes doentes pertencem a um estrato sócio-económico mais elevado da população e confirmando a percentagem significativa de desemprego
nestes doentes7.
No passado os clínicos estavam interessados principalmente nos efeitos
do tratamento sobre a morbilidade e a mortalidade, mas a melhoria da terapêutica médica e cirúrgica da DII levou a uma esperança de vida quase normal
destes doentes, pelo que os aspectos relacionados com a QVRS tornaram-se
num aspecto importante do sucesso do tratamento8.
As medidas tradicionais da actividade da doença incluem aspectos clínicos,
laboratoriais, imagiológicos e endoscópicos, assim como escalas de actividade
15
16
dos sintomas como o Crohn’s Disease Activity Index (CDAI)9. Uma vez que estas
medidas não avaliam o impacto de doença na QVRS, esta foi estudada com
instrumentos genéricos de medição da qualidade de vida e, posteriormente,
foram desenvolvidos instrumentos específicos para medir a QVRS na DII.
Os instrumentos genéricos podem ser divididos em indicadores simples (p.
ex.: “de uma forma geral, como avalia numa escala de 1 a 10 a sua qualidade de vida?”); instrumentos que dão origem a utilidades de saúde (“Standard
Gamble”, “Time Trade-Off”); perfis de saúde (“Sickness Impact Profile”, “Medical Outcomes Study Short-Form”)2. Os perfis de saúde medem a QVRS através
de uma série de perguntas denominadas “itens”. Os itens que medem aspectos semelhantes da QVRS agrupam-se em “domínios”. Os domínios da QVRS
geralmente avaliados por instrumentos genéricos incluem domínios físicos,
cognitivos, sociais e funcionais; bem-estar e sofrimento psicológico; energia/
fadiga; dor; sono/repouso; percepção geral da saúde10.
Os perfis genéricos de saúde mais utilizados incluem: o “Sickness Impact
Profile”, o “Nottingham Health Profile”, o “Quality of Well Being Scale” e o
“Psychological General Well Being Scale”.
O “Sickness Impact Profile” (SIP) é uma medida do estado de saúde desenvolvida para avaliar alterações no decurso do tempo ou diferenças em estado
de saúde entre grupos de doentes11. Trata-se de um dos primeiros instrumentos disponíveis para avaliar estados de saúde, para utilização em doentes com
múltiplos tipos e gravidades de doenças, com diferentes origens demográficas
e culturais12. Distingue bem indivíduos saudáveis dos doentes e avalia bem
os benefícios dos tratamentos. Foi muito utilizado nas últimas duas décadas.
Contudo, pode não distinguir verdadeiras diferenças em QVRS entre grupos
com pouca carga de doença e pode não detectar melhoria clínica após tratamento em indivíduos ligeiramente doentes antes do tratamento.
O SIP foi utilizado por Drossman13 para avaliar o estado de saúde num grupo de 997 doentes com DII, procurando avaliar o estado de saúde destes doentes e compará-lo com o da população em geral, comparar doentes com DC e
CU e determinar factores relacionados com a utilização de cuidados de saúde.
As conclusões deste estudo mostraram que os doentes com DII tinham uma
Isabelle Cremers
disfunção social e psicológica moderada, especialmente nas categorias de passatempos, sono, repouso e trabalho. Os doentes com DC apresentavam pior
funcionamento social e psicológico do que os doentes com CU e os valores psicológicos mais elevados nos doentes com DC relacionavam-se com sintomas
físicos mais graves.
O “Medical Outcomes Study Short-Form” (SF-36) é uma medida do estado
geral de saúde desenvolvida para o “Medical Outcomes Study” afim de ser utilizada na prática clínica, na investigação, na avaliação de políticas de saúde e
em estudos gerais da população14.
O SF-36 é actualmente a medição do estado de saúde mais utilizada, particularmente na literatura gastrenterológica, tendo sido publicadas normas de
utilização para a população nos EUA e em vários outros países, facilitando a
comparação entre indivíduos saudáveis e doentes15. Foram desenvolvidas versões abreviadas como o SF-20 e o SF-12 (este último fornece apenas marcadores físicos e mentais)16.
O “Nottingham Health Profile” (NHP) foi desenvolvido para a realização
de estudos epidemiológicos comparando estados de saúde entre populações,
avaliar relações entre a saúde e factores pessoais, sociais e ambienciais e identificar áreas carenciadas de cuidados de saúde17.
O “Quality of Well Being Scale” (QWB), a primeira medição da QVRS publicada na literatura, é uma escala de saúde única, que incorpora preferências do
doente para estados de saúde particulares. Assim mede não só o estado actual
da saúde do doente mas também o estado de saúde pelo seu grau de desejo18. Ao
contrário da maioria dos perfis genéricos de saúde, o QWB não inclui uma avaliação do sofrimento psicológico, limitando a sua capacidade para medir a saúde
mental. Este instrumento calcula o índice de utilidade do doente, numa escala
de 0 (morte) a 1.0 (assintomático, com funcionamento óptimo), incorporando os
seus sintomas e níveis funcionais (nas escalas de mobilidade, actividade física e
actividade social) ajustados para problemas ou sintomas. Para além de ser uma
medida funcional estática (ou específica no tempo), o QWB pode ser multiplicado pelo tempo calculado que será dispendido em cada nível funcional, permitindo obter um cálculo estandardizado pelos sintomas da esperança de vida.
17
18
O “Psychological General Well-Being Índex” (PGWB) procura avaliar os aspectos psicológicos ou emocionais da QVRS, tendo sido traduzido e adaptado
para vários países19.
Todos estes perfis genéricos têm uma limitação: podem não focar adequadamente a área de interesse de uma determinada patologia, pelo que foram
desenvolvidos instrumentos específicos para doenças como a DII, que passamos a descrever.
O “Inflammatory Bowel Disease Questionnaire” (IBDQ) foi desenvolvido
como uma medição do estado de saúde, para utilização em ensaios clínicos,
incorporando a disfunção relacionada com a DII6. Este questionário foi desenvolvido pela Universidade de MacMaster, no Canadá, incluindo uma série de
perguntas provenientes de listagens de problemas identificados na literatura
e seleccionados por doentes com DII e pelos seus médicos. O produto final consiste em 32 itens considerados os mais importantes para a QVRS dos doentes
com DII, agrupados em 4 categorias: sintomas gastrintestinais, sintomas sistémicos, disfunção emocional e disfunção social. As respostas vão de 1 (melhor)
até 7 (pior), levando cerca de 15-30 minutos a completar o questionário. A validade do IBDQ é suportada pela sua forte correlação com a escala do doente,
dos familiares e dos médicos8, com outras medidas de bem-estar físico e emocional e com índices de actividade da doença20.
O IBDQ foi validado, após tradução adequada, em várias populações de
doentes com DII, incluindo o Brasil21, a Holanda22, a Inglaterra23, a Suécia24, a
Noruega25 e a Grécia26.
Vários estudos utilizaram o IBDQ na terapêutica médica com messalazina27, budesonido28-30, ciclosporina31, metotrexato32 e Infliximab33,34. Também foi
utilizado na avaliação de cirurgia, como a cirurgia minimamente invasiva e as
enteroplastias35 e as proctocolectomias totais com bolsa ileal36.
Uma versão curta do IBDQ, a “short-form inflammatory bowel disease
questionnaire” (SIBDQ), que consiste em 10 perguntas e pode ser completado
em 5 minutos, foi desenvolvida para uso clínico, com bons resultados37-39. Também foi traduzido e validado em outros países, como a Espanha40.
Isabelle Cremers
A “Rating Form of IBD Patient Concerns” (RFIPC) foi desenvolvida por Drossman e col para avaliar preocupações dos doentes com DII em relação à doença
e ao seu tratamento41. É um questionário auto-administrado de 25 itens, com
4 categorias: impacto da doença (p.ex.: ser um fardo, perda de energia, perda
de controlo intestinal); intimidade sexual; complicações da doença (como desenvolver cancro, ser operado, morrer mais cedo); estigmas corporais (sentir-se
sujo ou malcheiroso).
O “Ulcerative Colitis and Crohn’s Disease Health Status Scales” (UC/CD HSS)
é um instrumento auto-administrado que mede os sintomas e a sua gravidade na DII, assim como o sofrimento psicológico, o funcionamento psicossocial
e a utilização de cuidados de saúde42. Consiste em 2 índices: o índice Diarreia e
o índice de Outros Sintomas Gastrintestinais.
O “Cleveland Clinic IBD Scale” foi desenvolvido para o tratamento de rotina
de doentes ambulatórios5. Consiste em 47 itens agrupados em 4 categorias:
funcional/económico (capacidade de funcionar no trabalho, na escola e em
casa e para se sustentar a si mesmo e a outros); social/recreativas (funcionar
em relações interpessoais, sexuais, sociais e em actividades de descanso/recreativas); afecto/vida em geral (atitudes relacionadas com a vida e a saúde
e capacidade para planeamento futuro); médico/sintomas (sintomas gastrintestinais e outros, utilização de medicação, cirurgia e interacção com pessoal
de saúde).
A DII, como assinalámos no início deste capítulo, incide numa população
jovem. O curso clínico, caracterizado pela cronicidade, com recidivas e remissões e as complicações, intestinais e extra-intestinais, têm um impacto significativo na QVRS, o que foi comprovado pelos estudos utilizando os instrumentos que descrevemos.
Segundo alguns autores a QVRS não é significativamente diferente na CU
e na DC43. Outros referem que mesmo em fase de remissão, os doentes com
DC têm índices de QVRS piores do que os doentes com CU44. Doentes com DC
com índices de actividade medido pelo CDAI >150 têm uma percepção pior da
QVRS31,44.
19
20
No que diz respeito ao sexo, alguns estudos mostram que o sexo feminino foi
identificado como uma variável independente influenciando a QBRS na DII43-45.
A pior QVRS referida pelas mulheres poderá ser devida às expectativas que
persistem hoje em dia sobre o papel da mulher na família, as preocupações
com a fertilidade e com efeitos indesejáveis durante a gravidez e, ainda, com
aspectos relacionados com a sexualidade.
O nível de educação também constitui um factor independente na QVRS
nestes doentes, sendo que níveis de educação mais elevados estão associados
a melhores índices na QVRS43.
A melhoria da qualidade de vida é um objectivo terapêutico importante
nestes doentes. O tratamento com corticóides é útil no tratamento a curto
prazo, mas a corticorresistência e a corticodependência, pelos seus efeitos secundários, vão agravar a QVRS46. A introdução do budesonido veio melhorar
a QVRS, já que se associa a um número significativamente inferior de efeitos
secundários47. O tratamento com imunomoduladores e, mais recentemente,
a terapêutica biológica com Infliximab, veio melhorar significativamente a
QVRS nos doentes com DII31,32,33,34.
A questão se a cirurgia vem melhorar a QVRS tem sido objecto de vários
estudos. Os resultados dependem da questão colocada, por exemplo, quais as
consequências da realização de uma bolsa de Kock na vida sexual. De uma
forma geral os instrumentos que descrevemos neste capítulo constituem uma
ajuda importante na abordagem dos doentes candidatos aos vários tipos de
cirurgia48-50.
A proliferação do número e disponibilidade de medidas para avaliar a
QVRS poderá aumentar o risco de que estes instrumentos sejam utilizados de
forma inadequada, p. ex., levar a resultados enganadores em estudos clínicos,
epidemiológicos ou fármaco-económicos: a qualidade de vida poderá não ser
um objectivo relevante ou a utilização errada de um instrumento de medição
da QVRS poderá levar a conclusões falsas51.
Isabelle Cremers
A importância de incluir análises de QVRS torna-se aparente em estudos
clínicos, como os já mencionados sobre os efeitos de medicamentos ou de determinados procedimentos cirúrgicos. O advento de medicamentos cada vez
mais caros obriga à realização de análises económicas, para além das análises
sobre a eficácia clínica. As análises económicas no tratamento de doentes com
DII, poderão ser importantes na tomada de decisões sobre a disponibilização
de cuidados de saúde51. As análises de utilidade poderão assistir na avaliação
fármaco-económica do impacto da DII na sociedade e no impacto potencial de
novas tecnologias, permitindo a sua utilização mais racional.
Não menos importante, os estudos de QVRS, particularmente os que utilizam questionários simples e validados, poderão ajudar na inclusão da qualidade de vida no tratamento habitual dos doentes com DII, tornando-se um
instrumento na nossa prática clínica.
Bibliografia
1. Irvine EJ. Quality of life in inflammatory bowel disease: biases and other factors
affecting scores. Scand J Gastroenterol 1995; 30 Suppl 208: 136-40
2. Yacavone RF, Richard Locke III G, Provenzale DT, et al. Quality of life measurement in
gastroenterology: what is available? Am J Gastroenterol 2001; 96: 285-97
3. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis. Gastroenterology 1998; 115: 182-205
4. Mitchell A, Guyatt G, Singer J, Irvine EJ. Quality of life in patients with inflammatory
bowel disease. J Clin Gastroenterol 1988; 10: 30-10
5. Farmer RG, Easley KA, Farmer JM. Quality of life assessment by patients with inflammatory bowel disease. Cleve Clin J Med 1992; 59: 35-42
6. Guyatt G, Mitchell A, Irvine EJ, et al. A new measure of health status for clinical trials
in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1989; 96: 804-10
7. Bernstein CN, Kraut A, Blanchard JF, et al. The relationship between inflammatory
bowel disease and socioeconomic variables. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2117-25
8. Eisen GM, Farmer RG. Health-related quality of life in inflammatory bowel disease.
Pharmaco Economics 1996; 10: 327-35
9. Best WR, Bectel JM, Singleton JW, Kern F. Development of the Crohn’s Disease Activity Index. Gastroenterology 1976; 70: 439
21
22
10. Ware JE Jr. The status of health assessment 1994. Ann Rev Public Health 1995; 16: 32754
11. Bergner M, Bobbitt RA, Carter WB, et al. The sickness impact profile. Development
and final revision of a health status measure. Med Care 1981; 29: 787-805
12. Damiano AM. The sickness impact profile. In: Spilker B, ed. Quality of life and pharmacoeconomics in clinical trials, 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven 1996: 347-54
13. Drossman DA, Leserman J, Mitchell CM, et al. Health status, and health care use in
persons with inflammatory bowel disease – A national sample. Dig Dis Sci 1991; 36:
1746-55
14. Ware JE Jr, Sherbourne CD. The MOS 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36). I.
Conceptual framework and item selection. Med Care 1992; 30: 473-83
15. Ware JE Jr. The SF-36 Health Survey. In: Spilker B, ed. Quality of life and pharmacoeconomics in clinical trials, 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven 1996: 337-45
16. Stewart AL, Hays RD, Ware JE Jr. The MOS Short-Form General Health Survey. Reliability and validity in a patient population. Med Care 1988; 26: 724-35
17. McEwen J, McKenna SP. Nottingham Health Profile. In: Spilker B, ed. Quality of life
and pharmacoeconomics in clinical trials, 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven
1996; 281-6
18. Revicki DA. Relationship of pharmaeconomics and health-related quality of life. In:
Spilker B, ed. Quality of life and pharmacoeconomics in clinical trials, 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven 1996; 1077-83
19. Naughton MJ, Shumaker SA, Anderson RT, et al. Psychological aspects of health-related
quality of life measurement. Tests and scales. In: Spilker B, ed. Quality of life and pharmacoeconomics in clinical trials, 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven 1996; 117-31
20. Van Hees PAN, van Elteren PH, van Lier JJ, et al. An index of inflammatory activity in
patients with Crohn’s disease. Gut 1980; 21: 279-84
21. Pontes RMA, Miszputen SJ, Ferreira-Filho OF, et al. Qualidade de vida em pacientes
portadores de doença inflamatória intestinal: tradução para o português e validação do questionário “Inflammatory Bowel Disease Questionnaire” (IBDQ). Arq Gastroenterol 2004; 41: 137-43
22. Russel MGVM, Pastoor CJ, Brandon S, et al. Validation of the Dutch Translation of the
Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ): a Health-Related Quality of Life
Questionnaire in Inflammatory Bowel Disease. Digestion 1997; 58: 282-8
23. Cheung W, Garratt AM, Russell AT, Williams JG. The UK-IBDQ – A British version of
the inflammatory bowel disease questionnaire: development and validation. J Clin
Epidemiol 2000; 53: 297-306
Isabelle Cremers
24. Hjortswang H, Järnerot G, Curman B, et al. Validation of the inflammatory bowel
disease questionnaire in Swedish patients with ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 2001; 36: 77-85
25. Bernklev T, Moum B, Moum T & the Inflammatory Bowel Sout-Eastern Norway (IBSEN) Group of Gastroenterologists. Quality of life in patients with inflammatory
bowel disease: translation, data quality, scaling assumptions, reliability and sensi-
tivity to change of the Norwegian Version of IBDQ. Scand J Gastroenterol 2002; 37:
1164-74
26. Pallis AG, Vlachonikolis IG, Mouzas IA. Quality of life of greek patients with inflammatory bowel disease. Validation of the Greek translation of the inflammatory bowel disease questionnaire. Digestion 2001; 63: 240-6
27. Singleton JW, Hanauer S, Robinson M. Quality-of-life results of double-blind, place-
bo-controlled trial of mesalamine in patients with Crohn’s disease. Dig Dis Sci 1995;
40: 931-5
28. Irvine EJ, Greenberg GR, Feagan BG, et al. Quality of life rapidly improves with bude-
sonide therapy for active Crohn’s disease. Canadian Inflammatory Bowel Disease
Study Group. Inflamm Bowel Dis 2000; 6: 181-7
29. Bar-Meir S, Chowers Y, Lavy A, et al. Budesonide versus prednisone in the treatment
of active Crohn’s disease. The Israeli Budesonide Study Group. Gastroenterology
1998; 115: 835-40
30. Thomsen DO, Cortot A, Jewell D, et al. A comparison of budesonide and mesalamine
for active Crohn’s disease. International Budesonide-Mesalamine Study Group. N
Engl J Med 1998; 339: 370-4
31. Irvine EJ, Feagan B, Rochon J, et al. Quality of life: a valid and reliable measure of
therapeutic efficacy in the treatment of inflammatory bowel disease. Canadian
Crohn’s Relapse Prevention Trial Study Group. Gastroenterology 1994; 106: 287-96
32. Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN, et al. Methotrexate for the treatment of Crohn’s
disease. The North American Crohn’s Study Group Investigators. N Engl J Med 1995;
332: 292-7
33. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer S, et al. A short-term study of chimeric mono-
clonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn’s disease. Crohn’s cA2
Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 1029-35
34. Rutgeerts P, D’Haens G, Targan S, et al. Efficacy and safety of retreatment with antitumor necrosis factor antibody (infliximab) to maintain remission in Crohn’s disease. Gastroenterology 1999; 117: 761-9
23
24
35. Hurst RD, Cohen RD. The role of laparoscopy and strictureplasty in the management of
inflammatory bowel disease. In: Lichtenstein GR, ed. Seminars in Inflammatory Bowel
Disease. Inflammatory Bowel Disease. Philadelphia: W.B. Saunders, 2000; 10-7
36. Häuser W, Dietz N, Grandt D, et al. Validation of the inflammatory bowel disease
questionnaire german version IBDQ-D for patients with ileal pouch anal anastomosis for ulcerative colitis. Z Gastroenterol 2004; 42: 131-9
37. Irvine EJ, Zhou Q, Thompson AK, et al. The short inflammatory bowel disease questionnaire: a quality of life instrument for community physicians managing inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 1996L; 91: 1571-8
38. Welch G, Richter J, Kawachi I, et al. The SF-36 quality of life measure in inflammatory
bowel disease: an evaluation of its reliability and validity. Gastroenterology 1995;
108: A940
39. McLeod RS, Cohen Z, Churchill DN, et al. Measurement of quality of life of patients
with ulcerative colitis undergoing surgery. Gastroenterology 1991; 101: 1307-13
40. López-Vivancos J, Casellas F, Badia X, et al. Validation of the spanish ersion of the In-
flammatory Bowel Disease Questionnaire on ulcerative colitis and Crohn’s disease.
Digestion 1999; 60: 274-80
41. Drossman DA, Patrick DL, Mitchell CM, et al. Health-related quality of life in inflammatory bowel disease. Functional status and patient worries and concerns. Dig Dis
Sci 1989; 34: 1379-86
42. Drossman DA, Zhiming L, Leserman J, et al. Ulcerative colitis, and Crohn’s disease
health status scales for research, and clinical practice. J Clin Gastroenterol 1992, 15:
104-12
43. Casellas F, López-Vivancos J, Casado A, Malagelada J-R. Factors affecting health re-
lated quality of life of patients with inflammatory bowel disease. Quality of Life
Research 2002; 11: 775-81
44. Saibeni S, Cortinovis I, Beretta L, et al. Gender and Disease Activity Influence HealthRelated Quality of Life in Inflammatory Bowel Diseases. Hepato-Gastroenterology
2005; 52: 509-15
45. Lukkarinen H, Hentine M. Assessment of quality of life with the Nottingham Health
Profile among women with coronary artery disease. Heart and Lung 1998; 27 (3):
189-99
46. Rutgeerts P. Conventional treatment of Crohn’s Disease: Objectives and Outcomes.
Inflammatory Bowel Diseases 2001; 7 (Suppl): S2-S8
47. Rutgeerts P, Löfberg R, Malchow H, et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn’s disease. N Engl J Med 1994; 331: 842-5
Isabelle Cremers
48. McLeod RS, Chrchill DN, Lock AM, et al. Quality of life of patients with ulcerative
colitis preoperatively and postoperatively. Gastroenterology 1991; 101: 307-11
49. Kohler LW, Pemberton JH, Wnsmeiter AR, et al. Quality of life after proctolocolectomy. A comparison of Brook ileostomy, Kock pouch and ileal pouch-anal anastomosis. Gastroenterology 191; 101: 679-84
50. Drossman DA, Mitchell CM, Appelbaum MI, et al. Do IBD ostomates do better? A
study of symptoms and health-related quality of life. Gastroenterology 1989; 96:
130
51. Cohen RD. The quality of life in patients with Crohn’s disease. Alimen Pharcacol Ther
2002; 16: 1603-9
25
Nutrição da doença
inflamatória do
intestino (DII)
27
nutrição da doença inflamatória do intestino (dii)
A malnutrição global e específica de certos micronutrientes, sempre foram características dos doentes com doença inflamatória do intestino (DII),
sobretudo nos doentes com doença de Crohn (DC) em fase activa. Por sua vez,
está demonstrado que este estado de desnutrição pode influenciar de forma
negativa o curso da doença, nomeadamente as complicações pós-operatórias,
o tempo de internamento durante os períodos de reactivação da doença, bem
como a qualidade de vida dos doentes afectados1,2. Na Colite Ulcerosa (CU)
sabemos que a prevalência de malnutrição tanto nos períodos de actividade
como nos de remissão, é seguramente inferior à existente na DC, embora não
existam estudos epidemiológicos que permitam quantificar estes dados3.
Assim, a nutrição sempre desempenhou um papel importante no manejo
da DII, nomeadamente no tratamento do atraso de crescimento característico
dos doentes em idade pediátrica. Posteriormente, na década de 80, verificouse que a nutrição também podia ser utilizada como uma forma de terapêutica primária – nomeadamente a nutrição entérica (NE)4. Um último aspecto
que será abordado neste artigo, prende-se com o papel que certos macro e/ou
micronutrientes específicos parecem desempenhar no tratamento da doença
activa e/ou na prevenção da recidiva: ácidos gordos omega-3, pre e probióticos
e ácidos gordos de cadeia curta, entre outros.
Estado nutricional e recomendações dietéticas nos doentes com DII em
remissão
Embora na fase aguda da doença, a desnutrição esteja presente em mais
de 50% dos doentes com DII, sobretudo com DC, na fase de remissão a malnutrição calórico-proteica é hoje rara. Num estudo francês realizado por Cosnes e
col5 apenas 6% de doentes com DC em remissão tinham um IMC<17. Num estudo caso-controlo realizado em Portugal com 78 doentes com DC e semelhante
número de controlos com idêntica distribuição por sexo e idade, a prevalência
de doentes com IMC<19 (indicador de desnutrição de acordo com os critérios
da OMS) era inferior a 5%6. A razão para esta diferença nomeadamente em relação ao observado nas décadas de 70-80 em que as taxas de desnutrição atingiam cifras perto dos 50-60%7,8, prende-se seguramente com um melhor controlo da actividade inflamatória da doença devido à utilização mais frequente
de terapêutica imunomoduladora e biológica o que permitiu evitar que alguns
29
30
TE R A P Ê UTI C A farmacológica N A D O E N Ç A I N F L A M ATÓ R I A I NTE STI N A L
doentes permanecessem sob corticoterapia crónica. Um outro aspecto importante observado tanto em estudos anteriores como no estudo português já
referido9,6, é que a diminuição de peso observada em alguns doentes é devido
à diminuição de massa gorda, estando a massa magra conservada.
Se é verdade que a deficiência em macronutrientes em doentes com DII é
hoje rara, o mesmo não se passa com os micronutrientes. As deficiências em
micronutrientes podem ser devidas não só à extensão da doença com envolvimento dos locais de absorção das mesmas, mas no estudo por nós realizado6,
verificámos que os doentes, após o diagnóstico da doença, excluem frequentemente os seguintes alimentos da sua dieta habitual: leite, cereais, frutos e
legumes. Encontrámos também uma associação entre a exclusão destes alimentos e uma ingestão insuficiente de diversos micronutrientes, nomeadamente cálcio, vitaminas K, C e E. Estas deficiências secundárias podem, por sua
vez, aumentar a probabilidade de determinadas complicações como é o caso
da doença óssea metabólica – osteoporose e osteopénia1.
Embora existam diversos estudos sugerindo que padrões dietéticos específicos podem desempenhar um papel importante na etiopatogénese na DII11,
não existem até à data recomendações específicas que permitam concluir que
a adesão a uma determinada dieta diminua de alguma forma o risco de vir a
desenvolver DII e/ou re-activações da doença. Por outro lado e como acabámos
de referir, dietas de exclusão não justificadas, podem-se acompanhar de deficiências várias em micronutrientes, as quais podem contribuir para algumas
complicações da DII.
Assim, nos doentes com DII em remissão, deve ser recomendada uma dieta
geral, diversificada como na população em geral, com um aporte energético
de 25-30 Kcal/Kg/dia, equilibrada e sem exclusão de qualquer alimento específico, a não ser que o doente refira de forma sistemática, uma intolerância
específica a esse nutriente (p.e., leite, leguminosas?). Nos doentes com doença
estenosante ou durante os períodos de reactivação com diarreia recomendase um dieta pobre em resíduos, embora que não exista evidência publicada
que suporte estas recomendações. No que concerne à intolerância à lactose
existem, pelo menos, 2 estudos que sugerem uma deficiência de lactase em
doentes com DC superior à da população em geral12,13, pelo que nos casos resistentes à terapêutica devemos tentar a confirmação desta deficiência por
teste respiratório. No caso deste ser positivo, deve ser prescrita uma dieta sem
lactose ou devemos prescrever o enzima em falta (Lisolac®). Em doentes com DC
e envolvimento do intestino delgado deverá haver uma preocupação em suplementar os doentes com um polivitamínico, com especial atenção para ácido fólico e vitamina D, bem como cálcio numa tentativa de evitar o aparecimento da
doença óssea que continua a ser uma complicação frequente na DC4,10. Deve-se
recomendar uma ingestão diária de 1500 mg cálcio, com suplementação oral se
a ingestão dietética não for suficiente. Do mesmo modo, recomenda-se a ingestão diária de 800 UI de vitamina D. Nos doentes a fazer metotrexato por doença
cronicamente activa deve-se ter particular atenção à suplementação com ácido
fólico (5 mg/sem – 3 dias depois da toma semanal de MTX10) uma vez que este
fármaco é um inibidor específico do metabolismo desta vitamina. O mesmo se
aplica aos doentes com CU tratados de forma crónica com salazopirina. Nos doentes com envolvimento ou ressecção do iléon terminal deve-se ter atenção à
suplementação com vitamina B12 (mensal ou 2/2 meses), cujos níveis séricos
deverão ser avaliados, pelo menos, anualmente10. Todas estas suplementações
vitamínicas são feitas no sentido de evitar complicações futuras da DII embora
a sua utilização profilática no sentido de prevenir o aparecimento de doença
(p.e. doença óssea), não esteja ainda demonstrada.
Nutrição entérica no tratamento da doença de Crohn activa – mecanismos de
acção possíveis
O rationale de utilizar esta forma de nutrição artificial no tratamento da
DC surgiu do facto de durante as décadas de 70 e 80, antes do surgimento
das terapêuticas imunomoduladoras e biológicas, os doentes com DC serem
frequentemente malnutridos. Esta malnutrição resultava não só do hipercatabolismo associado à actividade inflamatória da doença, mas também dos
jejuns prolongados utilizados classicamente na terapêutica da doença (o chamado «repouso intestinal»)7,8, bem como da desnutrição associada à utilização da corticoterapia de forma crónica e prolongada. Assim, começaram-se a
utilizar fórmulas elementares em que os nutrientes estão pré-digeridos para
mais fácil absorção. Nos primeiros estudos verificou-se que os doentes com
DC a quem era administrado NE com fórmulas elementares no pré-operatório,
não só melhoravam do seu estado de nutrição como também da actividade da
DC. Assim, parecia haver uma ligação entre estado de nutrição e inflamação,
porventura com mediadores comuns. Hoje, sabemos que as citocinas pró-in-
31
32
flamatórias poderão ser os mediadores responsáveis simultaneamente pela
actividade inflamatória da doença, bem como pela anorexia e hipercatabolismo conducentes à desnutrição característica de alguns doentes com DC14.
Este elo de ligação entre inflamação e nutrição é particularmente evidente
na doença pediátrica em que uma das complicações mais frequentes é a desnutrição com o atraso de crescimento. Estudos anteriores descrevem atraso
de crescimento em cerca de 40% das crianças com DC15 com perda de massa
gorda e magra em 60%16. Em cerca de 90% dos adolescentes observa-se uma
diminuição da altura ou da velocidade de crescimento abaixo do percentil 3,
mesmo antes do aparecimento de outras queixas da doença17,18. O atraso de
crescimento persiste em 20-40% dos doentes e 7-30% fica com uma estatura
abaixo do percentil 519. A intervenção nutricional pode fazer reverter estas alterações20, mas uma percentagem substancial dos doentes fica com uma estatura final abaixo do seu potencial genético21. O atraso de crescimento tão frequentemente observado na DC diagnosticada em idade pediátrica, atribui-se
não só à restrição calórica mas também ao efeito catabólico das citocinas proinflamatórias, características da doença activa e que, por sua vez, contribuem
para a redução dos níveis da IGF (Insulin Growth Factor)-1 produzida a nível
hepático22. Considerando estes parâmetros como os mediadores do atraso de
crescimento observado em idade pediátrica, Akobeng e col23 foram avaliar
o efeito da intervenção nutricional num grupo de 15 crianças com DC activa
randomizadas para receberem uma dieta standard polimérica versus uma fórmula isonitrogenada e isocalórica enriquecida com glutamina. Os níveis circulantes de IGF-1 encontravam-se significativamente diminuídos em ambos
os grupos no início do estudo, mas nenhum dos tratamentos resultou numa
normalização destes níveis. Adicionalmente, os AA também não observaram
normalização de peso, parâmetros séricos de inflamação ou índices de Hormona de Crescimento (HC)-IGF123. O mesmo não aconteceu no estudo realizado
por Bannerjee e col24 em que os AA observaram que a administração de NE
resultava numa normalização precoce e progressiva dos parâmetros séricos de
inflamação incluindo IGF-1 e PCR, antes de serem notadas algumas alterações
do estado de nutrição.
No que respeita, o eventual papel que estes mediadores podem desempenhar na desnutrição da DII do adulto, Gronbaek e col25 também avaliaram o
efeito da supressão do eixo hormono-metabólico HC-IGF1. Os autores mediram os níveis totais e livres das proteínas de ligação ao IGF-1/IGFBP (Insulin
Growth Factor Binding Protein) em doentes com CU e DC em actividade, tendo
observado uma redução significativa, em comparação com adultos saudáveis.
A terapêutica com corticóides contribuía para uma pequena reversão destas
anomalias sem haver, contudo, uma normalização das mesmas. Assim, estes
autores concluíram que as anomalias do estado de nutrição características dos
doentes com DC activa não são reversíveis pela terapêutica convencional com
corticóides25. Não existem estudos avaliando o efeito da intervenção nutricional sobre estes mediadores hormonais.
A composição da NE pode ser outro dos mecanismos envolvidos através
do qual a NE pode exercer uma actividade anti-inflamatória. Nas décadas de
70-80 houve vários estudos randomizados e controlados com placebo que
demonstraram um efeito benéfico da NE no tratamento da DC em fase activa. Os resultados variam um pouco consoante o tipo de fórmula utilizada:
assim, os primeiros estudos realizados utilizaram fórmulas elementares com
o pressuposto de que as proteínas intactas poderiam ter maior antigenicidade e, por esse motivo, induzir uma maior resposta imunológica/inflamatória.
Esta hipótese caiu por terra quando se demonstrou que fórmulas poliméricas contendo proteína intacta eram igualmente eficazes. Quando comparada
com a terapêutica convencional com corticóides, as 3 meta-análises realizadas
demonstraram uma superioridade da terapêutica com corticóides26-28. Assim,
a probabilidade de um doente entrar em remissão com corticóides ronda os
80%, o que sucede em 60 a 70% dos doentes tratados com NE e apenas em 2030% dos doentes tratados com placebo. Isto sugere pois que a NE desempenha
um papel importante como terapêutica primária na DC activa.
Um mecanismo de acção possível da NE como terapêutica primária da DC
prende-se com o teor e tipo de gorduras da dieta. Assim, Gassull e col2 levantam a hipótese de que dietas com alto teor de ácidos gordos polinsaturados
da série n-6 seriam menos eficazes do que dietas contendo ácidos gordos da
série n-3 ou ácidos gordos mono-insaturados (p.e. ácido oleico, n-9). O rationale para esta hipótese reside no facto de os ácidos gordos ingeridos na dieta
serem dessaturados e elongados a nível hepático antes de serem incorporados
nas membranas celulares sob a forma de ácido araquidónico (no caso de dietas ricas em ácidos gordos n-6) ou docosahexanoico ou eicosapentanoico (no
caso de dietas ricas em ácidos gordos da série n-3). Quando activadas as vias
enzimáticas da ciclo ou da lipoxigenase, os mediadores da inflamação produ-
33
34
zidos (prostaglandinas, leucotrienos) vão ter uma acção mais ou menos próinflamatória de acordo com os lípidos precussores presentes nas membranas
celulares. Assim, se as gorduras predominantes da dieta forem da série n-6,
vão ser produzidas prostaglandinas da série 2 e leucotrienos da série 4 que são
mais pró-inflamatórios do que as prostaglandinas da série 3 e os leucotrienos
da série 5 que predominam quando as gorduras da dieta são essencialmente
da série n-3. Para testar esta hipótese foi realizado um estudo prospectivo29 em
que doentes com DC activa recebiam: (1) uma dieta polimérica rica em ácido
oleico (n-9), (2) uma dieta semelhante mas rica em ácido linoleico (n-6) ou (3)
corticoterapia convencional. Analisando os resultados baseados na intenção
de tratar, os AA verificaram que as taxas de remissão foram respectivamente
20%, 52% e 79%29. Estes resultados sugerem fortemente que o tipo de gorduras
contido na dieta parece ser determinante na eficácia da dieta mesma. Porém,
ao contrário do esperado, o ácido oleico não parece ter o efeito benéfico que
se esperava. Re-formulando a hipótese inicial e considerando os resultados
obtidos em estudos experimentais anteriores, parece que não será um único
ácido gordo responsável ou não pela eficácia da dieta, mas sim um determinado perfil de gorduras contidas na dieta1. Por outro lado, o estudo em que se
demonstrou que a administração de ácidos gordos mono-insaturados (série
n-9) era benéfica, continha, não ácido oleico per se, mas sim azeite o qual para
além de ácido oleico contém outras substâncias (p.e., compostos fenólicos ou
outros componentes com propriedades anti-oxidantes)1.
Um outro mecanismo através do qual o tipo de gordura da dieta pode ter
um efeito terapêutico benéfico, resulta do efeito que certos lípidos (p.e. gorduras da série n-3 e n-9) podem ter na regulação do ciclo celular e na estimulação da apoptose dos linfócitos intra-epiteliais30. Uma das características do
processo inflamatório da DC é a resistência dos linfócitos T ao processo de
apoptose celular. É curioso realçar que este é um dos mecanismos de acção da
terapêutica da DC com anti-TNF.
Finalmente, uma meta-análise realizada por Middleton e col31 sugeria fortemente que o conteúdo em ácidos gordos de cadeia longa podiam ter um
efeito deletério sobre a actividade da doença, o mesmo não se passando com
os triglicéridos de cadeia média (MCT - Medium Chain Triglycerides). Esta hipótese é como que reforçada pelos resultados de um outro estudo realizado por
Bamba e col32 em que os AA verificaram que o conteúdo da dieta em gordura
parecia ser determinante dos resultados obtidos: assim, doentes recebendo
dietas com baixo teor em gorduras (3 gr/dia) tiveram uma taxa de remissão
de 80%, os que receberam um aporte médio (16,5 gr/dia) uma taxa de 40%,
enquanto que com um aporte elevado (30 gr/dia) apenas se observou uma
taxa de remissão de 25%. Estes resultados são de certa forma confirmados por
Sakurai e col33 que observaram taxas de remissão de 70% utilizando dietas
elementares com baixo teor de gorduras (1,5% do aporte energético) ou com
dietas peptídicas contendo cerca de 25% de gorduras sobretudo sob a forma
de MCTs.
Um outro mecanismo de acção através do qual a utilização de NE pode ser
útil no tratamento da DC activa prende-se com a alteração da flora bacteriana.
Este aspecto será abordado mais adiante, quando discutirmos a utilidade dos
pre e probióticos.
Em conclusão, no que concerne ao mecanismo de acção da NE envolvido,
tanto no tratamento da desnutrição como na redução da actividade inflamatória, várias hipóteses se colocam: a interferência com o eixo HC-IGF-1 poderá estar envolvida, sobretudo na promoção do crescimento das crianças com
atraso de crescimento, enquanto a modulação da actividade inflamatória pelo
teor e tipo de gorduras administradas poderá ser responsável efeito anti-inflamatório/imunossupressor da NE nos doentes com DC activa.
Nos doentes com CU, não está demonstrado que a NE desempenhe algum
papel na terapêutica primária destes doentes4.
Nutrição entérica no tratamento da DII – recomendações actuais
Com os dados da literatura actualmente disponíveis, podemos dizer que a
NE pode ter um papel importante na terapêutica primária da DC activa não
fistulizante, embora a probabilidade de resposta seja menor do que com a utilização de corticóides. Uma revisão Cochrane publicada recentemente34 em que
foram analisados 4 ensaios incluindo 130 doentes com DC activa tratados com
NE e 123 tratados com corticoterapia, confirmou os dados de meta-análises prévias: a probabilidade de um doente entrar em remissão com NE varia entre 53
e 70% após 3 a 6 semanas de tratamento, enquanto que a taxa de resposta com
corticoterapia é superior a 80% ao fim de 2 semanas. Apesar da corticoterapia
resultar numa melhoria clínica rápida, sabe-se hoje que a cicatrização endoscópica e histológica das lesões ocorre raramente com este tipo de terapêutica.
Por oposição, estudos recentes realizados em populações pediátricas, parecem
35
36
evidenciar que a NE pode resultar numa maior probabilidade de cicatrização
das lesões da mucosa35,36. A localização da DC não é um factor prognóstico e a
localização cólica não é um factor de não resposta à NE34. O período de remissão é semelhante com um ou outro tipo de terapêutica34. Não existe evidência
publicada de que a NE desempenhe algum papel na terapêutica primária da
CU4. Existem ainda outras questões em aberto e para quais ainda não existe
uma resposta: existem formas de doença em que a resposta é mais favorável?
Quais os doentes que melhor respondem a este tipo de terapêutica? Qual o
tempo necessário para obter e para manter a remissão? Terá de ser NE total ou
poderá ser suplementar a uma dieta com alimentos correntes?
A adesão («compliance») pode também ser outro problema pois para haver
uma ingestão próxima da quantidade recomendada, o doente tem, na maioria das vezes, de ser entubado. Um outro problema adicional prende-se com
os custos, uma vez que estes produtos não são comparticipados pelo Sistema
Nacional de Saúde e que, para contornar este problema a maioria dos doentes
necessita de ficar internado.
Por fim e na era da terapêutica imunossupressora e biológica em que se discute qual a atitude mais adequada, se a terapêutica «down-top» versus «topdown», na nossa opinião, a NE não deve ser a primeira opção terapêutica no
doente com DC em fase activa. Excluem-se os casos de doença pediátrica em
que a desnutrição e o atraso de crescimento podem ser complicações graves,
potencialmente reversíveis com NE, por vezes prescrita em simultâneo com
outras formas de terapêutica médica. De acordo com as recomendações publicadas recentemente pela Sociedade Europeia de Nutrição Entérica e Parentérica (ESPEN)4, crianças com atraso de crescimento definido como altura < percentil 3 ou crescimento <4 cm/ano durante 2 ou mais anos, bem como atraso
na idade óssea, têm indicação para períodos de NE durante 4-6 semanas, fornecendo cerca de 1000 Kcal/dia e/ou NE nocturna como suplemento a uma dieta
corrente. Este tipo de tratamento deve ser realizado antes do encerramento epifisário e deverá ser repetido periodicamente, de acordo com as necessidades e
resultados obtidos4. Está demonstrado que a intervenção nutricional diminui a
necessidade de corticoterapia e pode reverter o atraso de crescimento em mais
de 50% das crianças tratadas, com aumentos a nível dos 3 compartimentos corporais, nomeadamente com ganho de massa magra20,37.
Nos doentes adultos com DC em fase activa e que apresentam desnutrição moderada a grave, a opção de NE não deve ser esquecida e provavelmente
prescrita concomitantemente com outras formas de tratamento – imunossupressão e/ou terapêutica biológica. Uma outra indicação para NE em doentes
com doença activa é a contra-indicação médica para corticoterapia e/ou recusa do doente. Nos doentes com doença estenosante, a NE pode estar indicada,
em simultâneo com outras formas de terapêutica médica e/ou cirúrgica4,10.
Em termos de estudos clínicos, não existem argumentos de que as fórmulas
específicas (enriquecidas em omega 3, TGF-b2, glutamina ou com um teor de
gorduras diferente) sejam superiores às fórmulas poliméricas standard, pelo
que se recomenda a prescrição destas últimas4.
Nutrição parentérica (NP) na DII – recomendações actuais
Tal como na maioria das situações clínicas, a NP como terapêutica adjuvante4,10 está apenas indicada quando existe uma contra-indicação para a NE
nomeadamente na doença obstrutiva grave ou quando existem fístulas entéricas altas e complexas. Estas duas situações associam-se frequentemente a
desnutrição grave e requerem frequentemente cirurgia. As complicações pósoperatórias são significativamente mais frequentes nos doentes malnutridos,
definidos como IMC<18,5 Kg/m2, perda ponderal >10% nos últimos 3-6 meses
e/ou albumina plasmática inferior a 3 gr/dl. Em qualquer destes casos a NP
deve ser prescrita precocemente, no pré-operatório, não devendo atrasar o momento da cirurgia e deve-se prolongar pelo pós-operatório até haver evidência
de que o tubo digestivo está funcionante4.
De seguida serão abordadas outras formas de intervenção nutricional, com
nutrientes específicos, que poderão vir a ter alguma utilidade no tratamento
da doença activa ou na prevenção da recidiva.
Pre e probióticos no tratamento da DII
Tal como definido por Fuller em 199238, um probiótico é um suplemento
oral de microrganismos vivos que vai modificar o ecossistema do hospedeiro e
ser benéfico para o mesmo. Na medida em que se aceita que um dos factores
desencadeantes na CU e na DC poderá ser um microrganismo em interacção
com uma susceptibilidade imunológica particular, faz sentido pensar que a
modificação dessa mesma flora intestinal possa ser útil no tratamento da DII,
37
38
tal como sugerido por estudos experimentais prévios37,38. São vários os preparados de probióticos que foram já utilizados na DII. Um dos produtos mais
extensamente investigados na terapêutica da DII é o VSL#3 o qual contém
5x1011 de bactérias liofilizadas/gr de 4 estirpes diferentes de Lactobacillus (L.
plantarum, L. acidophilus, L. casei e L. delbruecckii), 3 estirpes de Bifidobacterium (B. longum, B. breve e B. infantis) e uma estirpe de Streptococcus salivaris.
Estudos preliminares com este preparado sugerem efeitos benéficos como
terapêutica de manutenção na CU, particularmente eficazes na terapêutica
da «pouchitis»41. Existem formas de «pouchitis», crónicas, recidivantes e refractárias à terapêutica convencional com metronidazole. A causa exacta não
é conhecida mas parece relacionada com uma hiperproliferação bacteriana
nociva para a mucosa do reservatório ileal. Giochetti e col em 200042 num estudo randomizado e controlado com placebo, observaram que a administração de VSL#3 é útil para manter a remissão da «pouchitis» crónica recorrente,
cuja remissão foi induzida com a terapêutica convencional com antibióticos.
Após um período de seguimento de 9 meses, 100% dos doentes tratados com
placebo tinham recidivado o que apenas tinha sucedido em 20% dos doentes
tratados com VSL#3. Os mecanismos envolvidos são vários e parecem envolver
um aumento na expressão da interleucina anti-inflamatória IL-10, bem como
uma diminuição das citocinas pró-inflamatórias, da sintetase do óxido nítrico
e de várias metaloproteinases43. Assim, uma revisão recente sobre a utilidade
de probióticos em doentes com «pouchitis» crónica, parece demonstrar que a
antibioterapia com metronidazole é útil para induzir a remissão enquanto que
a terapêutica crónica com VSL#3 evita a recidiva frequente. Mais recentemente, os mesmos autores reportaram a utilização profilática do mesmo preparado em doentes com bolsa íleo-anal mas sem história prévia de «pouchitis»43.
Verificaram que apenas 10% dos doentes que fizeram a profilaxia com VSL#3
vieram a desenvolver «pouchitis» aguda o que sucedeu em 40% dos doentes
a quem foi administrado placebo. Para além deste efeito, verificaram ainda
que os doentes tratados com VSL#3 tinham menor número de dejecções diárias e melhor qualidade de vida de acordo com o IBDQ43. Por outro lado se a
utilização de probióticos é útil na prevenção da recidiva da «pouchitis», cujo
mecanismo etiopatogénico é sobreponível ao da CU, será também importante testar a utilidade dos probióticos na prevenção da reactivação em doentes
com CU. É seguramente uma área promissora em que novos avanços serão
feitos nos próximos anos.
Uma outra área em que se testou o potencial benefício dos probióticos na
DII foi na prevenção da recidiva ao nível da anastomose na cirurgia de ressecção na DC. Assim, num estudo randomizado e controlado com placebo, Prantera e col44, foram examinar se a administração de Lactobacillus GG por via oral e
durante um ano, podia diminuir a probabilidade de recidiva anastomótica em
DC operados ou, pelo menos, a gravidade da mesma. Os resultados mostraram
que nenhum destes aspectos parecia ser influenciado pela administração deste probiótico. Mais recentemente, Marteau e col45 realizaram um estudo semelhante mas utilizando um outro preparado – Lactobacillus johnsonnii administrado durante 6 meses. Os resultados foram igualmente negativos na medida
em que os doentes a quem foi administrado o probiótico não tiveram menos
recorrências endoscópicas do que aqueles a quem foi administrado placebo.
Um aspecto importante a ter em mente é que o facto de um determinado preparado de probióticos ser eficaz na terapêutica da DII não significa que outros
probióticos, com diferente composição, também o sejam. Isto pode constituir
a explicação para os resultados negativos obtidos nestes últimos dois estudos referidos, por oposição ao que tinha sido observado com a utilização do
VSL#3.
Uma outra forma de se estimular a proliferação de estirpes probióticas no
lúmen intestinal do hospedeiro, é de administrar substâncias que favorecem
o seu crescimento, i.e., prebióticos – fructo-oligossacáridos (FOS). Para ser considerado um prebiótico um determinado substrato deve de obedecer aos seguintes critérios: (1) não deve ser hidrolizado ou absorvido no estômago ou intestino delgado, (2) deve ser selectivo para certas estirpes de bactérias do cólon
e estimular o seu crescimento e (3) deve ser capaz de alterar a microflora para
uma composição mais saudável, resultando em efeitos luminais e sistémicos
benéficos para o hospedeiro46. Num estudo duplamente cego e em cross-over,
Welters e col47 observaram que os doentes com anastomose íleo-anal que receberam insulina (FOS) tinham, quando comparados com os doentes tratados
com placebo, níveis mais elevados de butirato, pH fecal mais baixo e menores
concentrações nas fezes tanto de Bacteroides fragilis como de ácidos biliares
secundários. Estas alterações foram acompanhadas por uma diminuição da
actividade inflamatória, tanto do ponto de vista clínico como endoscópico.
Num outro estudo controlado com placebo, Kanauchi e col48 observaram que
a administração diária de cevada (30-40 gr/dia durante 4 semanas) em doen-
39
40
tes com CU activa moderada a grave, resultava num efeito benéfico o que era
acompanhado com um aumento de excreção fecal de Bifidobacterium spp e
de Eubacterium limosum. Num estudo mais recente publicado em 2006 por
Lindsay e col49, os autores suplementaram 10 doentes com DC moderadamente activa (índice Harvey Bradshaw>5) com 15 gr de FOS durante 3 semanas,
para além da medicação e alimentação habituais. Os AA avaliaram a produção da citocina anti-inflamatória IL-10 pelas células dendríticas da mucosa
rectal bem como a expressão dos Toll-like receptor (TLR). Ao fim de 3 semanas
de tratamento houve uma diminuição significativa do índice de Harvey Bradshaw nos doentes tratados com FOS com 4/10 doentes tratados a entrarem
em remissão clínica. Os efeitos secundários de flatulência apenas surgiram
num pequeno número de doentes. Como seria de esperar a concentração fecal
de bifidobactéria aumentou significativamente nos doentes suplementados
com FOS, embora não fosse encontrada correlação entre este parâmetro e a
melhoria clínica. Os AA observaram ainda nos doentes suplementados com
FOS um aumento nas concentrações de IL-10, embora as concentrações de IL-6
e IL-12 se mantivessem inalteradas. Paralelamente, foi também possível documentar um aumento na expressão dos TLR2 e TLR4. Assim, os AA concluíram
que a administração deste prebiótico na DC em fase activa pode ser benéfica,
tal como seria, provavelmente a administração de bifidobactéria, uma vez que
só se verificou um aumento nas concentrações fecais e da mucosa em bifidobactérias nos doentes que entraram em remissão49. A razão pela qual apenas
alguns doentes respondem a este tipo de terapêutica não é ainda clara.
Outro mecanismo através do qual a administração de prebióticos/fibra
pode ter um papel benéfico na terapêutica da DII consiste no facto de que a
fermentação desta fibra originar ácidos gordos de cadeia curta (propionato,
butirato e acetato) os quais constituem metabolitos preferenciais dos colonocitos. Daí que Fernandez-Banares e col50 tenham demonstrado que a administração oral da fibra solúvel Plantago ovata é tão eficaz como a administração
de salicilatos para manter a remissão em doentes com CU. Outros estudos demonstraram que a administração de AGCC em enemas era eficaz em doentes
com proctites refractárias à terapêutica com salicilatos51. Um dos mecanismos
de acção através do qual a administração de butirato é eficaz no tratamento da
CU resulta do facto deste composto ter a capacidade de inibir o factor de transcrição NFkB e, por este motivo, inibir directamente a produção de citocinas
envolvidas no processo inflamatório52. Tal como observado com alguns lípidos,
um estudo experimental recentemente publicado demonstrou que o butirato
também tem a capacidade de estimular a apoptose dos linfócitos T através da
estimulação da proteína pró-apoptótica Bcl252.
Terapêutica com anti-oxidantes
Há cada vez mais evidência que as espécies reactivas de oxigénio são mediadores directos do processo inflamatório local e sistémico, presentes na DII.
Durante o processo imunológico são recrutados e activados polimorfonucleares que infiltram a mucosa intestinal e produzem radicais livres de oxigénio.
Estas moléculas são altamente reactivas e causam danos tecidulares e celulares, ultrapassando as capacidades anti-oxidantes defensivas do organismo.
Este constituiu o argumento para Aghdassi e col53, realizarem o primeiro estudo randomizado e controlado destinado a examinar o efeito da suplementação com anti-oxidantes em doentes com DII. Assim, 57 doentes com DC inactiva ou com actividade ligeira mas com evidência bioquímica de stress oxidativo
foram randomizados para receberem 800 mg/dia de vitamina E e 1 gr/dia de
vitamina C, versus placebo durante 4 semanas. Nos doentes suplementados,
todos os parâmetros bioquímicos indicadores de stress oxidativo diminuíram
de forma significativa, enquanto que os níveis plasmáticos das vitaminas E
e C aumentaram substancialmente. No que concerne a actividade clínica da
doença, não se observaram diferenças em quaisquer dos grupos. Este estudo
preliminar parece indicar que as reservas anti-oxidantes estão diminuídas nos
doentes com DII e que uma suplementação poderá ser benéfica.
Fórmulas enriquecidas em TGF-b2
Em estudos não controlados54, a administração de fórmulas enriquecidas
com este nutriente, resultaram numa diminuição da inflamação da mucosa
com diminuição na produção local de citocinas pró-inflamatórias no cólon e
no iléon e com um aumento dos níveis de RNAm de TGF-b2. No momento,
estes resultados não têm ainda aplicabilidade clínica.
41
42
Vitaminas do complexo B e prevenção do risco de trombose venosa
Níveis plasmáticos elevados de homocisteína são hoje considerados como
um factor de risco independente para a trombose vascular, tanto arterial como
venosa55. São diversos os estudos que reportam níveis elevados deste aminoácido em doentes com DII o que poderia ser uma explicação para o risco aumentado de trombose vascular nestes doentes. Atendendo, a que a suplementação
com folatos, vitamina B12 e piridoxina (vitamina B6) tem-se demonstrado eficaz na redução dos níveis de homocisteinémia em vários contextos, é provável
que em doentes com DII, os quais por si só têm maiores probabilidades de
ser deficientes neste tipo de vitaminas, esta suplementação vitamínica possa
também ser eficaz na prevenção de acidentes tromboembólicos56.
Em conclusão, podemos dizer que a nutrição continua a desempenhar um
papel importante no manejo do doente com DII. É importante sublinhar que, na
grande maioria dos doentes, não devem ser recomendadas dietas restritivas, sem
fibra ou lactose, porque podem estar na origem de desequilíbrios importantes,
nomeadamente de micronutrientes6. A nutrição artificial, entérica ou parentérica, é utilizada na maioria das vezes como terapêutica adjuvante57,58. A NE pode
também ser utilizada como terapêutica primária em doentes com DC, sobretudo
na população pediátrica em que o atraso de crescimento é uma complicação frequente. Existe ainda evidência, clínica e experimental que alguns nutrientes específicos (pre e probióticos, ácidos gordos de cadeia curta) poderão ser úteis como
terapêutica primária da DII, tanto na fase activa como para prevenir a recidiva.
Bibliografia
1. Cabré E, Gassull MA. Nutritional and metabolic issues in inflammatory bowel disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2003; 6: 569-76
2. Gassull MA. Nutrition and inflammatory bowel disease: Its relation to pathophysiology, outcome and therapy. Dig Dis 2003; 21: 220-7
3. Klein S, Meyer S, Osullivan P. The metabolic impact of active ulcerative colitis. Energy
expenditure and nitrogen balance. J Clin Gastroenterol 1998; 10: 34-40
4. Lochs H, Dejong C, Hammarqvist F, Hebuterne X, Leon-Sanz M, Schütz T, van Gemert
W, van Gossum A, Valentini L, DGEM, Lubke H, Bischott S, Engelmann N, Thul P. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Gastroenterology. Clin Nutr 2006; 25: 260-74
5. Blana Cattan S, Beaugerie L, Carbonnel F, Gendre JP, Cosnes J. Crohn’s disease clinical
course and severity in obese patients. Clin Nutr 2002; 21: 51-7
6. Sousa-Guerreiro C, Cravo M, Tavares L, Moura dos Santos P, Cravo M, Nobre-Leitão
C. Malnutrition in patients with inactive Crohn’s disease – myth or reality? (Am J
Gastro Submetido)
7. Lanfranchi GA, Brignola C, Campiri M, Bazzocchi G, Pasquali R, Bassein L, Labo G.
Assessment of nutritional status in Crohn’s disease in remission or low activity. Hepatogastroenterology 1984; 31: 129-32
8. Cravo ME, Camilo, J Pinto Correia. Nutritional support in Crohn’s disease: which route? Am J Gastroent 1991; 86: 317-21
9. Jahnsen J, Falch JA, Mowinckel P, Addland E. Body composition in patients with inflammatory bowel disease: a population based study. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1556-62
10. Carter MJ, Lobo AJ, Travis SPL, on behalf of the IBD Section of the British Society of
Gastroenterology. Gut 2004; 53: v1-v16
11. Cashman KD, Shanahan F. Is nutrition an aetiological factor for inflammatory bowel
disease? Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 607-13
12. Mishkin B, Yalovsky M, Mishkin S. Increased prevalence of lactose malabsorption in
Crohn’s disease at low risk for lactose malabsorption based on ethnic origin. Am J
Gastroenterol 1997; 92: 1148-53
13. Von Tripitz C, Kohn C, Steinkamp M, Geerling I, Maier U, Molter P, Addler G, Reinshagen M. Lactose intolerance in active Crohn’s disease: clinical values of duodenal lactase analysis. J Clin Gastroenterol 2002; 34: 49-53
14. Mac Donald TT, DiSabatino A, Gordon JN. Immunopathogenesis of Crohn’s disease.
JPEN 2005; 29: S118-25
15. Motil KJ, Grand RJ, Maletskos CJ ,Young VR. The effect of disease, drug, and diet on
whole body protein metabolism in adolescents with Crohn disease and growth failure. J Peadiatr 1982; 101: 345-51
16. Heatley RV. Assessing nutritional state in inflammatory bowel disease. Gut 1986; 27:
61-6
17. Beeken WL, Bush HJ, Sylwester DL. Intestinal protein loss in Crohn’s disease. Gastroenterology 1972; 62: 207-15
18. Kanof ME, Lake AM, Bayless TM. Decreased height velocity in children and adolescents before the diagnosis of Crohn’s disease. Gastroenterology 1988; 95: 1523-7
19. Seidman E, LeLeiko N, Ament M, Berman W, Caplan D, Evans J, Kocoshis S,Lake A,
Motil K, Sutphen J, Thomas D. Nutritional issues in pediatric inflammatory bowel
disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1991; 12: 424-38.
20. Belli DC, Seidman E, Bouthillier L, Weber AM, Roy CC, Pletincx M, Beaulieu M, Morin CL. Chronic intermitent elemental diet improves growth failure in children with
Crohn’s disease. Gastroenterology 1988; 94: 603-10
43
44
21. Hildebrand H, Karlberg J, Kristiansson B. Longitudinal growth in children and adolescents with inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nut 1994; 18: 165-73
22. Ballinger AB, Azooz O, El-Haj T, Poole S, Farthing MJG. Growth failure occurs through
a decrease in insulin-like growth factor 1 which is independent of undernutrition in
a rat model of colitis. Gut 2000; 46: 694-700
23. Akobeng AK, Clayton PE, Miller V, Hall CM, Thomas AG. Low serum concentration of
ILGF1 in children with actice Crohn’s disease: effect of enteral nutritional support
and glutamin supplementation. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 1422-7
24. Bannerjee K, Camacho-Hubner C, Babinska K, Dryhurst K, Edwards R, Savage MO,
Sanderson IR, Croft NM. Anti-inflammatory and growth stimulating effects precede
nutritional restitution during enteral feeding in Crohn’s disease. J Paed Gastro Nutr
2004; 38: 270-5
25. Grønbæk H, Thøgersen T, Frystyk J, Vilstrup H, Flyvbjerg A, Dahlerup JF. Low free and total
IGF1 and IGF binding protein-3 levels in chronic inflammatory bowel disease: partial
normalization during prednisolone treatment. Am J Gastroenterol 2002; 97: 673-8
26. Fernandez Banares F, Cabré E, Esteve Comas M, Gassull MA. How effective is enteral
nutrition in inducing clinical remission in active Crohn’s sisease? A meta-analysis of
the randomized clinical trials. JPEN 1995; 19: 356-64
27. Griffiths AM, Ohlsson A, Sherman PM, Sutherland LR. Meta-analysis of enteral nutrition
as a primary treatment of active Crohn’s disease. Gastroenterology 1995; 108: 1056-67
28. Messori A, Trallori G, D’Alasio G, Milla M, Vannozzi G, Pacini F. Defined-formula diets
versus steroids in the treatment of active Crohn’s disease: a meta-analysis. Scand J
29. Gassull MA, Fernández-Bañares F, Cabré E, Papo M, Giaffer MH, Sánchez-Lombraña
JL, Richart C, Malchow H, González-Huix F, Esteve M. Fat composition may be a clue
to explain the primary therapeutic effect of enteral nutrition in Crohn’s disease: results of a double blind randomised multicentre European trial. Gut 2002; 51: 164-8
30. Llor X, Pons E, Roca A, Àlvarez M, Mané J, Fernandez-Banares F, GassulL MA. The
effects of fish oil, olive oil, oleic acid and linoleic acid on colorectal neoplastic processes. Clin Nutr 2003; 22: 71-9
31. Middleton SJ, Rucker JT, Kirby GA, Riordan AM, Hunter JO. Long-chain triglycerides
reduce the efficacy of enteral feeds in patients with active Crohn’s disease. Clin Nutr
1995; 14: 229-36
32. Bamba T, Shimoyama T, Sasaki M, Tsujikawa T, Fukuda Y, Koganei K, Hibi T, Iwao Y,
Munakata A, Fukuda S, Matsumoto T, Oshitani N, Hiwatashi N, Oriuchi T, Kitahora
T, Utsunomiya T, Saitoh Y, Suzuki Y, Nakajima M. Dietary fat attenuates the benefits
of an elemental diet in active Crohn’s disease: a randomized controlled trial. Eur J
Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 151-7
33. Sakurai T, Matsui T, Yao T, Takagi Y, Hirai F, Aoyagi K, Okada M. Short-term efficacy of
enteral nutrition in the treatment of active Crohn’s disease: a randomized, controlled trial comparing nutrient formulas. JPEN 2002; 26: 98-103
34. Zachos M, Tondeur M, Griffiths AM. Enteral Nutrition therapy for inducing remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2001; CD000542
35. Fell JM, Paintin M, Arnaud-Battandier F, Beattie RM, Hollis A, Kitching P, Donnet-Hughes A, MacDonald TT, Walker- Smith JA. Mucosal healing and a fall in a mucosal
pro-inflammatory cytokine mRNA induced by a specific oral polymeric diet in paedriatric Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 281-9
36. Canari RB, Terrin G, Borrelli O. Short and long-term therapeutic efficacy of nutritional
therapy and corticosteroids in paediatric Crohn’s disease. Dig Liv Dis 2006; 38: 381-7
37. Kleinman RE, Baldassano RN, Caplan A, Griffiths AM, Heyman MB, Issenman RM,
Lake AM. Nutrition support for pediatric patients with inflammatory bowel disease:
A clinical report of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Paed Gastroenterol Nutr 2004; 39: 15-27
38. Fuller R. Probiotics. The scientific basis. London: Chapman & Hall 1992; 238
39. Schultz M, Sartor RB. Probiotics and inflammatory bowel diseases. Am J Gastroenterol 2000; 95: S19-S21
40. Shanahan F. Probiotics in inflammatory bowel disease. Gut 2001; 48: 609
41. Venturi A, Giochetti P, Rizzello F, Johansson R, Zucconi E, Brigidi P, Matteuzzi D, Campieri M. Impact on the composition of the faecal flora by a new probiotic preparation: preliminary data on maintenance treatment of patients with ulcerative colitis.
Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1103-8
42. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, Brigidi P, Matteuzzi D, Bazzocchi G, Poggioli G, Miglioli M, Campieri M. Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic therapy: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000; 119: 305-9
43. Ullisse S, Gionchetti P, D’Alo S, Russo FP, Pesce I, Ricci G, Rizzello F, Helwig U, Cifone
MG, Campieri M, De Simone C. Expression of cytokines, inducible nitric oxide synthase, and matrix metalloproteinases in pouchitis: effects of probiotic treatment.
Am J Gastroenterol 2001; 96: 2691-9
44. Prantera C, Scribano ML, Falasco G, Andreoli A, Luzi C. Ineffectiveness of probiotics
in preventing recurrence after curative resection for Crohn’s disease: a randomised
controlled trial with Lactobacillus GG. Gut 2002; 51: 405-9
45. Marteau P, Lémann M, Seksik P, Laharie D, Colombel JF, Bouhnik Y, Cadiot G, Soulé JC,
Bourreille A, Metman E, Lerebours E, Carbonnel F, Dupas JL, Veyrac M, Coffin B, Moreau J, V Abitbol, Blum-Sperisen S, Mary JY. Ineffectiveness of Lactobacillus johnsonii
LA1 for prophylaxis of postoperative recurrence in Crohn’s disease: a randomised,
double blind, placebo controlled GETAID trial. Gut 2006; 55: 842-847
45
46
46. Bengmark S. Pre-, pro-, and synbiotics. Curr Opin Clin Nutr Metabol Care 2001; 4: 571-9
47. Welters CF, Heineman E, Thunnissen FB, van den Bogaard AE, Soeters PB, Baeten
CG. Effect of dietary inulin supplementation on inflammation of pouch mucosa in
patients with an ileal pouch-anal anastomosis. Dis Col Rectum 2002; 45: 621-7
48. Kanauchi O, Suga T, Tochihara M, Hibi T, Naganuma M, Homma T, Asakura H, Nakano
H, Takahama K, Fujiyama Y, Andoh A, Shimoyama T, Hida N, Haruma K, Koga H, Mitsuyama K, Sata M, Fukuda M, Kojima A, Bamba T. Treatment of ulcerative colitis by
feeding with germinated barley foodstuff: first report of a multicenter open control
trial. J Gastroenterol 2002; 37: 67-72
49. Lindsay JO, Whelan K, Stagg AJ, Gobin P, Al-Hassi HO, Rayment N, Kamm MA, Knight
SC, Forbes A. Clinical, microbiological, and immunological effects of fructo-oligosaccharide in patients with Crohn’s disease. Gut 2006; 55: 348-355
50. Fernandez-Banares F, Hinojosa J, Sanchez- Lombrana JL, Navarro E, Martinez- Salmeron JF, Garcia-Puges A, Gonzalez-Huix f, Riera J, Gonzalez-Lara V, Dominguez-Abascal
F, Gine JJ, Moles J, Gomollon F, Gassul MA. Randomized clinical trial of Plantago ovata Idietary fiber) as compared to mesalamine in maintaining remission in ulcerative
colitis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 427-33
51. Sheppach W. Treatment of distal ulcerative colitis with short-chain fatty acid enemas – a placebo-controlled trial. German-Austrian SCFA Study Group. Dig Dis Sci
1996; 41: 2254-9
52. Inan MS, Rasoulpour RJ, Yin L, Hubbard AK, Rosenberg DW, Giardina C. The luminal
short-chain fatty acid butyrate modulates NF-kB activity in a human colonic epithelial cell line. Gastroenterology 2000; 118: 724-34
53. Aghadassi E, Wendland BE, Steinhart AH, Stephen LW, Khursheed J, Johane PA. Antioxidant vitamin supplementation in Crohn’s disease decreases oxidative stress: a
randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2003; 98: 348-53
54. Fell JME. Control of systemic and local inflammation with transforming growth factor B containing Formulas. JPEN 2005; 29: S126-S133
55. Cravo M. Alcohol, methylenetetrahydrofolate 677C->T genotype, and low folate intake:
concurrent causes for hyperhomocysteinemia. (Editorial). Am J Clin Nutr 2005; 82: 3-4
56. Salveni S, Cattaneo M, Vecchi M, Zighetti ML, Lecchi A, Lombardi R, Meucci G, Spina
L, de Franchis R. Low vitamin B6 plasma levels, a risk factor for thrombosis in inflammatory bowel disease: role of inflammation and correlation with acute phase
reactants. Am J Gastroenterol 2003; 98: 112-7
57. O’Sullivan M, O’Morain C. Nutrition in inflammatory bowel disease. Best Pract Res
Clin Gastroenterol 2006; 20: 561-73
58. Goh J, O’Morain AO. Review article: nutrition and adult inflammatory bowel disease.
Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 307-20
Terapêutica da
colite ulcerosa com
actividade ligeira
Lourdes Tavares
47
terapêutica da colite ulcerosa com actividade ligeira
Lourdes Tavares
O tratamento da Colite Ulcerosa (CU) envolve a análise dos potenciais benefícios e riscos das diferentes intervenções.
Os ensaios randomizados controlados têm aumentado de importância
como base de decisão na abordagem terapêutica. Os ensaios estratificam os
doentes de acordo com factores presumivelmente associados ao prognóstico.
Tais variáveis incluem a extensão (proctite, colite esquerda, pancolite) e a gravidade da doença (ligeira, moderada, grave e fulminante); em geral, não são
incluídos factores tais como a duração da doença, o seu curso, a resposta a
terapêuticas anteriores, a utilização de terapêutica de manutenção prévia, que
são dados que o clínico deve ter em conta na escolha da estratégia terapêutica.
Assim os ensaios fornecem linhas orientadoras gerais para a decisão da terapêutica mas a escolha do tratamento mais apropriado vai também depender
do contexto clínico e da experiência pessoal do médico assistente.
O objectivo da terapêutica é o controlo dos sintomas, com indução da remissão e sua manutenção, reduzindo as complicações e evitando a cirurgia.
Neste capítulo iremos focar a terapêutica da CU com actividade ligeira.
Aminossalicilatos
Os aminossalicilatos são, neste momento, a primeira opção terapêutica,
para induzir e manter a remissão, na CU com actividade ligeira a moderada1,2.
A sulfassalazina, formada por uma molécula de sulfapiridina unida, por ligação azotada, a uma molécula de 5-aminossalicilato (5-ASA/messalazina), foi
a primeira formulação de 5-ASA a mostrar-se eficaz na CU; originalmente utilizada para o tratamento da artrite reumatóide, é usada há mais de 30 anos no
tratamento da doença inflamatória do intestino (DII). A sua acção ocorre primariamente no cólon, pela acção de bactérias azo-redutase, que transformam
a sulfassalazina em sulfapiridina e ácido 5-aminossalicílico. A sulfapiridina funciona como transportador do 5-ASA, molécula com actividade anti-inflamatória3. A sulfapiridina tem sido responsabilizada por significativo número de
efeitos adversos (rash cutâneo, fotossensibilidade, depressão medular e agranulocitose) e de intolerância gastrintestinal. O reconhecimento destes factos
levou ao aparecimento de formulações de 5-ASA/messalazina, que continuam
a utilizar as bactérias do cólon para libertar a molécula activa, mas sem sulfapiridina: umas utilizam moléculas transportadoras inertes, unidas ao 5-ASA
por ligações azotadas (olsalazina, balsalazina) e outras com revestimentos que
49
50
permitem uma libertação controlada de 5-ASA, de forma retardada ou prolongada.
A olsalazina consiste em duas moléculas de 5-ASA, unidas por ligação azotada, enquanto que na balsalazide o 5-ASA está unido por ligação azotada a
um derivado do ácido benzóico.
Os fármacos de libertação controlada utilizam várias formulações:
– Microgrânulos, formados por uma membrana de etilcelulose, que se
dissolve quando hidratada, permitindo uma libertação lenta de 5-ASA,
pH independente, desde o duodeno até ao recto.
– Revestimento de resina, gastrorresistente (Eudragit), que se dissolve
com diferentes valores de pH intra-luminal, permitindo a libertação de
messalazina, com pH>6, no iléon (Eudragit L) ou, com pH>7, no iléon distal e cólon (Eudragit S) (Tabela).
Tabela: 5-aminosalicilatos (5-ASA) usados no tratamento da colite ulcerosa
Sulfassalazina
5-ASA + Sulfapiridina
Libertação no cólon
Asacol (Eudragit S)
5-ASA - revestimento Libertação no cólon
pH sensível (pH>7)
Salofalk/Claversal (Eudragit L)
5-ASA - revestimento pH sensível (pH>6)
Pentasa (microgrânulos)
Microgrânulos com Libertação no jejuno, iléon
libertação lenta
e cólon
Libertação no iléon e cólon
Várias meta-análises e revisões têm avaliado a eficácia dos aminossalicilatos no tratamento da CU.
Uma das primeiras meta-análises, de ensaios controlados, que comparou as
diferentes formulações de 5-ASA, sulfassalazina e placebo não mostrou diferença entre a sulfassalazina e as novas preparações de 5-ASA, na indução da remissão na CU4. Os autores concluíram também que 5-ASA, em dose superior a 2 g/d
era superior ao placebo. Estes dados foram posteriormente confirmados.
A absorção das diferentes formulações de 5-ASA é semelhante, não havendo
na literatura dados que suportem a superioridade de qualquer dos fármacos5.
Lourdes Tavares
Embora os ensaios com messalazina, de libertação controlada, tenham considerado como dose de indução 4 a 4,8 g/d6, dados recentes da literatura não
demonstraram benefício com doses superiores a 3 g/d7. O mesmo estudo não
encontrou diferença significativa entre doses de messalazina de 1,5, 3 ou 4,5 g/d.
O início de acção pode ser lento podendo a eficácia máxima só ser observada às 4 semanas.
A administração rectal de 5-ASA, é uma alternativa à terapêutica oral, sendo a primeira opção na colite distal, ligeira ou moderada. Numa revisão das
diferentes opções terapêuticas na colite distal, Cohen e col8, verificaram que a
eficácia das formulações tópicas na indução da remissão, era consistentemente maior do que as formulações orais. As formulações tópicas existem sob a
forma de supositórios, clisteres de retenção e espuma. Os supositórios são sobretudo usados nas formas de proctite, enquanto que os clisteres e a espuma
são utilizados na colite esquerda, pois permitem a libertação de messalazina
até ao ângulo esplénico. A retenção dos clisteres pode ser um problema nos
doentes com grande inflamação rectal; a messalazina em espuma tem permitido ultrapassar algumas destas situações. No que diz respeito à dose a utilizar
e apesar de estarem disponíveis formulações entre 500 mg e 4 g, na recente
revisão de Cohen e col8,10 não foi encontrada vantagem na utilização de clisteres ou supositórios em dose superior a 1 g/d. Dados recentes da literatura8,9
mostram que a messalazina tópica é mais eficaz que os corticosteróides rectais
na indução da remissão na colite distal. No entanto, a combinação de messalazina e corticóides tópicos pode ser útil para induzir a remissão em doentes
refractários a um ou outro fármaco.
A associação de terapêutica tópica e sistémica parece melhorar a resposta
e deve ser considerada nos doentes, com colite distal, que não respondem à
monoterapia ou nas formas extensas de colite com sintomas de urgência e
tenesmo11.
Os 5-aminossalicilatos são também a terapêutica de primeira linha para a
manutenção da remissão, na CU2. Os ensaios não são claros na dose e a formulação óptima para a manutenção da remissão8. Muitos autores advogam, que
se deve usar na manutenção da remissão a mesma dose usada na indução,
enquanto outros, sugerem uma redução de 50%12. Na colite distal, os autores
reduzem gradualmente a frequência da terapêutica tópica, até identificarem a
frequência mínima semanal para manter a remissão. Tem sido sugerido passar da terapêutica tópica a oral mas verifica-se que, a maior parte dos doen-
51
52
tes, que necessitaram de terapêutica tópica para entrarem em remissão, vão
continuar a necessitar de fazerem, algumas vezes por semana, administração
tópica de messalazina8.
Um dos maiores desafios no tratamento da DII é o de convencer o doente
a manter a terapêutica, na fase quiescente da doença, para evitar recidivas e
complicações a longo prazo. Em estudos prospectivos verifica-se que os índices
de adesão à terapêutica são baixos (40-60%) e que cerca de 60% dos doentes
cumprem menos de 70% da sua prescrição13. As formulações de 5-ASA existentes têm o inconveniente de necessitarem de várias doses diárias, o que contribui para uma má adesão dos doentes. Novas estratégias têm sido estudadas,
para melhorar a adesão, dos doentes:
1. Formulações com doses elevadas (800 mg/comprimido);
2. Esquemas de administração uma vez ao dia com as formulações existentes;
3. Novas formulações com novas dosagens de libertação prolongada.
A eficácia de doses elevadas de 5-ASA foi estudada em dois ensaios controlados, duplamente cegos, ASCEND I e ASCEND II, que compararam 4,8 g/d de
messalazina (2x800 mg/3 x/d) com 2,4 g/d (2x400 mg/3 x/d) em mais de 400
doentes, com colite com actividade ligeira a moderada14,15, tendo verificado que
na colite com actividade ligeira não havia diferença significativa (51,3% vs 55,9%
para doses de 2,4 e 4,8 g respectivamente).
Saquetas de grânulos contendo 1,5 g de messalazina16 que permite uma
administração 2 x/dia, foram comparadas com comprimidos de 500 mg administrados 3 x/dia verificando-se serem semelhantes os índices de remissão
(67% vs 62,9%).
Sandborn e col17 apresentaram dados da análise de dois estudos de fase
3, multicêntricos, prospectivos, randomizados, duplamente cegos contra placebo, envolvendo uma nova formulação de messalazina – SPD476. Esta nova
formulação que tem 1,2 g/cápsula de messalazina, é revestida por um polímero gastrorresistente, hidro e lipofílico, (MMX), que permite a libertação, lenta
e contínua, do produto ao longo de todo o cólon. Nestes ensaios os doentes
receberam 2,4 g/d (1 ou 2 x/d), 4,8 g/d (1 x/d) ou placebo 37% dos doentes que
receberam 2,4 g/d entraram em remissão em comparação com 17,5% do grupo
placebo. Com 4,8 g/d obtém-se percentagem de remissão semelhante (35,1%).
O medicamento foi bem tolerado em qualquer regime.
Lourdes Tavares
O ensaio de Sandborn18 analisa a eficácia desta nova formulação em doentes
previamente expostos ao 5-ASA. Esses doentes, com 2 g/d de 5-ASA e com doença activa, foram comparados com doentes randomizados, 5-ASA – naive. Não
houve diferenças na percentagem de remissão entre os dois grupos e as duas
populações tiveram percentagem de remissão significativamente superiores ao
grupo placebo. No estudo de Lichtenstein19 os doentes foram estratificados em
relação à gravidade, verificando-se que esta não é um factor preditivo de resposta. Assim à 8ª semana, comparando com placebo, uma percentagem maior
de doentes com colite com actividade ligeira, que receberam 2,4 g/d de SPD476,
entravam em remissão, observando-se uma maior eficácia com doses de 4,8 g/d.
Na doença com actividade moderada, qualquer das doses, permita percentagem
de remissão significativamente maior que com placebo. Há assim a sugestão de
que um grande espectro de actividade pode ser tratado com este novo agente.
Por outro lado, dados dos diferentes estudos, demonstraram que a extensão da
doença não interfere com a percentagem das remissões20.
A implicação clínica destes dados é importante: uma terapêutica numa
única administração, com redução do número de comprimidos, com a mesma
ou maior eficácia e possibilidade duma maior adesão.
Corticosteróides
Quando não há resposta aos aminossalicilatos os corticosteróides podem
ser utilizados, podendo ser administrados sob a forma tópica ou sistémica.
A primeira demonstração da eficácia dos corticóides foi feita por Truelove e
Witts num ensaio controlado com 210 doentes com CU activa, com diferentes
graus de actividade21. Neste ensaio, 41% dos doentes que recebiam 100 mg/d
de cortisona estavam em remissão clínica, às 6 semanas; no grupo que recebia
placebo, só 16% estavam em remissão, no mesmo período. A proporção dos
doentes que melhoravam nos dois grupos era de 69 e 41% respectivamente.
Os doentes com doença com actividade ligeira tinham uma melhor resposta
do que os doentes com colite grave. Este ensaio original de Truelove e Witts foi
confirmado por numerosos ensaios posteriores, que, consistentemente, obtiveram resultados semelhantes.
A dose de corticóides a administrar foi avaliada por Baron e col22 num ensaio
randomizado, que envolveu 58 doentes com CU activa, com actividade ligeira
ou moderada, em que comparava a eficácia de 20, 40 e 60 mg/d de prednisona,
53
54
durante três a cinco semanas. Cerca de 65% dos doentes tratados com 40 ou
60 mg/d, entravam em remissão clínica enquanto que no grupo dos doentes
tratados com 20 mg/d só 30% entravam em remissão. Estes resultados sugerem que a dose eficaz de corticosteróides orais se situa entre 25 e 60 mg/d.
No entanto, os efeitos secundários são significativamente mais frequentes no
grupo tratado com 60 mg/d do que nos grupos com 40 ou 20 mg/d de prednisona. Assim os autores sugerem que 40 mg/d de prednisona seria a dose
óptima para o tratamento, em ambulatório, dos doentes com CU activa. Uma
vez decidido iniciar terapêutica com corticosteróides, deve-se utilizar a dose
terapêutica eficaz (40 mg/d); não há evidência de que baixas doses previnam
os efeitos secundários e por outro lado, estas levam à ineficácia de tratamento. Um prematuro desmame dos corticosteróides, antes de obter uma resposta
clínica completa, pode levar a recidivas precoces23. Portanto, os corticosteróides
devem ser mantidos em dose terapêutica até à remissão clínica (geralmente
duas semanas) e só depois iniciar o desmame progressivo.
No que concerne à terapêutica tópica, a administração rectal de corticóides
pode ser uma abordagem terapêutica importante, quer como terapêutica primária, na colite distal, quer como adjuvante, na colite extensa. Ensaios controlados sugerem um ganho de eficácia de 30% nos corticóides tópicos em relação
ao placebo24.
Formulações diferentes de corticosteróides têm sido administradas, por via
rectal, sob a forma de supositórios, clisteres de retenção e espuma. De uma
maneira geral os supositórios são utilizados no tratamento das proctites e os
clisteres e espuma na colite esquerda. Têm sido estudados sob a forma tópica:
hidrocortisona, beclometasona, betametasona, prednisolona e budesonido.
O budesonido é um novo corticosteróide sintético, com uma actividade
anti-inflamatória local potente, mas com um efeito sistémico menor do que
os corticosteróides convencionais25. O budesonido, em clister, tem índices de
remissão entre 20 a 50%, não se verificando, no entanto, eficácia, na manutenção da remissão, aos 6 meses25. O budesonido, sob a forma oral, tem-se mostrado menos eficaz, sobretudo na colite esquerda. Como causa deste resultado, é
apontada a quantidade insuficiente do fármaco encontrada no cólon esquerdo, devido à baixa dose ou à libertação demasiado lenta do fármaco26.
Quando comparados directamente, as várias formulações, mostraram respostas clínicas e endoscópicas semelhantes27. Neste mesmo trabalho, Marshall
e col, verificaram que, os corticosteróides, eram menos eficazes que o 5-ASA tó-
Lourdes Tavares
pico, pelo que os aminossalicilatos, devem ser a primeira escolha terapêutica
na colite distal.
Os corticosteróides não são eficazes, nem estão indicados na prevenção da
recidiva na CU28.
Probióticos
Os probióticos são microrganismos vivos, atenuados ou modificados, que
vão alterar o ecossistema do hospedeiro para benefício do mesmo.
Na DII a importância da microflora intestinal na propagação da inflamação
crónica é reconhecida, sendo aceite que um dos factores desencadeantes da
doença, possa ser um microrganismo em interacção com uma susceptibilidade imunológica particular. Faz sentido portanto, pensar que a modificação da
flora intestinal possa ser útil no tratamento da DII, como já foi sugerido por
estudos experimentais29-31.
Foram efectuados vários estudos, com probióticos, em doentes com DII.
Um dos produtos mais utilizados nos ensaios na DII é o VSL#3 que contém 4
estirpes diferentes de Lactobacillus (L. plantarum, L. acidophilus, L. casei e L. delbruecckii), 3 estirpes de Bifidobacterium (B. longum, B. breve e B. infantis) e uma
estirpe de Streptococus salivaris. Estudos preliminares com este probiótico sugerem efeitos benéficos como terapêutica de manutenção na CU32. O benefício
foi sobretudo evidente no tratamento da «pouchite». Giochetti e col33, num
estudo randomizado e controlado com placebo, verificaram que o VSL#3 era
útil para manter a remissão da «pouchite» crónica recorrente, cuja remissão
foi induzida com antibióticos; após 9 meses 100% dos doentes tratados com
placebo tinham recidivado o que só tinha acontecido a 20% dos doentes tratados com probiótico. Se os probióticos são úteis na prevenção da recidiva da
«pouchite», cujo mecanismo etiopatogénico é sobreponível ao da CU será importante avaliar a eficácia dos probióticos na prevenção das recidivas na CU.
Estes estudos são encorajadores e justificam a realização de novos ensaios.
Antibióticos
Ao longo das últimas décadas tem aumentado a evidência do papel das
bactérias na patogénese das doenças inflamatórias34. Os doentes com CU e doença de Crohn (DC) têm uma maior aderência à mucosa de bactérias anaeró-
55
56
bias e Enterobacteriaceae, bem como uma perda de tolerância imunológica as
bactérias comensais35. O papel dos antibióticos no tratamento da CU tem sido
menos documentado do que na DC. O uso de antibióticos tem sido estudado
comparando a sua acção com a acção da terapêutica convencional ou como
adjuvante desta terapêutica36,37. Ao contrário do que acontece na colite grave,
na CU com actividade ligeira a moderada, a maior parte dos ensaios controlados não conseguiram comprovar benefício em termos de melhoria da doença.
Assim Turunan e col36 estudaram doentes em ambulatório, durante 6 meses,
utilizando como terapêutica adjuvante ciprofloxacina, na dose de 500 a 750
mg/duas vezes ao dia, comparando com placebo. Os autores verificaram que
no grupo tratado com o antibiótico 21% não tinham resposta em comparação
com 44% de não resposta no grupo tratado com placebo. Sugeriam então que
a adicção de ciprofloxacina melhorava a resposta clínica nos doentes tratados
com mesalamina. Estes dados não foram confirmados posteriormente.
Quando comparado com a terapêutica convencional, os antibióticos, não
mostraram benefício37.
Com base nos dados existentes na literatura neste momento, o uso de antibióticos, como rotina, não pode ser advogado, como terapêutica primária ou
adjuvante, na CU com actividade ligeira ou moderada.
Nicotina
A ideia de que o tabaco seria um factor de protecção em relação ao desenvolvimento da CU tem resistido ao tempo. Algumas séries têm sido publicadas, demonstrando o efeito protector do tabaco não só no desenvolvimento38,39 como
no curso da doença40. Ao contrário dos fumadores, os ex-fumadores têm maior
possibilidade de desenvolverem formas mais graves e mais extensas de colite,
acreditando, alguns autores, que este último grupo contribuiria para o segundo
pico de incidência da CU que surge em doentes com mais de 40 anos41.
Vários ensaios controlados têm surgido a avaliar a eficácia da nicotina transdérmica na CU com actividade ligeira a moderada. Uma revisão Cochrane42
publicada recentemente, analisou os ensaios publicados de 1970 a 2003, seleccionando os ensaios controlados com placebo ou terapêutica standard (messalazina, corticosteróides). Nesta revisão foi seleccionada uma meta-análise de dois
ensaios, em que 71 doentes foram randomizados para fazer nicotina transdérmica (15 a 25 mg/d) e 70 placebo verificando-se uma diferença significativa a favor
Lourdes Tavares
do tratamento com nicotina. Após 4 a 6 semanas de tratamento 19/71 doentes
tratados com nicotina estavam em remissão enquanto no grupo de placebo só
9/70 atingiram a remissão no mesmo período (QR=2,56, 95% CI 2,02-6,45). Nos
doentes com colite esquerda o odds ratio foi de 2,31 (95% CI 1,05-5,10). Quando
comparada com a terapêutica médica standard (messalazina/prednisona) não se
comprovou benefício na utilização da nicotina transdérmica. Após 4 a 6 semanas
de tratamento, estavam em remissão clínica ou endoscópica, 34/63 doentes tratados com terapêutica standard e 33/66 doentes tratados com nicotina (QR=0,77,
95% CI 0,71-2,14). Por outro lado, no grupo dos doentes tratados com nicotina verificaram-se um maior número de doentes que abandonaram o ensaio do que nos
grupos placebo e terapêutica standard (QR=5,82, 95% CI 1,66-20,47), bem como
um maior número de efeitos secundários (QR=3,54, 95% CI 2,07-6,08).
Com os dados da literatura actual disponíveis pode-se dizer que a nicotina
transdérmica é superior ao placebo na indução da remissão da CU com actividade ligeira a moderada. Não se verifica, no entanto, vantagem significativa
da nicotina em relação à terapêutica standard. A nicotina mostrou-se ineficaz
na manutenção da remissão43.
A nicotina transdérmica poderá ser recomendada, em casos muitos seleccionados de doentes com CU com actividade ligeira ou moderada refractária,
que não responde nem ao 5-ASA nem aos corticóides.
Dado o impacto negativo na saúde pública o tabaco nunca deve ser recomendado.
Óleo de peixe
Os ácidos gordos ingeridos na dieta são dessaturados a nível hepático
antes de serem incorporados nas membranas celulares sob a forma de ácido araquidónico (dietas ricas em ácidos gordos n-6) ou docosahexanoico ou
eicosapentanoico (dietas ricas em ácidos gordos n-3). Quando activadas as
vias enzimáticas da ciclo ou da lipoxigenase, os mediadores da inflamação
produzidos (prostaglandinas, leucotrienos) vão ter uma acção mais ou menos
pró-inflamatória de acordo com os lípidos precussores presentes nas membranas celulares. Se as gorduras predominantes da dieta forem n-6, produzem-se
prostaglandinas da série 2 e leucotrienos da série 4 que são mais pró-inflamatórios do que as prostaglandinas da série 3 e os leucotrienos da série 5 que se
produzem quando as gorduras da dieta são predominantemente da série n-3.
57
58
Níveis aumentados de prostaglandinas pró-inflamatórias e leucotrienos
podem ser encontrados na mucosa do cólon na CU. Foi levantada a hipótese
de que dietas ricas em ácidos gordos n-3 poderiam ter um efeito terapêutico
nas doenças inflamatórias do intestino, por diminuírem a produção dos mediadores pró-inflamatórios. Numerosas preparações de óleo de peixe (ricas em
ácidos gordos n-3) foram testadas em doentes com CU44,45. Recentemente foi
publicada uma revisão dos ensaios com ácidos gordos n-3 na DII. Foram analisados 13 ensaios controlados e os dados não permitiram tirar conclusões sob a
eficácia na remissão ou diminuição da recidiva46.
Ácidos gordos de cadeia curta
Os ácidos gordos de cadeia curta (AGCC), propionato, butirato e acetato,
constituem os metabolitos preferenciais dos colonocitos. Por outro lado, o butirato, tem também a capacidade de inibir o factor de transcrição NFkB e por
isso inibir directamente a produção de citocinas inflamatórias47. Vários estudos surgiram utilizando AGCC, na CU, com a ideia de que, ao fornecer maior
quantidade de substracto, se iria contribuir para regenerar a mucosa do cólon.
Os AGCC podem ser administrados por via oral, pela ingestão de fibra que
ao sofrerem a fermentação no intestino libertam os ácidos gordos, ou por via
rectal, com a administração de clisteres de AGCC.
Fernandez-Banares e col48 demonstraram que a administração oral de fibra
solúvel Plantago ovata era tão eficaz como os salicilatos na manutenção da
remissão em doentes com CU.
Recentemente, num ensaio multicêntrico, duplamente cego, controlado
com placebo49, clisteres de butirato foram utilizados em 51 doentes, com CU,
distal, refractária a 5-ASA tópico/cortisona. Em 6/24 doentes que receberam
5-ASA tópico + butirato foi induzida a remissão, tendo-se obtido melhoria em
12/24 doentes; no grupo que recebeu 5-ASA + placebo a remissão foi induzida
em 1/27 e melhoria em 13/27 doentes (p< 0,05).
Estes dados permitem dizer que o tratamento com AGCC pode ser uma terapêutica adjuvante, nas formas refractárias de CU.
Lourdes Tavares
Decisão terapêutica
A abordagem inicial do doente com CU inclui além da avaliação da gravidade a avaliação da extensão doença.
Os aminossalicilatos são primeira opção terapêutica na CU com actividade
ligeira ou moderada. A forma de administração depende da extensão da inflamação.
Na colite extensa os aminossalicilatos orais são a primeira escolha. Deve-se
iniciar com a dose de 4 g/dia, pois muitas das não respostas, correspondem a
doses baixas do fármaco. A escolha da formulação vai depender sobretudo da
experiência do clínico e dos custos, pois os estudos farmacocinéticos, como
vimos, mostram que as diferentes apresentações de mesalamina, são comparáveis. Nas formas mais distais a escolha natural recairá sobre fármacos com
libertação controlada no cólon mais distal e provavelmente nas formas mais
extensas, a escolha será dum fármaco com uma libertação de mesalamina
mais contínua e ao longo de todo o cólon.
A acção da mesalamina é lenta, podendo a remissão só ser obtida às 2 a 4
semanas.
Nos doentes com colite extensa, mas com inflamação importante ao nível
do recto, a associação de formas tópicas de 5-ASA, melhora a eficácia ao controlar as queixas de tenesmo e urgência.
Quando não há resposta clínica ao 5-ASA, o uso de corticosteróides deve
ser considerado. Uma vez decidido recorrer aos corticóides, deve ser utilizada
a dose correcta (40 mg/dia) e não doses subterapêuticas. Devem ser usados
por via oral, nas colites extensas, e o desmame só deve ser iniciado após a remissão, que geralmente é obtida às 2 semanas. Quando não há resposta aos
corticóides, a situação deve ser reavaliada no sentido de excluir diagnósticos
errados, infecções intercorrentes, não adesão à terapêutica.
Também nas colites esquerdas, os aminossalicilatos são a primeira opção terapêutica. A administração deve ser preferencialmente feita por via rectal, embora
outros factores, como a preferência do doente, podem influenciar a escolha.
Os supositórios são mais eficazes nas proctites e os clisteres nas formas
mais extensas. Alguns doentes suportam mal a administração por via rectal,
por dificuldade de retenção, irritabilidade rectal ou por distensão abdominal,
no entanto, os supositórios e a espuma são mais suportáveis. Nos doentes que
não suportam a via rectal ter-se-á de utilizar a via oral, embora os dados da
59
60
literatura mostrem que a eficácia é menor. A dose aconselhada para a terapêutica tópica com 5-ASA é de 1 g/dia ao deitar.
Nos doentes que não respondem ao fim de duas a quatro semanas de tratamento tópico, o uso tópico de corticóides pode ser considerado. Estes podem
ser usados sob a forma de clisteres de retenção ou espuma. Os novos corticóides tais como o budesonido não têm mostrado vantagem óbvia em relação aos
outros. A associação de 5-ASA e corticóides, por via tópica, melhora a eficácia
nos doentes refractários (Figura 1).
Colite Ulcerosa extensa
5-ASA oral:
• Sulfassalazina 4 gr/d
• Messalazina 4-4,8 gr/d
Respostaclínica?
Corticóides orais
C/ ou S/ 5-ASA
NÃO
SIM
Manutenção com 5-ASA
Respostaclínica?
Avaliar/
Considerar
alergia aos
salicilatos
NÃO
Corticóides iv ?
NÃO
Respostaclínica?
SIM
Imunossupressão? Cirurgia?
Figura 1: Árvore de decisão para abordagem terapêutica da CU extensa.
SIM
Desmame de corticóides
Lourdes Tavares
Os doentes refractários a estas medidas devem ser avaliados de novo em
relação à gravidade e extensão da doença, bem como à existência de infecção
intercorrente e se se confirma o diagnóstico inicial, outras terapêuticas poderão ser discutidas com o doente. A associação doutras medidas com a nicotina,
os ácidos gordos n-3, os ácidos gordos de cadeia média ou os probióticos poderão trazer algum benefício.
Uma vez obtida a remissão clínica a terapêutica de manutenção deve ser
considerada. Também aqui os aminossalicilatos constituem a primeira linha
terapêutica. Dependendo da situação clínica, nomeadamente do número de
recidivas por ano, é preconizado utilizar a mesma dose usada para a indução
ou 50% desta. Nas formas distais as formulações rectais, tópicas, são mais eficazes do que as orais, na terapêutica de manutenção (Figura 2).
Colite Ulcerosa Distal
Manutenção:
5-ASA oral/tópico
Rectal
RectoeSigmóide
5-ASA – supositórios
(4 semanas)
5-ASA – clisteres
(4 semanas)
sim
Respostaclínica?
Respostaclínica?
não
Doençaacimadasigmóide?
5-ASA oral + tópico
+ corticóide tópico
Respostaclínica
n ão
5-ASA oral +
tópico
n ão
n ão
Avaliar extensão
sim
5-ASA+ Corticóides
orais
Figura 2: Árvore de decisão para abordagem terapêutica da CU distal.
Tratardoençaextensa
61
62
O maior desafio para o clínico é o de convencer o doente a manter a terapêutica, apesar de não ter sintomas, no sentido de controlar a doença a longo
prazo. Em estudos prospectivos verifica-se que os índices de aderência à terapêutica são baixos (40-60%). Cerca de 60% dos doentes cumprem menos de
70% da sua prescrição. As novas formulações, em estudo, permitindo terapêutica uma vez ao dia e com um menor número de comprimidos, poderá ser uma
maneira de ultrapassar este problema.
Bibliografia
1. Sutherland L, Roth D, Beck P, et al. Oral 5-aminosalicylic acid for inducing remission
in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: CD000543
2. Sutherland L, et al. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis. Conchrane Database Syst Rev 2002; CD000544
3. Khan A, et al. An experiment to determine the active therapeutic moiety of sulphasalazine. Lancet 1977; 2: 892-895
4. Sutherland L, et al. Sulphasalazine revisited: a meta-analysis of 5 aminosalicylic acid
in the treatment of ulcerative colitis. Ann Intern Med 1993; 118: 540-549
5. Sandborn WJ, Hanauer SB. Systematic review. The pharmacokinetic profiles of oral
mesalazine formulations and mesalazine pro-drugs used in the management of
ulcerative colitis. Alim Pharm Ther 2003; 17: 29-42
6. Hanauer S, et al. Masalamina capsules for treatment of active ulcerative colitis: results of a controlled trial. Pentasa Study Group. Am J Gastroenterol 1993; 88: 11881197
7. Riley SA. What dose of 5-aminosalicylic acid (mesalazine) in ulcerative colitis? Gut
1998; 42: 761-763
8. Cravo M, Camilo ME, Pinto-Correia J. A meta-analysis and overview of the literature
on treatment options for left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis. Am J
Gastrenterol 2000; 95: 1263-1276
9. Marshall JK, Irvine EJ. Rectal corticosteroids versus alternative treatment in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 1997; 40: 775-781
10. Hanauer SB. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in
adults. Dose ranging study of mesalamina (Pentasa) enemas in the treatment of
acute ulcerative proctosigmoiditis: results of a multicentered placebo-controlled
trial. US Pentasa Enema Study Group. Inflamm Bowel Disease 1998; 42: 79-83
Lourdes Tavares
11. Safdi M, DeMicco M, Sninsky C, et al. A double- blind comparison of oral versus rectal mesalamina versus combination therapy in the treatment of distal ulcerative
colitis. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1867-1871
12. Hanauer SB. Update on medical management of inflammatory bowel disease: Ulcerative colitis. Rev Gastroenterol Disord 2001; 1: 169-176
13. Kane SV, Cohen RD, Aikens JE, Hanauer SB. Nonadherence and the outocomes of
patients with quiescente ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2929-2933
14. Hanauer S, et al. Delayed-release oral mesalamina 4.8 g/day (800 mg/tablet) for
treatement of moderately active ulcerative colitis: combined analysis of two trials
(abstract). Gastroenterol 2005; 128: A74-75
15. Hanauer S, et al. Delayed- release oral mesalamina 4.8 g/day (800mg/tablet) for
treatment of moderately active ulcerative colitis: ASCEND II trial. Am J Gastroenterol
2005; 100: 2478-2485
16. Raedler A, et al. Mesalazine (5 aminosalisylic acid) micropellets show similar effi-
cacy and tolerability to mesalazine tablets in patients with ulcerative colitis- results
from a randomized-controlled trial. Aliment Pharm Ther 2004; 20: 1353-1363
17. SandbornWJ, Kamm MA, Lichtenstein GR, et al. Combined data from two pivotal, radomized, placebo – controlled, phaseIII studies show that SPD476, a novel mesalami-
na formulation given once or twice – daily, is effective for the induction of remission
of mild – to – moderate ulcerative colitis. In: AGA Disease Week; May 20 -25, 2006; Los
Angeles; California (# 813)
18. SandbornWJ, Kamm MA, Lichtenstein GR, et al. SPD476, a novel, high – strength 5ASA formulation induces remission of active, mild-to-moderate ulcerative colitis in
subjects that are switched from low-dose oral 5-ASA therapy or are 5-ASA naïve: an
analysis of pooled data from two phase III studies. Gastroenterology 2006; 130: A482 (T 1139)
19. Lichtenstein GR, Kamm MA, Sandborn WJ, et al. Once and twice daily SPD476, a novel,
high-strength 5-ASA formulation induces remission of both mild and moderate ulce-
rative colitis: a prespecified analysis of combined data from two pivotal, randomized,
placebo-controlled, phase III studies. Gastroenterology 2006; 130: A-484 (T 1147)
20. Kamm MA, Lichtenstein GR, Sandborn WJ, et al. SPD476, a novel formulation of 5-ASA
given once or twice daily, is effective for the induction of remission of left-sided and
extensive ulcerative colitis: an analysis of combined data from two pivotal, randomized, placebo-controlled, phase III studies. Gastroenterology 2006; 130: A-484 (T 1148)
21. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis. Final repport on a therapheutic
trial. Br Med J 1955; 2: 104-108
63
64
22. Baron JH, Connell AM, Kanaghinis TG, et al. Out-patient treatment of ulcerative colitis. Br Med J 1962; 2: 441-443
23. Hanauer SB. Medical therapy for ulcerative colitis. In: Kirsner JB, editor. Inflammatory
bowel disease. 5th edition. Philadelphia: WB Saunders; 2000: 529-556
24. Baker DE. Budesonido modified-release capsules. Rev Gastroenterol Disord 2001; 1:
147-155
25. Lindgren S, Lofberg R, et al. Effect of budesonide enema on remission and relapse
rate in distal ulcerative colitis and proctitis. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 705-710
26. Lofberg R, Danielsson A, et al. Oral budesonido versus prednisolone in patients with
active extensive and left-sided ulcerative colitis. Gastroenterology 1996; 110: 1713-1718
27. Marshall JK, Irvine EJ. Rectal corticosteroids versus alternative treatment in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 1997; 40: 775-781
28. Hanauer SB, Baert FJ. The management of ulcerative colitis. Ann Rev Med 1995; 46:
497-505
29. Kleinman RE, Baldassano RN, Caplan A, et al. Nutrition support for pediatric patients
with inflammatory bowel disease: a clinic report of the North American Society
for Pediatric, Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Ped Gastroenterol Nutr
2004; 39: 15-27
30. Fuller R. Probiotics. The scientific basis. London: Chapman & Hall; 1992: 238
31. Campieri M, Gionchetti P. Probiotic in inflammatory bowel disease: new insight
to pathogenesis or a possible therapeutic alternative? Gastroenterology 1999; 116:
1246-1249
32. Fedorak RN, Madsen KL. Probiotics and prebiotics in gastrointestinal disorders. Curr
Opin Gastroenterol 2004; 20: 146-155
33. Gionchetti P, Rizzelo F, Venturi A, et al. Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic
therapy: a double blind placebo controlled trial. Gut 2000; 118: A-190
34. Campieri M, Gionchetti P. Bacteria as the cause of ulcerative colitis. Gut 2001; 48:
132-135
35. Swidsinski A, Ladhoff A, Pernthaler A, et al. Mucosal flora in inflammatory bowel
disease. Gastroenterology 2002; 122: 44-54
36. Turunen U, Farkkila M, Hakala K, et al. Long-term treatment of ulcerative colitis with
ciprofloxacin: a prospective, double-blind, placebo-controlled study. Gastroenterology 1998; 115: 1072-1078
37. Gilat T, Suissa A, Leichtman G, et al. A comparative study of metronidazol and sulfasalazine in active, not severe ulcerative colitis. A Israeli multicenter trial. J Clin Gastroenterol 1987; 9: 415-417
Lourdes Tavares
38. Bridger S, et al. In siblings with similar genetic susceptibility for inflammatory bowel disease, smokers tend to develop Crohn´s disease and non-smokers develop
ulcerative colitis. Gut 2002; 51: 21-25
39. Abraham N, et al. Is smoking an indirect risk factor for the development of ulcera-
tive colitis? An age- and sex-matched case-control study. J Gastroenterol Hepatol
2003; 18: 139-146
40. Beaugerie L, Massot N, Carbonnel F, et al. Impact of cessation of smoking on the
course of ulcerative colitis. Am J Gastrenterol 2001; 96: 2113-2116
41. Hanauer S. Update on etiology, pathogenesis and diagnosis of ulcerative colitis. Nat
Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2004; 1: 26-31
42. McGrath J, McDonald JW, Macdonald JK. Transdermal nicotine for induction of remission in ulcerative colitis. Conchrane Database Syst Rev 2004; 18: CD004722
43. Guslandi M. Nicotine treatment for ulcerative colitis. Br J Clin Pharmacol 1999; 48:
481-4
44. Stenson WF, Cort D, Rodgers J, et al. Dietary supplementation with fish oil in ulcerative colitis. Ann Int Med 1992; 16: 609-614
45. Greenfield SM, Green AT, Teare JP, et al. A randomized controlled study of evening
primorose oil and fish oil in ulcerative colitis. Aliment Pharm Ther 1993; 7: 159-166
46. MacLean CH, Mojica WA, Newberry SJ, et al. Systemic review off the effects of n-3
fatty acids in inflammatory bowel disease. Am J Clin Nutr 2005; Sup 82: 611-619
47. Inan MS, Rasoulpour RJ, Yin L, et al. The luminal short-chain fatty acid butyrate mo-
dulates NFkB activity in a human colonic epithelial cell line. Gastroenterology 2000;
118: 724-734
48. Fernandez-Banares F, Hinijosa J, Gomollon F, et al. Randomized clinical trial of plantago ovata dietary fiber as compared to mesalamina in maintaining remission in
ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1999; 94: 427-433
49. Vernia P, Annese V, Bresci G, et al. Topical butyrate improves efficacy of 5-ASA in re-
fractory distal ulcerative colitis: results of a multicentre trial. Eur J Clin Invest 2003;
33: 244-248
65
Terapêutica da colite
ulcerosa com actividade
moderada a grave
67
terapêutica da colite ulcerosa com actividade moderada a grave
Introdução
A colite ulcerosa (CU) é uma doença crónica caracterizada por inflamação
difusa da mucosa, limitada ao cólon. Envolve o recto em 95% dos casos e podese estender de forma proximal num padrão simétrico, circunferencial e contínuo. O seu diagnóstico é efectuado com base em critérios clínicos, apoiado
pelos achados endoscópicos e histológicos, excluindo causas infecciosas. A clínica predominante da CU é a diarreia com sangue, frequentemente acompanhada por tenesmo e urgência, e a sua evolução caracteriza-se por períodos de
exacerbação e remissão, que podem ocorrer espontaneamente ou em resposta
à terapêutica. A endoscopia digestiva baixa mostra perda do padrão vascular,
friabilidade e ulcerações da mucosa. Já que estes achados não são específicos
da CU, as características histológicas podem ajudar no diagnóstico diferencial:
atrofia e distorção das criptas, células inflamatórias agudas e crónicas na lâmina própria, aumento de plasmócitos nas bases das criptas e metaplasia das
células de Paneth.
Num estudo multicêntrico e retrospectivo, efectuado no sul de Portugal,
abrangendo um período de 10 anos (1993/2002) e uma população de 1 456 254
habitantes, a prevalência estimada de doença inflamatória intestinal foi de
57,6/100 000 habitantes, com uma relação CU/Doença de Crohn (DC) de 1,9:11.
Abordagem terapêutica
Os objectivos do tratamento da CU são a indução e manutenção da remissão de forma a proporcionar a melhor qualidade de vida aos doentes, tentando
limitar os efeitos secundários dos fármacos utilizados. A abordagem terapêutica inicial é programada considerando a extensão da doença e a gravidade
clínica no momento da apresentação2. Além destes aspectos é necessária uma
avaliação global do doente tendo em atenção as manifestações extra-intestinais, bem como de que forma a doença afecta a sua rotina diária.
Uma vez estabelecido o diagnóstico, é importante avaliar endoscopicamente a extensão da inflamação e graduar a gravidade da doença através de
índices. Apesar de antigos, os critérios originais de Truelove e Witts (Tabela 1)
são simples, fáceis de utilizar e têm validade comprovada na classificação da
gravidade da doença, continuando por isso a ter utilidade na prática clínica.
Assim, de acordo com aqueles autores, pode-se classificar a CU em ligeira (até
69
70
TE R A P Ê UTI C A M E D I C A M E NTO S A N A D O E N Ç A I N F L A M ATÓ R I A I NTE STI N A L
Tabela 1: Critérios de Trulove e Witts para avaliar a actividade da CU
Ligeira
Grave
Nº de dejecções
< 5
>5
Hematoquézia
Pequena quantidade
Grande quantidade
Temperatura
< 37,5° C
> 37,5° C
Pulso
< 90/min
> 90/min
VS < 30 mm/h
> 30 mm/h
Hemoglobina
> 10 g/dl
< 10 g/dl
Doentes com menos do que todos os 6 critérios para a actividade grave são classificados com actividade
moderada
4 dejecções por dia, sem ou com sangue em escassa quantidade, sem manifestações sistémicas e uma VS normal); moderada (mais de 4 dejecções por dia e
com sinais mínimos de toxicidade sistémica); grave (mais de 6 dejecções com
sangue por dia, acompanhada de manifestações sistémicas como febre, taquicardia, anemia e VS superior a 30) e fulminante (mais de 10 dejecções por dia,
com hematoquézia contínua, toxicidade sistémica, dor e distensão abdominal,
necessidade de suporte transfusional e radiografia abdominal com distensão
cólica)3,4.
Várias nomenclaturas são utilizadas para definir o nível de envolvimento da CU. Existem autores que a dividem em distal (extensão até ao ângulo
esplénico, englobando a proctite) e extensa (extensão proximal ao ângulo esplénico)2. Outros definem-na como colite distal (incluindo a proctite e proctossigmoidite), colite esquerda (estende-se até ao ângulo esplénico, não o ultrapassando), colite extensa (estende-se além do ângulo esplénico, não atingindo
o cego) e pancolite (quando atinge o cego)5,6.
Na presença de uma crise, além da avaliação clínica, deve-se proceder a
uma avaliação laboratorial que inclua hemograma completo, ureia, creatinina, ionograma, transaminases e VS ou proteína C-reactiva. Devem-se também
solicitar coproculturas, pesquisa de ovos, quistos, parasitas e de toxina do Clostridium difficile nas fezes5. Uma vez que as decisões terapêuticas se baseiam
essencialmente em critérios clínicos, e não em critérios endoscópicos ou histológicos, a sigmoidoscopia é dispensável na avaliação inicial de uma agudização com sintomatologia típica2.
Neste capítulo iremos abordar a terapêutica da CU com actividade moderada a grave, discutindo também algumas opções terapêuticas na colite com
actividade fulminante. De forma a facilitar a discussão, o tratamento será esquematizado para a proctite ulcerosa (PU), CU distal (abaixo do ângulo esplénico) e CU extensa de gravidade moderada. Por fim, abordaremos em conjunto
a CU com actividade grave, quer distal quer extensa, já que os princípios gerais
da sua terapêutica aplicam-se a essas duas formas de CU.
Proctite ulcerosa
Os doentes com PU apresentam doença limitada aos 15 cm distais do cólon
e este padrão surge como manifestação inicial da doença em cerca de 30% dos
casos, embora um atingimento mais proximal aconteça em 50% dos casos em
10 anos de evolução da doença. Os doentes com PU geralmente apresentam
hematoquézia, tenesmo, diarreia ou obstipação e ausência de sinais e sintomas sistémicos. A gravidade da apresentação, de uma forma geral, é ligeira a
moderada, raramente sendo grave.
Devido à sua localização distal, a terapêutica tópica na PU é muito eficaz.
No entanto, a preferência do doente pode determinar qual o tipo de formulação a utilizar.
O ácido 5-aminossalicílico (5-ASA) em supositórios, enemas ou espuma,
apresenta taxas de remissão até 93%7,8. A sua eficácia é superior para doses
de 1 g a 1,5 g/dia – em relação a 500 mg/dia – e a resposta clínica observa-se
geralmente em 3 a 4 semanas, devendo esta dose ser mantida até se atingir a
remissão, que pode ocorrer até às 8 semanas9-11. Um inconveniente dos supositórios de 5-ASA é o desconforto anal, que pode contribuir para a má aderência
dos doentes à terapêutica.
A corticoterapia tópica em espuma também pode ser usada no tratamento
da PU, mas os estudos indicam um maior benefício da messalazina tópica13-15,
sendo apenas aconselhada a sua utilização quando há ausência de eficácia ou
intolerância aos supositórios de 5-ASA7. Os aminossalicilatos orais também são
eficazes no tratamento da PU, com resposta clínica em 3 a 4 semanas, mas com
menor eficácia do que a sua formulação tópica12. Habitualmente reservam-se
os aminossalicilatos orais para quando haja intolerância aos supositórios de
5-ASA ou esta terapêutica não se revele eficaz. Quando a apresentação clínica
71
72
se reveste de maior gravidade os 5-ASA orais podem ser adicionados à terapêutica tópica ab initio.
A utilização de corticóides sistémicos raramente é necessária no contexto
da PU e geralmente estão reservados para apresentações graves ou na refractariedade a outras terapêuticas. Está descrita a eficácia de formulações de arsénio em formas de proctite refractárias à terapêutica convencional16.
Portanto recomendamos que, na PU de gravidade moderada, a terapêutica
de primeira linha seja os supositórios de 5-ASA, iniciada na dose de 1 g/dia.
A reavaliação clínica pode ser efectuada às 8 semanas. Caso ocorra remissão ou melhoria clínica o tratamento deve ser mantido até completa resolução sintomática. Caso não ocorra resposta clínica está indicado a utilização de
corticóides tópicos, como sejam os enemas de budesonido (Entocort®) ou espumas de prednisolona (Predfoam®), ou alterar a terapêutica para aminossalicilatos orais: sulfassalazina (Salazopirina®) ou messalazina (Salofalk®, Pentasa®,
Asacol®, Claversal®). As vantagens relativas dos diferentes 5-ASA orais, as suas
dosagens e a terapêutica de combinação tópica/oral serão discutidas no ponto
seguinte, uma vez que os princípios terapêuticos são idênticos.
CU distal – doença com actividade moderada
A colite distal refere-se à afectação do cólon até ao ângulo esplénico, incluindo deste modo a proctossigmoidite. A maioria dos doentes com CU distal
apresentam doença com actividade ligeira a moderada que se caracteriza por
diarreia sanguinolenta, dor abdominal tipo cólica acompanhada de sintomas
sistémicos mínimos, como febre, emagrecimento ou anorexia.
Doentes com CU distal com actividade moderada podem ser tratados com
messalazina tópica, corticóides tópicos ou aminossalicilatos orais e o plano terapêutico é em grande parte determinado pela preferência do doente porque,
quer a terapêutica oral quer tópica, são eficazes. O raro doente que seja refractário a estas terapêuticas em doses máximas ou com apresentação clínica
mais grave pode ser tratado com prednisolona oral2,5.
A terapêutica tópica – enemas ou espumas de 5-ASA ou de corticóides –
pode ser utilizada na primeira linha de tratamento da CU distal uma vez que
está bem documentada a sua actuação até ao ângulo esplénico7-19. A escolha
da formulação tópica depende da extensão proximal da doença – os supositórios atingem 10 cm, as espumas 15 a 20 cm e os enemas atingem o ângulo
esplénico18,20. As vantagens desta forma de tratamento incluem uma resposta
clínica geralmente mais rápida e esquemas de administração menos frequentes que a terapêutica oral2.
Os enemas de corticóides – hidrocortisona, prednisolona e betametasona
– são utilizados desde 1950. Têm uma eficácia comprovada na indução da remissão clínica com controlo sintomático em 50 a 70% dos casos, às 4 e 8 semanas de tratamento21-23. No entanto, apresentam as desvantagens habituais
da terapêutica corticóide: supressão do eixo hipotálamo-hipofisário e efeitos
secundários frequentes. A beclometasona tem menor absorção sistémica e
apresenta uma redução nos efeitos secundários24.
Mais recentemente foi introduzido o budesonido, um corticóide de segunda
geração, com alta afinidade para os receptores glucocorticóides mas com baixa
toxicidade sistémica, devido ao extenso efeito de primeira passagem hepática25.
Estudos controlados demonstraram que os enemas de budesonido – em doses
superiores a 2 mg/dia – são eficazes na indução da remissão na CU distal, com
eficácia comparável aos corticóides convencionais, mas com menor supressão
endógena de cortisol e menor incidência de efeitos secundários26-30.
Na década de 1980 foram introduzidas as formulações de 5-ASA tópicas,
com diferentes dosagens e volumes de administração. A sua eficácia na indução da remissão – 60 a 70% às 6 semanas – também está bem documentada31-35. A incidência de efeitos secundários é mínima, podendo ocorrer irritação
anal e hipersensibilidade cólica. Ao contrário do que se sucede com as formulações orais, a eficácia dos 5-ASA tópicos não parece ser dose-dependente, sendo os enemas de 1 e 4 gramas/dia igualmente eficazes na indução da remissão7,8,33,36. Existe mesmo um estudo que sugere que a variação da eficácia do
5-ASA tópico está mais dependente do volume administrado, e por isso da sua
distribuição no cólon, do que propriamente da dosagem utilizada19.
Mais recentemente, foram utilizadas formulações de 5-ASA em espuma
que apresentam uma eficácia idêntica aos enemas, com a possibilidade de serem melhor toleradas pelos pacientes35,37-39.
Existem poucos estudos a avaliar a eficácia dos enemas de 5-ASA em relação aos enemas de corticóides. Além disto, os estudos disponíveis são difíceis
de comparar entre si pois utilizam formulações diferentes e protocolos muito
díspares. No entanto, a maioria deles indica que os enemas de 5-ASA têm uma
73
74
eficácia superior aos enemas de corticóides14,15,40-46. Estes dados são corrobados em meta-análises recentes onde precisamente se conclui que os enemas
de 5-ASA são superiores aos enemas de corticóides na indução da remissão sintomática e na melhoria dos achados endoscópicos8,13. Num outro estudo, os
enemas de 5-ASA também foram significativamente superiores aos enemas
de budenosido na indução da remissão48.
Além do que foi exposto, os enemas de 5-ASA são preferíveis pois podem
ser mantidos como terapêutica de manutenção, visto que os corticóides tópicos não estão isentos de efeitos sistémicos. São estes os dados que consubstanciam a preferência pela utilização inicial de enemas de 5-ASA, no tratamento
de crises com actividades ligeiras a moderadas de CU distal, reservando-se os
enemas de corticóides para segunda opção2,5 ou em combinação com enemas
de messalazina, atendendo a que esta última opção poderá ser mais eficaz que
cada um deles isoladamente49.
Os aminossalicilatos orais também se revelam eficazes na indução da remissão da CU distal de actividade moderada, facto corroborado em estudos
controlados50-54. No entanto, é importante reter que, quando comparados com
5-ASA tópicos, os aminossalicilatos orais têm uma menor eficácia na indução
da remissão8,12,55.
Estes fármacos geralmente necessitam de 3 a 6 semanas para atingirem
a sua eficácia máxima, e induzem remissão ou melhoria clínica significativa
em 50 a 80% dos casos e remissão endoscópica em mais de metade dos casos53,54,56.
Um aspecto importante a considerar na terapêutica com 5-ASA oral é que
a sua eficácia é dose-dependente54,57,58 e, devido a este facto, não se deve considerar insucesso da terapêutica enquanto não se optimizaram as suas doses59,60. Assim, o que se preconiza é o uso de sulfassalazina nas doses de 4 a 6
g/dia divididas por 4 tomas, messalazina 2 a 4,8 g/dia em 3 tomas, balsalazina
6,75 g/dia em 3 tomas e a olsalazina 1,5 a 2 g/dia em 3 tomas56-58,61-66.
Outra questão que se coloca prende-se com a escolha do aminossalicilato.
Os estudos existentes apontam que a eficácia dos novos aminossalicilatos na
indução da remissão não é superior à da sulfassalazina51,58. De facto, na metaanálise de Sutherland a messalazina tem o dobro da eficácia do placebo mas
não é significativamente melhor que a sulfassalazina, concluindo-se que a eficácia não é justificação suficiente para se optar pela messalazina.
Por outro lado, os efeitos secundários são mais frequentes com a sulfassalazina67. Ocorrem efeitos secundários dose-dependentes (cefaleias, náuseas, alopécia, diarreia e exantema) em 10 a 45% dos pacientes sob sulfassalazina e em
15% dos doentes sob messalazina. Com a sulfassalazina também podem ocorrer efeitos secundários idiossincrásicos, mais graves mas menos frequentes
(pancreatite, hepatite tóxica, supressão medular, nefrite intersticial, anemia
hemolítica ou megaloblástica) e que se relacionam com a sulfapiridina68-70.
Além disso, podem ocorrer contagens anormais no espermograma, com alterações da motilidade e morfologia, que também estão ligadas à sulfapiridina
e não se observam com a messalazina67. Um outro aspecto penalizador do uso
da sulfassalazina, em relação aos 5-ASA mais recentes, decorre da impossibilidade de se utilizarem as doses máximas no início da terapêutica devido aos
seus efeitos secundários, aconselhando-se por isso, iniciar com 500 mg 2id e
aumentar gradualmente a dose a cada 3 a 4 dias, se o doente o tolerar. Assim,
na maioria dos doentes – aproximadamente 80% – intolerantes à sulfassalazina é possível iniciar, com êxito, tratamento com a messalazina, olsalazina e
balsalazida, estes dois últimos não disponíveis em Portugal54,71-73.
São estas vantagens dos novos aminossalicilatos em relação à sulfassalazina – melhor perfil de segurança e a possibilidade de serem iniciados em doses
máximas – que favorecem o seu uso preferencial no tratamento da CU. Apesar
destas limitações, o baixo custo e modo de libertação mais distal da sulfassalazina torna-a numa opção válida e eficaz nas colites distais74, especialmente
nos doentes com artropatia reactiva5. De referir que os doentes em tratamento
com sulfassalazina devem fazer suplemento de ácido fólico.
Por fim, existem várias formulações de messalazina disponíveis cujo modo
de revestimento afecta a sua libertação no tubo digestivo: microgrânulos de
etilcelulose (Pentasa®) e resinas acrílicas (Asacol®, Salofalk® e Claversal®). Os
primeiros apresentam uma libertação mais proximal no tubo digestivo com
vantagem potencial nos casos de colites mais extensas. Apesar destas diferenças os estudos apontam que a eficácia na indução da remissão, num período
de 8 semanas, é idêntica entre si75,76.
Ainda em relação aos 5-ASA há que ter em atenção a reacção de hipersensibilidade do cólon. Ocorre em cerca de 3% dos doentes e mimetiza a própria CU. É
importante suspeitar desta situação para evitar internamentos desnecessários e
excesso de agressividade terapêutica. Neste caso, os fármacos com 5-ASA devem
75
76
ser interrompidos, mantendo-se a corticoterapia como alternativa. O reaparecimento dos sintomas com a reintrodução do 5-ASA confirma o diagnóstico5.
A combinação de aminossalicilatos orais com terapêutica tópica é uma alternativa eficaz e pode ser usada em doentes que não respondem aos aminossalicilatos tópicos ou, como alguns autores defendem, logo desde início5. De
facto, a terapêutica combinada, quer com enemas de 5-ASA quer com enemas
de corticóides, é mais eficaz na indução da remissão na CU distal, do que qualquer um dos tratamentos isoladamente, especialmente em doentes que não
responderam ao 5-ASA tópico ou oral77-79. O aumento da resposta da terapêutica combinada pode-se dever ao efeito aditivo, já que a eficácia do 5-ASA é
dose-dependente80.
Existem outras opções terapêuticas menos utilizadas para a CU distal e dizem respeito a formulações tópicas alternativas. Os enemas de ciclosporina
não provaram ter um efeito clinicamente significativo na indução da remissão, pelo que não são recomendados no tratamento de CU81. O ácido 4-aminossalicílico (4-ASA) em formulação tópica provou ser tão eficaz como o 5-ASA
no controlo da fase aguda da CU distal, mas a sua utilização tem sido pouco
difundida e não está disponível comercialmente82,83. Mais recentemente têm
sido avaliados enemas com factor de crescimento epidérmico e factor trefoil 3,
em combinação com enemas de 5-ASA, mas ainda com resultados pouco conclusivos84,85. Os enemas de alicaforsen, um inibidor anti-senso da molécula de
adesão intercelular 1 (ICAM-1), também foram avaliados na CU distal de actividade moderada apresentando resultados promissores mas que necessitam de
ser validados em estudos prospectivos com um maior número de doentes86.
A corticoterapia oral com prednisolona pode ser considerada nos doentes
com uma apresentação clínica mais grave, naqueles em que a terapêutica inicial com aminossalicilatos não surtiu efeito ou nos que não a toleram. A dose
inicial é de 40 a 60 mg/dia, dependendo das queixas do doente, e geralmente
é eficaz em 10 a 14 dias2,5.
Assim, na CU distal em crise com actividade moderada, é esta a nossa proposta terapêutica (Figura 1):
CU Distal
Crise Moderada
Messalazina Po > 3 g/dia
(Sulfassalazina Po >3 g/dia)
+
Messalazina Enema >1 g/deitar
+
Reavaliação (4 semanas)
Agravamento/Semmelhoria
Messalazina Po 4 a 6 g/dia
(Sulfassalazina 4 a 6 g/dia)
+
Messalazina Enema 4 g/deitar
ou
Messalazina Enema 2x dia
+
+
Budesonido Enema 3 mg/deitar
(Prednisolona Enema 20
g/deitar)
+
Remissão/Melhoria
Mantertratamento
epassara
terapêuticamanutenção
Prednisolona 40 mg/dia
e manter
e/ou
+
Figura 1: Estratégia terapêutica na CU distal, doença com actividade moderada.
77
78
1) Iniciar tratamento de combinação com messalazina 3 g/dia e enemas
de 5-ASA, 1 ou 4 g/dia ao deitar. Embora a terapêutica tópica isolada seja
eficaz, o facto de estarmos perante uma crise moderada e de a combinação terapêutica apresentar maior eficácia, sem aumento importante dos efeitos secundários, justifica esta opção. Acresce o facto que, no
decurso da doença, o doente geralmente está a cumprir tratamento de
manutenção com 5-ASA oral ou tópico pelo que, na presença de agudização, a combinação terapêutica é a opção mais adequada.
É importante explicar ao paciente as vantagens da terapêutica tópica e,
no primeiro curso terapêutico, proceder ao ensino da correcta administração do enema e da importância em reter o fármaco o maior período de
tempo possível. Muitos casos de “ausência” de resposta à terapêutica tópica devem-se simplesmente à má técnica de administração e expulsão
precoce do fármaco. Os doentes que não conseguem reter enemas podem
adaptar-se melhor às formulações em espuma (p.e. Salofalk® espuma).
2) Deve ser feita reavaliação clínica às 4 semanas. Se ocorrer resposta sintomática completa ou parcial, o tratamento deve ser mantido até completa resolução dos sintomas e depois retomar o esquema de manutenção. Se no final deste período não houver melhoria clínica colocam-se
várias opções e, na sua escolha, a preferência do doente é importante:
2a) Aumentar a dose de 5-ASA oral para 4 a 6 g/dia e manter terapêutica tópica com 5-ASA.
2b) Aumentar a dose de 5-ASA oral para 4 a 6 g/dia e acrescentar um
enema de 5-ASA de manhã.
2c) Aumentar a dose de 5-ASA oral e alterar a terapêutica tópica para
enemas de corticóides. Embora não tenha maior eficácia, a menor
incidência de efeitos secundários aconselha a opção pelo budesonido na dose de 3 mg/dia ao deitar em detrimento dos corticóides
convencionais.
Embora o aumento da dosagem de 5-ASA oral seja a opção mais
apoiada em dados científicos, o esquema de dosagem obrigando a
tomar 8 a 12 comprimidos/dia pode diminuir a adesão dos doentes
ao tratamento.
3) Se não houver melhoria após mais 4 semanas de tratamento, ou ocorrer
agravamento clínico no decorrer deste período, deve-se iniciar corticoterapia oral (prednisolona 40 a 60 mg/dia).
CU extensa – doença com actividade moderada
A colite extensa refere-se à afectação do cólon de forma proximal ao ângulo esplénico, incluindo deste modo as colites subtotais e totais (pancolite). Os
doentes com CU extensa apresentam os sintomas típicos de CU, diarreia, hematoquézia e dor abdominal, acompanhados frequentemente por sintomas
sistémicos (anorexia, emagrecimento e febre).
Estas formas de colite devem ser tratadas de acordo com a gravidade da
apresentação clínica e o pilar do tratamento assenta nos aminossalicilatos e
corticóides orais, em primeira linha, complementados ou não com terapêutica
tópica. O plano terapêutico é mais rígido e deve ser menos determinado pela
preferência do doente, ao contrário das formas distais da doença, uma vez que
a evolução clínica pode ser potencialmente mais grave2.
Como já foi mencionado, os aminossalicilatos orais são eficazes na indução
da remissão da CU com actividade moderada, quer nas formas distais ou extensas52-54. A resposta a estes fármacos é dose-dependente e só apresentam
eficácia significativa em doses superiores a 2 g/dia. No entanto, é a partir dos
3 g/dia de messalazina ou 4 g/dia de sulfassalazina que se obtêm as maiores
taxas de indução de remissão: até 80% de remissão clínica ou franca melhoria clínica às 4 a 6 semanas5,56,61, sendo que em cerca de metade dos casos
ocorre remissão endoscópica56. O facto de os aminossalicilatos apresentarem
uma resposta dose-dependente adquire especial importância na CU extensa,
onde é importante obter uma resposta clínica favorável para obviar uma evolução complicada, e neste contexto podem ser úteis doses elevadas de messalazina (4 a 4,8 g/dia)58-60. No entanto, doses de 5-ASA mais elevadas também
se associam a maior incidência de efeitos secundários, especialmente com a
sulfassalazina, ocorrendo com maior frequência cefaleias, náuseas, febre ou
exantema69. Em caso de necessidade de doses mais elevadas, e se ocorreram
anteriormente efeitos secundários, a dose de 5-ASA pode ser iniciada com 2
g/dia e progressivamente elevada até 4 g/dia57.
A comparação entre a sulfassalazina e messalazina também já foi abordada.
Os novos aminossalicilatos não têm uma eficácia superior à sulfassalazina51,57
mas têm menos efeitos secundários e são melhor tolerados pelos doentes em
doses elevadas54,71-73. Por outro lado, o facto de haver um envolvimento exten-
79
80
so de todo o cólon a utilização de formulações de messalazina de libertação
mais proximal pode ser uma vantagem em relação à sulfassalazina.
A utilização de terapêutica tópica – 5-ASA ou corticóides – em combinação
com a terapêutica oral não foi ainda exaustivamente estudada no contexto
da CU extensa2, mas o seu benefício na CU distal é aceite8,77-79. Nos doentes
com CU extensa, com múltiplas dejecções diarreicas, pode ocorrer maior dificuldade na retenção do enema mas o seu uso é aconselhado quando a sintomatologia proctológica (urgência, tenesmo) predomina no quadro clínico, de
forma a proporcionar um alívio sintomático mais rápido2. Um estudo recente
de Marteau e colaboradores aponta que a combinação terapêutica de messalazina oral e tópica é mais eficaz na colite extensa que o seu uso isolado (taxas de
remissão às 8 semanas de 64% vs 43%), admitindo que a terapêutica combinada poderá ser de primeira linha na colite extensa com actividade moderada78.
A importância da corticoterapia oral no tratamento da CU é conhecida desde 195587. É muito eficaz no controlo da doença activa, obtendo-se taxas de remissão de 70 a 75%, às 4 semanas, com doses entre 20 e 60 mg de prednisolona
ou equivalentes87-89. Os estudos controlados a avaliar a eficácia da corticoterapia oral são poucos e já bastante antigos. Apenas um estudo a compara directamente com a sulfassalazina: 40 mg de prednisolona/dia foram substancialmente superiores a 6 a 8 mg de sulfassalazina/dia na obtenção da remissão
clínica às duas semanas (77% vs 48%)90.
A dose de prednisolona que proporciona maior eficácia é de 40 a 60 mg/
dia2,5, com evidência de que o benefício terapêutico acima dos 40 mg é reduzido comparado com o aumento significativo de efeitos secundários89,91. Não
existem estudos randomizados que abordem o esquema posológico, a duração
do tratamento e forma de descontinuação dos corticóides, pelo que a maioria
dos centros se guia por protocolos locais. De uma forma geral, é recomendado
iniciar o tratamento com 40 mg/dia de prednisolona, em duas doses matinais,
mantendo-se esta dosagem até ocorrer resolução dos sintomas, habitualmente 1 mês2. Após o controlo dos sintomas procede-se à redução gradual da dose
e esta deve ser mais ou menos rápida consoante a gravidade da crise e rapidez
de resposta do doente5. Como esquema geral está indicado a descontinuação
da prednisolona durante 8 semanas: 5 a 10 mg/semana até aos 20 mg e de 2,5
a 5 mg/semana até à sua suspensão5,53,91.
Apesar da sua excelente eficácia no controlo da fase aguda da doença, a
principal desvantagem dos corticóides são os efeitos secundários. Estes ocorrem em mais de metade dos doentes e podem-se dividir em dois grupos: 1)
Efeitos imediatos e dose-dependentes: face cushingóide, acne e estrias, sintomas dispépticos, alterações do ritmo sono-vigila, do humor e do apetite, intolerância à glucose; 2) Efeitos a longo prazo (tratamentos superiores a 12 semanas
ou cursos repetidos) e menos relacionados com a dose: osteoporose e osteonecrose, cataratas subcapsulares, miopatia proximal, hipertensão arterial, imunodeficiência com aumento do risco de infecção5,67. Além destes efeitos, pode
ocorrer insuficiência supra-renal, se houver interrupção súbita do corticóide, e
síndrome mialgia-artragia, independente da forma de descontinuação5.
Esta elevada taxa de efeitos secundários, potencialmente graves, obriga a
evitar a utilização prolongada ou repetida de corticóides e, a opção de iniciar
corticoterapia, deve ser discutida com o paciente tendo em atenção os benefícios e riscos esperados2.
Se ocorre recidiva clínica durante a descontinuação da terapêutica corticóide, recidiva precoce após a sua suspensão (menos de 6 semanas) ou mais de
2 recidivas/ano, o doente diz-se corticodependente e tem indicação para terapêutica complementar5. Nestes casos e naqueles com doença corticorrefractária, em que o doente mantém os sintomas apesar de terapêutica corticóide
(doença cronicamente activa), as opções de tratamento dividem-se entre os
imunossupressores clássicos – 6-mercaptopurina e azatioprina92 – e a terapêutica biológica imunomoduladora – Infliximab93. De facto, como demonstrado
recentemente nos ensaios clínicos ACT1 e ACT2, o Infliximab, nas doses de 5 e
10 mg/kg às 0, 2 e 6 semanas, é eficaz na indução da remissão da CU: resposta
clínica em 61 a 69 % versus 29 a 37% com placebo (p<0,001)93. Estes aspectos
serão abordados, de forma mais desenvolvida, noutro capítulo deste livro.
A terapêutica com nicotina pode ser benéfica em alguns doentes com CU
refractária à terapêutica convencional. Alguns estudos epidemiológicos sugerem um efeito protector da nicotina na actividade da CU. Esta constatação
levou à realização de dois estudos controlados onde se abordou o efeito da
nicotina transdérmica na CU com actividade ligeira94,95. Ambos os estudos revelaram benefício da nicotina mas as suas taxas de eficácia foram inferiores
aos aminossalicilatos tradicionais. Acresce que, a sua utilização na terapêutica
de manutenção não se revelou eficaz. Assim, no momento actual não existe
81
82
uma recomendação formal para o uso de nicotina na indução de remissão na
CU de actividade moderada.
Assim, para a CU extensa em crise moderada, recomendamos a seguinte
abordagem terapêutica (Figura 2):
1) Nos casos de crise inaugural ou de agudização sob terapêutica de manutenção com doses não optimizadas de 5-ASA e sintomatologia bem
tolerada, o tratamento pode ser iniciado com messalazina 3 a 4 g/dia
(em 3 doses repartidas). A adição de 1 enema de 5-ASA ao deitar, se tolerado, aumenta a taxa de remissão.
2) Se o doente apresentar uma crise subsequente sob tratamento de manutenção adequado ou se os sintomas forem mal tolerados, deve-se iniciar tratamento com prednisolona, 40 mg/dia, em 2 doses matinais.
A opção de iniciar corticóides orais deve ser equacionada logo de início e
discutida com o doente, uma vez que têm maior eficácia e maior rapidez
de acção. Embora não esteja documentado o benefício da terapêutica
conjunta, nos casos em que se inicia corticoterapia, o 5-ASA oral pode
ser mantido.
3) Deve-se proceder a reavaliação clínica às 4 semanas. Nos casos em que
a terapêutica inicial programada foi com 5-ASA, se houve remissão ou
melhoria clínica, o tratamento deve ser mantido até total resolução dos
sintomas e depois mudar para regime de manutenção. Se não houve
melhoria clínica deve-se alterar para terapêutica corticóide.
Se inicialmente se optou pela corticoterapia e houve remissão ou melhoria clínica, deve-se manter o tratamento até à total resolução dos
sintomas, acrescentando-se 5-ASA oral, se o doente ainda não o estiver a
fazer, e iniciar a descontinuação dos corticóides (5 mg/semana durante
8 semanas).
4) Se não existir melhoria clínica significativa deve-se proceder à exclusão
de qualquer intercorrência – nomeadamente infecciosa – e, se o doente
não apresentar efeitos secundários importantes, pode-se aumentar a
prednisolona até 60 mg/dia, prolongando-se o tratamento por mais 2
semanas. A hipótese da hipersensibilidade cólica ao 5-ASA deve ser considerada e, se a suspeita diagnóstica for forte, deve-se suspender este
fármaco.
CU Extensa
Crise Moderada
Crise inicial
Sem5-ASAdemanutenção
Boatolerânciadesintomas
Crise subsequente
Com5-ASAdemanutenção
Mátolerânciadesintomas
(Sulfassalazina Po > 3 g/dia)
+/Messalazina Enema >1 g/deitar
+
Remissão
Melhoria
Pednisolona 40 mg/dia
+/Messalazina Po >3 g/dia
(Sulfassalazina >3 g/dia)
+
Sem
melhoria
Semmelhoria
Prednisolona 40 a 60 mg/dia
+
Excluir Intercorrência
(Stop 5-ASA Po)*
+
Mantertratamento
epassara
Remissão/Melhoria
Semmelhoria
Agravamento
Descontinuação
Prednisolona
( 5 mg/semana)
+
Messalazina Po >3 g/dia
Azatioprina
2,0 a 2,5
mg/kg/dia
+/Infliximab
Internamento
Corticóide iv
*Considerar hipersensibilidade cólica ao 5-ASA.
Figura 2: Estratégia terapêutica na CU extensa, doença com actividade moderada.
83
84
5) Se os sintomas persistirem – doente corticorrefractário – deve-se iniciar
imunossupressão com azatioprina na dose de 2 a 2,5 mg/Kg/dia.
6) Em qualquer altura, se ocorrer agravamento clínico significativo, o doente deve ser internado para monitorização mais intensiva e submetido
a corticoterapia endovenosa.
CU com actividade grave e fulminante
A gravidade da sintomatologia dos doentes com CU geralmente correlaciona-se com a extensão do envolvimento do cólon. Assim, os doentes com CU
com actividade grave ou fulminante habitualmente apresentam inflamação
extensa do cólon podendo atingir o cego. Estes doentes tipicamente têm múltiplas dejecções de fezes líquidas, dor abdominal, febre e hematoquézia, por
vezes com necessidade de suporte transfusional. Podem apresentar emagrecimento que conduz a um deficiente estado nutricional.
Quando o doente apresenta mais de 10 dejecções/dia, acompanhado por
hematoquézia contínua, sinais de toxicidade sistémica (febre, taquicardia, hipotensão, anemia e leucocitose) e distensão abdominal estamos perante uma
crise fulminante. Se conjuntamente ocorre dilatação cólica (transverso > 6 cm)
corresponde a um megacólon tóxico. Este ocorre porque o processo inflamatório estende-se além da mucosa e atinge a camada muscular, alterando a motilidade do cólon. A colite fulminante e o megacólon tóxico são uma emergência
médica e cirúrgica96.
Os doentes com CU com actividade grave têm indicação para internamento e terapêutica com corticóides endovenosos. Alguns autores admitem que,
alguns doentes que toleram a sintomatologia em ambulatório poderão iniciar
tratamento com corticóides orais mas se não se verificar uma resposta rápida
a doses elevadas (40 a 60 mg/dia de prednisolona) devem ser internados e
iniciar corticoterapia endovenosa2.
Estes doentes requerem um acompanhamento intensivo, com monitorização clínica diária, avaliação complementar cada 24 a 48 h que inclua hemograma, VS ou PCR, creatinina e ionograma, albumina séria, transaminases e
radiografia simples do abdómen (se for detectada dilatação cólica). Nos casos
de CU com actividade grave é especialmente importante excluir infecções concomitantes, devendo-se insistir na realização de coproculturas, hemoculturas
e pesquisa da toxina do Clostridium difficile2,5. Se o estado clínico do doente o
permitir deve-se proceder a uma sigmoidoscopia com realização de biópsias
e de culturas virais para despiste de infecção por citomegalovírus – frequente
nestes doentes – e iniciar tratamento com ganciclovir endovenoso se houver
evidência de infecção97,98. Além disso, é muito importante o seguimento conjunto desde o início do quadro clínico pelo Gastrenterologista e Cirurgião, já
que o insucesso da terapêutica médica ocorre em 38% dos casos e a colectomia
é uma das opções terapêuticas de primeira linha nesta situação99.
Os aspectos fundamentais da abordagem do CU com actividade grave envolvem o repouso intestinal, suporte nutricional e corticóides endovenosos.
Os corticóides endovenosos apresentam taxas de indução de remissão de
60 a 80%. Podem ser usadas diferentes formulações com resultados similares:
hidrocortisona (100 mg de 8/8h a 6/6h), prednisolona (30 mg de 12/12h) e a metilprednisolona (16 a 20 mg de 8/8h)100-104. Alguns autores preferem estes dois
últimos porque apresentam menos efeitos mineralocorticóides. Doses mais
elevadas de corticóides não acrescentam benefícios, além de que aumentam a
incidência de efeitos secundários104.
Em relação à questão da utilização de aminossalicilatos orais na CU com
actividade grave, a resposta não é consensual. De facto, não existem estudos
que demonstrem o benefício dos aminossalicilatos orais no contexto de CU
com actividade grave, como também não existem estudos randomizados controlados que comparem o uso de corticóides endovenosos isoladamente ou em
associação com 5-ASA orais. Contudo, há autores que defendem a sua associação em alguns doentes. Pode ser razoável manter o tratamento com 5-ASA
oral nos casos em que o doente permanece com alimentação oral e tolera o
fármaco. Se a evolução clínica determina a interrupção da dieta oral, o 5-ASA
deve ser suspenso5.
Outra questão que se coloca frequentemente nos doentes com CU com actividade grave é a utilização de alimentação parentérica total. Estudos controlados não evidenciaram benefício deste tipo de alimentação na terapêutica de
primeira linha da CU com actividade grave105,106. Por outro lado, é usual manter
estes doentes em jejum com o intuito de diminuir o número de dejecções, no
entanto, esta atitude não é recomendada, pois a mucosa do intestino delgado
não está envolvida na CU e a diminuição do aporte de nutrientes para os colonócitos pode agravar o quadro clínico. Assim, a alimentação oral – dieta ligeira
85
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com baixo teor em resíduos – deve ser mantida sempre que possível e, nos
casos em que não é exequível, pode-se iniciar alimentação parentérica por via
endovenosa periférica por um período de 7 a 10 dias107, após o qual dever-se-á
planear alimentação parentérica total. Suplementos entéricos e multivitaminas podem ser programados se necessário. Os doentes com megacólon tóxico
devem iniciar alimentação parentérica total.
O valor da antibioterapia em doentes com CU com actividade grave, mas
sem sinais de toxicidade sistémica, não está bem estabelecido. Estudos controlados em que se associou o metronidazole, a tobramicina, a ciprofloxacina e a
vancomicina oral à corticoterapia endovenosa não revelaram benefício relativamente à corticoterapia isolada103,108-110. Alguns autores reservam a antibioterapia endovenosa para doentes com sinais de toxicidade sistémica – colite
fulminante e megacólon tóxico – ou com agravamento progressivo apesar da
corticoterapia endovenosa102. Apesar destes dados, a maioria dos protocolos
de tratamento da CU com actividade grave incluem a cobertura antibiótica de
largo espectro de forma empírica, pois a possibilidade de ocorrer inflamação
transmural aumenta o risco de bacteriémia e peritonite.
Nos doentes com dilatação cólica deve ser efectuada descompressão com
uma sonda naso-gástrica e podem beneficiar da colocação de uma sonda rectal. Devem ser posicionados de supinação para pronação a cada duas horas
com o intuito de redistribuir o gás111.
Cerca de 20 a 30% dos doentes com CU com actividade grave não respondem à corticoterapia endovenosa num período de 7 a 10 dias e a probabilidade
de uma resposta clínica posterior, com manutenção da terapêutica, é muito
baixa112. Neste caso está indicado programar outro tipo de abordagem e as opções que se colocam são: ciclosporina endovenosa, terapêutica cirúrgica (proctocolectomia total) e, mais recentemente, o Infliximab101,102,112.
Nos casos de colite fulminante e megacólon tóxico o tempo de duração da
terapêutica médica não é consensual. Muitos autores defendem a terapêutica
cirúrgica se não houver melhoria clínica em dois a três dias113. Esta é mandatória nos doentes com sinais de peritonite ou de perfuração.
Os estudos existentes referem taxas de indução de remissão de 70 a 80%
com ciclosporina nos doentes com CU com actividade grave corticorrefractária114-115. No estudo de Lichtiger, 82% dos doentes com CU com actividade grave
refractária à corticoterapia tratados com ciclosporina endovenosa na dose de 4
mg/kg/dia foram poupados à colectomia na fase aguda114.
A dose de ciclosporina habitualmente usada é de 4 mg/kg/dia em infusão
contínua, mas estudos mais recentes apontam que a dose de 2 mg/kg/dia é
igualmente eficaz e comporta menos efeitos secundários117. De facto, a ciclosporina apresenta efeitos secundários significativos como nefrotoxicidade,
infecções oportunistas e convulsões, estas particularmente em doentes com
hipocolesterolémia ou hipomagnesiémia. Efeitos secundários mais comuns
mas menos graves são as parestesias, hipertensão arterial, cefaleias, alteração
das provas hepáticas, hipercaliémia e hiperplasia gengival. Os níveis séricos
da ciclosporina devem ser monitorizados e mantidos entre 200 a 400 ng/mL e
deve ser efectuada profilaxia da infecção pelo Pneumocystis jiroveci118.
Os doentes que não respondem até ao sétimo dia de tratamento provavelmente já não apresentarão resposta clínica e nesta situação deve ser recomendada a proctocolectomia total.
Dois estudos recentes demonstraram a eficácia do Infliximab (IFX) na CU
com actividade moderada a grave em doentes em ambulatório93.
O papel do IFX em doentes hospitalizados com CU com actividade grave,
refractários aos corticóides endovenosos, está menos esclarecido e os resultados dos estudos não são consensuais. Sands e colaboradores119, num pequeno
número de doentes, verificaram que 50% (4/8 doentes) responderam a uma
única infusão de IFX enquanto nenhum doente do grupo placebo respondeu
(0/3 doentes). Jarnerot e colaboradores120, num estudo controlado mais recente, concluem que a colectomia é realizada em 24% do grupo tratado com IFX
comparativamente com os 67% do grupo placebo. Estes resultados sugerem
que o IFX é uma alternativa eficaz e segura em doentes com agudizações graves da CU que não respondem à terapêutica convencional.
Um outro estudo controlado, com uma maior amostra de doentes121, não
mostrou diferença nas taxas de remissão entre doentes que receberam IFX
ou placebo às 0 e 2 semanas e conclui que o IFX não estará indicado nestes
doentes. Regueiro e col122, num estudo aberto, concluem que o IFX em doentes
hospitalizados com CU com actividade grave refractária aos corticóides não foi
eficaz na maioria dos doentes. Estes dados são contraditórios com os primeiros
e deixam em aberto o papel do IFX no tratamento da CU com actividade grave
corticorrefractária. A explicação para estas variações nas taxas de remissão
87
88
com IFX podem decorrer da heterogeneidade dos doentes e do uso de diferentes critérios de resposta e de índices de actividade da doença.
Outro aspecto importante, quando se considera o IFX na CU com actividade grave, é que não existem estudos que comparem directamente o IFX com a
ciclosporina e é importante reter que as taxas de remissão com a ciclosporina
são de 65 a 85%.
Assim, propomos o seguinte esquema de tratamento da CU com actividade
grave e fulminante (Figura 3):
Avaliar Gravidade da CU
Grave
Fulminante
Internar doente
Corticóides ev 1 semana
Internar doente
Considerar 48 h de
terapêutica médica
Cirurgia
Responde
Iniciar 5-ASA oral ou imunossupressão
Responde
Não responde
Ciclosporina ev
(Infliximab?)
Iniciar ciclosporina oral+Cotrimoxazol
Manter imunossupressão (AZA)
Não responde
Cirurgia – Proctocolectomia
Figura 3: Estratégia terapêutica na CU com actividade grave e fulminante.
1) Deve-se proceder ao internamento destes doentes e efectuar avaliação clínica, laboratorial e radiológica intensivas. Devem-se diferenciar
os doentes com crise grave daqueles com crise fulminante, com base
em critérios clínicos e laboratoriais. Os doentes com megacólon tóxico
devem ser identificados através de radiografia simples do abdómen. Iniciar fluidoterapia endovenosa de acordo com o balanço hídrico e correcção de electrólitos de acordo com o ionograma. Se necessário, dever-se-á
proceder a transfusão de concentrado de eritrócitos, de modo a manter
hemoglobina acima de 10 g/dl.
2) Iniciar o tratamento com hidrocortisona 100 mg de 8/8 ou 6/6 h e antibioterapia endovenosa de largo espectro: um dos esquemas possíveis
é a associação de metronidazole com ciprofloxacina ou uma cefalosporina de terceira geração. Manter dieta oral, com suplementos entéricos
se houver sinais de desnutrição. Se a manutenção da dieta oral não for
possível, dever-se-á iniciar alimentação parentérica por via periférica.
3) Se não houver melhoria clínica – ao fim de 7 dias nos casos de colite com
actividade grave ou ao fim de 2 dias nos casos de colite com actividade
fulminante e megacólon tóxico – colocam-se 2 opções:
3a) Ciclosporina endovenosa na dose de 2 a 4 mg/kg/dia até 7 dias.
3b) Terapêutica cirúrgica (proctocolectomia total).
O Infliximab ainda não pode ser formalmente recomendado neste contexto. Poderá ser considerado em doentes com CU com actividade grave
que estejam relutantes a serem submetidos a colectomia ou naqueles
em que a ciclosporina esteja contra-indicada.
Bibliografia
1. Vieira A, Vieira AM, Peixe B, Santos B, Alem H, Rosa I, Ayala L, Almeida J, Mendoza J,
Borralho P, Costa P, Fernandes R, Freire R, Conceição S, Freitas J. Neoplasias gastrintestinais na doença inflamatória do intestino em quatro distritos do sul de Portugal. GE - J Port Gastrenterol 2005; 12: 78-86
2. Kornbluth A, Sachar DB. Practice parameters committee of the american college of
gastroenterology. Ulcerative colitis practice guidelines in adults (update): american
college of gastroenterology, practice parameters committee. Am J Gastroenterol
2004; 99: 1371-85
89
90
3. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic
trial. Br Med J 1955; 29: 1041-8
4. Hanauer SB. Inflammatory bowel disease [published erratum appears in N Engl J
Med 1996 Jul 11; 335(2):143]. N Engl J Med 1996; 334: 841
5. Carter MJ, Lobo AJ, Travis SP. IBD Section, British Society of Gastroenterology. Guide-
lines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2004; 53:
V1-16
6. Sands BE. From sintoms to diagnosis: clinical distintions among various forms of
intestinal inflammation. Gastrenterology 2004; 126: 1518-32
7. Marshall JK, Irvine EJ. Rectal aminosalicylate therapy for distal ulcerative colitis: a
meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 293-300
8. Cohen RD, Woseth DM, Thisted RA, Hanauer SB. A meta-analysis and overview of
the literature on treatment options for left-sided ulcerative colitis and ulcerative
proctitis. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1263-76
9. Campieri M, De Franchis R, Bianchi Porro G, Ranzi T, Brunetti G, Barbara L. Mesalazine
(5-aminosalicylic acid) suppositories in the treatment of ulcerative proctitis or dis-
tal proctosigmoiditis. A randomized controlled trial. Scand J Gastroenterol 1990; 25:
663-8
10. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, Brignola C, Ferretti M, Peruzzo S, Campieri M. Comparison of mesalazine suppositories in proctitis and distal proctosigmoiditis. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 1053-7
11. Lamet M, Ptak T, Dallaire C, Shah U, Grace M, Spenard J, de Montigny D, Mesalamine
Study Group. Efficacy and safety of mesalamine 1 g HS versus 500 mg BID suppositories in mild to moderate ulcerative proctitis: a multicenter randomized study.
Inflamm Bowel Dis 2005; 11: 625-30
12. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A, Ferretti M, Brignola C, Miglioli M, Campieri M. Com-
parison of oral with rectal mesalazine in the treatment of ulcerative proctitis. Dis
Colon Rectum 1998; 41: 93-7
13. Marshall JK, Irvine EJ. Rectal corticosteroids versus alternative treatments in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 1997; 40: 775-81
14. Farup PG, Hovde O, Halvorsen FA, Raknerud N, Brodin U. Mesalazine suppositories
versus hydrocortisone foam in patients with distal ulcerative colitis. A comparison
of the efficacy and practicality of two topical treatment regimens. Scand J Gastroenterol 1995; 30: 164-70
15. Bianchi Porro G, Ardizzone S, Petrillo M, Fasoli A, Molteni P, Imbesi V. Low Pentasa
dosage versus hydrocortisone in the topical treatment of active ulcerative colitis: a
randomized, double-blind study. Am J Gastroenterol 1995; 90: 736-9
16. Forbes A, Britton TC, House IM, Gazzard BG. Safety and efficacy of acetarsol suppositories in unresponsive proctitis. Aliment Pharmacol Ther 1989; 3: 553-6
17. Campieri M, Lanfranchi GA, Brignola C, Bazzocchi G, Gionchetti P, Minguzzi MR, Ca-
ppello IP, Corbelli C, Boschi S. Retrograde spread of 5-aminosalicylic acid enemas in
patients with active ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 1986; 29: 108-10
18. Jay M, Digenis GA, Foster TS, Antonow DR. Retrograde spreading of hydrocortisone
enema in inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 1986; 31: 139-44
19. van Bodegraven AA, Boer RO, Lourens J, Tuynman HA, Sindram JW. Distribution of
mesalazine enemas in active and quiescent ulcerative colitis. Aliment Pharmacol
Ther 1996; 10: 327-32
20. Williams CN, Haber G, Aquino JA. Double-blind, placebo-controlled evaluation of 5ASA suppositories in active distal proctitis and measurement of extent of spread
using 99mTc-labeled 5-ASA suppositories. Dig Dis Sci 1987; 32: 71S-75S
21. Truelove SC, Hambling MH. Treatment of ulcerative colitis with local hydrocortisone
hemisuccinate sodium; a report on a controlled therapeutic trial. Br Med J 1958; 1:
1072-7
22. Watkinson G. Treatment of ulcerative colitis with topical hydrocortisone hemisuccinate sodium; a controlled trial employing restricted sequential analysis. Br Med J
1958; 1: 1077-82
23. [No authors listed]. Betamethasone 17-valerate and prednisolone 21-phosphate retention enemata in proctocolitis. A multicentre trial. Br Med J 1971; 10-3: 84-6
24. Kumana CR, Seaton T, Meghji M, Castelli M, Benson R, Sivakumaran T. Beclomethasone dipropionate enemas for treating inflammatory bowel disease without pro-
ducing Cushing’s syndrome or hypothalamic pituitary adrenal suppression. Lancet
1982; 13-1: 579-83
25. Spencer CM, McTavish D. Budesonide. A review of its pharmacological properties
and therapeutic efficacy in inflammatory bowel disease. Drugs 1995; 50: 854-72
26. Hanauer SB, Robinson M, Pruitt R, Lazenby AJ, Persson T, Nilsson LG, Walton-Bowen
K, Haskell LP, Levine JG. Budesonide enema for the treatment of active, distal ulcera-
tive colitis and proctitis: a dose-ranging study. U.S. Budesonide enema study group.
Gastroenterology 1998; 115: 525-32
91
92
27. The Danish Budesonide Study Group. Budesonide enema in distal ulcerative colitis. A randomized dose-response trial with prednisolone enema as positive control.
Scand J Gastroenterol 1991; 26: 1225-30
28. Gross V, Bar-Meir S, Lavy A, Mickisch O, Tulassay Z, Pronai L, Kupcinskas L, Kiudelis G,
Pokrotnieks J, Kovacs A, Faszczyk M, Razbadauskas A, Margus B, Stolte M, Muller R,
Greinwald R. International Budesonide Foam Study Group Budesonide foam versus budesonide enema in active ulcerative proctitis and proctosigmoiditis. Aliment
Pharmacol Ther 2006; 15-23: 303-12
29. Lofberg R, Ostergaard Thomsen O, Langholz E, Schioler R, Danielsson A, Suhr O, Graffner H, Pahlman L, Matzen P, Moller-Petersen JF, et al. Budesonide versus predni-
solone retention enemas in active distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther
1994; 8: 623-9. 213
30. Hammond A, Andus T, Gierend M, Ecker KW, Scholmerich J, Herfarth H, German Budesonide Foam Study Group. Controlled, open, randomized multicenter trial com-
paring the effects of treatment on quality of life, safety and efficacy of budesonide
foam and betamethasone enemas in patients with active distal ulcerative colitis.
Hepatogastroenterology 2004; 51: 1345-9
31. Campieri M, Lanfranchi GA, Bazzocchi G, Brignola C, Sarti F, Franzin G, Battocchia
A, Labo G, Dal Monte PR. Treatment of ulcerative colitis with high-dose 5-aminosalicylic acid enemas. Lancet 1981; 8-2: 270-1
32. Sutherland LR, Martin F, Greer S, Robinson M, Greenberger N, Saibil F, Martin T, Sparr J,
Prokipchuk E, Borgen L. 5-Aminosalicylic acid enema in the treatment of distal ulcerative colitis, proctosigmoiditis, and proctitis. Gastroenterology 1987; 92: 1894-8
33. Hanauer SB and the U.S. PENTASA Enema Study Group. Dose-ranging study of mesalamine (PENTASA) enemas in the treatment of acute ulcerative proctosigmoidi-
tis: results of a multicentered placebo-controlled trial. Inflamm Bowel Dis 1998; 4:
79-83
34. Gionchetti P, Ardizzone S, Benvenuti ME, Bianchi Porro G, Biasco G, Cesari P, D’albasio
G, De Franchis R, Monteleone G, Pallone F, Ranzi T, Trallori G,Valpiani D, Vecchi M,
Campieri M. A new mesalazine gel enema in the treatment of left-sided ulcerative
colitis: a randomized controlled multicentre trial. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13:
381-8
35. Pokrotnieks J, Marlicz K, Paradowski L, Margus B, Zaborowski P, Greinwald R. Efficacy
and tolerability of mesalazine foam enema (Salofalk foam) for distal ulcerative co-
litis: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther
2000; 14: 1191-8
36. Campieri M, Gionchetti P, Belluzzi A, Brignola C, Tampieri M, Iannone P, Miglioli M,
Barbara L. Optimum dosage of 5-aminosalicylic acid as rectal enemas in patients
with active ulcerative colitis. Gut 1991; 32: 929-31
37. Campieri M, Paoluzi P, D’Albasio G, Brunetti G, Pera A, Barbara L. Better quality of the-
rapy with 5-ASA colonic foam in active ulcerative colitis. A multicenter comparative
trial with 5-ASA enema. Dig Dis Sci 1993; 38: 1843-50
38. Ardizzone S, Doldo P, Ranzi T, Sturniolo GC, Giglio LA, Annese V, D’Arienzo A, Gaia E,
Gullini S, Riegler G, Valentini M, Massa P, Del Piano M, Rossini F, Guidetti CS, Pera A,
Greinwald R, Bianchi Porro G. Mesalazine foam (Salofalk foam) in the treatment
of active distal ulcerative colitis. A comparative trial vs Salofalk enema. The SAF-3
study group. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999; 31: 677-84
39. Malchow H, Gertz B. A new mesalazine foam enema (Claversal Foam) compared
with a standard liquid enema in patients with active distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 415
40. Friedman LS, Richter JM, Kirkham SE, DeMonaco HJ, May RJ. 5-Aminosalicylic acid
enemas in refractory distal ulcerative colitis: a randomized, controlled trial. Am J
41. Danish 5-ASA study Group. Topical 5-aminosalicylic acid versus prednisolone in ul-
cerative proctosigmoiditis. A randomized, double-blind multicenter trial. Danish 5ASA Group. Dig Dis Sci 1987; 32: 598-602
42. Campieri M, Gionchetti P, Belluzzi A, Brignola C, Migaldi M, Tabanelli GM, Bazzocchi
G, Miglioli M, Barbara L. Efficacy of 5-aminosalicylic acid enemas versus hydrocortisone enemas in ulcerative colitis. Dig Dis Sci 1987; 32: 67S-70S
43. Mulder CJ, Tytgat GN, Wiltink EH, Houthoff HJ. Comparison of 5-aminosalicylic acid
(3 g) and prednisolone phosphate sodium enemas (30 mg) in the treatment of distal ulcerative colitis. A prospective, randomized, double-blind trial. Scand J Gastroenterol 1988; 23: 1005-8
44. Ngo Y, Rambaud J. 5-aminosalicylic acid enema (Pentasa) versus hydrocortisone ace-
tate foam (Proctocort) for the treatment of outbreaks of proctitis and cryptogenetic
proctosigmoiditis. A comparative randomized multicenter trial C. Gastroenterol Clin
Biol 1992; 16: 558-63
45. Lee FI, Jewell DP, Mani V, Keighley MR, Kingston RD, Record CO, Grace RH, Daniels S,
Patterson J, Smith K. A randomised trial comparing mesalazine and prednisolone
foam enemas in patients with acute distal ulcerative colitis. Gut 1996; 38: 229-33
93
94
46. Gionchetti P, D’Arienzo A, Rizzello F, Manguso F, Maieron R, Lecis PE, Valpiani D, Iaquinto
G, Annese V, Balzano A, Varoli G, Campieri M, Italian BDP Study Group. Topical treatment
of distal active ulcerative colitis with beclomethasone dipropionate or mesalamine: a
single-blind randomized controlled trial. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 291-7
47. Rufle W, Fruhmorgen P, Huber W, Kimmig JM. Budesonide foam as a new therapeutic principle in distal ulcerative colitis in comparison with mesalazine enema. An
open, controlled, randomized and prospective multicenter pilot study. Z Gastroenterol 2000; 38: 287-93
48. Lemann M, Galian A, Rutgeerts P, Van Heuverzwijn R, Cortot A, Viteau JM, Elewaut A,
Belaiche J, Froguel E, Modigliani R. Comparison of budesonide and 5-aminosalicylic
acid enemas in active distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 557-62
49. Mulder CJ, Fockens P, Meijer JW, van der Heide H, Wiltink EH, Tytgat GN. Beclometha-
sone dipropionate (3 mg) versus 5-aminosalicylic acid (2 g) versus the combination
of both (3 mg/2 g) as retention enemas in active ulcerative proctitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: 549-53
50. Hanauer S, Schwartz J, Robinson M, Roufail W, Arora S, Cello J, Safdi M. Mesalamine
capsules for treatment of active ulcerative colitis: results of a controlled trial. Pentasa Study Group Am J Gastroenterol 1993; 88: 1188-97
51. Sutherland LR, May GR, Shaffer EA. Sulfasalazine revisited: a meta-analysis of 5-
aminosalicylic acid in the treatment of ulcerative colitis. Ann Intern Med 1993; 1-118:
540-9
52. Kornbluth AA, Salomon P, Sacks HS, Mitty R, Janowitz HD. Meta-analysis of the effec-
tiveness of current drug therapy of ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 1993; 16:
215-8
53. Stein RB, Hanauer SB Medical therapy for inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 1999; 28: 297-321
54. Sutherland L, Roth D, Beck P, May G, Makiyama K. Oral 5-aminosalicylic acid for induncing remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2002; 4: CD000544
55. Kam L, Cohen H, Dooley C, Rubin P, Orchard J. A comparison of mesalamine suspen-
sion enema and oral sulfasalazine for treatment of active distal ulcerative colitis in
adults. Am J Gastroenterol 1996; 91: 1338-42
56. Baron JH, Connell AM, Lennard-Jones JE, Jones FA. Sulphasalazine and salicylazosulphadimidine in ulcerative colitis. Lancet 1962; 26-1: 1094-6
57. Sninsky CA, Cort DH, Shanahan F, Powers BJ, Sessions JT, Pruitt RE, Jacobs WH, Lo SK,
Targan SR, Cerda JJ, et al. Oral mesalamine (Asacol) for mildly to moderately active
ulcerative colitis. A multicenter study. Ann Intern Med 1991; 1-115: 350-5
58. Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy
for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N Engl J Med
1987; 24-317: 1625-9
59. Hanauer SB, Sandborn WJ, Kornbluth A, Katz S, Safdi M, Woogen S, Regalli G, Yeh C,
Smith-Hall N, Ajayi F. Delayed-release oral mesalamine at 4.8 g/day (800 mg tablet)
for the treatment of moderately active ulcerative colitis: the ASCEND II trial. Am J
60. Kruis W, Bar-Meir S, Feher J, Mickisch O, Mlitz H, Faszczyk M, Chowers Y, Lengyele G,
Kovacs A, Lakatos L, Stolte M, Vieth M, Greinwald R. The optimal dose of 5-aminosalicylic acid in active ulcerative colitis: a dose-finding study with newly developed
mesalamine. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1:36-43
61. Dick AP, Grayson MJ, Carpenter RG, Petrie A. Controled trial of sulphassalazine in the
treatmente of ulcerative colitis. Gut 1964; 5: 437-42
62. Levine DS, Riff DS, Pruitt R, Wruble L, Koval G, Sales D, Bell JK, Johnson LK. A randomized, double blind, dose-response comparison of balsalazide (6.75 g),balsalazide
(2.25 g), and mesalamine (2.4 g) in the treatment of active, mild-to-moderate ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2002; 97: 1398-407
63. Pruitt R, Hanson J, Safdi M, Wruble L, Hardi R, Johanson J, Koval G, Riff D, Winston B,
Cross A, Doty P, Johnson LK. Balsalazide is superior to mesalamine in the time to
improvement of signs and symptoms of acute mild-to-moderate ulcerative colitis.
64. Mansfield JC, Giaffer MH, Cann PA, McKenna D, Thornton PC, Holdsworth CD. Ali-
ment A double-blind comparison of balsalazide, 6.75 g, and sulfasalazine, 3 g, as sole
therapy in the management of ulcerative colitis. Pharmacol Ther 2002; 16: 69-77
65. Feurle GE, Theuer D, Velasco S, Barry BA, Wordehoff D, Sommer A, Jantschek G,Kruis
W. Olsalazine versus placebo in the treatment of mild to moderate ulcerative colitis:
a randomised double blind trial. Gut 1989; 30: 1354-61
66. Zinberg J, Molinas S, Das KM. Double-blind placebo-controlled study of olsalazine in
the treatment of ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1990; 85: 562-6
67. Hanauer SB, Kane S. The pharmacology of anti-inflammatory drugs in inflammatory
bowel disease. In: Kirsner S, ed. Inflammatory bowel disease, Philadelphia: Saunders
Publishing 2000; 510-28
68. Loftus EV Jr, Kane SV, Bjorkman D. Systematic review: short-term adverse effects of 5-
aminosalicylic acid agents in the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol
Ther 2004; 15-19: 179-89
95
96
69. Ransford RA, Langman MJ. Sulphasalazine and mesalazine: serious adverse reactions re-evaluated on the basis of suspected adverse reaction reports to the Committee on Safety of Medicines. Gut 2002; 51: 536-9
70. Van Staa TP, Travis S, Leufkens HG, Logan RF. 5-aminosalicylic acids and the risk of renal
disease: a large British epidemiologic study. Gastroenterology 2004; 126: 1733-9
71. Giaffer MH, O’Brien CJ, Holdsworth CD. Clinical tolerance to three 5-aminosalicylic
acid releasing preparations in patients with inflammatory bowel disease intolerant
or allergic to sulphasalazine. Aliment Pharmacol Ther 1992; 6: 51-9
72. Rao SS, Cann PA, Holdsworth CD. Clinical experience of the tolerance of mesalazine
and olsalazine in patients intolerant of sulphasalazine. Scand J Gastroenterol 1987;
22: 332-6
73. Green JR, Mansfield JC, Gibson JA, Kerr GD, Thornton PC. A double-blind comparison
of balsalazide, 6.75 g daily, and sulfasalazine, 3 g daily, in patients with newly diagnosed or relapsed active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 61-8
74. Naganuma M, Iwao Y, Ogata H, Inoue N, Funakoshi S, Yamamoto S, Nakamura Y, Ishii
H, Hibi T. Measurement of colonic mucosal concentrations of 5-aminosalicylic acid is
useful for estimating its therapeutic efficacy in distal ulcerative colitis: comparison of
orally administered mesalamine and sulfasalazine. Inflamm Bowel Dis 2001; 7: 221-5
75. Gibson PR, Fixa B, Pekarkova B, Batovsky M, Radford-Smith G, Tibitanzl J, Gabalec L, Florin TH, Greinwald R. Comparison of the efficacy and safety of Eudragit-L-coated me-
salazine tablets with ethylcellulose-coated mesalazine tablets in patients with mild
to moderately active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2006; 1-23: 1017-26
76. Marakhouski Y, Fixa B, Holoman J, Hulek P, Lukas M, Batovsky M, Rumyantsev
VG,Grigoryeva G, Stolte M, Vieth M, Greinwald R, The International Salofalk Study
Group. A double-blind dose-escalating trial comparing novel mesalazine pellets
with mesalazine tablets in active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2005;
15-21: 133-40
77. Safdi M, DeMicco M, Sninsky C, Banks P, Wruble L, Deren J, Koval G, Nichols T, Targan
S, Fleishman C, Wiita B. A double-blind comparison of oral versus rectal mesalamine
versus combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1867-71
78. Marteau P, Probert CS, Lindgren S, Gassul M, Tan TG, Dignass A, Befrits R, Midhagen G, Rademaker J, Foldager M. Combined oral and enema treatment with Pentasa
(mesalazine) is superior to oral therapy alone in patients with extensive mild/mo-
derate active ulcerative colitis: a randomised, double blind, placebo controlled study.
Gut 2005; 54: 960-5
79. Vecchi M, Meucci G, Gionchetti P, Beltrami M, Di Maurizio P, Beretta L, Ganio E, Usai
P, Campieri M, Fornaciari G, de Franchis R. Oral versus combination mesalazine therapy in active ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomized multicentre study. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 251-6
80. Paoluzi P, D’Albasio G, Pera A, Bianchi Porro G, Paoluzi OA, Pica R, Cottone M, Miglioli
M, Prantera C, Sturniolo G, Ardizzone S. Oral and topical 5-aminosalicylic acid (mesalazine) in inducing and maintaining remission in mild-moderate relapse of ulcerative colitis: one-year randomised multicentre trial. Dig Liver Dis 2002; 34: 787-93
81. Sandborn WJ, Tremaine WJ, Schroeder KW, Batts KP, Lawson GM, Steiner BL, Harrison
JM, Zinsmeister AR. A placebo-controlled trial of cyclosporine enemas for mildly to
moderately active left-sided ulcerative colitis. Gastroenterology 1994; 106: 1429-35
82. O’Donnell LJ, Arvind AS, Hoang P, Cameron D, Talbot IC, Jewell DP, Lennard-Jones JE,
Farthing MJ. Double blind, controlled trial of 4-aminosalicylic acid and prednisolone
enemas in distal ulcerative colitis. Gut 1992; 33: 947-9
83. Campieri M, Lanfranchi GA, Bertoni F, Brignola C, Bazzocchi G, Minguzzi MR, Labo G.
A double-blind clinical trial to compare the effects of 4-aminosalicylic acid to 5-aminosalicylic acid in topical treatment of ulcerative colitis. Digestion 1984; 29: 204-8
84. Sinha A, Nightingale J, West KP, Berlanga-Acosta J, Playford RJ. Epidermal growth
factor enemas with oral mesalamine for mild-to-moderate left-sided ulcerative colitis or proctitis. N Engl J Med 2003; 24-349: 350-7
85. Mahmood A, Melley L, Fitzgerald AJ, Ghosh S, Playford RJ. Trial of trefoil factor 3 ene-
mas, in combination with oral 5-aminosalicylic acid, for the treatment of mild-tomoderate left-sided ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2005; 1-21: 1357-64
86. Miner PB Jr, Wedel MK, Xia S, Baker BF. Safety and efficacy of two dose formulations
of alicaforsen enema compared with mesalazine enema for treatment of mild to
moderate left-sided ulcerative colitis: a randomized, double-blind, active-controlled
trial. Aliment Pharmacol Ther 2006; 15-23: 1403-13
86a. Van Deventer SJ, Tami JA, Wedel MK. A randomised, controlled, double blind, escalating dose study of alicaforsen enema in active ulcerative colitis. Gut 2004; 53: 164651.
87. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic
trial. Br Med J 1955; 29: 1041-8
88. Lennard-Jones JE, Longmore AJ, Newell AC, Wilson CW, Jones FA. An assessment of
prednisone, salazopyrin, and topical hydrocortisone hemisuccinate used as out-patient treatment for ulcerative colitis. Gut 1960; 1: 217-22
97
98
89. Baron JH, Connell AM, Kanghinis TG, Lenard-Jones JE, Jones AF. Out-patient treatment of ulcerative colitis. Comparison between three doses of oral prednisone. Br
Med J 1962; 18-5302: 441-3
90. Truelove SC, Watkinson G, Draper G. Comparison of corticosteroid and sulphasalazine therapy in ulcerative colitis. Br Med J 1962; 29-5321: 1708-11
91. Meyers S. Corticosteroids in ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 1990; 12: 479-80
92. Rosenberg JL, Wall AJ, Levin B, Binder HJ, Kirsner JB. A controlled trial of azathioprine
in the management of chronic ulcerative colitis. Gastroenterology 1975; 69: 96-9
92a. Adler DJ, Korelitz BI. The therapeutic efficacy of 6-mercaptopurine in refractory ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1990; 85: 717-22
93. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, Reinisch W, Olson A, Johanns J, Travers S, Rachmilewitz D, Hanauer SB, Lichtenstein GR, de Villiers WJ, Present D, Sands BE, Colombel JF. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N
Engl J Med 2005; 8-353: 2462-76
94. Pullan RD, Rhodes J, Ganesh S, Mani V, Morris JS, Williams GT, Newcombe R, Russell
M, Feyerabend C, Thomas G, Sawe U. Transdermal nicotine for active ulcerative colitis. N Engl J Med 1994; 330: 811
95. Sandborn WJ, Tremaine WJ, Offord KP, Lawson GM, Petersen BT, Batts KP, Croghan IT,
Dale LC, Schroeder DR, Hurt RD. Transdermal nicotine for mildy to moderately active
ulcerative colitis: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern
Med 1997; 126: 364
96. Saubermann L, Farraye F. Ulcerative Colitis. In: Wolfe M, Davis G, Farraye F, Giannella
R, Malagelada JR, Steer M, eds. Therapy of Digestive Disorders. 2nd Edition. Saunders
Elsevier; 2006; p 811
97. Criscuoli V, Casa A, Orlando A, Pecoraro G, Oliva L, Traina M, Rizzo A, Cottone M. Se-
vere acute colitis associated with CMV: a prevalence study. Dig Liver Dis 2004; 36:
818-20
98. Papadakis KA, Tung JK, Binder SW, Kam LY, Abreu MT, Targan SR, Vasiliauskas EA. Ou-
tcome of cytomegalovirus infections in patients with inflammatory bowel disease.
99. Kornbluth A, Marion JF, Salomon P, Janowitz HD. How effective is current medical
therapy for severe ulcerative and Crohn’s colitis? An analytic review of selected
trials. J Clin Gastroenterol 1995; 20: 280-4
100. Truelove SC, Jewell DP. Intensive intravenous regimen for severe attacks of ulcerative colitis. Lancet 1974; 1-1: 1067-70
101. Meyers S, Sachar DB, Goldberg JD, Janowitz HD. Corticotropin versus hydrocortisone
in the intravenous treatment of ulcerative colitis. A prospective, randomized, double-blind clinical trial. Gastroenterology 1983; 85: 351-7
102. Jarnerot G, Rolny P, Sandberg-Gertzen H. Intensive intravenous treatment of ulcerative colitis. Gastroenterology 1985; 89: 1005-13
103. Chapman, RW, Selby, WS, Jewell, DP. Controlled trial of intravenous metronidazole as
an adjunct to corticosteroids in severe ulcerative colitis. Gut 1986; 27: 1210
104. Rosenberg W, Ireland A, Jewell DP. High-dose methylprednisolone in the treatment
of active ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 1990; 12: 40-1
105. Dickinson RJ, Ashton MG, Axon AT, Smith RC, Yeung CK, Hill GL. Controlled trial of
intravenous hyperalimentation and total bowel rest as an adjunct to the routine
therapy of acute colitis. Gastroenterology 1980; 79: 1199-204
106. McIntyre DB, Powell-Tuck J, Wood SR. Controlled trial of bowel rest in the treatment
of severe active colitis. Gut 1986; 27: 481-5
107. Koretz RL, Lipman TO, Klein S, American Gastroenterological Association. AGA technical review on parenteral nutrition. Gastroenterology 2001; 121: 970-1001. Review
108. Dickinson RJ, O’Connor HJ, Pinder I, Hamilton I, Johnston D, Axon AT. Double blind
controlled trial of oral vancomycin as adjunctive treatment in acute exacerbations
of idiopathic colitis. Gut 1985; 26: 1380-4
109. Mantzaris GJ, Hatzis A, Kontogiannis P, Triadaphyllou G. Intravenous tobramycin and
metronidazole as an adjunct to corticosteroids in acute severe ulcerative colitis. Am
J Gastroenterol 1994; 89: 43
110. Mantzaris GJ, Petraki K, Archavlis E, Amberiadis P, Kourtessas D, Christidou A, Trian-
tafyllou G. A prospective randomized controlled trial of intravenous ciprofloxacin as
an adjunct to corticosteroids in acute, severe ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol
2001; 36: 971-4
111. Present DH, Wolfson D, Gelernt IM. Medical decompression of toxic megacolon by
rolling – a new technique with favorable long term follow-up. J Clin Gastroenterol
1988; 10: 485
112. Meyers S, Lerer PK, Feuer EJ, Johnson JW, Janowitz HD. Predicting the outcome of
corticoid therapy for acute ulcerative colitis. Results of a prospective, randomized,
double-blind clinical trial. J Clin Gastroenterol 1987; 9: 50-4
113. Truelove SC, Mark CG. Toxic megacolon. Clin Gastroenterology 1981; 10: 107-17
114. Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt I, Bauer J, Galler G, Michelassi F, Hanauer S. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl
J Med 1994; 30-330: 1841-5
99
100
115. D’Haens G, Lemmens L, Geboes K, Vandeputte L, Van Acker F, Mortelmans L, Peeters
M, Vermeire S, Penninckx F, Nevens F, Hiele M, Rutgeerts P. Intravenous cyclosporine
versus intravenous corticosteroids as single therapy for severe attacks of ulcerative
colitis. Gastroenterology 2001; 120: 1323-9
116. Shibolet O, Regushevskaya E, Brezis M, Soares-Weiser K. Cyclosporine A for induc-
tion of remission in severe ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2005; 25:
CD004277
117. Van Assche G, D’Haens G, Noman M, et al. Randomized, double-blind comparison of
4 mg/kg versus 2 mg/kg intravenous cyclosporine in severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2003; 125: 1025-1031
118. Kornbluth A, Present DH, Lichtiger S, Hanauer S. Cyclosporine for severe ulcerative
colitis: A user’s guide. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1424
119. Sands BE, Tremaine WJ, Sandborn WJ, Rutgeerts PJ, Hanauer SB, Mayer L, Targan SR,
Podolsky DK. Infliximab in the treatment of severe, steroid-refractory ulcerative colitis: a pilot study. Inflamm Bowel Dis 2001; 7: 83-8
120. Jarnerot G, Hertervig E, Friis-Liby I, et al. Infliximab as rescue therapy in severe to
moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology 2005; 128: 1805-11
121. Probert CS, Hearing SD, Schreiber S, Kuhbacher T, Ghosh S, Arnott ID, Forbes A. Infli-
ximab in moderately severe glucocorticoid resistant ulcerative colitis: a randomised
controlled trial. Gut 2003; 52: 998-1002
122. Regueiro M, Curtis J, Plevy S. Infliximab for hospitalized patients with severe ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 476-81
Terapêutica da colite
ulcerosa corticodependente,
corticorresistente
Paula Lago
101
terapêutica da colite ulcerosa corticodependente, corticorresistente
Paula Lago
A colite ulcerosa (CU) é uma doença crónica, de causa desconhecida, que se
caracteriza por inflamação universal da mucosa do recto, podendo envolver de
forma contínua a mucosa do cólon, em maior ou menor extensão.
Trata-se de uma doença relativamente homogénea, cujo quadro clínico depende essencialmente de dois factores: extensão e gravidade da inflamação.
A terapêutica deve ser individualizada tendo em conta a extensão da doença (proctite/proctossigmoidite/colite distal versus pancolite), a gravidade
(ligeira/moderada/grave a fulminante) e a presença de complicações (intestinais e extra-intestinais).
Um dos principais objectivos da abordagem terapêutica da doença é induzir e manter a remissão da CU, minimizando o uso de corticosteróides.
Entende-se por remissão a resolução dos sintomas clínicos secundários à
inflamação da mucosa colo-rectal e a documentação endoscópica de regeneração da mucosa (ausência de ulceração, granularidade e friabilidade)1.
Os aminossalicilatos são os fármacos de 1ª linha no tratamento da CU. São
eficazes na indução da remissão, nas crises ligeiras a moderadas2,3 e na manutenção da remissão3. Considerando o melhor perfil de tolerância, a messalazina é actualmente o aminossalicilato preferido. Na indução da remissão, a eficácia dos aminossalicilatos orais é dose dependente4, variando a dose de acordo
com as diferentes formulações, entre 2 a 4,8 g/dia. Inversamente, a eficácia dos
aminossalicilatos tópicos (supositórios, enemas, espuma) não parece aumentar para doses superiores a 1 g/dia5. A terapêutica combinada com aminossalicilatos orais e tópicos é superior à terapêutica isolada6.
Os corticosteróides convencionais foram, e são, um dos pilares da terapêutica
da CU devido à sua elevada actividade anti-inflamatória e ao seu rápido início
de acção. São um exemplo de uma terapêutica eficaz com baixo custo. Contudo,
os seus elevados efeitos laterais7,8 (obesidade, estrias abdominais, hipertensão,
hiperglicemia, cataratas subcapsulares, osteopenia, osteonecrose, miopatia, distúrbios emocionais e ainda atraso do crescimento nas crianças) são um factor
limitante para a sua utilização, nomeadamente se frequente ou prolongada. O
budesonide é um glucocorticóide com elevada afinidade para o receptor de glucocorticóides e baixa biodisponibilidade sistémica, contudo por via oral não é
103
104
mais eficaz que o placebo, no tratamento da CU activa9. Em enemas, o budesonide tem uma eficácia semelhante à dos enemas de prednisolona na indução
da remissão, na CU distal10, não condicionando a alteração dos níveis de cortisol
plasmático matinal11, quando em doses até 4 mg/dia, durante 2 semanas.
Cerca de 1/3 dos doentes com CU necessita de terapêutica com corticosteróides
sistémicos durante o curso da sua doença12, estando indicados no tratamento das
crises moderadas a graves. São fármacos muito eficazes na indução da remissão
clínica em 90% e em 50-70% dos casos de doença com actividade ligeira a moderada e doença com actividade grave, respectivamente13. Os estudos efectuados mostram que os corticosteróides não são eficazes em terapêutica de manutenção14,15.
Uma percentagem elevada de doentes desenvolve corticodependência
(22%) ou corticorresistência (16%)15, sendo imperativo, nestes casos, iniciar terapêuticas poupadoras de corticosteróides e/ou cirurgia.
Entende-se por corticodependência a impossibilidade em manter a remissão da doença com dose inferior ou igual a 10 mg de corticosteróides ou a necessidade de dois cursos de corticosteróides no intervalo de 6 meses, e por corticorresistência a impossibilidade em induzir a remissão da doença com dose
adequada destes fármacos (1 mg/kg).
Existem factores endógenos e exógenos que podem influenciar o curso da
CU, afectar a eficácia e contribuir para a refractariedade à terapêutica, sendo
fundamental a sua identificação e correcção antes de se iniciar uma escalada
para imunossupressores, terapia biológica ou cirurgia:
a) nos doentes com CU o Síndrome do Intestino Irritável (SII) tem uma
prevalência semelhante à da população geral, sendo fundamental o
diagnóstico diferencial entre sintomas inflamatórios e sintomas funcionais16,17. Se os últimos predominarem, o tratamento com antidiarreicos,
anti-espasmódicos, baixas doses de anti-depressivos tricíclicos ou suplementos com fibra pode ser suficiente para condicionar melhoria do
quadro clínico. A coexistência de um SII é muitas vezes responsável pela
presença de sintomas residuais após resolução da inflamação;
b) dose inadequada de messalazina – o efeito na indução e na manutenção
da remissão é dose dependente, sendo fundamental maximizar a dose
antes de se concluir refractariedade à terapêutica. Por vezes a via tópica
Paula Lago
c)
d)
e)
f)
g)
é esquecida, sendo fundamental educar o doente para a importância
desta via de administração, muitas vezes complementando a via oral,
optimizando-se assim os resultados e evitando-se o uso desnecessário
de corticosteróides. A combinação de um aminossalicilato oral em dose
máxima com um aminossalicilato tópico e/ou um corticosteróide tópico (nomeadamente o budesonide, que tem menos efeitos sistémicos) é
eficaz na indução da remissão em muitos casos de crise com actividade
ligeira a moderada. Com frequência os doentes não toleram o tratamento tópico por incapacidade em reter os enemas, podendo ultrapassar-se
este problema usando inicialmente a formulação de supositórios e espuma e posteriormente o enema líquido;
falta de adesão à terapêutica – a adesão à terapêutica de manutenção
com aminossalicilatos, fora dos ensaios clínicos, ronda os 40 a 50%18. É,
por isso, fundamental insistir na terapêutica de manutenção com aminossalicilatos e educar o doente nesse sentido, estando atento ao reconhecimento precoce de sinais de não adesão à terapêutica;
diarreia por aminossalicilatos – uma minoria de doentes experimenta
agravamento da diarreia e dor abdominal devido a uma reacção de hipersensibilidade aos aminossalicilatos19. Suspeitando-se desta situação
nos casos de colite extensa, em que não é possível a indução da remissão com doses máximas de aminossalicilatos orais e corticosteróides, o
aminossalicilato deve ser retirado e tentada a terapêutica apenas com o
corticosteróide;
consumo de AINES – podem ser um factor exógeno contributivo para
a exacerbação e perpetuação da inflamação20, nomeadamente quando
utilizados cronicamente ou com muita frequência;
as infecções bacterianas cólicas podem ser causa de reactivação da CU21,
sendo também fundamental excluir a infecção por citomegalovírus
(CMV), podendo este ser responsável por refractariedade à terapêutica,
nomeadamente no contexto da doença com actividade grave22.
o tabagismo tem um enorme impacto no curso da CU. Os ex-fumadores
têm habitualmente um curso clínico mais grave, maior probabilidade
de desenvolver doença refractária, maior necessidade de imunossupressão, de colectomia e também maior incidência de “pouchitis” após colectomia23. O tratamento com nicotina transdérmica pode auxiliar alguns
doentes, contudo não deve ser instituído por longos períodos de tempo.
105
106
O risco/benefício de voltar a fumar, em pequena quantidade, poderá ser
uma opção, em doentes seleccionados24.
Azatioprina/6-mercaptopurina
A azatioprina (AZA) e o seu metabolito formado no fígado, a 6-mercaptopurina (6-MP), inibem a síntese das purinas e são os principais imunossupressores utilizados na CU. Refira-se que os estudos existentes são em menor número
do que na doença de Crohn (DC), sendo também mais débil a consistência dos
seus resultados, nomeadamente sobre a sua eficácia na indução da remissão.
Existem oito estudos controlados que avaliam a eficácia da AZA no tratamento da CU activa25-32. Contudo a sua heterogeneidade, nomeadamente em
relação à dose utilizada e ao objectivo do ensaio, torna difícil a interpretação
dos resultados. Apesar da dúvida sobre a eficácia na indução da remissão na
maioria destes estudos, a AZA foi responsável por um efeito poupador de corticosteróides25,27,28,30,31. Já a sua eficácia na manutenção da remissão da CU está
mais bem demonstrada25,26.
Os metabolitos activos, nucleotidos 6-tioguanina, têm uma semi-vida de
vários dias e só atingem concentrações estáveis ao fim de 17 semanas, em média, considerando a dose AZA de 2 mg/kg/dia, oral33. Por este motivo, o início de
acção destes fármacos é lento, cerca de 3 a 6 meses.
A AZA, na dose de 2-3 mg/Kg/dia, oral, ou 6-MP na dose de 1-1,5 mg/Kg/dia,
oral, são eficazes na manutenção da remissão e tem um efeito poupador de
corticosteróides. Tem indicação formal na doença com evolução corticodependente, devendo ser introduzidos precocemente. Nos casos de contra-indicação
à terapêutica com corticosteróides ou de corticorresistência, não são os fármacos ideais para a indução da remissão, uma vez que tem início de acção lento
(> 1 mês) e é incerta a sua eficácia neste contexto.
A terapêutica nos doentes respondedores deve manter-se indefinidamente, uma vez que a taxa de recidiva pode ser alta com a descontinuação do fármaco34,35, contudo é importante realçar que não há estudos que definam a sua
duração ideal.
Os efeitos laterais35 podem ser alérgicos (pancreatite aguda, febre, rash,
diarreia, hepatite, ocorrendo habitualmente nos primeiros 3 a 4 meses) ou não
alérgicos (supressão da medula óssea, infecções oportunistas, alguns casos de
Paula Lago
hepatite, linfoma não Hodgkin, embora em relação a este último haja muita
controvérsia), são dose-dependente e ocorrem geralmente tarde no curso da
terapêutica.
Apesar dos efeitos descritos, são fármacos utilizados há mais de 30 anos
no tratamento da CU e apresentam um excelente perfil de segurança a curto
e longo prazo.
Metotrexato
Contrariamente ao que acontece na DC, o metotrexato não é eficaz na indução nem na manutenção da remissão da CU36.
Micofenolato de mofetil
É um imunossupressor com propriedades farmacodinâmicas semelhantes
à AZA. A sua utilização na doença intestinal inflamatória (DII) foi inicialmente
proposta como imunossupressor alternativo em doentes intolerantes à AZA
ou 6-MP. Os resultados, em termos de eficácia e de segurança, na CU são inferiores aos da AZA37.
A evidência existente não recomenda o uso deste fármaco no tratamento
da CU.
Ciclosporina
A ciclosporina intra-venosa (IV) é um fármaco eficaz no tratamento da CU
com actividade grave corticorresistente38-44, com taxas de indução da remissão
que variam, segundo os trabalhos, de 50 a 80%43-45. No entanto, em monoterapia não é eficaz na manutenção desta remissão46, sendo necessário administrar AZA ou 6-MP como estratégia de manutenção da remissão a longo prazo,
conseguindo-se desta forma taxas de remissão aos 5 anos, sem necessidade de
colectomia, em mais de 60% dos casos47.
O tratamento da CU com actividade grave em monoterapia com a ciclosporina IV parece ser tão eficaz como com a corticoterapia IV38,48, podendo ser
uma opção perante uma contra-indicação à terapêutica com corticosteróides.
Embora os estudos iniciais sugerissem a necessidade de doses altas de ciclosporina IV (4 mg/kg/dia) em infusão contínua42, estudos posteriores mos-
107
108
tram eficácia com doses inferiores (2 mg/kg/dia)49. A duração da terapêutica
com ciclosporina IV não está claramente definida, contudo na maioria dos centros a ausência de resposta ao fim de 5 a 7 dias é uma indicação para cirurgia50.
Durante o tratamento com ciclosporina é fundamental a monitorização dos
seus níveis plasmáticos, uma vez que há uma forte correlação destes com a
toxicidade sistémica. Nos centros em que não é possível a sua determinação,
a terapêutica com ciclosporina não deve ser instituída. O principal problema
com a utilização da ciclosporina é o da sua toxicidade, nomeadamente nefrotoxicidade e as infecções oportunistas, nalguns casos graves e fatais51. Alguns
trabalhos mostram não haver um aumento da morbilidade cirúrgica dos doentes submetidos a colectomia após terapêutica com ciclosporina52.
A ciclosporina oral tem uma baixa biodisponibilidade sistémica (12 a 35%)53,
contudo com as novas formulações de ciclosporina em microemulsão oral
(Neoral®) este problema está ultrapassado e a biodisponibilidade sistémica
comparativamente à formulação standard está marcadamente aumentada
(145%-239%)54. Não existem estudos prospectivos controlados com o uso da ciclosporina oral no tratamento da CU. Os estudos existentes com a ciclosporina
em microemulsão oral sugerem uma eficácia semelhante à da ciclosporina IV,
no tratamento da CU com actividade grave, com menor toxicidade sistémica5557. Seria importante a realização de estudos controlados, comparando as duas
vias de administração, para confirmar a eficácia da via oral no tratamento inicial da CU com actividade grave corticorresistente.
Nos doentes com CU com actividade grave refractária, ao fim de 7-10 dias
de corticoterapia IV há uma indicação formal para ciclosporina IV ou cirurgia,
contudo alguns trabalhos sugerem que, na presença de factores preditivos de
má resposta à terapêutica com corticosteróides, a escalada terapêutica para a
ciclosporina deve ser mais precoce (entre o 3º e 5º dia). Aqueles factores são:
gravidade da diarreia (mais de 8 dejecções diárias ou entre 3 a 8 dejecções diárias e valor de proteína C reactiva superior a 45 mg/L)50, hipoalbuminemia (<
30 g/L)58, ulcerações profundas da mucosa na endoscopia59.
Embora exista alguma controvérsia sobre o benefício a longo prazo da terapêutica com ciclosporina IV versus colectomia imediata, em doentes bem seleccionados e cuidadosamente monitorizados, na ausência de contra-indicações,
a ciclosporina é uma excelente opção terapêutica, podendo, nos casos em que
não a evita, diferir uma cirurgia urgente para uma cirurgia programada, permi-
Paula Lago
tindo assim a melhoria das condições gerais do doente, uma melhor adaptação
à indicação cirúrgica e uma diminuição do número de cirurgias necessárias,
possibilitando a construção de uma bolsa íleo-anal num só acto cirúrgico.
A evidência científica existente no momento actual sugere:
1. A ciclosporina IV é uma terapêutica eficaz no tratamento da CU com
actividade grave corticorresistente, evitando colectomia de urgência.
2. Perante um quadro de CU com actividade grave refractária a 7-10 dias de
terapêutica com corticosteróides IV, há indicação para terapêutica com
ciclosporina IV ou para colectomia. Em muitos centros e na presença dos
factores de mau prognóstico acima descritos, a ciclosporina equacionase mais cedo, ao fim de 3 a 5 dias.
3. A ciclosporina IV deve ser utilizada na dose de 2-4 mg/kg/dia, em infusão contínua, sendo a dose ajustada de acordo com os níveis plasmáticos e os valores de creatinina. Os níveis plasmáticos devem situar-se
entre os 200 a 400 ng/ml.
5. O tempo médio de resposta à ciclosporina é de 3 a 5 dias e a maioria dos
doentes responde nos primeiros 7 dias.
6. Uma vez atingida uma resposta completa, a ciclosporina e os corticosteróides devem passar à via oral e iniciar-se a AZA ou 6-MP. Durante
os meses seguintes, deverá ocorrer uma redução lenta e gradual dos
corticosteróides, em média suspensos ao fim de 3 meses, iniciando-se
nessa altura uma redução gradual da ciclosporina, habitualmente concluída ao fim de 6 meses60. Deve efectuar-se profilaxia da pneumonia
por Pneumocystis carinii durante esta fase de imunossupressão tripla,
com trimetropim-sulfametoxazole, pois foram relatados casos de morte
por pneumonia com este microrganismo, em doentes com CU em tratamento com esta combinação de imunossupressores61.
7. Fora do contexto da doença com actividade grave a fulminante refractária, o uso da ciclosporina não está recomendado.
Tacrolimus (FK 506)
É um imunossupressor com um mecanismo de acção e um perfil de toxicidade semelhante ao da ciclosporina, embora muito mais potente62; é igualmente nefrotóxico, contudo a terapêutica com este fármaco associa-se a me-
109
110
nor incidência de hipertensão arterial grave, hirsutismo, hiperplasia gengival e
a maior incidência de diabetes mellitus, neurotoxicidade, diarreia e alopécia63.
Existem muito menos estudos com o tacrolimus no tratamento da CU com
actividade grave, corticorresistente64,65, sugerindo os existentes, taxas de eficácia semelhantes às da ciclosporina. Um estudo recente66 publicado no American Journal of Gastroenterology, embora retrospectivo e heterogéneo, mostra
excelentes resultados em termos de eficácia e segurança, a curto e longo prazo,
com a utilização do tacrolimus oral, em dose baixa (níveis plasmáticos: 4-8 ng/
ml), no tratamento da CU refractária (corticodependente e corticorresistente).
Infliximab
O Infliximab é um anticorpo monoclonal quimérico que inibe a actividade
do factor de necrose tumoral – a (TNF-a). Foi introduzido na prática clínica nos
Estados Unidos, em 1998, no tratamento da DC. Recentemente foi também aprovado pelo FDA para o tratamento da CU, baseado no resultado de dois grandes
estudos controlados, randomizados e multicêntricos, Active Ulcerative Colitis
Trials, ACT-1 e ACT-267, com envolvimento de um total de 728 doentes. No estudo
ACT-1, 69% e 62% dos doentes submetidos a tratamento com Infliximab, 5 e 10
mg/Kg, respectivamente, na semana 0, 2, e 6 estavam em remissão clínica na semana 8, comparativamente com 37% dos doentes em tratamento com placebo
(p<0,002). No estudo ACT-2, 65% e 69% dos doentes que receberam Infliximab,
5 e 10 mg/Kg, respectivamente, encontravam-se em remissão clínica na semana 8, comparativamente com 26% dos doentes tratados com placebo (p<0,001).
Em ambos os estudos, a proporção de doentes em remissão clínica, às 8, 30 e 54
semanas (ACT-1) é superior à dos grupos placebo. Dos 728 doentes envolvidos
nestes estudos, 56% encontravam-se medicados com corticosteróides, tendo o
Infliximab mostrado efeitos poupadores de corticosteróides, nas semanas 30 e
54. De salientar que os doentes envolvidos eram de ambulatório e que estes estudos não avaliaram a eficácia do tratamento com Infliximab na CU com actividade grave refractária à terapêutica com corticosteróides IV.
Em ambos os estudos (ACT-1 e ACT-2) o número de infecções graves, reacções lúpus-like e doenças neurológicas, foram ligeiramente superiores nos
grupos do tratamento com Infliximab, comparativamente às dos grupos placebo. Os efeitos adversos registados foram semelhantes aos ocorridos nos estudos efectuados na DC.
Paula Lago
Um estudo também recente, envolvendo 45 doentes com CU com actividade grave refractária à terapêutica com corticosteróides IV, comparou o tratamento com uma dose única de Infliximab 5 mg/Kg versus placebo. No grupo do
Infliximab (24 doentes) e no grupo placebo (21 doentes) houve necessidade de
colectomia ao fim de 3 meses, em 7 e 14 doentes, respectivamente (p=0,017)68.
Recomendações para o uso de Infliximab na CU:
- Tratamento dos doentes com crise com actividade moderada a grave, refractária à terapêutica convencional (corticosteróides e imunossupressores)
ou em doentes intolerantes ou com contra-indicação a estas terapêuticas.
- Dose: 5 mg/Kg, em infusão contínua, durante 2 horas, em centros especializados, com disponibilidade de equipamento de emergência para a
eventualidade de uma reacção infusional grave.
- Terapêutica de indução: 0, 2 e 6 semanas. Na ausência de resposta às 3
infusões não se recomenda a continuação do tratamento. Nos doentes
respondedores, a estratégia terapêutica posterior pode variar:
1- monoterapia com Infliximab, cada 8 semanas;
2- tratamento concomitante com imunossupressor e administração de
Infliximab cada 8 semanas;
3- tratamento com imunossupressor e administração episódica de Infliximab nas agudizações da doença;
4- tratamento de indução com Infliximab como ponte para tratamento
de manutenção com imunossupressor.
A experiência acumulada nos últimos 7 anos com a utilização do Infliximab no tratamento da DC69, mostra inequivocamente que o melhor esquema
terapêutico é o da administração de Infliximab cada 8 semanas – mais eficaz,
menos imunogénico e condiciona melhor cicatrização da mucosa. Mostra ainda que o tratamento de manutenção é superior ao tratamento episódico na
redução das hospitalizações e do número de cirurgias.
Uma possível estratégia terapêutica com base na evidência existente será:
- terapêutica de indução com Infliximab como ponte para tratamento de
manutenção com AZA ou 6-MP. Se houver recaída apesar da optimização da dose de AZA ou 6-MP, então dever-se-á efectuar um novo esquema de indução seguido de Infliximab cada 8 semanas;
111
112
- nos doentes refractários à terapêutica com AZA ou 6-MP dever-se-á
manter o imunossupressor e fazer indução com Infliximab seguido de
manutenção cada 8 semanas.
Durante quanto tempo manter o tratamento com Infliximab? Na DII não
existem estudos controlados, com a utilização de Infliximab, por períodos superiores a um ano. Desconhece-se qual a duração ideal da terapêutica, devendo ser ponderados os riscos versus benefícios de prolongar ou suspender a terapêutica, ao fim de 1 ano.
Na CU, a probabilidade de colectomia nos primeiros 5 anos de evolução da
doença varia de 9 a 35%, nos doentes colite distal e pancolite, respectivamente,
a maior parte das vezes por refractariedade à terapêutica médica70. Embora
tradicionalmente se afirme que a CU é uma doença “curável” cirurgicamente,
o risco cumulativo de recorrência da doença sob a forma de “pouchitis” varia
de 15,5%, 1 ano após a cirurgia, a 45,5%, 10 anos após a cirurgia71. Em 8-10%
dos casos desenvolve-se um quadro de “pouchitis” crónica com necessidade
de tratamento médico continuado, com antibióticos, em alguns casos usando terapêutica imunossupressora, e mais, recentemente, utilizando probióticos como o VSL-3 na manutenção da remissão72. A presença de manifestações
extra-intestinais (artrite, eritema nodoso, pioderma gangrenoso e colangite
esclerosante primária) é, segundo alguns estudos, factor de risco para o desenvolvimento de “pouchitis” após a cirurgia73.
A proctocolectomia com construção de bolsa íleo-anal é considerada a terapêutica cirúrgica gold standard da CU. No entanto, e mesmo em centros de
referência, associa-se a complicações significativas: são habitualmente necessárias duas intervenções cirúrgicas (no contexto de cirurgia electiva)74; após
encerramento do estoma, 9-10% dos doentes desenvolve obstrução e aproximadamente metade necessita de intervenção cirúrgica para a resolução da
obstrução; globalmente 5% dos doentes desenvolvem complicações cirúrgicas, podendo necessitar de um terceira cirurgia para reconstrução da bolsa ou
mesmo a sua excisão75,76.
Os resultados funcionais após a cirurgia são habitualmente bons. A maioria
dos doentes tem cerca de 7 dejecções diárias e pelo menos uma dejecção nocturna. Ainda assim, em 22% dos casos há agravamento da incontinência nocturna e
em 18% dos casos da diurna, 10 anos após a cirurgia77. A fertilidade feminina fica
Paula Lago
significativamente diminuída após esta cirurgia78, sendo isto muito relevante
pois a faixa etária habitualmente acometida pela doença são os adultos jovens.
De salientar que a cirurgia, ao remover o cólon, reduz ou elimina o risco de cancro colo-rectal (CCR) associado à CU extensa e de longa duração79,80. Contudo,
estudos recentes mostram incidências de CCR mais baixas81 que as reportadas
anteriormente, o que pode ter a ver com melhor controlo da doença nestes doentes e com o recurso a programas regulares de vigilância com colonoscopia e
biópsias múltiplas e proctocolectomia profiláctica na presença de displasia.
Na maioria dos cenários clínicos da CU a terapêutica é sequencial: primeiro
induzir e depois manter a remissão, habitualmente seguindo uma pirâmide terapêutica de acordo com a actividade da doença e a resposta aos diferentes fármacos. A interligação médico-cirúrgica é fundamental nomeadamente nos casos
de doença com actividade grave refractária. Antes da escalada terapêutica para
imunossupressores e/ou terapia biológica é necessário equacionar a alternativa
cirúrgica e discutir os riscos/benefícios de cada uma das estratégias com o doente
(Figura 1).
Pirâmide Terapêutica na Colite Ulcerosa Activa
Grave
Moderada
Cirurgia
Ciclosporina
Infliximab
Infliximab
CorticosteróidesIV
Corticosteróides orais
Corticosteróidestópicos
Aminossalicilatos
Ligeira
Azatioprina/
6-mercaptopurina
113
114
Os algoritmos terapêuticos baseiam-se na evidência científica existente,
sendo importante considerar a sua constante actualização. Constituem-se
como guias orientadores devendo as decisões terapêuticas adaptarem-se ao
doente e ao cenário clínico. A optimização de cada nível de tratamento, assim
como o conhecimento profundo das suas contra-indicações e complicações, é
fundamental para a sua eficácia (Figura 2).
Colite ulcerosa activa: moderada a grave
Infliximab
Moderada
Reduçãoapósindução
daremissão
Grave
Resistênciade
resposta/resposta
incompleta
Resposta
completa
Semsucesso
Corticosteróides IV
AZA/6-MP
Ausênciade
resposta/resposta
incompleta
Resposta
Resposta
Manutenção
Infliximab
Considerar
ciclosporina IV
Sem
resposta
Sucesso
Sucesso
Colectomia
Manutenção
aminossalicilatos
Manutenção
AZA/6-MP
Se
m
res
po
sta
Colectomia
Paula Lago
Bibliografia
1. Fredd S. Standards for approval of new drugs for IBD. Inflamm Bowel Dis 1995; 1: 284294
2. Podolsky DK. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2002; 347: 417-429
3. Kombluth A, Sachar DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults. American
College of Gastroenterology. Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol
1997; 92: 204-211
4. Sutherland L, Roth D, Beck P, et al. Oral 5-aminosalicylic acid for inducing remission
in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2
5. Cohen RD, Woseth DM, Thisted RA, et al. A meta-analysis and overview of the lite-
rature on treatment options for left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis.
6. Safdi M, DeMicco M, Sninsky C, et al. A double-bind comparison of oral versus rectal
mesalamine versus combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1997; 92(10): 1867-1871
7. Malchow H, Eve K, Brandes JW, et al. European Cooperative Crohn’s disease Study
(ECCDS): Result of drug treatment. Gastreonterology 1984; 86: 249-66
8. Lennard-Jones JE. Corticosteroids and immunosupressive drugs. In: Agnostides AA,
Hodgson HJF, Kirsner JB, eds. Inflammatory Bowel Disease. London: Chapman and
Hall 1991: 275-86
9. Lofberg R, Danielsson A, Suhr O, et al. Oral budesonide versus prednisolone in pa-
tients with active extensive and left-sided ulcerative colitis. Gastroenterology 1996;
110: 1713-1718
10. Lofberg R, Ostergaard Thomsen O, Langholz E, et al. Budesonide versus prednisolone
retention enemas in active distal ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8:
623-629
11. The Danish Budesonide Study Group. Budesonide enema in distal ulcerative coli-
tis. A randomized dose-response trial with prednisolone enema as positive control.
Scand J Gastroenterol 1991; 26: 1225-1230
12. Faubion WA Jr, Loftus EV Jr, Harmsen WS, et al. The natural history of corticosteroid
therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology 2001; 121: 255-260
13. Kombluth AA, Salomon P, Sachs HS, et al. Meta-analysis of the effectiveness of current drug therapy of ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 1993; 16: 215-218
115
116
14. Babb RR. Corticosteroids in ulcerative colitis. A sceptical view. J Clin Gastroenterol
1988; 10: 365-7
15. Miner PB Jr. Factors influencing the relapse of patients with inflammatory bowel
disease. Am J Gastroenterol 1997; 92: IS-4S
16. Bayless TM, Harris ML. Inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome.
Med Clin North Am 1990; 74: 21-28
17. Kane SV. Systematic review: adherence issues in the treatment of ulcerative colitis.
Aliment Pharmacol Ther 2006; 1-23(5): 577-85
18. Sturgeon JB, Bhatia P, Hermens D, et al. Exacerbation of chronic ulcerative colitis
with mesalamine. Gastroenterology 1995; 108: 1889-1893
19. Smale S, Sighorsson G, Foster R, et al. NSAID and relapse of IBD. Gastroenterology
2002; 122: 4
20. Koutroubakis I, Manousos ON, Meuwissen SG, et al. Environmental risk factors in
inflammatory bowel disease. Hepatogastroenterology 1996; 43: 381-393
21. Cottone M, Pietrosi G, Martorana G, et al. Prevalence of cytomegalovirus infection in
severe refractory ulcerative and Crohn’s colitis. Am J Gastroenterol 2001; 96: 773-775
22. Fraga XF, Vergara M, Medina C, et al. Effects of smoking on the presentation and
clinical course of inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9:
683-687
23. Green JT, Rhodes J, Ragunath K, et al. Clinical status of ulcerative colitis in patients
who smoke. Am J Gastroenterol 1998; 93: 1463-1467
24. Hawthorne AB, Logan RF, Hawkey CJ, et al. Randomised controlled trial of azathioprine withdrawal in ulcerative colitis. BMJ 1992; 305: 20-22
25. Jewell DP, Truelove SC. Azathioprine in ulcerative colitis: final report on controlled
therapeutic trial. Br Med J 1974; 4: 627-630
26. Rosenberg JL, Wall AJ, Levin B, et al. A controlled trial of azathioprine in the management of chronic ulcerative colitis. Gastroenterology 1975; 69: 96-99
27. Kik AP, Lennard-Jones JE. Controlled trial of azathioprine in chronic ulcerative colitis.
Br Med J (Clin Res Ed) 1982; 284: 1291-1292
28. Caprilli R, Carratu R, Babbini M. Double-blind comparison of the effectiveness of
azathioprine and sulfasalazine in idiopathic proctocolitis. Preliminar report. Am J
Dig Dis 1975; 20: 115-120
29. Ardizzone S, Samolvico F, Bollani S, et al. Azathioprine is more effective than oral
5-ASA in the treatment of steroid-dependent ulcerative colitis (abstr). Gastroenterology 2001; 120: A127
Paula Lago
30. Mantzaris GJ, Sfakianakis M, Archavlis E, et al. A prospective randomized observeblind 2-year trial of azathioprine monotherapy versus azathioprine and olsalazine
for the maintenance of remission of steroid-dependent ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1122-1128
31. Sood A, Midha V, Sood N, et al. Role of azathioprine in severe ulcerative colitis: oneyear, placebo-controlled, randomized trial. Indian J Gastroenterol 2000; 19: 14-16
32. Lennard L. The clinical pharmacology of 6-mercaptopurine. Eur J Clin Pharmacol
1992; 43: 329-339
33. Fraser AG, Orchard TR, Jewel DP. The efficacy of azathioprine for the treatment of
inflammatory bowel disease: a 30 year review. Gut 2002; 50: 485-489
34. Adler DJ, Korelitz BI. The therapeutic efficacy of 6-mercaptopurine in refractory ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1990; 85: 717-722
35. Present DH, Meltzer SJ, Krumholz MP, et al. 6-Mercaptopurine in the management
of inflammatory bowel disease: short- and long-term toxicity. Ann Intern Med 1989;
111: 641-649
36. Oren R, Arber N, Odes S, et al. Methotrexate in chronic active ulcerative colitis: a
double-blind, randomized, Israeli multicenter trial. Gastroenterology 1996; 110: 14161421
37. Orth T, Peters M, Schlaak JF, et al. Mycophenolate mofetil versus azathioprine in pa-
tients with chronic active ulcerative colitis: a 12-month pilot study. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1201-1207
38. Gupta S, Keshavarzian A, Hodgson HJ. Cyclosporin in ulcerative colitis. Lancet 1984; 2:
1277-1278
39. Hyams JS, Treem WR. Cyclosporine treatment of fulminant colitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1989; 9: 383-387
40. Lichtiger S, Present DH. Preliminar report: cyclosporin treatment for severe active
ulcerative colitis. Lancet 1990; 336: 16-19
41. Porro GB, Petrillo M, Ardizzone S. Cyclosporin treatment for severe ulcerative colitis.
Lancet 1990; 336: 16-19
42. Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, et al. Cyclosporine in severe ulcerative colitis
refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994; 330: 1841-1845
43. Santos J, Baudet S, Casellas F, et al. Efficacy of intravenous cyclosporine for steroid
refractory attacks of ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 1995; 20: 285-289
44. TreeM WR, Cohen J, Davis PM, et al. Cyclosporine for the treatment of fulminant
ulcerative colitis in children. Immediate response, long-term results, and impact on
surgery. Dis Colon Rectum 1995; 38: 474-479
117
118
45. Cohen RD, Stein R, Hanauer SB. Intravenous cyclosporin in ulcerative colitis: a fiveyear experience. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1587-1592
46. Carbonnel F, Boruchowicz A, Duclos B, et al. Intravenous cyclosporine in attacks of
ulcerative colitis: short-term and long-term responses. Dig Dis Sci 1996; 41: 24712476
47. Cohen RD, Brodsky AL, Hannauer SB. A comparison of the quality of life in patients
with severe ulcerative colitis after total colectomy versus medical treatment with
intravenous cyclosporin. Inflamm Bowel Dis 1999; 5: 1-10
48. Vermeire S, Rutgeerts P. Cyclosporine monotherapy is effective in the treatment of
severe ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 1996; 2: 253-254
49. Van Assche G, D’Haens G, Noman M, et al. Randomized, double-blind comparison of
4 mg/kg versus 2 mg/kg intravenous cyclosporine in severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2003; 125: 1025-1031
50. Travis SP, Farrant JM, Ricketts C, et al. Predicting outcome in severe ulcerative colitis.
Gut 1996; 38: 905-910
51. Stein RCR, Hanauer S. Complications during cyclosporin therapy for inflammatory
bowel disease. Gastroenterology 1997; 112: A1096
52. Hyde GM, Jewell DP, Kettlewell MG, et al. Cyclosporin for severe ulcerative colitis
does not increase the rate of perioperative complications. Dis Colon Rectum 2001;
44: 1436-1440
53. Sandborn W. A critical review of cyclosporine therapy in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 1995; 1: 48-63
54. Mueller EA, Kovarik JM, Van Bree JB, et al. Improved dose linearity of cyclosporine
pharmacokinetics from a microemulsion formulation. Pharm Res 1994; 11: 301-304
55. Actis GC, Aimo G, Priolo G, et al. Efficacy and efficiency of oral microemulsion cyclosporin versus intravenous and soft gelatin capsule cyclosporin in the treatment of
severe steroid-refractory ulcerative colitis: an open-label retrospective trial. Inflamm
Bowel Dis 1998; 4: 276-279
56. Actis GC, Volpes R, Rizzetto M. Oral microemulsion cyclosporin to reduce steroids
rapidly in chronic active ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11: 905908
57. Navazo L, Salata H, Morales S, et al. Oral microemulsion cyclosporine in the treatment of steroid – refractory attacks of ulcerative and indeterminate colitis. Scand J
58. Gelbmann CM. Prediction of treatment refractoriness in ulcerative colitis and
Crohn’s disease – do we have reliable markers? Inflamm Bowel Dis 2000; 6: 123-131
Paula Lago
59. Carbonnel F, Gargouri D, Lemann M, et al. Predictive factors of outcome of intensi-
ve intravenous treatment for attacks of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther
2000; 14: 273-279
60. Kornbluth A, Sachar DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults (update):
American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol 2004; 99: 1371-1385
61. Smith MB, Hanauer SB. Pneumocystis carinii pneumonia during cyclosporine therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 1992; 327: 497-498
62. Flanagan WM, Corthesy B, Bram RJ, et al. Nuclear association of a T-cell transcription
factor blocked by FK-506 and cyclosporine A. Nature 1991; 352: 803-807
63. Plosker GL, Foster RH. Tacrolimus: a further update of its pharmacology and therapeutic use in the management of organ transplantation. Drugs 2000; 59: 323-389
64. Fellermann K, Tanko Z, Herrlinger KR, et al. Response of refractory colitis to intravenous or oral tacrolimus (FK506). Inflamm Bowel Dis 2002; 8: 317-324
65. Hogenauer C, Wenzl HH, Hinterleitner TA, et al. Effect of oral tacrolimus (FK506) on
steroid-refractory moderate/severe ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2003;
18: 415-423
66. Baumgart DC, Pintoffl JP, Sturm A, et al. Tacrolimus is safe and effective in patients
with severe steroid-refractory or steroid-dependent inflammatory bowel disease
– a long-term follow-up. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1048-1056
67. Rutgeerts P, SandbornWJ, Feagan BG, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Eng J Med 2005; 353: 2462-2476
68. Jarnerot G, Hertervig E, Friis-Liby I, et al. Infliximab as rescue therapy in severe to
moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology 2005; 128: 1805-1811
69. Rutgeerts P, Van Assche G, Vermeire S. Review article: infliximab therapy for inflammatory bowel disease – seven years on. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 451-463
70. Langholz E, Munkholm P, Davidsen M, et al. Colorectal cancer risk and mortality in
patients with ulcerative colitis. Gastroenterology 1992; 103: 1444-51
71. Penna C, Dozois R, Tremaine W, et al. Pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis
for ulcerative colitis occurs with increased frequency in patients with associated
primary sclerosing cholangitis. Gut 1996; 38: 234-9
72. Gionchetti P, Rizzelo F, Venturi A, et al. Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic
therapy. A double blind placebo control trial. Gastroenterology 2000; 118: A190
119
120
73. Lohmuller JL, Pemberton JH, Dozois RR, et al. Pouchitis and extraintestinal mani-
festations of inflammatory bowel disease after ileal pouch-anal anastomosis. Ann
Surg 1990; 211: 622-627; discussion: 627-629
74. Heuscheun UA, Hinz U, Allemeyer EN, et al. One or two-stage procedures for restorative proctocolectomy. Ann Surg 2001; 237: 788
75. Pemberton JH. The long term results with ileal anal pouch in advanced therapy of
inflammatory bowel diseases. In: Bayless T. Hanauers DC, eds. Advanced therapy in
inflammatory bowel disease. London: Marcel Decker; 2001: 203
76. Meagher AP, Farouk R, Dozois RR, et al. Ileal pouch-anal anastomosis for chronic
ulcerative colitis. Complications and outcomes in 1310 patients. Br J Surg 1990; 85:
100
77. Bullard KM, Maroff RD, Gemlo BT. Is ileoanal pouch function stable with time? Dis
Colon Rectum 2002; 45: 299
78. Olsen KO, Svend J, Berndtsson I, et al. Ulcerative colitis: female fecundity before diagnosis, during disease, and after surgery compared with a population sample. Gastroenterology 2002; 122: 15
79. Ekbom A, Helmick C, Zack M, et al. Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population based study. N Engl J Med 1990; 323: 1228-1233
80. Gilat T, Fireman Z, Grossman A, et al. Colorectal cancer in patients with ulcerative
colitis. A population study in central Israel. Gastroenterology 1988; 94: 870-977
81. Jess T, Loftus Jr EV, Velayos FS, et al. Risk of intestinal cancer in inflammatory bowel
disease: a population based study from Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 2006; 130: 1039-1046
Terapêutica da doença de
Crohn com actividade ligeira
Paula Ministro
121
terapêutica da doença de crohn com actividade ligeira
Paula Ministro
Introdução
A doença de Crohn (DC) é uma doença crónica, inflamatória, heterogénea
na etiologia, patogénese e espectro clínico. Caracteriza-se por alterações inflamatórias focais, transmurais e ocasionalmente cursa com o aparecimento de
granulomas. As alterações podem ocorrer em qualquer ponto do tubo digestivo. Envolve ainda um amplo espectro de manifestações extra-intestinais.
Apesar do desenvolvimento no conhecimento da doença a sua etiologia
permanece desconhecida, evidenciando-se primordialmente a combinação de
uma predisposição genética com factores ambientais, susceptíveis de gerarem
alterações da permeabilidade da parede intestinal e perda de tolerância aos antigénios com consequente génese e perpetuação de processo inflamatório1.
O papel dos factores genéticos foi primordialmente evidenciado por estudos epidemiológicos que mostravam uma agregação familiar da doença e uma
maior concordância para a doença nos gémeos monozigóticos que nos dizigóticos2.
Posteriormente estudos moleculares vieram confirmar os dados epidemiológicos. A descoberta de diferentes mutações do gene CARD15/NOD2, localizado no cromossoma 16 (IBD-1) e do seu produto proteico intracelular, que
tem um papel relevante na resposta imune inata, apoptose e reconhecimento
bacteriano são dados valiosos em termos de conhecimento da etiologia e patogénese da doença3,4,5.
No entanto as mutações do NOD2/CARD15 surgem em apenas 17 a 27% dos
casos de DC3,6. Outras mutações (IBD 2-7) e seus produtos proteicos estão a ser
alvo de investigação7.
A DC tem uma base genética complexa, não explicável pelo modelo Mendeliano, com envolvimento de vários genes, que interagem entre si e com factores do meio ambiente.
Em relação aos factores ambientais, a sua evidência advém também de
estudos epidemiológicos. A maior prevalência em países desenvolvidos, o gradiente norte/sul e meio urbano/rural e o aumento da incidência no século XX,
são argumentos fortes para a existência de desencadeantes no meio. Foram
apontados vários candidatos: dieta ocidentalizada, tabaco, poluição, contacto
com agentes infecciosos ou com químicos industriais8.
123
124
No epitélio de um intestino normal a presença de microrganismos intraluminais é tolerada sem que haja recrutamento de neutrófilos para a superfície epitelial. A DC caracteriza-se por defeitos da imuno-regulação da mucosa
que parecem estar associados à exposição a microrganismos. Algumas teorias
foram avançadas para explicar a patogénese deste processo: resposta imune
alterada à flora comensal normal, infecção a um patogénico específico, alteração da permeabilidade da barreira mucosa a antigénios luminais1.
Apesar dos avanços, o puzzle não está completo. Quais os desencadeantes
ambientais? Que genes e produtos génicos estão envolvidos? Como interagem? Como explicar a heterogeneidade clínica da doença? As respostas que
temos não nos permitem definir um modelo biológico para a doença.
Estes aspectos são cruciais para a abordagem terapêutica, pois só com um
conhecimento completo da etiologia e patogénese da doença se poderá progredir verdadeiramente no sentido da cura.
A história natural da doença caracteriza-se pela alternância imprevisível
de períodos de remissão com períodos de actividade.
Recentemente foram evidenciadas associações genótipo-fenótipo da doença, o que sugere que a genética poderá determinar não só a susceptibilidade
à doença mas também a localização, comportamento e história natural9.
A maior parte dos doentes com DC apresentam-se, à data do diagnóstico,
com doença activa. No primeiro ano após o diagnóstico 45% dos doentes permaneceram em remissão, 35% apresentaram um ou dois períodos de actividade e 11% permaneceram com doença crónica activa10.
Munkholn e col verificaram, num estudo de base populacional envolvendo
373 doentes, que durante 3 a 7 anos após o diagnóstico, 30% dos doentes apresentaram doença activa, 15% actividade intermédia e 55% estavam em remissão. Após 5 anos, 4% apresentaram doença crónica activa e 22% estavam em
remissão. Foi ainda observado que a probabilidade de recidiva nos primeiros 3
anos se correlacionava com a evolução nos anos seguintes11.
O Grupo Francês de Estudo da Doença Inflamatória (GETAID) fez a análise retrospectiva dos factores preditivos de recorrência em 178 doentes que se
encontravam em remissão e sem qualquer terapêutica, incluídos em estudos
fase III. Foram identificados quatro factores: idade ≤ 25 anos, intervalo de tempo desde os primeiros sintomas superior a 5 anos, intervalo de tempo mais que
6 meses desde a última agudização e envolvimento do cólon12.
Paula Ministro
O tabaco também foi considerado um factor de risco de recidiva, especialmente nas mulheres jovens13.
A actividade da doença é portanto um parâmetro crucial na avaliação dos
doentes com DC. Não havendo parâmetros biológicos que per si a definam,
houve necessidade de conjugar parâmetros clínicos e laboratoriais.
Um dos índices mais difundidos é o Crohn Disease Activity Index (CDAI)
cujos parâmetros avaliados são: nº de dejecções líquidas ou muito moles, existência de dores abdominais, bem-estar físico, presença de manifestações extraintestinais, terapêutica anti-diarreica com loperamida ou opiácio, existência de
massa abdominal, perda ponderal (considerando-se CDAI < 150 remissão, CDAI
≥ 150 doença activa)14. Situações como infecção, proliferação bacteriana, má absorção de sais biliares, perturbações da motilidade, litíase biliar, podem falsamente aumentar a actividade da doença, sendo por isso importante excluí-las.
A subjectividade inerente a alguns destes sintomas pode condicionar uma
sobre-avaliação da actividade da doença e terapêuticas desnecessárias. Houve
necessidade de encontrar parâmetros analíticos que traduzissem objectivamente a actividade inflamatória e se correlacionassem com a clínica.
Vários índices biológicos foram descritos como o Índex de Brignola que engloba a1 glicoproteína >1,3 g/L, a2 globulina>9 g/L, VS-1ª h>40 mm. Verificou-se
existir uma diferença significativa entre os doentes que apresentavam índice
negativo e positivo (apenas um dos parâmetros positivos) quanto à recidiva
aos 18 meses, respectivamente 24 e 87%15,16.
O GETAID, numa análise secundária de um estudo comparativo da messalazina com o placebo na terapêutica de manutenção da DC, verificou que se a
VS 1ª h> 15 e a PCR > 20 mg/L o risco de recidiva aumentava oito vezes nas seis
semanas seguintes. O valor preditivo negativo foi de 97% mas o valor preditivo
positivo foi de apenas 15%17.
A localização anatómica da doença é capital na sintomatologia, evolução clínica e no prognóstico. Vinte e nove por cento dos doentes apresentam doença
localizada ao intestino delgado, 27% ao cólon e 41% ao intestino delgado e cólon.
O intestino delgado apresenta-se envolvido em 70% dos doentes com DC18.
Farmer e col18 verificaram que a doença íleo-cólica estava associada a mais
complicações como fistulização e quadros de obstrução intestinal com necessidade de cirurgia em 73% dos doentes; a doença de localização no cólon apresentava hemorragia, fistulização peri-anal, megacólon tóxico e artrites, havendo
125
126
necessidade de cirurgia em 51%; a localização ileal apresentava como principal
complicação a obstrução e houve necessidade de cirurgia em 51% dos casos.
A localização da doença permanece relativamente estável ao longo do tempo. Verificou-se que de 125 doentes seguidos durante 10 anos, 16% apresentaram alteração da localização inicial de ileal ou cólica para íleo-cólica19.
O comportamento da doença traduz a biologia da doença, relaciona-se com
a ocorrência de alterações patológicas (inflamação, estenose, fístula) e está associado com o desenvolvimento de complicações e a necessidade de cirurgia.
O comportamento da doença (inflamatório, estenosante, fistulizante) varia
na maior parte dos doentes ao longo da vida, tendo sido descrita alteração em
92% dos doentes num período de 20 anos20.
Assim estamos perante uma doença heterogénea: na sua apresentação clínica, localização, comportamento e existência de manifestações extra-intestinais. Desta heterogeneidade e da necessidade de sistematização para comparações entre as diferentes terapêuticas surgiu a necessidade de classificar a
doença, permitindo a identificação de sub-grupos de doentes.
Uma das classificações mais difundidas é a classificação de Viena que integra três parâmetros: A-idade do diagnóstico, L-localização da doença (ileal,
cólica, íleo-cólica, tubo digestivo alto), B-comportamento (inflamatório, penetrante, estenosante) (Tabela 1)21.
Foi entretanto proposta alteração da classificação de Viena, em três pontos,
introdução de uma nova categoria na idade (< 16 anos); a inclusão do tubo
digestivo alto em associação com as outras categorias (L1 a L3); doença perianal22. Esta modificação foi efectuada devido ao desenvolvimento do conhecimento dos fenótipos da doença mas carece de validação.
A doença não é curável médica ou cirurgicamente e os objectivos da terapêutica são a indução e manutenção da remissão, restabelecimento e manutenção
de um bom estado nutricional, restabelecimento e manutenção de qualidade
de vida.
As opções terapêuticas são condicionadas: pelo fenótipo da doença; por
factores individuais como o impacto no crescimento, estado nutricional, resposta e efeitos secundários a terapêuticas anteriores, aspectos emocionais e
sociais, conhecimento da doença; pela eficácia comprovada e perfil de segurança dos fármacos.
Paula Ministro
Tabela 1: Classificação de Viena*.
Parâmetros
Subgrupos
Idade (A)
A1 < 40 anos
A2 > 40 anos
Localização (L)
L1 Iléon terminal
L2 Cólon
L3 Íleo-cólica
L4 Tubo digestivo alto
Comportamento (B)
B1 Não penetrante não estenosante
B2 Estenosante
B3 Penetrante
*Esta classificação permite 24 subgrupos
Em termos de terapêutica vamos abordar a terapêutica da DC com actividade ligeira, considerando-se integrados neste grupo doentes do ambulatório,
que tolerem a alimentação oral e que não apresentem manifestações de toxicidade sistémica, desidratação, massa ou defesa abdominal, oclusão intestinal
ou perda ponderal > 10%23.
Fármacos disponíveis para terapêutica da DC com actividade ligeira
Salicilatos
Os salicilatos englobam a sulfassalazina e os 5-aminossalicilatos.
A sulfassalazina (SFS) é uma molécula com dois componentes, a sulfapiridina e o ácido 5-aminossalicílico (5-ASA), ligados por uma ligação diazo. Trata-se
do primeiro salicilato desenvolvido, com propriedades anti-bacterianas e antiinflamatórias. Inicialmente foi utilizada na artrite reumatóide, mas devido à
observação clínica que doentes com artrite reumatóide e colite ulcerosa melhoravam das queixas intestinais quando sob terapêutica com SFS, o fármaco
começou a ser utilizado na doença inflamatória do intestino24.
Após a toma, a SFS, devido à sua estrutura química (a ligação diazo) e à circulação entero-hepática, em 90% atinge o cólon na sua forma intacta26. No có-
127
128
lon, a SFS é objecto da acção da flora intestinal, particularmente da sua enzima
azo-redutase e é dividida nos seus componentes sulfapiridina e 5-ASA26.
A sulfapiridina é absorvida no cólon e sofre metabolização hepática, incluindo a N-acetilização, é excretada na urina sob a forma de sulfamida livre
ou dos seus derivados acetilados, glucuronizados ou hidroxilados26,27. O metabolismo hepático da SFS, particularmente a N-acetilação, é geneticamente
determinado (acetiladores lentos e rápidos) e responsável pela concentração
sérica da sulfapiridina livre e acetilada. Os acetiladores lentos apresentam
uma concentração sérica maior de sulfapiridina livre, o que é determinante
nos efeitos secundários associados com a droga28.
O mecanismo de acção da SFS permanece com alguns pontos não esclarecidos porque se a certa altura se pensou que a sua acção era da responsabilidade
exclusiva do 5-ASA29 e que a sulfapiridina apenas actuava como transportador,
actualmente algumas dúvidas se levantam, essencialmente devido ao facto
de estudos comparativos com o 5-ASA terem evidenciado uma maior eficácia
da SFS30. No entanto permanece o conceito que a metade activa da molécula é
o 5-ASA e que o efeito é tópico. A acção da SFS e consequentemente do 5-ASA
faz-se sentir a diferentes níveis: mediadores lipídicos da inflamação, radicais
livres de oxigénio, células mediadoras do processo inflamatório e citoquinas31.
Os estudos demonstraram que a SFS, na dose de 3 a 6 gr/dia, era eficaz na indução da remissão da DC do cólon, mas não na doença do intestino delgado32,33.
Os efeitos secundários são uma limitação ao uso da SFS e surgem em 10 a
45% dos doentes34. Estão, como salientámos acima, em grande parte relacionados com o fenótipo do doente em relação à acetilação hepática da sulfapiridina. Assim, podem ocorrer efeitos gerais, dose dependente e que poderão
ser reduzidos ou evitados com o aumento gradual da dose: febre, mal-estar
geral, naúseas, vómitos, mal-estar epigástrico, cefaleias, diarreia. A diminuição da absorção do ácido fólico pode determinar o aparecimento de anemia
macrocítica, pelo que se preconiza o uso simultâneo de ácido fólico. Efeitos na
espermogénese com infertilidade e oligoespermia. Outros efeitos, idiossincrásicos, foram descritos como as artralgias, hemólise, aplasia celular, epidermólise tóxica, síndroma de Stevens-Johnson, pancreatite, pneumonia eosinofílica,
alveolite fibrosante e lúpus (Tabela 2)26.
Após ter sido demonstrado que a metade activa da SFS era o 5-ASA29 e que
a sulfapiridina era a responsável por grande parte dos efeitos secundários, a
investigação progrediu no sentido de encontrar formulações de 5-ASA que atin-
Paula Ministro
Tabela 2: Efeitos secundários da sulfassalazina
Tipo de efeito secundário
Medidas
Gerais
Dose dependente
Febre
Mal-estar
Náseas e vómitos
Cefaleias
Epigastralgias
Diarreia Hematopoiéticos
Anemia megaloblástica Aparelho reprodutivo Infertilidade
Oligoespermia
Reacções alérgicas
Artralgias
Idiossincrásicos
Hemólise
Agranulocitose
Trombocitopenia
Aplasia da série vermelha
Epidermólise tóxica
Síndroma de Stevens-Johnson
Pancreatite
Pneumonia eosinofílica
Alveolite fibrosante
Lúpus
Aumento gradual da dose
Uso simultâneo de ácido fólico
Suspender a toma
gissem as diferentes localizações da doença ao longo do tubo digestivo, dado
que a messalazina é rapidamente absorvida no intestino delgado proximal.
Actualmente existem diversas formulações, nem todas comercializadas
em Portugal. Podem ser divididas em três tipos: formulações com microgrânulos, preparações pH dependentes revestidas por uma resina acrílica e pródrogas com uma ligação azo sujeitas à acção das bactérias produtoras de azoredutase (Tabela 3).
129
130
Tabela 3: Diferentes formulações de 5-ASA
Mecanismo
Nome genérico/via Formulação
Nome
Solubilidade
de libertação
de administração
comercial
Local de
libertação
Revestimento Messalazina
Revestida com
Asacol®
pH>7
Iléon terminal
pH dependente Oral uma camada e cólon
de resina acrílica
- S Eugragit Revestida com uma camada de Salofalk®
resina acrílica
- L Eugragit Claversal®
Pentasa®
pH>6
Jejuno, iléon
e cólon
Libertação
Duodeno,
Microgrânulos Microgrânulos
revestidos com prolongada
jejuno,
etilcelulose em através da
iléon e
cápsula membrana
cólon
semi permeável Pró-droga Olsalazina
Duas moléculas
Dipentum® pH independente Cólon
com ligação Oral
de messalamina Sujeita a azo-
azo com ligação azo
redutase
Balsalazina
Messalazina
Colazide®
pH independente Cólon
Oral
ligada a um inerte Sujeita a azo-
(transportador)
redutase
em cápsulas
Messalazina
Messalazina em
Salofalk®
Recto e
Rectal matrix de cera
Pentasa®
sigmóide
Supositórios Asacol®
enemas,
espumas
Após ter atingido o cólon, 20% da messalazina é absorvida, sofre metabolização hepática e é excretada na urina, a restante é excretada nas fezes26.
O mecanismo de acção foi descrito acima pois é partilhado com a SFS.
Paula Ministro
As diferentes formulações de messalazina, na dose de 3 a 4,5 g/dia são utilizadas na DC íleo-cólica para indução da remissão e terapêutica de manutenção,
embora os estudos levantem dúvidas em relação à sua eficácia, como adiante falaremos35. A messalazina é um fármaco bem tolerado e seguro. Foram descritos
efeitos secundários em 15% dos doentes, os quais são comuns a todas as formulações. A intolerância ao fármaco ocorre em 3% dos doentes e pode-se manifestar
por um quadro semelhante a um agravamento da doença com dores abdominais,
náuseas, febre, cefaleias e rash cutâneo36. Nestes casos a suspensão melhora a sintomatologia e a re-introdução é diagnóstica com o ressurgimento dos sintomas.
Foi descrita queda do cabelo em 5% dos doentes30.
Alterações da função renal com síndroma nefrótico e nefrite intersticial são
raras e idiossincrásicas. Este efeito secundário parece estar associado com a gravidade da doença subjacente e ser independente da formulação usada37. Pleurite,
pericardite, miocardite são muito raras e são também idiossincrásicas (Tabela 4).
Tabela 4: Efeitos secundários da messalazina
Tipo de efeito secundário Descrição
Medidas
Gerais Dores abdominais
Naúseas
Vómitos
Dispepsia
Diarreia
Cefaleias
Rash cutâneo
Perda de cabelo
Idiossincrásicos
Síndroma nefrótico
Controlar a função renal
(raros)
Nefrite intersticial
Cuidado especial em doentes renais
Pleurite Suspender o fármaco nas
Pericardite
situações descritas
Miocardite
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132
Corticosteróide tópico – budesonido
Os corticóides foram, ao longo de décadas, a principal forma terapêutica
utilizada na DC activa para indução da remissão.
Dado os efeitos adversos associados à sua acção sistémica foram desenvolvidos corticóides tópicos que atingem altas concentrações luminais devida
à sua baixa absorção e/ou elevado efeito de primeira passagem pelo fígado,
como é o caso do budesonido.
O budesonido, um glucocorticóide sintético com acção tópica, está disponível em duas fórmulas orais: cápsulas com libertação pH dependente (Budosan®); cápsulas de libertação ileal (Enterocort®).
Após administração oral, os corticóides sistémicos apresentam elevada biodisponibilidade, o budesonido apresenta apenas 10%38.
Os corticóides actuam na resposta inflamatória, independentemente do
mecanismo desencadeante, o que explica a sua eficácia num amplo espectro
de doenças inflamatórias em que comummente se utilizam.
A resposta à corticoterapia depende de propriedades dos receptores citoplasmáticos através dos quais os corticóides exercem a sua acção, da concentração desses receptores nas células (2000 a 30000 por célula) e especialmente da afinidade relativa de cada fármaco para o receptor39.
A acção dos corticóides faz-se sentir em múltiplas células, sendo mais acentuada naquelas em que o número de receptores é maior, destacando-se os
efeitos nos leucócitos e células endoteliais.
Os corticóides difundem-se passivamente através das membranas celulares, ligam-se a receptores citoplasmáticos e o complexo receptor-corticóide
sofre uma alteração configuracional. Dois complexos formam um dímero que
pode atravessar a membrana nuclear. O complexo activo interage com elementos respondedores aos corticóides (sequências de nucleótidos) no núcleo
ou liga-se a factores transcricionais como a proteína activadora 1 e o factor
nuclear Kappa B (NFkB)40,41.
A ligação do complexo aos elementos respondedores no núcleo das células
constitui a acção genómica dos corticóides e resulta numa alteração das regiões
promotoras/ampliadoras dos genes. É promovida a síntese da proteína lipocortina
que induz a produção de fosfolipase A2, reduz a produção de ácido araquidónico e
inibe a síntese de leucotrienos, prostaglandinas e do factor activador plaquetar40.
As propriedades anti-inflamatórias dos corticóides resultam de uma infra-
Paula Ministro
regulação, ou seja, redução da expressão e da semi-vida de RNAs mensageiros
específicos com redução da produção ou supressão dos mediadores celulares
da inflamação (citoquinas)40.
Dos efeitos não genómicos dos corticóides, um dos mais relevantes é a inibição da actividade do NFkB, mediada pelo inibidor de proteína kapa B (IkBa)
que forma complexos com as moléculas NFkB, retendo-os no citoplasma da
célula. Suprime-se assim a actividade dos genes imunorreguladores de resposta ao estímulo inflamatório42.
Outros efeitos não genómicos foram descritos, como os associados a receptores de membrana ou efeitos não específicos e não associados a receptores. Os
efeitos não genómicos resultariam na modulação da fosforilação, redução da
entrada de cálcio na célula, diminuição da secreção de ACTH e interacção directa
com a lipocortina envolvida na produção de leucotrienos e prostaglandinas43-45.
O budesonido na dose de 9 mg/dia foi utilizado com sucesso na indução da
remissão DC. Não mostrou ser eficaz na terapêutica de manutenção.
Os efeitos secundários do budesonido na terapêutica a curto prazo são
significativamente menores que os dos corticóides sistémicos. Na utilização
prolongada não está esclarecido o efeito no eixo hipotálamo-hipófiso-cortico
supra-renal, bem como na densidade mineral óssea.
Antibióticos – metronidazole e ciprofloxacina
Os antibióticos alteram o conteúdo intra-luminal intestinal através da sua
acção anti-bacteriana.
Dois antibióticos foram estudados na âmbito da terapêutica de indução da
remissão e na manutenção da DC: o metronidazole e a ciprofloxacina.
O metronidazole é um imidazole sintético com acção nos microrganismos
anaeróbios especialmente nos Gram negativos e protozoários. É-lhe atribuída
uma acção imunomoduladora que não está bem esclarecida46. Actua a nível
da síntese de ácidos nucleicos das células bacterianas.
Dentro dos efeitos secundários encontram-se sabor metálico, náuseas, vómitos e com o uso a longo prazo polineuropatia periférica que obriga a suspensão imediata da terapêutica. Mais raramente também são referidos pancreatite aguda, dermatite alérgica, alterações neurológicas como discinésia,
convulsões, encefalopatia, entre outros efeitos secundários47.
133
134
A ciprofloxacina é uma quinolona com um espectro de acção que inclui microrganismos Gram negativos. Também lhe foi atribuída uma função imunomoduladora48. Actua na síntese de DNA bacteriano.
Os efeitos secundários mais frequentes são dores abdominais, náuseas, vómitos e toxicidade neurológica. Menos frequentemente pode surgir dor torácica, hipertensão arterial, edemas periféricos e fototoxicidade. Raramente reacções alérgicas, tendinites, rotura do tendão de Aquiles, epilepsia e hepatite.
Os antibióticos são usados sobretudo nas complicações infecciosas da DC,
no sobrecrescimento bacteriano e na doença peri-anal. A sua utilização na terapêutica da DC fora destas indicações é discutível.
Terapêutica da DC de actividade ligeira
A maioria dos doentes com DC apresenta uma doença de actividade ligeira
segundo estudos de base populacional. A abordagem terapêutica destes doentes é sequencial e visa a indução e a manutenção da remissão.
A DC é uma doença para a vida e os fármacos ideais nesta situação deveriam possuir como características básicas: eficácia, segurança, comodidade de
administração (oral) e baixo custo económico.
A terapêutica da DC tem tido importantes avanços, não só com a clarificação do papel dos agentes já utilizados, como com a utilização de novos fármacos (biológicos). Estes últimos, usados na DC de actividade moderada a grave e
numa estratégia que na maioria dos centros é em crescendo, poderão ter impacto na história natural da doença. Esta questão é capital e poderá reflectir-se
futuramente até na abordagem da doença de actividade ligeira. Faltam-nos,
no entanto, estudos prospectivos, independentes, com um tempo de follow-up
suficientemente longo, que reflictam o efeito das novas terapêuticas sobre a
evolução da doença.
Os salicilatos (SFS e 5-ASA), budesonido e antibióticos são os fármacos mais
estudados e utilizados como terapêutica de primeira linha na DC de actividade
ligeira.
Paula Ministro
Indução da remissão
A sulfassalazina revelou-se eficaz na DC do cólon32,49,50.
Summers e col32 num estudo controlado comparativo da SFS (6 g/dia), prednisolona e azatioprina, em 569 doentes, dos quais 295 com doença activa, verificaram que na doença cólica (n=9) ou íleo-cólica (n=43) a resposta à SFS foi melhor
que ao placebo, o mesmo não se verificando em relação à doença ileal.
Malchow e col33 num outro estudo controlado comparativo entre a 6-metilprednisolona (6MP) e a SFS (3 gr/dia), isoladamente e associadas, em 215 doentes com doença activa mostraram que a 6MP foi a terapêutica mais eficaz para
indução da remissão. Na análise de subgrupos verificaram ainda que a 6MP foi
significativamente superior à SFS em doentes tratados previamente com corticóides e quando a localização da doença era ileal ou íleo-cólica. A combinação
de corticóides com SFS foi mais eficaz em doentes naives e na doença cólica. A
SFS foi a terapêutica menos eficaz em todos os grupos (Tabela 5).
Tabela 5: Estudos controlados, randomizados, duplamente cegos com a sulfassalazina
Estudo/Data
Fármacos
Nº de doentes
Duração
Resposta
(semanas) % (CDAI<150)
Summers et al, 197932
SFS 1g/15 Kg
74
17
43
Predn 0,25-0,75 mg/Kg
85
60
AZT 2,5 mg/kg
59
40
Placebo
77
30
Malchow et al, 198433
SFS 3 g
54
16 50
6 MP 48 mg/dia 47
83
Redução 8 mg/semana
6 MP e SFS
56
76
Placebo
58
34
SFS – sulfassalazina; Predn – prednisolona; AZT – azatioprina; 6MP – 6-metilprednisolona
A utilização da SFS é limitada pela elevada incidência de efeitos secundários (em 45% dos casos) com necessidade de suspender a terapêutica em um
terço dos doentes51.
135
136
Destes estudos poderemos inferir que a SFS poderá ser utilizada na DC com
actividade ligeira, limitada ao cólon, mas assumindo que aproximadamente
um terço dos doentes tem que suspender a terapêutica devido aos efeitos secundários a ela associados.
Os 5-aminossalicilatos são usados na DC desde a década de 80, são fármacos seguros e cómodos mas a sua eficácia tem vindo a ser questionada.
Nos estudos iniciais, Rasmussen e col52 e Mahida e col53, mostraram ausência
de benefício terapêutico da messalazina na dose de 1,5 g/dia na doença activa.
Tremaine e col54 compararam a messalazina (Asacol®), na dose de 3,2 g/dia,
com placebo, em 38 doentes, tendo-se evidenciado uma diferença significativa
no grupo tratado. No entanto, neste estudo a resposta terapêutica foi definida
CDAI< 150 ou uma redução de ≥ 70 pontos sobre o valor inicial, ou seja, não
houve remissão em todos os doentes considerados respondedores.
Perante os indícios de que a resposta seria dose dependente, Singleton e
55
col compararam três dosagens de messalazina (Pentasa®) – 1, 2 e 4 g/dia) com
placebo. Verificaram que na dose de 1 e 2 g/dia não havia benefício terapêutico.
Com a dose de 4 g/dia ocorria uma diferença estatisticamente significativa,
favorável ao grupo tratado com messalazina (Tabela 6).
Tabela 6: Estudos controlados, randomizados, duplamente cegos com a messalazina
Estudo/Data
Fármacos
Nº de doentes
Duração
Resposta
(semanas)
%
Rasmussen et al, 198752
5-ASA Pentasa® 1,5 g/dia 30
16 40*
Placebo
37
30*
Mahida et al , 199053
5-ASA Pentasa® 1,5 g/dia
20
6
40*
Placebo
20
35*
Tremaine et al, 199454
5-ASA Asacol® 3,2 g/dia
20
16
45**
Placebo
18
22**
Singleton et al, 199355
5-ASA Pentasa® 1 g/dia 80
16 -
5-ASA Pentasa® 2 g/dia 75
24***
5-ASA Pentasa® 4 g/dia
75
43***
Placebo
80
18***
*Melhoria; **Remissão parcial ou completa; ***Remissão completa (CDAI<150)
Paula Ministro
Ainda Singleton e col56, num segundo estudo em 232 doentes, compararam
a messalasina (Pentasa®) 2 e 4 g/dia com placebo, tendo verificado que a resposta à droga activa foi similar à do primeiro estudo55 mas a resposta do grupo placebo foi maior, o que teve como consequência a ausência de diferença
significativa entre os grupos. No entanto houve uma redução do CDAI médio
entre os grupos (Tabela 7).
Tabela 7: Estudo controlado, randomizado, duplamente cegos com a messalazina em doses de 2 e
4 g/dia
Estudo/Data
Fármacos
Nº de doentes
Duração
Resposta
redução médica
do CDAI
Singleton et al, 199456
5ASA Pentasa® 2 g/dia
82
16 semanas
-
5 ASA Pentasa® 4 g/dia 75
41 pontos
Placebo 75
35 pontos
Hannauer e col35 publicaram uma meta-análise que englobou três estudos
randomizados controlados duplamente cegos, multicêntricos, com a messalazina em microgrânulos – Pentasa®, 4 g/dia – englobando um universo de
615 doentes, 304 no grupo tratado e os restantes no grupo controlo, com DC
com actividade ligeira a moderada, de localização ileal ou íleo-cólica. Os doentes tratados apresentavam uma redução no CDAI superior ao placebo (em 18
pontos), mas o significado clínico da diferença não foi claro. Não conseguiram
identificar subgrupos de doentes nos quais a terapêutica com 5-ASA fosse eficaz (Tabela 8).
Tabela 8: Meta-análise de três estudos controlados, randomizados e duplamente cegos com a
messalazina
Estudo/Data
Fármacos
Nº de doentes
Duração
Resposta
redução médica
do CDAI*
Hanauer et al, 200435
5-ASA Pentasa® 4 g/dia
304
16 semanas
63 pontos
Placebo
311
45 pontos
* Análise por protocolo
137
138
Em relação à segurança, na maioria dos estudos a messalazina apresenta
efeitos secundários idênticos ao grupo placebo35,52-56.
A utilização da messalazina na DC activa e atendendo aos dados de que
dispomos é questionável, dada a ausência de eficácia comprovada.
Os corticóides sistémicos (prednisona e 6-metilprednisolona) e o budesonido foram objecto de vários estudos comparativos com os salicilatos (Tabela 5 e
Tabela 9)32-33, 57-60.
Tabela 9: Estudos comparativos, corticóides vs messalazina
Estudo/Data
Fármacos
Nº de doentes
Duração
Resposta*
(semanas)
%
Thomsen et al, 199857
5-ASA 4 g/dia 89
16 semanas
45%
Budesonido 9 mg/dia
93
69%
Martin et al, 199058
5-ASA 3 g/dia
19
12 semanas
47%
Prednisona 40 mg 26
46%
Gros et al, 199559
5-ASA 4,5-3,2 g/dia
17
8 semanas
40%
6 MP 48 mg
17
56%
Prantera et al, 199360
5-ASA caps 4 g/dia 35
12 semanas
60%
5-ASA microgrânulos 4 g/dia 28
79%
6 MP 40 mg/dia
61%
31
6MP – 6-metilprednisolona; *Resposta – CDAI<150
A prednisona e a 6-metilprednisolona (6-MP) mostraram-se eficazes na doença activa quando comparados com o placebo e sulfassalazina32,33. Quando os
corticóides foram comparados com a messalazina, sem grupo de controlo, nem
sempre a diferença apresentou significado estatístico57-60. Verificou-se que a
toxicidade associada aos corticóides sistémicos foi significativamente maior
(Tabela 5).
O budesonido foi introduzido com a intenção de aliar a eficácia dos corticóides à redução dos efeitos secundários.
Greenberg e col61 mostraram que o budesonido, nas doses de 9 e 15 mg/dia,
foi significativamente superior ao placebo, mas a comparação de 9 vs 15 mg
não revelou qualquer vantagem na utilização de 15 mg.
Paula Ministro
Tremaine e col62 verificaram que o budesonido foi superior ao placebo na
terapêutica da DC activa de localização ileal ou íleo-cólica (cólon ascendente)
com redução CDAI médio. Na obtenção da remissão (CDAI<150) os resultados
não adquiriram significado estatístico. Não foram observadas diferenças entre
os grupos em relação aos efeitos secundários (Tabela 10).
Tabela 10: Estudos comparativos, controlados duplamente cegos com budesonido
Estudo/Data
Fármacos
Nº de doentes
Duração
Resposta*
(semanas)
%
Greenberg et al, 199461
Budesonido 3 mg/dia
67
8
33
Budesonido 9 mg/dia
61
51
Budesonido 15 mg/dia
64
43
Placebo
66
20
Tremaine et al, 200262
Budesonido 9 mg/dia
80
8
48
Budesonido 4,5 mg/2x dia
79
53
Placebo
41
33
*Resposta: CDAI<150
Em ambos os estudos os efeitos secundários foram sobreponíveis entre os
diferentes grupos terapêuticos61,62.
A eficácia do budesonido foi comparável à dos corticóides sistémicos (prednisona e prednisolona) (Tabela 11)63-66.
Otley e col67, em 2005, numa meta-análise de 8 estudos controlados, randomizados, duplamente cegos verificaram que o budesonido foi superior ao
placebo, na indução da remissão em doentes com DC activa de localização ileal e íleo-cólica (cólon ascendente), bem como foi superior à messalazina. Em
comparação com os corticóides sistémicos, o budesonido foi menos eficaz mas
teve significativamente menos efeitos secundários.
Os dados disponíveis permitem afirmar que o budesonido, na dose de 9 mg/
dia, é eficaz na DC activa ligeira, localizada ao iléon e/ou cólon ascendente.
Alguns estudos testaram a eficácia do metronidazole e da ciprofloxacina
da DC activa.
139
140
Tabela 11: Estudos comparativos, duplamente cegos, com budesonido vs corticóides sistémicos
Estudo/Data
Fármacos
Nº de doentes
Duração
Resposta*
(semanas)
%
Rutgeerts et al, 199463
Budesonido 9 mg/dia
88
10
53
88
63
Campieri et al, 199764
Budesonido 9 mg/dia
58
8
60
Budesonido 4,5 mg/2x dia
61
42
58
60
Gross et al, 199665
Budesonido 9 mg/dia
34
8
56
6MP 48 mg/dia
33
73
Bar-Meier et al, 199866
Budesonido 9 mg/dia
100
8
51
Prednisona 40 mg/dia
101
53
*Resposta: CDAI<150
Sutherland e col avaliaram a resposta ao metronidazole nas doses 10 e 20
mg/Kg, versus placebo em 105 doentes. Verificaram uma redução significativa
do CDAI médio dos grupos tratados, não havendo diferença estatisticamente
significativa entre as doses. No entanto, a redução do CDAI foi maior no grupo
tratado com 20 mg/Kg. A análise de subgrupos mostrou que o metronidazole
foi mais eficaz quando a doença atingia o cólon isoladamente ou em associação com doença ileal. Dezoito por cento dos doentes recrutados apresentaram
efeitos secundários que motivaram o abandono do estudo47.
Outros estudos não mostraram diferenças entre o grupo tratado e o placebo68,69. Um dos estudos mostrou benefício nos doentes com doença activa do
cólon70.
A ciprofloxacina também foi objecto de vários estudos.
Um dos estudos preliminares com a ciprofloxacina da DC activa mostrou
que a resposta ocorreu em 76% dos doentes vs 25% no grupo placebo, mas
dada a diferença de grandeza dos grupos não se podem retirar conclusões71.
A ciprofloxacina não ofereceu benefício terapêutico quando usada isoladamente ou em associação com o metronidazole e em comparação com os corticóides sistémicos, o budesonido ou a messalazina na DC activa (Tabela 12)72-74.
Paula Ministro
Tabela 12: Estudos controlados, duplamente cegos, com ciprofloxacina isoladamente ou em
associação
Estudo/Data
Fármacos
Nº de doentes
Duração
Resposta*
(semanas)
%
Arnold, 200271
Ciprofloxacina 1 g/dia
28
24
76
Placebo
88
25
Steinhart et al, 200272
Ciprofloxacina 1 g/dia e 64
8
33
Metronidazole 1 g/dia Placebo
Budesonido 9 mg/dia
66
38
Colombel et al, 199973
Ciprofloxacina 1g/dia
18
6
56
5-ASA 4 g/dia
22
55
Prantera et al, 199674 Ciprofloxacina 500 g/2x dia
22
12
46
Metronidazole 250 mg/4x dia
6MP 0,7-1 mg/kg/dia
19
63
*Resposta: CDAI<150
Não há evidência que nos permita a utilização dos antibióticos (metronidazole e ciprofloxacina) na terapêutica de primeira linha da DC com actividade
ligeira. No entanto, o metronidazole poderá ter um papel na doença localizada
no cólon.
O principal papel dos antibióticos na DC reside na terapêutica das complicações sépticas, no sobrecrescimento bacteriano e na doença peri-anal.
Em doentes com doença activa ligeira poderá ser uma opção não tratar.
Em 2004, Su e col75 publicaram uma meta-análise de 21 estudos randomizados, controlados, duplamente cegos que mostraram que em 18% dos doentes
a remissão foi induzida com placebo. Os factores determinantes da remissão
eram a duração do estudo, número de visitas durante o estudo e a gravidade
da doença. Como seria de esperar os doentes com doença com actividade ligeira foram os que mais beneficiaram do placebo.
141
142
A evidência aponta-nos para uma ineficácia de um dos fármacos mais utilizados na terapêutica da DC: a messalazina76,77. Nos Estados Unidos 30% dos
doentes são tratados com messalazina. Em Espanha 3/4 dos doentes tomam
messalazina, 40% destes em monoterapia78. Esta aceitação por prescritores e
doentes da messalazina está associada ao seu perfil de segurança.
Será então errado iniciar o tratamento da DC com actividade ligeira com
messalazina?
Em termos de suporte científico para a sua utilização os argumentos escasseiam e em termos económicos a utilização de um fármaco que não mostrou
benefício significativo em relação ao placebo também é problemática. No entanto, em todos os estudos efectuados a percentagem de respondedores no
grupo tratado com messalazina foi sistematicamente maior do que no placebo
e quando o CDAI médio foi calculado, a redução também foi superior no grupo
tratado. Isto leva-nos a pensar que poderá haver um benefício marginal que,
numa doença com actividade ligeira, poderá fazer a diferença. Não choca, por
isso, que a primeira abordagem terapêutica de alguns doentes seja a messalazina. É no entanto necessário estar consciente das limitações da prescrição.
A terapêutica da DC com actividade ligeira localizada no iléon e/ou cólon
ascendente poderá ser efectuada com budesonido 9 mg/dia durante 6 a 8 semanas. Na avaliação sequencial se o doente estiver em remissão, inicia-se a
fase de manutenção. Se não responder, deverá ser considerada uma abordagem idêntica à da doença com actividade moderada e considerar as alternativas: corticoterapia sistémica, imunossupressão e terapêutica biológica.
Em caso de localização cólica a sulfassalazina na dose de 4 g/dia mostrouse eficaz, mas o perfil de segurança da droga levanta sérios problemas à sua
utilização.
O metronidazole poderá ser considerado em alguns casos, não como terapêutica de primeira linha mas como forma de evitar a corticoterapia, dado o
seu benefício marginal. Atendendo à história natural da doença associada à
localização cólica, se não ocorrer resposta é de considerar a passagem célere ao
patamar seguinte, em termos de agressividade terapêutica (Figura 1).
Paula Ministro
Doença de Crohn
com
actividade ligeira
Localização:
Localização:
Iléon
Cólonrestante
Iléone/ouCólon
ascendente
Budesonido
Sulfassalazina?
9 mg/dia
6 a 8 semanas
Remissão
Nãoresponde:
4 g/dia
16 semanas*
Nãoresponde:
Tratarcomodoença Tratarcomodoença
comactividade
comactividade
moderada
moderada
Remissão
*Se se aceitar que um terço dos doentes vai apresentar toxicidade
Figura 1: Terapêutica da DC com actividade ligeira.
Terapêutica de manutenção
A terapêutica de manutenção da DC visa manter o doente assintomático,
com uma vida produtiva do ponto de vista social e profissional, sem consequências de episódios recorrentes de actividade da doença ou efeitos secundários da medicação.
A messalazina, pelo seu perfil de segurança, seria entre os fármacos disponíveis, o ideal para a terapêutica de manutenção, mas a sua eficácia é duvidosa.
Múltiplos estudos controlados, duplamente cegos e randomizados foram
efectuados para avaliar a eficácia dos aminossalicilatos na DC. Difíceis de comparar, dada a heterogeneidade dos doentes (localização da doença, gravidade,
terapêutica de indução com ou sem corticóides) e as diferentes formulações e
143
144
dosagens da messalazina. A maioria desses estudos não apresenta benefício
significativo do grupo tratado em relação ao controlo (Tabela 13)16,79-89.
Tabela 13: Estudos controlados, duplamente cegos, com 5-ASA na terapêutica de manutenção
Estudo/Data
Fármacos/dose
Nº de doentes
Duração
Recidiva
(meses)
(%)
248
12
8,3
31
202
12-18
29
29
38
36
80
94
44
4
52
59
125
12
34 *
55
161
24
47
42
59
12
27 *
55
286
12
27
31
129
12
62
64
117
12
58
52
293
11,5
25
36
328
12
48
45
IMGS, 199079
Messalazina 1,5 g/dia
Placebo
Bondensen et al, 199180 Messalazina 3,0 g/dia
Placebo
Bresci, et al, 199181
Placebo
Brignola et al, 199216
Placebo
Prantera et al, 199282
Placebo
Gendre et al, 199383
Placebo
Arber et al, 199584
Placebo
Thomson et al, 199585
Placebo
Modigliani et al, 199686
Messalazina 4 g/dia
Placebo
De Francis et al, 199787
Messalazina 3 g/dia Placebo
Sutherland et al, 199788 Messalazina 3 g/dia
Placebo
Mahmud et al, 200189
Messalazina 2 g/dia
Placebo
*p<0,05
Paula Ministro
Dados os resultados, foram efectuadas quatro meta-análises para clarificar
o papel da messalazina na terapêutica de manutenção da DC.
Messori e col90 verificaram, da análise de 8 estudos que envolveram 941
doentes, que a messalazina foi eficaz na prevenção da recidiva e que apesar
da heterogeneidade dos doentes, todos os estudos apresentaram resultados
favoráveis do grupo tratado em relação ao placebo.
Steinhart e col91 publicaram uma meta-análise de 10 estudos (1022 doentes) em que compararam a SFS e a messalazina com o placebo em que os resultados foram favoráveis à messalazina.
Cammà e col92 avaliaram os dados de 15 estudos, num total de 2097 doentes. Destes, 1371 apresentavam remissão induzida medicamente. Neste grupo
verificou-se um benefício terapêutico de 4,7%. Por outras palavras foi necessário tratar 21 doentes com messalazina para evitar uma recidiva.
Akoben e col93 realizaram a avaliação de 7 estudos, num total de 941 doentes, em remissão após indução médica e verificaram ausência de diferença
significativa entre o grupo controlo e o grupo tratado no que concerne à taxa
de recidivas (Tabela 14).
Quatro estudos controlados e randomizados avaliaram o budesonido na terapêutica de manutenção da DC íleo-cólica, nas doses de 6 mg e 3 mg. Não se
verificou diferença estatisticamente significativa entre os grupos analisados,
nos diferentes estudos (Tabela 15)94-97.
Tabela 14: Meta-análises de estudos, controlados, duplamente cegos, com 5-ASA na terapêutica de
manutenção
Estudo/data
Nº de
Nº de
estudos
doentes
(meses)
Messori et al 199490
8
941
12
0,47
0,33-0,67
<0,05
Steinhart et al, 199491
10
1022
12
0,77
0,64-0,92
-
Cammà et al, 1997*92
10
1371
4-48
-
-
NS
Akoben et al, 200593
7
897
12-24
1,0
0,80-1,24
NS
Duração
Resultados
Odds ratio IC 95% Valor de p
*A meta-análise de Cammà engloba 15 estudos no total mas apenas 10 em doentes com indução médica
145
146
Tabela 15: Estudos controlados, duplamente cegos, com budesonido na terapêutica de manutenção
Estudo/Data
Fármacos/dose
Nº de doentes
Duração
Recidiva
(meses)
(%)
Lofberg et al, 199694
BDN 6 mg/dia
90
12
74
BDN 3 mg/dia
59
Placebo
63
Greenberg et al, 199695 BDN 6 mg/dia
105
12
61
BDN 3 mg/dia
70
Placebo
67
Fergusson et al, 199896
BDN 6 mg/dia
75
12
46
BDN 3 mg/dia
48
Placebo
60
179
12
67
65
Gross et al, 199897
BDN 3 mg/dia
Placebo
Nenhum dos estudos apresentou diferença significativa entre os grupos
Duas meta-análises efectuadas com 449 e 270 doentes não mostraram eficácia do budesonido, na dose de 3 ou 6 mg, em relação ao placebo (Tabela 16) 98,99.
Tabela 16:Meta-análises de estudos, controlados, duplamente cegos, com budesonido na
terapêutica de manutenção
Estudo/data
Nº de
Nº de Duração
estudos doentes (meses)
Fármaco/
Dose
Resultados
Odds ratio IC 95% Valor de p
Papi et al, 200098
4
449
12
BDN/3 mg BDN/6 mg
Placebo Simms et al, 200199
3
270
BDN 6 mg vs 3 mg 0,89
BDN 3 mg vs Plac
0,80-1,24
NS
0,96
12 BDN 6 mg vs Plac 0,89
BDN- Budesonido; Plac- Placebo; NS – Não significativo
1,0
0,64-1,93
NS
0,71-1,13
NS
0,70-1,11
NS
Paula Ministro
Sandborn e col100 avaliaram a eficácia do budesonido num estudo randomizado, controlado e duplamente cego, planeado para quatro centros e envolvendo 380 doentes. Verificaram que o tempo médio para a recidiva, medido
por um CDAI>150 ou aumento de 60 pontos acima do valor base, foi de 286,
170 e 154 dias respectivamente para o grupo que tomou budesonido – 6 mg, budesonido – 3 mg e placebo (p<0,05) respectivamente. O budesonido diminuiu
significativamente as taxas de recidiva aos 3 e 6 meses, mas não aos 12 meses.
Os efeitos secundários foram idênticos entre os grupos.
O budesonido não se mostrou eficaz na prevenção da recidiva em doentes
com DC com actividade ligeira, quando essa remissão teve indução médica.
Também não há evidência que suporte a utilização de antibióticos isolada
ou associadamente na terapêutica de manutenção.
São princípios básicos da terapêutica de manutenção: a avaliação da gravidade da doença, a resposta aos fármacos utilizados para a indução da remissão e a extensão da doença. É recomendável abolir factores de risco como o
tabaco.
Em relação à terapêutica de manutenção os antibióticos e o budesonido
não são opção.
Na DC com actividade ligeira a questão principal prende-se com a utilização ou não da messalazina. A messalazina tem uma eficácia questionável nos
doentes com indução médica da remissão. Poderá haver um benefício marginal na doença de localização ileal76,77.
A alternativa de não fazer terapêutica de manutenção na doença ligeira é
razoável76.
Se a remissão foi induzida com messalazina, a terapêutica de manutenção
poderá ser efectuada com messalazina, na mesma dosagem.
Após a indução da remissão, se ocorrer recidiva num período de tempo
inferior a um ano a terapêutica de manutenção deverá ser alterada para um
imunossupressor; se a recidiva ocorrer após um ano, poder-se-á optar por não
medicar ou por reiniciar a messalazina.
Todos os casos em que a indução da resposta foi efectuada com recurso
a corticóides sistémicos, a manutenção deverá ser efectuada com imunossupressores (Figura 2).
147
148
Doença de Crohn
com actividade Ligeira
em Remissão
Localização:
Ileal
Íleo-cólica
com
Messalazina
com
Budesonido
Manutenção:
Messalazina ou
Sem terapêutica
Recidiva
Recidiva
<1ano
Budesonido
Responde:
Manutenção da
remissão
imunossupressores
>1ano
Budesonido
Nãoresponde:
terapêuticadadoença
moderada
Responde:
Manutenção da
remissão messalazina ou
sem terapêutica
Nãoresponde:
moderada
Figura 2: Terapêutica de manutenção DC com actividade ligeira.
A terapêutica da DC deverá ser individualizada embora seguindo as orientações emanadas pela evidência científica.
São factores importantes na abordagem terapêutica o conhecimento que o
doente tem da sua doença e das alternativas farmacológicas e a sua noção de
bem-estar. Salienta-se que um bom apoio psicológico e uma boa relação médico doente são fundamentais na orientação de todos os doentes, em especial
nos portadores de doenças crónicas.
Paula Ministro
Bibliografia
1. Hanauer SB. Inflammatory bowel disease: epidemiology, pathogenesis, and therapeutics opportunities. Inflamm Bowel Dis 2006; 12: 3-9
2. Colombel JF, Tamboli CP, Hugot JP. Clinical genetics of inflammatory bowel diseases:
genetic epidemiology, genotype/fenotype correlations and farmacogenetics. In Sartor
RB, Sandborn WJ (eds). Inflamm bowel disease. Philadelphia: Saunders, 2003
3. Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H, et al. Association of NOD2 leucine rich repeat
variants with susceptibility to Crohn’s disease. Nature 2001; 411: 599-603
4. Ogura Y, Bonen DK, Inohara N, et al. A frameship mutation in NOD2 associated with
susceptibility to Crohn’s disease. Nature 2001; 411: 603-606
5. Hampe J, Cuthbert A, Croucher PJ, et al. Association between insertion mutation in
NOD2 gene and Crohn’s disease in German and British populations. Lancet 2001;
357: 1925-1928
6. Rowe WA. Inflammatory bowel disease. Medicine, June 27, 2006: 1- 11 sections. Disponível em: http://www.emedicine.com/MED/topic1169. Visto em 3 Setembro de
2006
7. Zheng CQ, Hu GZ, Zheng ZS, et al. Progress in searching for susceptibility gene for
inflammatory bowel disease by positional cloning. World J Gastroenterol 2003; 9:
1646-1656
8. Loftus EV. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence and environmental influences. Gastroenterol 2004; 126: 1504-1517
9. Ahmad T, Tamboli, CP, Jewell D, et al. Clinical relevance of advances in genetics and
pharmacogenetics of IBD. Gastroenterol 2004; 126: 1533-1549
10. Moum B, Ekbom A, Vatn MH, et al. Clinical course during the first year after diagnosis in ulcerative colitis and Crohn’s disease. Results of a large prospective popula-
tion-based study in Southeastern Norway, 1990-93. Scand J Gastroenterol 1997; 32:
1005-1012
11. Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, et al. Disease activity courses in a regional
cohort of Crohn’s disease patients. Scand J Gastroenterol 1995; 30: 699-706
12. Sahmoud T, Hoctin-Boes G, Modigliani R, et al. Identifying patients with a high risk
of relapse in quiescent Crohn’s disease. The GETAID Group. Gut 1995; 37: 811-818
13. Cosnes J, Carbonnel F, Beaugerie L, et al. Effects of cigarrette smoking on the long
term course of Crohn’s disease. Gastroenterol 1996; 110: 424-431
14. Best WR, Becktel JM, Singleton JW, et al. Development of a Crohn’s disease activity
index. Gastroenterology 1975; 70: 439-444
149
150
15. Brignola C, Campieri M, Bazzocchi G, et al. A laboratory index for predicting relapse
in asymptomatic patients with Crohn’s disease. Gastroenterol 1986; 91: 1490-1494
16. Brignola C, Iannone P, Pasquali S, et al. Placebo controlled trial of oral 5-ASA in relapse preventing of Crohn’s disease. Dig Dis Sci 1992; 37: 29-32
17. Consigny Y, Modigliani R, Colombel JF, et al. Biological markers of short term relapse
in Crohn’s disease. Gastroenterol 2001; 120: A141
18. Farmer RG, Hawk WA, Turnbull RB Jr. Clinical patterns in Crohn’s disease: a statistical
study of 615 cases. Gastroenterol 1975; 68: 627-635
19. Louis E, Collard A, Oger AF, et al. Behaviour of Crohn’s disease according to the Vien-
na classification: changing pattern over the course of the disease. Gut 2001; 49(6):
777-782
20. Smith BRK, Arnott IDR, Drummond HE, et al. Disease location, anti-saccharomyces
cerevisiae antibody, and NOD2/CARD15 genotype influence the progression of disease behaviour in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2004; 10: 521-528
21. Gasche C, Scholmerich J, Brynskov J, et al. A simple classification of Chron`s disea-
se: report of the working party of the World Congress of Gastroenterology, Vienna
1998. Inflamm Bowel Dis 2000; 6: 8-15
22. Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, et al. Toward an integrated clinical, molecular
and serologic classification of inflammatory bowel disease: report of the working
party of the 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol 2005; 19: 5-36
23. Hanauer SB, Sandborn W. Management of Crohn’s disease in adults. Am J Gastroenterol 2001; 96: 635-643
24. Svartz N. Salazopyrin II. Some notes on the discovery and development of salazopyrin. Am J Gastroenterol 1988; 83: 497-503
25. Peppercorn MA, Goldman P. Distribution studies of salicyl-azosulfapyridine and its
metabolites. Gastroenterology 1973; 64: 240-245
26. Peppercorn MA. Pharmacology, clinical use, toxicity and related new drug development. Ann Intern Med 1984; 101: 377-386
27. Koltz U. Clinical pharmacokinets of sulfasalazine, its metabolites, and other prodrugs of 5 aminisalicyclic acid. Clin Pharm 1985; 10: 285-302
28. Schroder H. Acetylator phenotype and adverse effects of sulphasalazine in healthy
subjects. Gut 1972; 13: 278-283
29. Khan AA, Piris J, Truelove S. An experiment to determine the active therapeutic
moiety in sulfasalazine. Lancet 1977; 2: 892-895
Paula Ministro
30. Sutherland L, May G, Schaffer E. Sulfasalazine revisited: a metaanalysis of 5 aminosalicylic acid in the treatment of ulcerative colitis. Ann Intern Med 1993; 7: 118-123
31. MacDermott R. Progress in understanding the mechanisms of action of 5 aminosalicylic. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3343-3345
32. Summers RW, Switz DM, Sessions JT, et al. National cooperative Crohn’s disease study group: results of drug treatment. Gastroenterol 1979; 77: 847-869
33. Malchow H, Ewe K, Brandes JW, et al. European cooperative Crohn’s disease study
(ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterol 1984; 86: 249-266
34. Allgayer H. Sulfasalazina and 5 ASA compounds. Gastroenterol Clin North Am 1992;
21: 643-658
35. Hanauer SB, Strömberg U. Oral Pentasa in the treatment of active Crohn’s disease: a
meta-análysis of double-blind, placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol
2004; 2: 379-388
36. Iofel E, Chawal A, Daum F, et al. Mesalamine intolerance mimics symptoms of active
inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 34: 73-76
37. Van Staa TP, Travis SPL, Leufkens HJM, et al. 5 aminosalicylic acids and the risk of renal
disease: a large British epidemiological study. Gastroenterol 2004; 126: 1733-1739
38. Brattsand R. Overview of newer glucocorticosteroid preparations of inflammatory
boel disease. Can J Gastroenterol 1990; 4: 407-417
39. Möllmann HW, Barth J, Hochhaus G, et al. Principles of Topical versus Systemic Corticoid Treatment in Inflammatory Bowel Disease. In Möllmann HW, May B (eds): Glucocorticoid Therapy in Chronic Inflammatory Bowel Disease – from Basic Principles
to Rational Therapy. Kluwer Academic publishers, Dordrecht, Boston, London 1996;
42-60
40. Andus T, Targan SR. Glucocorticoids. In Targan SR, Shanahan F (eds): Inflammatory
Bowel Disease: From Brench to Bedside. Williams & Wilkins, Baltimore, Philadelphia,
Hong Kong, London, Munich, Sydney, Tokyo 1994; 487-502
41. Scheinman RI, Gualberto A, Jewell CM, et al. Characterization of mechanisms invol-
ved in transrepression of NF kappa B by activated glucocorticoid receptors. Mol Cell
Biol 1995; 15: 943-53
42. Auphan N, DiDonato JA, Rosete C, et al. Imunossupression by glucocorticoids: inhi-
bition of NF kappa B activity through induction of I kappa B syntesis. Science 1995;
270: 286-90
43. Ewe K. Newer glucocorticoids – efficacy versus lower incidence of side effects. In Rach-
milewitz D (ed): Inflammatory bowel disease – 1994. Kluwer Academic Publishers,
Dordrecht, Boston, London 1994; 198-206
151
152
44. Hochhaus G, Derendorf H, Möllmann HW, et al. Pharmacodynamics aspects of glu-
cocorticoid action. In Möllmann HW, May B (eds): Glucocorticoid Therapy in Chronic
Inflammatory Bowel Disease – from Basic Principles to Rational Therapy. Kluwer
Academic publishers, Dordrecht, Boston, London 1996; 61-79
45. Hirata F, Stracke ML, Schiffmann E. Regulation of prostaglandin formation by glucocorticoids and their second messenger, lipocortins. J Steroid Biochem 1987; 27: 10531056
46. Freeman CD, Klutman NE, Lamp KC. Metronidazole. A therapeutic review and update. Drugs 1997; 54: 679-708
47. Sutherland L, Singleton J, Sessions J, et al. Double-blind placebo-controlled trial, of
metronidazole in Crohn’s disease. Gut 1991; 32: 1071-1075
48. Yoshimura T, Kurita C, Usami E, et al. Immunomodulatory action of levofloxacin on
cytoquine production by human peripheral blood mononuclear cells. Chemotherapy 1996; 42: 459-464
49. Van Hees PAM, van Lier HJJ, van Elteren PH, et al. Effect of sulfasalazine in patients
with active Crohn’s disease. A controlled double blind study. Gut 1981; 22: 404-409
50. Ursing B, Alm T, Bárány F, et al. A comparing study of metronidazol and sulfasalazine
for active Crohn’s disease: the Cooperative Crohn’s Disease Study in Sweden. Gastroenterol 1982; 83: 550-562
51. Singleton JW, Law DH, Kelly ML, et al. National Cooperative Crohn’s Disease Study:
adverse reaction yo study drugs. Gastroenterol 1979; 77: 870-882
52. Rasmussen SN, Lauritsen K, Tage-Jensen U, et al. 5 aminosalicylic acid in the treat-
ment of Crohn’s disease. A 16 week double-blind, placebo-controlled, multicentre
study with Pentasa. Scand J Gastroenterol 1987; 22: 877-883
53. Mahida YR, Jewel DP. Slow release 5 aminosalicylic acid (Pentasa) for treatment of
active Crohn’s disease. Digestion 1990; 45: 88-92
54. Tremaine WJ, Schroeder KW, Harrison JM, et al. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of the oral mesalamina (5ASA) preparation, Asacol, in the treatment
of symptomatic Crohn’s colitis and ileo colitis. J Clin Gastroenterol 1994; 19: 278-282
55. Singleton JW,Hanauer SB, Gitnick GL, et al. Mesalamine capsules for treatment of
active Crohn’s disease: results of a 16 week trial. Pentasa Crohn’s Dis Study Group.
Gastroenterol 1993; 104: 1293-1301
56. Singleton JW. Second trial of mesalamine therapy for treatment of active Crohn’s
disease. Gastroenterol 1994; 107: 632-633
Paula Ministro
57. Thomsen OO, Cortot A, Jewell D, et al. A comparison of budesonide and mesalamine
for active Crohn’s disease. International Budesonide-Mesalamine Study Group. N
Engl J Med 1998; 339: 370-374
58. Martin F, Sutherland L, Beck IT, et al. Oral 5ASA versus prednisone in short term tre-
atment of Crohn’s disease: a multicentre controlled trial. Can J Gastroenterol 1990;
4: 452-457
59. Gross V, Andus T, Fishbach W, et al. Comparison between high dose 5 aminosalicylic
acid and 6 methilprednisolone in active Crohn’s ileocolitis. A multicenter, randomized,
double-blind study. German 5ASA Study Group. Z Gastroenterol 1995; 33: 581-584
60. Prantera C, Cottone M, Pallone F, et al. Mesalamine in the treatment of mild to mo-
derate active Crohn’s ileitis: results of a randomized, multicenter trial. Gastroenterol
1999; 116: 521-526
61. Greenberg GR, Feagan BG, Martin, et al. Oral budenoside is as effective as oral pred-
nisone in active Crohn’s disease. The Global Budenoside Study Group. Gut 1997; 41:
209-214
62. Tremaine WJ, Hanauer SB, Katz, et al. Budenoside CIR capsules (once or twice daily
divided doses) in active Crohn’s disease: a randomised placebo controlled study in
United States. Am J Gastroenterol 2002; 97: 1748-1754
63. Rutgeerts P, Lofberg R, Malchow H, et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn’s disease, N Engl J Med 1994; 331: 842-845
64. Campieri M, Fergusson A, Doe W, et al. Oral budesonide is as effective as oral predni-
solone in active Crohn’s disease. The Global Budesonide Study Group. Gut 1997; 41:
209-214
65. Gross V, Andus T, Caesar I, et al. Oral pH-modified release budesonide versus 6
metylprednisolone in active Crohn’s disease. German/Austrian Budesonide Study
Group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: 905-909
66. Bar-Meir S, ChowersY, Lavy A, et al. Budesonide versus prednisone in the treatment
of in active Crohn’s disease. The Israeli Budesonide Study Group. Gastroenterol 1998;
115: 835-840
67. Otley A, Steinhart AH. Budesonide for induction of remisson in Crohn’s disease (Cochrane Review). The Cochrane Database of Systematic Review 2005; 4: CD000296
68. Allan R, Cooke W. Evaluation of metronidazole in management Crohn’s disease. Gut
1977; 18: A422
69. Ambrose NS, Allan RN, Keighley MR, et al. Antibiotic therapy for treatment of relap-
se of intestinal Crohn’s disease: A prospective randomized study. Dis Colon Rectum
1985; 28: 81-85
153
154
70. Blinchfedt P, Blomhoff JP, Myhre E, et al. Metronidazole in Crohn’s disease: A doubleblind cross-over study. Scand J Gastroenterol 1978; 13: 123-127
71. Arnol GL, Beaves MR, Pryjdun VO, et al. Preliminary study of ciprofloxacin in active
Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2002; 8: 10-15
72. Steinhart AH, Feagan BG, Wong CJ, et al. Combined budesonide and antibiotic the-
raphy in active Crohn’s disease: a randomized controlled trial. Gastroenterol 2002;
123: 33-40
73. Colombel JF, Lemann M, Cassagnou M, et al. A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesalamine for treatment of in active Crohn’s disease. GETAID. Am J
74. Prantera C, Zannoni F, Scribano ML, et al. An antibiotic regimen for treatment of
active Crohn’s disease: a randomized controlled trial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am J Gastroenterol 1996; 91: 328-332
75. Su, C, Lichtenstein GR, Krok K, et al. A meta-analysis of placebo rates of remisson and
response in clinical trials of active Crohn’s disease. Gastroenterol 2004; 124: 1257-1269
76. Travis SPL, Stange EF, Léman M, et al. European evidence based consensus on the
diagnosis and management of Crohn’s disease: current management. Gut 2006;
55: 16-35
77. Egan LJ, Sandborn WJ. Advances in treatment of Crohn’s disease. Gastroenterol
2004; 126: 1574-1581
78. Stange EF. 5-ASA in IBD: Actions and indications. Personal communication European
perspective in Inflammatory Bowel Disease 2006
79. International Mesalamine Study Group. Coated oral 5-aminosalicylic acid versus
placebo in maintaining remission of inactive Crohn’s disease. Aliment Pharmacol
Ther 1990; 4: 55-64
80. Bondensen S, Hegnhoj J, Larsen F, et al. Pharmacokinetics of 5 aminosalicylic acid in
man following administration of intravenous bolus and per os slow release formulation. Dig Dis Sci 1991; 36: 1735-1740
81. Bresci G, Petrucci A, Banti S. 5 aminosalicylic acid in the prevention of relapses of Crohn’s
disease in remission: a long term study. Int J Clin Pharmacol Res 1991; 11: 200-202
82. Prantera C, Pallone F, Brunetti G, et al. Oral 5 aminosalicylic acid (Asacol) in the main-
tenance treatment of Crohn’s disease. The Italian IBD Study Group. Gastroenterol
1992; 103: 363-368
83. Gendre JP, Mary JY, Florent C, et al. Oral mesalamine (Pentasa) as maintenance treatment in Crohn’s disease: a multicenter placebo-controlled study. GETAID. Gastroenterol 1993; 104: 435-439
Paula Ministro
84. Arber N, Odes HS, Firemen Z, et al. A controlled, double-blind multicentre study of
the effectiveness of 5 aminosalicylic acid in patients with Crohn’s disease in remission. J Clin Gastroenterol 1995; 20: 203-206
85. Thomson AB, Wright JP, Vatn M, et al. Mesalazine (Mesasal/Claversal) 1,5 g bid vs
placebo in the maintenance of remission of patients with Crohn’s disease. Aliment
Pharmacol Ther 1995; 9: 673-683
86. Modigliani R, Colombel JF, Dupas JL, et al. Mesalamine in Crohn’s disease with ste-
roids induced remission: effect on steroid withdrawal and remission maintenance.
GETAID. Gastroenterol 1996; 110: 688-693
87. De Francis R, Omodei P, Ranzi T, et al. Contolled trial of oral 5 aminosalicylic acid for
the prevention of early relapse in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11:
845-A852
88. Sutherland LR, Martin F, Bailey RJ, et al. A randomized, placebo-controlled, double-
blind trial of mesalamine in the maintenance of remission of Crohn’s disease. The
Canadian Mesalamine For Remission of Crohn’s Disease Study Group. Gastroenterol
1997; 112: 1069-1077
89. Mahmoud M, Kamm MA, Dupas JL, et al. Olsalazine is not superior to placebo in
maintaining remission of inactive Crohn’s Colitis and Ileocolitis: a double-blind, parallel randomised, multicentre study. Gut 2001; 49: 552-556
90. Messori A, Brignola C, Trallori, et al. Effectiveness of 5 aminosalicylic acid for main-
taining remission in patients with Crohn’s disease: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 1994; 89: 692-698
91. Steinhart AH, Hemphill D, Greenberg GR. Sulfasalazine and mesalasine for main-
tenance therapy of Crohn’s disease: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 1994; 89:
2116-2124
92. Cammà C, Giunta M, Rosselli M, et al. Mesalamine in the maintenance treatment of
Crohn’s disease : a meta-analysis adjusted for confounding variables. Gastroenterol
1997; 113: 1465-1473
93. Akobeng AK, Gardener IE. Oral 5 aminosalicylic acid for maintenance of medically induced remission in Crohn’s disease. Cochrane Library, Issue 1 Chichester, Wiley 2005
94. Lofberg R, Rutgeerts P, Malchow H, et al. Budenoside prolongs time to relapse in ileal
and ileocecal Crohn’s disease. A placebo controlled one year study. Gut 1996; 39: 8286
95. Greenberg GR, Feagan BG, Martin F, et al. Oral budesonide as mantainance treatment for Crohn’s disease: a placebo-controlled, dose-ranging study. Canadian Inflammatory Bowel Disease Stuy Group. Gastroenterol 1996; 110: 45-51
155
156
96. Fergusson A, Campieri M, Doe W, et al. Oral budesonide as maintenance therapy in
Crohn’s disease: results of a 12 month study. Global Budesonide Study Group. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 175-183
97. Gross V, Andus T Ecker KW, et al. Low dose oral pH modified release budesonide for
maintenance of steroid induced remission in Crohn’s disease. The Budesonide Study Group. Gut 1998; 42: 493-496
98. Papi C, Lucheti R, Montani S, et al. Budesonide in the treatment of Crohn’s disease: a
meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1419-1428
99. Simms L, Steinhart AH. Budenoside for maintenance of remission in Crohn’s disease.
Cochrane Library. Issue 4 Oxford: Update Software 2001
100. Sandborn WJ, Lofeberg R, Feagan BG, et al. Budenoside for maintenance in patients
with Crohn’s disease in medically induced remission: a predetermined pooled
analysis of four randomised, double-blind, placebo controlled trials. Am J Gastroenterol 2005; 100: 1780-1787
Terapêutica da doença
de Crohn com actividade
moderada a grave
João Ramos de Deus
157
terapêutica da doença de crohn com actividade moderada a grave
João Ramos de Deus
A abordagem terapêutica adequada na doença de Crohn (DC) depende
essencialmente da localização ao nível do tubo digestivo, do tipo de comportamento e do grau de actividade. Outros factores que condicionam adicionalmente as opções terapêuticas incluem: resposta a tratamentos anteriores,
intolerância ou alergias medicamentosas, doença extra-intestinal, estado nutricional e funcional, suporte psico-social e auto-avaliação do doente em relação à doença de que padece1.
Dada a natureza crónica, recorrente da DC, qualquer tipo de terapêutica
médica, deverá idealmente possuir as seguintes características2:
– eficácia no alívio de sintomas, na modificação da história natural da doença e na manutenção da doença em remissão;
– eficácia na melhoria da qualidade de vida;
– baixo perfil de toxicidade;
– facilidade de administração;
– boa relação custo-eficácia.
Nenhuma abordagem contudo, tem preenchido completamente estes critérios até à presente data3.
Os dois principais objectivos do tratamento da DC são a indução e a posterior manutenção da remissão clínica.
Nas situações de doença activa, os vários agentes terapêuticos são administrados essencialmente no sentido de induzir a sua remissão. Têm sido
desenvolvidos parâmetros “standardizados” para avaliação da actividade da
doença (índice Harvey-Bradshaw; índice CDAI; …) que são contudo na sua
maioria pouco utilizados na prática clínica diária, pela sua complexidade, sendo reservados sobretudo para ensaios clínicos.
Na prática clínica utilizam-se na maioria das vezes linhas de conduta prática como as publicadas em 2001 pelo American College of Gastroenterology4,que
recomendam uma abordagem terapêutica sequencial, de acordo com a gravidade da apresentação clínica e complicações associadas.
As categorias de gravidade (actividade)4 incluem:
1 - Doença com actividade ligeira a moderada: doentes ambulatórios que
suportam bem dieta oral, sem evidência de desidratação, toxicidade
(febre elevada, calafrio, prostração), dor abdominal à palpação, “massa”
dolorosa, obstrução ou emagrecimento superior a 10%.
159
160
2 - Doença com actividade moderada a grave: doentes com falência do tratamento anteriormente instituído num contexto de doença com actividade ligeira a moderada ou nas situações em que surja sintomatologia
agravada, como febre, emagrecimento significativo, dor abdominal espontânea ou à palpação; náuseas intermitentes ou vómitos (sem sinais
de obstrução) ou anemia significativa.
3 - Doença com actividade grave a fulminante: doentes com sintomas persistentes apesar da introdução de corticosteróides em regime ambulatório, ou em caso de apresentação com febre elevada, vómitos persistentes, obstrução intestinal, dor abdominal à descompressão, caquexia ou
evidência de abcesso.
4 - Remissão: doentes que se encontrem assintomáticos ou sem sequelas
inflamatórias, incluindo doentes que responderam a terapêutica médica em fase aguda ou foram submetidos a intervenção cirúrgica sem
evidência grosseira de lesão residual.
Após remissão induzida quer por terapêutica médica quer por intervenção
cirúrgica, pode ser instituída terapêutica de manutenção com o objectivo de
prevenir a recidiva de actividade da doença. A decisão de instituir terapêutica de manutenção deve ser baseada: na sequência (número de crises) e grau
de actividade antecedente e nas consequências potenciais de novos surtos de
actividade e eventual terapêutica subsequente, avaliados de forma individual. De um modo geral, doentes que já tenham sofrido crises repetidas ou de
suficiente gravidade, ou que tenham sido submetidos a múltiplas ressecções
cirúrgicas com o consequente risco de síndrome de intestino curto, devem
passar ao regime de terapêutica de manutenção, logo que a remissão clínica
seja atingida.
No contexto de DC activa com actividade moderada a grave, os agentes terapêuticos mais eficazes, a curto prazo, são os corticosteróides e o Infliximab.
Os antibióticos estão limitados a situações em que existam complicações infecciosas associadas, tal como abcesso ou doença fistulizante, e enquadram-se
habitualmente num contexto de abordagem médico-cirúrgica.
Corticosteróides
Os corticosteróides sistémicos são a terapêutica convencional de 1ª linha
nos doentes com DC activa com actividade moderada a grave. A sua eficácia,
João Ramos de Deus
definida como obtenção completa de remissão clínica, oscila entre os 48 e os
92%5,6. São altamente eficazes na indução de remissão após falência da terapêutica com salicilatos e antibióticos.
O “National Cooperative Crohn’s Disease Study”7 de 1984, e o “European Cooperative Crohn’s Disease Study”8 de 1979, demonstraram um benefício significativo da prednisona e prednisolona em comparação com placebo na indução
de remissão clínica.
Este benefício terapêutico é contrabalançado pela presença de efeitos secundários, mesmo em baixas doses, devido à sua acção sistémica e inibição da
função endógena supra-renal. Cerca de 80% dos doentes com DC tratados com
corticosteróides tornam-se dependentes ou são refractários a esta terapêutica,
em particular os doentes fumadores e com atingimento cólico.
Importa analisar os estudos com base em populações de doentes com DC,
que avaliaram a evolução a prazo após um 1º ciclo de corticoterapia sistémica
(convencional).
História natural dos doentes com DC tratados com corticosteróides: com
base nos estudos de “Olmstead County”9, “Copenhagen County”6 e de “Edinburg”10, verifica-se que os doentes com DC medicados com corticosteróides
convencionais pela 1ª vez, podem esperar obter remissão completa entre 40 a
58%, remissão parcial entre 26 a 35% e ausência de resposta (refractoriedade)
entre 16 a 25%. Trinta dias após a sua suspensão, entre 55 a 65% permanecem
em remissão, enquanto 35 a 45%, recidivam e requerem a reintrodução de corticosteróides. Ao fim de um ano, entre 32 a 44% dos doentes tratados com corticoterapia sistémica permanecem assintomáticos, entre 23 a 36% estão dependentes dos corticosteróides e entre 20 a 38% são refractários a esta terapêutica
ou necessitam de cirurgia (Tabela 1).
Aproximadamente, pouco mais de 1/3 dos doentes submetidos a corticoterapia permanecem assintomáticos ao fim de um ano, pelo que a necessidade
de introdução deste tipo de terapêutica poderá ser considerado como marcador de agravamento prognóstico na DC.
Não existe benefício da corticoterapia na prevenção da recidiva nos doentes com DC quiescente7,8.
161
162
Tabela 1: História natural doentes com DC tratados com corticosteróides sistémicos
Ho e cols Munkholm e cols
Faubion e cols
(Edinburgh)
(Copenhagen)
(Olmstead – EUA)
Nº doentes
80
196
173
Corticoterapia
60
109
74
40
48
58
30 dias (%)
Remissão completa
Remissão parcial
35
32
26
Sem resposta
25
20
16
Resposta prolongada
39
44
32
Corticodependência
23
36
28
35
20
38
1 ano (%)
Corticorresistência
e/ ou Cirurgia
O início do uso de corticosteróides na DC justifica a consideração de tratamentos alternativos, tais como imunossupressores ou Infliximab na terapêutica a longo prazo, em particular nos doentes com dependência ou refractoriedade à acção dos corticosteróides.
Corticosteróides não sistémicos: O Budesonido administrado por via oral
numa forma de libertação ileal controlada, constitui uma razoável alternativa
terapêutica de 1ª linha em doentes com DC activa com actividade moderada,
com localização ileal ou íleo-cólica, evitando deste modo, no curto prazo, alguns dos efeitos secundários indesejáveis dos corticosteróides convencionais.
Em caso de falência do tratamento inicial com Budesonido, podem de qualquer modo ser utilizados com eficácia corticosteróides convencionais.
O Budesonido na dose de 9 mg/dia, durante 8 semanas na DC activa permite obter a remissão em 48 a 51% dos doentes, estatisticamente superior ao placebo11,12. Em quatro ensaios foi possível demonstrar que o Budesonido é quase
tão eficaz como a Prednisolona no tratamento da DC activa; no cômputo geral
destes ensaios, o Budesonido é 13% menos eficaz que a Prednisolona na indução de remissão na DC activa13.
João Ramos de Deus
Tal como os corticosteróides convencionais, o Budesonido não impede a recidiva em doentes com DC quiescente, permitindo contudo prolongar a duração da remissão na dose de 6 mg/dia, embora ao fim de um ano as taxas de
recidiva sejam semelhantes, em comparação com placebo14.
Imunossupressores
Tiopurinas (Azatioprina e 6-Mercaptopurina)
A Azatioprina (AZA) e a 6-Mercaptopurina (6-MP) são imunossupressores
quimicamente relacionados. O seu início de acção é lento, podendo levar cerca
de três a seis meses. Estes fármacos são membros da classe das tiopurinas,
sendo utilizados no tratamento da Doença Inflamatória Intestinal, com eficácia demonstrada15,16.
O benefício da AZA e da 6-MP no tratamento da DC activa tem sido demonstrado em ensaios controlados e não controlados. Numa meta-análise de
oito ensaios randomizados, controlados com placebo, a AZA/6-MP provaram
ser mais eficazes que o placebo na DC activa17,18.
A resposta média geral no tratamento da DC activa, é de 54% comparada
com 33% nos doentes medicados com placebo, considerando a obtenção de
melhoria clínica ou remissão19. A dose ideal usada no tratamento da DC activa
é de 2,5 mg/kg/dia para a AZA e de 1,5 mg/kg/dia para a 6-MP.
Para além de possuírem a capacidade de induzir a remissão, as tiopurinas
permitem a poupança de corticosteróides. Em doentes com DC activa, foi possível demonstrar a redução da dose de corticosteróides para doses inferiores a
10 mg/dia, em cerca de 65% dos doentes medicados com AZA/6-MP, em comparação com 38% dos doentes que receberam placebo, conforme demonstrado em cinco ensaios randomizados e controlados19. Em doentes com doença
quiescente, corticodependentes, a junção de AZA permitiu a redução da corticoterapia em 87% dos casos em comparação com 53% dos doentes medicados
com placebo19.
Após resposta inicial a sua eficácia é razoavelmente bem sustentada com taxas
de remissão de 95%, 69% e 55%, após um, três e cinco anos, respectivamente20.
Após obtenção da remissão estes agentes farmacológicos permitem manter a doença inactiva. Numa meta-análise de cinco ensaios randomizados e
controlados avaliando doentes com DC quiescente, a terapêutica com AZA
163
164
permitiu obter a manutenção de remissão em 67% dos doentes em comparação com 52% dos doentes que receberam placebo21. Existe uma resposta que é
dependente da dose. A resposta é estatisticamente significativa acima da dose
de 2 mg/Kg/dia, aumentando quando a mesma sobe para 2,5 mg/Kg/dia.
Um factor limitante no uso das tiopurinas na indução da remissão é o seu
início tardio de actuação. De qualquer modo a adição de tiopurinas à corticoterapia aumenta a taxa de remissão e permite a redução da dose de corticosteróides.
É ainda assunto de debate, o tempo de duração em que as tiopurinas devem ser utilizadas na DC em remissão prolongada.
Existem autores que questionam o seu uso prolongado para além de quatro
anos22, embora esteja comprovada a sua eficácia bem sustentada ao longo de
cinco anos20. Num estudo recente23, baseado em doentes com DC em remissão,
medicados com AZA com pelo menos 42 meses de duração, verificou-se que a
sua suspensão não é equivalente à manutenção da sua prescrição, dado que a
taxa de recidiva (21,3%) nos doentes que suspenderam AZA é tripla daqueles
que a mantiveram (7,9%). Deste modo as recomendações actuais pendem no
sentido da continuidade da terapêutica de manutenção com tiopurinas para
além desse tempo (42 meses).
As tiopurinas não são isentas de toxicidade. Cerca de 20% dos doentes medicados com tiopurinas necessitam de as suspender por ocorrência de efeitos
adversos24. Os efeitos adversos das tiopurinas podem ser divididos em dosedependente (Tipo A), dose-independente (Tipo B). Os efeitos de Tipo A estão
associados à formação de metabolitos potencialmente tóxicos, incluindo malestar geral e náuseas (11%), complicações infecciosas (7,4%), hepatite (0,3-1,3%)
e mielossupressão (1,4-5%)24.
No momento presente, é recomendável a realização frequente de exames
laboratoriais no sentido de prevenir a mielotoxicidade, pelo menos com periodicidade semanal no primeiro mês de tratamento e trimestralmente em fase
posterior24. Os efeitos de tipo B (2%), ocorrem mais frequentemente entre duas
a quatro semanas após o início da terapêutica, consistindo em sintomas imunomediados, febre, “rash” e artralgias. A pancreatite (1,4-3,3%) é uma reacção
de tipo idiossincrático24.
A genotipagem da tiopurina S-metiltransferase (TMPT) e o doseamento
da concentração de metabolitos, não acessível em Portugal, podem constituir
instrumentos úteis na individualização da terapêutica com tiopurinas; no pri-
João Ramos de Deus
meiro caso principalmente pela prevenção da mielossupressão e no segundo
caso, no controlo da adesão ao tratamento24.
Metotrexato
O Metotrexato (MTX) é uma alternativa às tiopurinas no tratamento da DC
corticorresistente ou corticodependente. Quando administrado na dose de
25 mg por semana, na forma IM ou subcutânea, tem sido demonstrada a sua
eficácia na indução da remissão e poupança de corticosteróides25, mesmo em
doentes refractários às tiopurinas26.
O seu início de acção é mais rápido que as tiopurinas.
O MTX tem demonstrado também eficácia na manutenção da remissão na
DC, em doentes com resposta induzida pelo mesmo, na dose de 15 mg/semana,
permitindo manter a remissão em 2/3 dos doentes ao fim de um ano27,28.
A utilização do MTX é razoavelmente bem tolerada, exceptuando a ocorrência ocasional de náuseas e vómitos (controlados pela administração concomitante de ácido fólico), dores abdominais, alterações da enzimologia hepática, e raramente, leucopénia ou pneumonite de hipersensibilidade29.
Devido à sua hepatotoxicidade por acumulação, tem sido discutida a necessidade de realização de biópsia hepática após a administração de uma dose
total de 1,5 gr, não sendo actualmente considerada imperativa, caso não estejam presentes outros factores de riscos potenciais como abuso de álcool, obesidade e diabetes30.
Infliximab
O factor de necrose tumoral (TNF-a) é uma citoquina com um papel determinante na patogénese da DC. O Infliximab é um anticorpo monoclonal
quimérico antagonista da acção do TNF-a. O Infliximab foi aprovado nos EUA
e na Europa no tratamento de indução e manutenção da remissão clínica em
doentes com DC com actividade moderada a grave, com resposta inadequada
à terapêutica convencional, bem assim como na DC fistulizante.
A dose recomendada de Infliximab é de 5 mg/Kg, em infusão contínua IV,
num regime de indução às 0, 2 e 6 semanas, seguido de um regime de manutenção na mesma dose, de oito em oito semanas31. Nos doentes que obtêm resposta e a perdem posteriormente a dose poderá ser aumentada para 10 mg/kg,
165
166
ou em alternativa a periodicidade de administração ser reduzida para seis ou
quatro semanas, na mesma dose de 5 mg/kg31. No caso de não ocorrer resposta
no final da 14ª semana, a probabilidade da mesma ser obtida é improvável,
pelo que o tratamento deverá ser suspenso31.
Após o primeiro ensaio randomizado, controlado com placebo, publicado
por Targan e cols32, em 1997, ficou demonstrada a eficácia do Infliximab na
DC, com uma resposta de 81% na dose de 5 mg/kg, 50% na dose de 10 mg/kg,
64% na dose de 20 mg/kg, em comparação com 17% de resposta com placebo.
A remissão clínica foi obtida em 33% dos doentes tratados com Infliximab em
comparação com 4% de doentes a quem foi administrado placebo.
Em 1999, foi publicado por Rutgeerts e cols33 um ensaio randomizado, duplamente cego, multicêntrico e controlado com placebo, avaliando a eficácia e
segurança do Infliximab na manutenção da remissão clínica em doentes com
DC, com 52,9% de doentes em remissão clínica mantida, em comparação com
20% de doentes tratados com placebo, conforme avaliação às 44 semanas.
Em 2002, num ensaio multicêntrico alargado, ACCENT I, publicado por Hanauer e cols34, ficou comprovada a superioridade do Infliximab relativamente
a placebo na obtenção de remissão às 30 semanas, bem assim como na manutenção de resposta. Às 54 semanas, cerca do triplo de doentes medicados com
Infliximab versus placebo, tinham descontinuado o tratamento com corticosteróides, mantendo a remissão clínica. Ficou comprovado ainda que os benefícios do Infliximab na DC, se mantinham a longo prazo nos doentes medicados
num regime de manutenção.
Com base no estudo ACCENT I, foi possível comparar a superior eficácia de
um regime de manutenção com periodicidade regular (oito em oito semanas),
relativamente a um regime de tratamento episódico, quer na manutenção da
remissão clínica, quer na cicatrização da mucosa, avaliada endoscopicamente34.
Com base na análise dos doentes do estudo ACCENT I, foi ainda possível
concluir que o regime de manutenção com periodicidade regular, induziu menor percentagem de formação de anticorpos contra o Infliximab, bem assim
como menor número de hospitalizações e de actos cirúrgicos, em comparação
com o regime de manutenção em administração episódica35.
O desenvolvimento de anticorpos contra o Infliximab assume importância
pelo facto de aumentar o risco de reacções infusionais e diminuir a duração
de resposta ao fármaco, sobretudo se administrado no regime de manutenção
episódica36.
João Ramos de Deus
Farrell e cols37, demonstraram que no regime de manutenção episódico, a
perda de resposta inicial e a frequência de reacções infusionais ao Infliximab
estavam fortemente relacionadas com a formação e nível sérico de anticorpos;
a administração periódica, de oito em oito semanas, foi o factor associado de
modo mais evidente, ao menor risco de formação de anticorpos contra o Infliximab.
Deste modo, o regime de manutenção periódico, para além de mais eficaz,
conforme comprovado no estudo ACCENT I, torna-se também menos imunogénico, em relação ao regime de manutenção episódica pelo que é actualmente aceite como preferencial31.
O papel da terapêutica concomitante com outros imunomoduladores (AZA,
6-MP, MTX) não está claramente definido. Pode contudo constituir uma estratégia adicional na prevenção da formação de anticorpos, conforme demonstrado nalguns estudos34,36,37. Embora seja evidente que o tratamento isolado
com Infliximab, sem terapêutica imunossupressora concomitante, seja mais
imunogénico e associado a menor duração do seu efeito, não está perfeitamente comprovado que a referida associação confira benefício a longo prazo à
terapêutica de manutenção programada com Infliximab38.
Permanece também por esclarecer se o Infliximab pode constituir um efeito de “ponte” na transição da corticoterapia para a terapêutica com imunossupressores (tiopurinas).
Lemann e cols39 demonstraram recentemente, que a combinação terapêutica de Infliximab com AZA é mais eficaz que a utilização isolada de AZA, em
doentes corticodependentes, na indução da remissão, livre de corticosteróides.
Nos doentes “naive” para AZA, o Infliximab demonstrou utilidade como “ponte” entre o uso de corticosteróides e a AZA.
Como acontece com a utilização de qualquer tipo de terapêutica imunomoduladora, existem riscos acrescidos de complicações infecciosas com a utilização do Infliximab.
A experiência publicada pela Mayo Clinic40, em 500 doentes, revelou a
existência de infecções graves em 20 doentes (sepsis, pneumonia, celulite,
abcesso intra-abdominal). A análise dos dados do registo TREAT41, em 6290
doentes, sugere contudo, que qualquer aumento de infecções graves nos doentes tratados com Infliximab está provavelmente relacionado com o índice de
gravidade da DC e o uso concomitante de corticosteróides, mas não com o uso
de Infliximab isoladamente.
167
168
O TNF-a desempenha um papel central na defesa contra as infecções por
micobactérias, pelo que o risco de infecção tuberculosa em doentes tratados
com Infliximab é significativamente mais elevado. Este risco pode ser consideravelmente reduzido, desde que sejam tomadas medidas preventivas: despiste de tuberculose latente antes de iniciar Infliximab; utilização de terapêutica
antituberculosa profilática nos casos de tuberculose latente; manutenção de
alto índice de suspeita nos doentes tratados com Infliximab31.
A utilização de Infliximab pode induzir reacções infusionais (1/1000 com
maior gravidade), bem assim como reacções de hipersensibilidade retardada,
sendo neste caso o seu maior risco dependente sobretudo de um intervalo longo entre administrações individuais de Infliximab31.
Uma grande percentagem (±40%) de doentes com DC tratados com Infliximab desenvolvem anticorpos antinucleares (ANA) e 15% anticorpos anti-DNA
de dupla cadeia (DNA-ds). Apesar do desenvolvimento destes auto-anticorpos
ser comum, o aparecimento de Lúpus é raro (<1%)31.
Os doentes com DC de longa duração e tratados com imunossupressores,
têm uma tendência ligeiramente acrescida para o desenvolvimento de linfomas; este risco pode estar também aumentado com o uso de Infliximab31.
O risco de Linfoma deve ser discutido com os doentes, antes de iniciar Infliximab, tal como deve ser feito antes de iniciar tiopurinas ou MTX31.
A utilização de Infliximab está contra-indicada em presença de infecção
clinicamente activa, insuficiência cardíaca congestiva (classe III-IV) ou doença
desmielinizante31.
Terapêutica nutricional
Não existem estudos randomizados, controlados com placebo, de dimensão significativa, que analisem o papel da alimentação entérica na DC. Três
meta-análises publicadas nos anos 90, analisando os ensaios sobre alimentação entérica na DC, concluíram que a mesma apresenta eficácia inferior aos
corticosteróides, com taxas de remissão aproximada de 60%, superior às taxas
de resposta de 20% induzidas pelo placebo42-44. Mais recentemente uma revisão sistemática Cochrane, estabeleceu conclusões semelhantes45.
Os estudos examinando o papel da alimentação entérica na manutenção
da remissão na DC, são ainda de menor dimensão e significado do que aqueles
que incidiram sobre a indução de remissão na DC46.
João Ramos de Deus
Perante o desenvolvimento crescente das terapêuticas imunomoduladoras, a
nutrição entérica como terapêutica primária no adulto sofre de limites tal como
a intolerância e a necessidade de acesso entérico, na maior parte dos doentes.
A nutrição entérica pode desempenhar um papel terapêutico na DC, nas
seguintes circunstâncias46:
– doentes que requerem hospitalização, para o tratamento de DC activa,
como terapêutica adjuvante;
– doentes com DC activa refractária aos corticosteróides e outras terapêuticas imunossupressoras e biológicas;
– doentes com DC activa e efeitos secundários importantes induzidos
pela restante medicação;
– manutenção da remissão na DC recorrente quando houve falência da
restante medicação.
Considerações Finais
Os corticosteróides têm sido considerados como a terapêutica convencional
de primeira linha no tratamento de doentes com DC em actividade moderada
a grave. A indução de remissão clínica com este tipo de terapêutica oscila entre
os 46 e os 92%5,6.
Este benefício terapêutico é contrabalançado contudo, pelos efeitos secundários induzidos pela sua acção sistémica e inibição da função supra-renal,
não negligenciáveis a médio e longo prazo.
Ao fim de um ano, a possibilidade dos doentes com DC submetidos a corticoterapia, permanecerem corticodependentes ou serem refractários à terapêutica com corticosteróides é superior a 50%6,9,10.
Os corticosteróides não são eficazes na manutenção da remissão na DC.
Os doentes que apresentam dependência dos corticosteróides ou refractoriedade à sua acção, carecem de terapêutica adicional, com base na introdução de drogas imunomoduladoras (imunossupressores; terapêutica biológica),
bem assim como os doentes que têm indicação para terapêutica de manutenção de remissão clínica, de acordo com a gravidade da doença.
Desde os anos 90, foi generalizada a utilização das tiopurinas, com os objectivos atrás referidos, com base em estudos populacionais20,22 e estudos randomizados e de meta-análise.
169
170
As tiopurinas permitem a possibilidade de induzir a remissão clínica em
2/3 dos doentes, e a possibilidade de a manter em mais de 50% dos casos, aos
5 anos20.
A utilização das tiopurinas, desde que correctamente vigiada, põe problemas clínicos de menor frequência e dimensão, a médio e longo prazo do que
os corticosteróides.
O metotrexato constitui uma alternativa terapêutica às tiopurinas, quando
as mesmas são ineficazes ou não são toleradas.
O início lento de actuação destes imunossupressores, sobretudo as tiopurinas (média: 3 meses), constitui uma desvantagem, quando a apresentação
clínica exige uma resposta adequada e célere.
Quando estas terapêuticas tradicionais se esgotam e o doente permanece com doença activa, ou a remissão clínica não é possível de manter, surge
a necessidade de novo acréscimo terapêutico, o qual pode ser fornecido pela
terapêutica biológica.
O advento da terapêutica biológica, disponível desde 1997 (Infliximab)32,
permitiu acrescentar uma nova arma terapêutica com apreciáveis modificações na abordagem do tratamento dos doentes com DC com actividade moderada a grave.
Embora a utilização do Infliximab, esteja essencialmente reservada para
a falência da terapêutica com corticosteróides e imunossupressores, é possível com a sua prescrição, actualmente induzir uma resposta inicial em cerca
de 2/3 dos doentes32, em doentes corticodependentes ou corticorresistentes,
quando a situação clínica assim o imponha, obviando o início lento de acção
dos imunossupressores (tiopurinas; metotrexato) (Figura 1).
Actualmente colocam-se duas grandes questões, entre outras, na abordagem do tratamento com DC com actividade moderada a grave e no enquadramento da terapêutica biológica:
1. Eficácia e segurança da terapêutica combinada de tiopurinas e Infliximab: o estudo de Lemann e cols39 aponta favoravelmente no sentido
positivo desta associação.
2 - Comparação de eficácia da terapêutica “top-down” versus “step-up”:
com a disponibilidade actual de fármacos biológicos, potentes, de acção
mais rápida e que permitem manter a remissão clínica, põe-se a questão se os mesmos devem ser utilizados precocemente, com o objectivo
João Ramos de Deus
DC
com actividade
moderada a grave
Corticosteróides
Boa respo s t a
Má respos ta
Des mame
AZA / 6-MP ± Infliximab
Sucesso
Crises recorrentes:
AZA/6-MP ou Infliximab +
AZA/6-MP
Dep endênc ia
Bo a re s p o s ta
Desmame mais lento;
AZA/6-MP ou Infliximab+6-MP;
MTX,
outras terapêuticas médicas
versus cirurgia
Má re s p o s ta
Considerar MTX
ou outras
terapias
médicas versus
cirurgia
Terapêutica manutenção
Bo a re s p o s ta
Má re s p o s ta
Mantermanutenção
Considerar MTX
ou outras
terapias
médicas versus
cirurgia
Figura 1: Terapêutica da DC com actividade moderada a grave.
de obter melhor controlo da doença a longo prazo, e evitar as recidivas e
complicações da doença, ou em alternativa, se existe um grupo alargado de doentes que nunca ou só após longos anos, irão desenvolver doença agressiva, e nos quais o uso precoce de forte imunossupressão possa
resultar num risco desnecessário de complicações farmacológicas, tais
como infecções e o aparecimento de doenças malignas (Linfoma).
171
172
O estudo de Hommes e cols47, aponta no sentido de que uma abordagem
do tipo “top-down”, ou seja pela utilização precoce de Infliximab, é superior à
abordagem de tipo “step-up”, no que respeita à indução e manutenção da remissão sem corticosteróides, cicatrização endoscópica da mucosa e redução da
necessidade de corticoterapia, sem aumento significativo de efeitos adversos.
Até à data actual, o uso do Infliximab como agente de 1ª linha na DC com
actividade moderada a grave não está (ainda) indicado, aguardando-se que
futuros estudos possam dar resposta a esta e outras questões.
Bibliografia
1. Tremaine WJ, Sandborn WJ. Practice guidelines for inflammatory bowel disease: an
instrument for assessment. Mayo Clin Proc 1999; 74: 495-501
2. Steinhart AH, Hemphill D, Greenberg GR. Sulfasalazine and mesalazine for the
maintenance therapy of Crohn’s disease: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 1994;
89: 2116-24
3. Harrison J, Hanauer SB. Medical treatment of Crohn’s disease. Gastroenterol Clin N
Am 2002; 31: 167-184
4. Hanauer SB, Sandborn WJ. Management of Crohn’s disease in adults. Am J Gastroenterol 2001; 96: 635-643
5. Modigliani R, Mary JY, Simon JF, et al. Clinical, biological and endoscopic picture of
attacks of Crohn’s disease. Evolution on prednisolone. Groupe d’Etude Therapeutique des Affections Inflamatoires Digestives. Gastroenterology 1990; 98: 811-818
6. Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, et al. Frequency of glucocorticoid resistance
and dependency in Crohn’s disease. Gut 1994; 35: 360-362
7. Summers RW, Switz DM, Session jr JT, et al. National cooperative Crohn’s disease
study: results of drug treatment. Gastroenterology 1979; 77: 847-869
8. Malchow H, Ewe K, Brandes JW, et al. European Cooperative Crohn’s Disease Study:
results of drug treatment. Gastroenterology 1984; 86: 246-266
9. Faubion WA, Loftus EV, Harmsen WS, et al. The natural history of corticosteroid the-
rapy for inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology
2001; 121: 255-260
10. Ho GT, Chiam P, Drummond H, et al. The efficacy of corticosteroid therapy in inflammatory bowel disease: analysis of a five year UK inception cohort. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24: 319-330
João Ramos de Deus
11. Tremaine WJ, Hanauer SB, Katz S, et al. Budesonide CIR capsules (once or twice daily
divided dose) in active Crohn’s disease: a randomized placebo – controlled study in
the United States. Am J Gastroenterol 2002; 97: 1748-1754
12. Greenberg G, Feagan B, Martin F, et al. Oral budesonide for active Crohn’s disease. N
Engl J Med 1994; 331: 836-841
13. Kane SV, Schoenfeld P, Sandborn WJ, et al. Systematic review: the effectiveness of
budesonide therapy for Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 15091517
14. Sandborn W, Löfberg R, Feagan B, et al. Budesonide for maintenance of remission
in patients with Crohn’s disease in medically induced remission: a predetermined
pooled analysis of four randomized double-blind placebo-controlled trials. Am J
Gastroenterol 2005; 100: 1780-1787
15. Pearson DC, May GR, Fick GH, et al. Azathioprine and 6-mercaptopurine in Crohn’s
disease. A meta-analysis. Ann Intern Med 1995; 123: 132-142
16. Sandborn WJ. A review of immune modifier therapy for inflammatory bowel disease: azathioprine, 6-mercaptopurine, cyclosporine, and methotrexate. Am J Gastroenterol 1996; 91: 423-433
17. Candy S, Wright J, Gerber M, et al. A controlled double blind study of azathioprine in
the management of Crohn’s disease. Gut 1995; 37: 674-678
18. Sandborn WJ, Sutherland L, Pearson D, et al. Azathioprine or 6-mercaptopurine
for inducing remission of Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2:
CD000545
19. Su C, Lichtenstein GR. Treatment of inflammatory bowel disease with azathioprine
and 6-mercaptopurine. Gastroenterol Clin N Am 2004; 33: 209-234
20. Fraser AG, Orchard TR, Jewell DP. The efficacy of azathioprine for the treatment of
inflammatory bowel disease: a 30 year review. Gut 2002; 50: 485-489
21. Pearson DC, May GR, Fick G, et al. Azathioprine for maintaining remission of Crohn’s
disease. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: CD000067
22. Bouhnik Y, Lemann M, Mary JY et al. Long-term follow-up of patients with Crohn’s
disease treated with azathioprine or 6-mercaptopurine. Lancet 1996; 347: 215-219
23. Lemann M Mary JY, Colombel JF, et al. A randomised, double-blind, controlled wi-
thdrawal trial in Crohn’s disease patients in long-term remission on azathioprine.
24. Derijks LJ, Gilissen LP, Hooymans PM, et al. Review article: thiopurines in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24: 715-729
173
174
25. Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN, et al. Methotrexate for the treatment of Crohn’s
332: 292-297
26. Parkes M, Jewell DP. The management of severe Crohn’s disease. Aliment Pharmacol
Ther 2001; 15: 563-573
27. Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ, et al. A comparison of methotrexate with placebo
for the maintenance of remission in Crohn’s disease. North American Crohn’s Study
Group Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 1627-1632
28. Lemann M, Zenjari T, Bouhnik Y, et al. Methotrexate in Crohn’s disease: Long-term
efficacy and toxicity. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1730-1734
29. Lemann M, Chamiot-Prieur C, Mesnard B, et al. Methotrexate for the treatment of
refractory Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 309-314
30. Te Hs, Schiano TD, Kuan SF, et al. Hepatic effects of long-term methotrexate use in
the treatment of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2000; 95: 31503156
31. American Gastroenterological Association Institute technical review on Corticosteroids, Immunomodulators, and Infliximab in inflammatory bowel disease. Am J
32. Targan SR, Hanauer SB, Van Deventer SJ, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn’s disease. Crohn’s
disease cA2 Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 1029-1035
33. Rutgeerts P, D’Haens G, Targan S, et al. Efficacy and safety of retreatment with antitumor necrosis factor antibody (Infliximab) to maintain remission in Crohn’s disease. Gastroenterology 1999; 117: 761-769
34. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenance Infliximab for Crohn’s
disease: the ACCENT I randomized trial. Lancet 2002; 359: 1541-1549
35. Rutgeerts P, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Comparison of scheduled and episo-
dic treatment strategies of Infliximab in Crohn’s disease. Gastroenterology 2004;
126: 402-413
36. Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Influence of immunogenicity on the long-term
efficacy of Infliximab in Crohn’s disease. N Engl J Med 2003; 601-608
37. Farrell RJ, Alsahli M, Jeen YT, et al. Intravenous hydrocortisone premedication reduces antibodies to Infliximab in Crohn’s disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2003; 124: 917-924
38. Sandborn WJ. Preventing antibodies to Infliximab in patients with Crohn’s disease:
optimize not immunize. Gastroenterology 2003; 124: 1140-1145
João Ramos de Deus
39. Lemann M, Mary JY, Duclos B, et al. Infliximab plus azathioprine for steroid dependent Crohn’s disease patients: A randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology 2006; 130: 1054-1061
40. Colombel JF, Loftus EV, Tremaine WJ, et al. The safety profile of Infliximab in patients
with Crohn’s disease: the Mayo Clinic experience in 500 patients. Gastroenterology
2004; 126: 19-31
41. Lichtenstein G, Feagan B, Cohen R, et al. Serious infections and mortality in associa-
tion with therapies for Crohn’s disease: TREAT Registry. Gastroenterology 2006; 4:
621-630
42. Griffiths AM, Ohlsson A, Sherman PM, et al. Meta-analysis of enteral nutrition as a
primary treatment of active Crohn’s disease. Gastroenterology 1995; 108: 1056-1067
43. Fernandez-Banares F, Cabre E, Esteve-Comas M, et al. How effective is enteral nutrition in inducing clinical remission in active Crohn’s disease? A meta-analysis of the
randomized clinical trials. J Parenter Enteral Nutr 1995; 19: 359-364
44. Messori A, Trallori G, D’Albasio G, et al. Defined-formula diets versus steroids in the
treatment of active Crohn’s disease: a meta-analysis. Scan J Gastroenterol 1996; 31:
267-272
45. Zachos M, Tondeur M, Griffiths AM. Enteral nutritional therapy for inducing remission of Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2001; 3: CD000542
46. Duerksen DR, Bernstein CN. Nutritional therapy for Crohn’s disease: Is it for adults?
In Clinical Dilemmas in Inflammatory Bowel Disease ed. Irving P, Rampton D, Shanahan F; 2006 Blackwell Publ
47. Hommes D, Baert F, van Assche G, et al. The ideal management of Crohn’s disease:
top down versus step up strategies, a randomized controlled trial. Gastroenterology
2006; 130: A-108.
175
Crohn corticodependente e
corticorresistente
Francisco Portela
177
terapêutica da doença de crohn corticodependente e corticorresistente
Francisco Portela
Conceitos
Tal como os dois termos indiciam estamos perante dois grupos de doentes
que, no primeiro caso apresentam resposta clínica à terapêutica com corticosteróides mas recidivam quando esta é interrompida e no segundo caso se mostram refractários a esta terapêutica.
A estes conceitos genéricos associam-se na literatura definições mais
precisas, as quais na prática clínica devem servir como referências, nomeadamente para ensaios, mas não impedir que os casos sejam avaliados na
sua particularidade individual. Estas definições relacionam-se com a dose de
corticosteróides e com o tempo que deve decorrer até que os critérios sejam
considerados preenchidos.
Assim um doente é considerado corticodependente quando em três meses
de tratamento não é possível descer a dose do corticóide além de 10 mg/dia
(prednisolona) sem que se verifique recidiva clínica ou quando esta se verifica
até três meses após ter terminado a corticoterapia1.
A definição de corticorresistente implica que um doente mantenha doença activa apesar de medicado com prednisolona (0,75 mg/kg/dia) durante 4
semanas1.
Magnitude do problema
Por representarem um grupo particularmente problemático no tratamento é importante ter uma noção precisa sobre a sua prevalência em relação ao
total de doentes com doença de Crohn (DC).
No estudo dinamarquês de Munkholm, no qual se usaram definições sobreponíveis às indicadas, a taxa de corticorresistência e corticodependência
foi respectivamente de 20 e 32%, correspondendo no total a mais de metade
dos pacientes tratados2. Num outro estudo semelhante e de base populacional
as percentagens encontradas foram ligeiramente inferiores, 16 e 28% respectivamente3.
Estratégias
Os doentes com DC, particularmente os casos mais problemáticos como
o subgrupo aqui abordado, devem ser abordados numa perspectiva médico/
179
180
TE R A P Ê UTI C a FA R M ACO LÓ G I C A N A D O E N Ç A I N F L A M ATÓ R I A I NTE STI N A L
cirúrgica e a indicação e momento da cirurgia deve ser discutida entre o paciente, o gastrenterologista e o cirurgião. Para o processo de decisão entrarão
entre outros o despiste de complicações sépticas ou estenoses constituídas e
a extensão de intestino comprometido pela doença. Assim será diferente o
limiar para a cirurgia num doente com um processo limitado de ileíte terminal quando comparado com outro no qual exista um envolvimento de outros
segmentos intestinais e uma actividade inflamatória grave.
As considerações que se seguem pressupõem que os pacientes não apresentam indicação cirúrgica após a discussão do caso nos moldes enunciados.
Terapêutica médica dos doentes corticodependentes
Os doentes corticodependentes devem ser medicados com imunossupressores de modo a conseguir-se o controlo da doença e a suspensão da medicação com corticosteróides, evitando assim a toxicidade provocada pelo uso
prolongado desta terapêutica.
Na doença inflamatória intestinal e nomeadamente na DC o fármaco considerado de primeira escolha é a azatioprina/6 mercaptopurina, embora deva
ser reconhecido que tal se deve mais a uma maior experiência dos centros de
gastrenterologia com estes fármacos do que à existência de estudos comparativos com outros imunossupressores, nomeadamente com o metotrexato.
Existem pelo menos três estudos em doentes corticodependentes4,5 ou
com remissão induzida com corticosteróides6 nos quais a azatioprina foi utilizada em manutenção. Em todos se verificou uma resposta significativa. Com
base nos resultados de uma meta-análise7 e uma revisão Cochrane8 a dose
recomendada é de 2-2,5 mg/kg/dia e o tempo necessário para que se inicie o
benefício clínico anda à volta dos 2-3 meses.
Apesar da extensa experiência clínica com estes fármacos existem vários
aspectos por resolver, nomeadamente quanto ao modo de iniciar a terapêutica. Assim discute-se se a introdução deve ser em escalada ou com a dose total
e particularmente neste caso qual a real necessidade dos estudos da TPMT9.
Metotrexato – A eficácia do metotrexato na manutenção da remissão em
doentes com DC encontra-se fundamentada por vários estudos dos quais se
reconhecem como principais os conduzidos por Brian Feagan10,11. Os estudos
Francisco Portela
conduzidos numa população que mantinha actividade clínica apesar de medicados com corticosteróides demonstraram eficácia na redução dos sintomas10,
na manutenção da remissão clínica11 e na redução das necessidades de prednisolona, permitindo assim sustentar a recomendação do seu uso em doentes
corticodependentes.
As doses preconizadas são 25 mg por semana na indução da remissão e 15
mg por semana na manutenção.
Micofenolato de mofetil – Embora tenham sido reportados alguns resultados promissores12-14, existem alguns factores (dúvidas sobre o desenho dos
ensaios, efeitos secundários) que, na ausência de outros estudos, impedem o
estabelecimento de indicações formais para o seu uso na DC.
Ciclosporina – Trata-se de um fármaco que foi ensaiado em pelo menos
quatro estudos randomizados e controlados com placebo. Se bem que um deles, o que utilizou a dose mais elevada15, apresentasse resultados promissores
os outros16-18 foram decepcionantes.
Dado o perfil de segurança desfavorável quando utilizada em doses mais
elevadas e ausência de resultados em doses menos tóxicas, a ciclosporina oral
não é recomendada no tratamento da DC.
Infliximab – O Infliximab encontra-se aprovado, na DC, para induzir e manter a remissão clínica, estando a sua eficácia fundamentada em diversos trabalhos19-23. Se bem que todos os trabalhos incluíssem doentes corticodependentes, em apenas um esta característica constituiu a base dos critérios de
inclusão23. Para além do efeito poupador de corticóides e da eficácia em doentes que mantinham actividade apesar da corticoterapia19-21 este recente trabalho do grupo francês GETAID mostrou que a associação azatioprina mais
Infliximab era superior ao uso isolado da azatioprina no subgrupo específico
de doentes corticodependentes23. Estes dados permitem sustentar a indicação
para o uso do fármaco nos doentes que se revelem corticodependentes, sobretudo naqueles que estão já medicados com imunossupressores. Particularmente nestes últimos, o uso do Infliximab deve ter como base um esquema de
manutenção com administrações de 8 em 8 semanas, a não ser que a indução
(0, 2, 6 semanas) se revele ineficaz.
181
182
Permanece alguma controvérsia, se em relação a doentes que não ensaiaram ainda os imunossupressores clássicos, o Infliximab pode ser utilizado
como “ponte”, ou seja mantê-lo apenas enquanto se aguarda pelo efeito, mais
lento, da azatioprina ou eventualmente do metotrexato24.
Terapêutica médica dos doentes corticorresistentes
Os doentes nos quais a doença se mantém activa apesar da terapêutica
com doses correctas de corticosteróides representam um problema particularmente difícil na terapêutica da DC, já que se tratam normalmente de formas
agressivas, de difícil controlo e que impõem muitas vezes a admissão hospitalar.
Corticóides EV – Não existem estudos randomizados com o uso de corticosteróides administrados por via endovenosa neste subgrupo de pacientes.
Algumas séries retrospectivas indiciam que este regime funciona em doentes
com doença grave, embora sem alterar o curso natural da doença25.
Nutrição – Não existem estudos randomizados em doentes corticodependentes ou corticorresistentes e os estudos que comparam esta alternativa à
corticoterapia mostram que a última é mais eficaz26. Assim a terapêutica nutricional deve ser utilizada como complemento dos fármacos usados para induzir ou manter remissão.
Imunossupressores e Infliximab – Os doentes que mantêm actividade apesar de medicados com corticosteróides em doses correctas devem ser tratados
com imunossupressores ou Infliximab. Existe evidência científica para a utilização da azatioprina27,28, do metotrexato10 e do Infliximab19-21. Particularmente
nos doentes mais sintomáticos ou nos que apresentem igualmente fístulas
activas o Infliximab apresenta a vantagem de início de acção mais rápido e
eficácia comprovada na doença fistulizante29,30. Nestes doentes as doses recomendadas para os três fármacos são as mesmas da doença corticodependente.
Francisco Portela
Questões adicionais
Quando parar a imunossupressão
Os doentes corticodependentes ou corticorresistentes que respondem ao
tratamento com imunossupressores ditos clássicos ou com Infliximab e que
mantêm uma remissão prolongada colocam frequentemente a questão da
eventual suspensão destas terapêuticas. Dos fármacos mais frequentemente
usados apenas a azatioprina foi ensaiada nestas circunstâncias. Apesar de alguns resultados preliminares apontarem para a possibilidade de poder haver
suspensão da imunossupressão após cerca de 4 anos de remissão mantida o
estudo prospectivo do GETAID não corroborou essa ideia. Nesse ensaio verificou-se que, mesmo em doentes sem actividade há pelo menos 42 meses, a
suspensão da imunossupressão determinou uma maior probabilidade de recidiva quando comparada com a sua manutenção31. Assim, poderemos considerar que em face do carácter crónico da doença e da evidência disponível, a
imunossupressão, incluindo o Infliximab deve ser sempre considerada a longo
prazo e possivelmente mantida indefinidamente. Reforça-se, uma vez mais,
que uma decisão desta natureza pressupõe uma discussão médico-cirúrgica e
o maior envolvimento possível do paciente no processo.
Novos fármacos e novas estratégias
Os doentes dependentes ou resistentes aos corticosteróides ao representarem um grupo particularmente resistente às terapêuticas convencionais,
serão naturalmente dos mais beneficiados pela reformulação das estratégias
terapêuticas e pelos novos fármacos que se perspectivam na DC.
Em relação ao primeiro aspecto discute-se se uma maior agressividade inicial, com o uso mais precoce de Infliximab e imunossupressores poderá alterar
o curso natural da doença e evitar algumas das complicações posteriores32.
No que concerne a novos fármacos destacam-se, pela sua provável disponibilidade a curto prazo, os novos anti-TNF’s nomeadamente o Adalimumab33
e o Certolizumab34.
183
184
Fluxogramas
DoenteCorticodependente
Iniciar azatioprina
Possívelmanterremissão
comdoseaceitávelde
corticosteróides
Efeitossecundários
inaceitáveis
Considerar terapêuticas
alternativas
(Infliximab/Metotrexato)
Iniciar diminuição da dose de
corticóide para suspender aos
3 meses de azatioprina
Semrecidiva
Recidiva
Manter monoterapia com
azatioprina
Figura 1: Proposta terapêutica para o doente corticodependente com DC.
Francisco Portela
DoenteCorticorresistente
Sintomasligeiros
Sintomasmoderadosagraves
oufístulasactivas
Considerar azatioprina ou
metotrexato
Iniciar infliximab associado a
imunossupressor
Remissãoemtempoaceitável
Mantémsintomas
imunossupressor
Figura 2: Proposta terapêutica para o doente corticorresistente com DC.
185
186
Bibliografia
1. Stange EF, Travis SP, Vermeire S, et al. European evidence based consensus on the
diagnosis and management of Crohn’s disease: definitions and diagnosis. Gut
2006; 55: 11- 15
2. Munkholm P, Langholz E, Davidsen M, Binder V. Frequency of glucocorticoid resistance and dependency in Crohn’s disease. Gut 1994; 35: 360-2
3. Faubion WA Jr, Loftus EV Jr, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Sandborn WJ. The natural
history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology 2001; 121: 255-60
4. Willoughby JM, Beckett J, Kumar PJ, Dawson AM. Controlled trial of azathioprine in
Crohn’s disease. Lancet 1971; 30-2: 944-7
5. Rosenberg JL, Levin B, Wall AJ, Kirsner JB. A controlled trial of azathioprine in Crohn’s
disease. Am J Dig Dis 1975; 20: 721-6
6. Candy S, Wright J, Gerber M, Adams G, Gerig M, Goodman R. A controlled double
blind study of azathioprine in the management of Crohn’s disease. Gut 1995; 37:
674-8
7. Pearson DC, May GR, Fick GH, Sutherland LR. Azathioprine and 6-mercaptopurine in
Crohn disease. A meta-analysis. Ann Intern Med 1995; 15-123: 132-42
8. Pearson DC, May GR, Fick G, Sutherland LR. Azathioprine for maintaining remission
of Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD000067
9. American Gastroenterological Association Institute Technical Review on Corticosteroids, Immunomodulators, and Infliximab in Inflammatory Bowel Disease. Lichtenstein GR, Abreu MT, Cohen R, Tremaine W. Gastroenterology 2006; 03-130(3)
10. Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN, Irvine EJ, Wild G, Sutherland L, Steinhart AH, Gre-
enberg GR, Gillies R, Hopkins M, et al. Methotrexate for the treatment of Crohn’s
2-332: 292-7
11. Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ, Wild G, Sutherland L, Steinhart AH, Greenberg GR,
Koval J, Wong CJ, Hopkins M, Hanauer SB, McDonald JW. A comparison of metho-
trexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn’s disease. North
American Crohn’s Study Group Investigators. N Engl J Med 2000; 1-342: 1627-32
12. Neurath MF, Wanitschke R, Peters M, Krummenauer F, Meyer zum Buschenfelde
KH,Schlaak JF. Randomised trial of mycophenolate mofetil versus azathioprine for
treatment of chronic active Crohn’s disease. Gut 1999; 44: 625-8
Francisco Portela
13. Hassard PV, Vasiliauskas EA, Kam LY, Targan SR, Abreu MT. Efficacy of mycophenolate
mofetil in patients failing 6-mercaptopurine orazathioprine therapy for Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2000; 6: 16-20
14. Hafraoui S, Dewit O, Marteau P, Cosnes J, Colombel JF, Modigliani R, Cortot A, Lemann
M. Mycophenolate mofetil in refractory Crohn’s disease after failure of treatments
by azathioprine or methotrexate. Gastroenterol Clin Biol 2002; 26: 17-22
15. Brynskov J, Freund L, Rasmussen SN, Lauritsen K, de Muckadell OS, Williams N. A
placebo-controlled, double-blind, randomized trial of cyclosporine therapy in active
chronic Crohn’s disease. N Engl J Med 1989; 28-321: 845-50
16. Feagan BG, McDonald J, Rochon J, et al. Low-dosecyclosporine for the treatment of
Crohn’s disease. N Engl J Med 1994; 330: 1846-1851
17. Stange EF, Modigliani R, Pena AS, Wood AJ, Feutren G, Smith PR. European trial of
cyclosporine in chronic active Crohn’s disease: a 12-month study. The European Study Group. Gastroenterology 1995; 109: 774-82
18. Jewell DP, Lennard-Jones JE. Oral cyclosporine for chronic active Crohn´s disease: a
multicentre controlled trial. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994; 6: 499-505
19. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJH, et al. A short-term study of chimeric mo-
noclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor for Crohn’s disease. N Engl J Med
1997; 337: 1029-1035
20. Rutgeerts P, D’Haens G, Targan S, Vasiliauskas E, Hanauer SB, Present DH, Mayer L,
Van Hogezand RA, Braakman T, DeWoody KL, Schaible TF, Van Deventer SJ. Efficacy
and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (Infliximab) to
maintain remission in Crohn’s disease. Gastroenterology 1999; 117: 761-9
21. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, Rachmi-
lewitz D, Wolf DC, Olson A, Bao W, Rutgeerts P, ACCENT I Study Group. Maintenance
Infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 4-359:
1541-9
22. Rutgeerts P, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, Rachmilewitz D, Wolf DC, Olson A, Bao W, Hanauer SB. Comparison of scheduled and epi-
sodic treatment strategies of Infliximab in Crohn’s disease. Gastroenterology 2004;
126: 402-13
23. Lemann M, Mary JY, Duclos B, Veyrac M, Dupas JL, Delchier JC, Laharie D, Moreau J,
Cadiot G, Picon L, Bourreille A, Sobahni I, Colombel JF, Groupe d’Etude Therapeutique
des Affections Inflammatoires du Tube Digestif (GETAID). Infliximab plus azathioprine for steroid-dependent Crohn’s disease patients: a randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology 2006; 130: 1054-61
187
188
24. Travis S. Infliximab and azathioprine: bridge or parachute? Gastroenterology 2006;
130: 1354-7
25. Shepherd HA, Barr GD, Jewell DP. Use of an intravenous steroid regimen in the treatment of acute Crohn’s disease. J Clin Gastroenterol 1986; 8: 154-9
26. Zachos M, Tondeur M, Griffiths AM. Enteral nutritional therapy for inducing remission of Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2001; CD000542
27. Present DH, Korelitz BI, Wisch N, Glass JL, Sachar DB, Pasternack BS. Treatment of
Crohn’s disease with 6-mercaptopurine. A long-term, randomized, double-blind
study. N Engl J Med 1980; 1-302: 981-7
28. Azathioprine combined with prednisolone or monotherapy with prednisolone in
active Crohn’s disease. Ewe K, Press AG, Singe CC, Stufler M, Ueberschaer B, Hommel
G, Meyer zum Buschenfelde KH. Gastroenterology 1993; 105: 367-72
29. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, Hanauer SB, Mayer L, van Hogezand RA, Podolsky
DK, Sands BE, Braakman T, DeWoody KL, Schaible TF, van Deventer SJ. Infliximab for
the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med 1999; 6-340:
1398-405
30. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, Chey WY, Feagan BG, Fedorak RN, Kamm MA,
Korzenik JR, Lashner BA, Onken JE, Rachmilewitz D, Rutgeerts P, Wild G, Wolf DC,
Marsters PA, Travers SB, Blank MA, van Deventer SJ. Infliximab maintenance therapy
for fistulizing Crohn’s disease. N Engl J Med 2004; 26-350: 876-85
31. Lemann M, Mary JY, Colombel JF, Duclos B, Soule JC, Lerebours E, Modigliani R, Bouhnik Y, Groupe D’Etude Therapeutique des Affections Inflammatoires du Tube Di-
gestif. A randomized, double-blind, controlled withdrawal trial in Crohn’s disease
patients in long-term remission on azathioprine. Gastroenterology 2005; 128: 18128
32. Hommes D, Baert F, van Assche G, et al. The ideal management of Crohn’s Disease:
Top down versus step up strategies, a randomized controlled trial. Gastroenterology
2006; 130: A-108
33. Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, Fedorak RN, Lukas M, MacIntosh D, Panac-
cione R, Wolf D, Pollack P. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody
(adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology 2006; 130:
323-33
34. Sandborn WJ, Feagan BG, Stoinov S, et al. Certolizumab pegol administered sub-
cutaneously is effective and well tolerate in patients with active Crohn’s disease:
results from a 26-week placebo-controlled phase III study. (PRECiSE1). Gastroenterology 2006; 130: A-107
Crohn penetrante
Fernando Magro
189
terapêutica da doença de crohn penetrante
Fernando Magro
Doença penetrante
Foram descritas duas formas de doença de Crohn (DC) que condicionavam diferente comportamento clínico – doença perfurante e não perfurante1. Para além
duma constância temporal, isto é, os doentes submetidos a cirurgia por indicação perfurante, eram frequentemente re-operados com indicação perfurante, aos
doentes perfurantes, foi associada, uma maior agressividade clínica, com menor
intervalo entre cirurgias2. Posteriormente, em reunião de consenso (classificação
de Viena), a DC foi estruturada em três grupos: penetrante, estenosante e não
penetrante – não estenosante3. No grupo penetrante foram incluídas as formas
convencionalmente atribuídas ao grupo perfurante (perfurações, fístulas, abcessos e massas) e inclui, pela primeira vez, a doença penetrante anal (fístulas e
abcessos). Esta estruturação não está completamente validada e falta saber se a
doença penetrante anal se acompanha de acontecimentos penetrantes abdominais, fazendo parte da mesma doença em termos de comportamento temporal.
Doença penetrante anal
A doença anal pode traduzir-se por fístulas, abcessos, fissuras, estenoses,
hemorróidas, úlceras do canal anal ou “skin tags”. A complexidade da terapêutica da doença anal na DC está intimamente relacionada com uma correcta
estratégia na abordagem das fístulas e abcessos. Pode parecer redutor, no entanto, a restante patologia, não levanta grandes problemas clínicos. As “skin
tags” têm indicação cirúrgica quando se tornam clinicamente relevantes (dolorosas e de dimensões elevadas que dificultam a higiene local). As hemorróidas quando prolapsadas e com hemorragia podem ser submetidas a ligação
elástica, contudo, a cirurgia está habitualmente contra-indicada, pelo risco de
estenose, cicatrização anal deficiente ou necessidade de protocolectomia4,5. As
fissuras anais na DC são dolorosas e cicatrizam espontaneamente em 80% dos
doentes6. A terapêutica médica é habitualmente eficaz (corticosteróides tópicos, toxina botulininica, nitratos), embora não existam estudos prospectivos
que permitam uma decisão fundamentada. A fissurectomia está contra-indicada. Por último, muitos dos doentes com estenose ano-rectal são assintomáticos e só os doentes sintomáticos devem ser submetidos a dilatação7.
As fístulas na DC podem resultar de infecção ou inflamação criptoglandular,
tal como as fístulas na população em geral8, ou podem surgir da penetração de
191
192
úlceras ou fissuras localizadas no canal anal ou na mucosa rectal inflamada9,10.
Num estudo combinado médico e cirúrgico 54% (110) de 202 doentes com DC tiveram doença anal11. A probabilidade cumulativa de fístulas anais é de 12%, 15%,
21% e 26% ao 1 ano, 5 anos, 10 anos e 20 anos de doença, respectivamente12.
O exame sob anestesia da região anal com sedação que consiste na inspecção cuidadosa, palpação, e passagem de sondas maleáveis ao longo do trajecto
da fístula, é o método de eleição para avaliação da doença anal. No entanto, é
uma técnica muito dependente do operador e tem capacidade de correcta avaliação de 90%13. A complementaridade do exame sob anestesia com ecografia
ou ressonância magnética nuclear parece-me desejável. Quer a ressonância
magnética quer a ecografia alteram o procedimento cirúrgico em 10-15% dos
casos. A opção por um destes exames deve ter em atenção a experiência do
centro onde cada uma destas técnicas é executada e devemos ter em mente
que a ecografia tem a capacidade de identificar o orifício interno da fístula
com maior acuidade e a ressonância magnética diagnostica melhor as lesões
supra-elevador do ânus.
Em 1976 Parks e col14 propõem uma classificação anatómica para as fístulas da DC utilizando o músculo esfíncter externo como referência (Figura 1). As
E C
A
External anal
sphincter
B
D
Figura 1: Classificação de Parks. A – Fístula superficial; B – Fístula inter-esfinctérica; C – Fístula transesfinctérica; D – Fístula supra-esfinctérica; E – Fístula extra-esfinctérica. Adaptado de Parks e col14.
Fernando Magro
fístulas são divididas em superficiais, inter-esfinctéricas, trans-esfinctéricas,
supra-esfinctéricas e extra-esfinctéricas. As limitações desta classificação prendem-se com o facto de unicamente classificar as fístulas, ignorando as restantes lesões da DC. Para obviar este facto Hughes e col10 propõem uma classificação anatómica e patológica (classificação de Cardiff) descrevendo as principais
lesões da DC anal: úlceras, fístulas e estenoses. No entanto, por ser complexa, a
sua utilização na prática clínica nunca adquiriu muita popularidade.
A American Gastroenterological Association (AGA) propôs em 2003 uma
nova classificação (Tabela 1). O seu relevo é alicerçado na aplicabilidade e na
utilização de critérios anatómicos bem definidos associados a alterações funcionais da região anal. Embora não existam estudos prospectivos e randomizados que a validem, doentes com fístulas simples têm maior probabilidade
de cicatrização das lesões15. As fístulas inter-esfinctéricas e trans-esfinctéricas
são baixas se o oríficio interno for distal à linha pectínea.
Tabela 1: Classificação das fístulas
Fístula simples:
Critérios anatómicos
Critérios de exclusão
superficial
dor ou flutuação
inter-esfinctérica baixa orifício externo não único
trans-esfinctérica baixa
f. rectovaginal
doença rectal em actividade
Fístula complexa:
Critérios de inclusão
inter-esfinctérica alta
dor ou flutuação
trans-esfinctérica alta orifício externo não único
supra-esfinctérica
f. rectovaginal
extra-esfinctérica
*Adaptado de Sandborn e col27
193
194
Associada a esta classificação o índice de actividade da DC anal16 (Tabela 2),
que ao avaliar alguns parâmetros funcionais, com reflexo na qualidade de
vida, tornou-se uma ferramenta preciosa na prática clínica. Um valor elevado
traduz provavelmente uma doença anal com importante repercussão na actividade diária do doente, contudo são necessários estudos prospectivos que o
sustentam na aplicabilidade.
Não existem estudos prospectivos controlados e randomizados que fundamentem a nossa decisão clínica na terapêutica das fístulas anais. O nosso
grau de evidência é unicamente do grau 2. A doença anal é o paradigma em
que a experiência do gastrenterologista e do cirurgião são determinantes nas
opções terapêuticas. A experiência do cirurgião e a extensão do trajecto da
fístula condicionam a morbilidade. Por outras palavras, uma fístula com trajecto longo na estrutura esfinctérica ou com trajectos ramificados tem maior
probabilidade de se associar a incontinência após cirurgia, particularmente
se o procedimento for esfincterectomia. Pelo contrário, uma fístula que seja
pouco extensa a envolver os esfíncteres, a probabilidade de incontinência, nas
mãos dum cirurgião experiente, será pequena. A outra vertente é o gastrenterologista. Este é determinante no tempo e no modo. No tempo porque a sépsis
anal prolongada condiciona destruição anatómica com repercussão funcional.
O gastrenterologista deverá agir precocemente na identificação da extensão
e gravidade da doença anal e não deverá ter receio na utilização do fármaco
apropriado. No modo, porque a imunossupressão adequada, e a utilização de
terapêutica biológica, poderão alterar a história natural da doença. O receio da
intervenção é a pior terapêutica, sendo a doença anal o paradigma da referenciação – o doente deverá ser enviado para um centro com experiência.
Na prática clínica devemos ter em consideração o tipo de fístula (simples
ou complexa) e o grau de inflamação do recto.
Fernando Magro
Tabela 2: Índice de actividade da DC anal16
Categorias
Pontos
Escorrência
Ausente
0
Mínima
1
Moderada
2
Abundante
3
Com fezes
4
Dor/restrição da actividade
Sem restrição
0
Desconforto ligeiro, sem restrição
1
Desconforto moderado, alguma limitação
2
Desconforto marcado, limitação marcada
3
Dor intensa, limitação grave
4
Restrição da actividade sexual
Sem restrição da actividade sexual
0
Ligeira diminuição da actividade sexual
1
Moderada limitação da actividade sexual
2
Acentuada limitação da actividade sexual
3
Incapaz de ter actividade sexual
4
Tipo doença anal
Sem doença anal/skin tags
0
Fissura anal
1
< 3 fístulas anais
2
> 3 fístulas anais
3
Ulceração do esfíncter anal
4
Fístula com lesão da pele
Grau de induração
Sem induração
0
Induração mínima
1
Induração moderada
2
Induração substancial
3
Flutuação/abcesso
4
195
196
Fístulas anais simples
Perante um doente com fístula anal simples, primeiro episódio, a terapêutica médica com antibióticos tem sido a prática clínica (Figura 2). Não existem
estudos controlados nesta área. Bernstein e col utilizaram o metronidazole
(20/mg/Kg) na doença anal, contudo o estudo englobou unicamente 21 doentes17. Os resultados encontram-se na tabela 3. De realçar que 50% dos doentes
tiveram efeitos adversos e que 69% tiveram uma melhoria não sustentada18.
A ciprofloxacina em monoterapia19 ou associada ao metronidazole20 também
é eficaz, contudo a terapêutica com antibióticos tem algumas limitações: 1)
recidiva e 2) indução de resistências. A utilização de antibióticos por longos
períodos, não tem justificação clínica, tanto assim que a fistulotomia é uma alternativa cirúrgica válida. A eficácia deste procedimento varia de centro para
centro e da experiência do cirurgião (Tabela 4).
Fístula simples
>1ºepisódio
Doençacrónicaactiva
Corticodependente
1ºepisódio
Doençaemremissão
Infliximab ± azatioprina
Antibióticos
Mantémactividade(PDAI)
Infliximab ± azatioprina + fistulotomia
Fistulotomia
Figura 2: Estratégia em doentes com DC e fístula simples sem doença rectal em actividade.
Em doentes com DC crónica activa, corticodependente ou com episódios
repetidos de fístulas anais a azatioprina (AZA) é o fármaco de escolha (Figura
2). Pearson e col21 numa meta-análise que incluiu cinco estudos demonstraram que 54% dos doentes tratados com AZA ou 6-mercaptopurina (6-MP) tive-
Fernando Magro
Tabela 3: Resultados da utilização do metronidazole em 21 doentes com DC anal17
(%)
Diminuição dos sintomas
90
Melhoria das lesões anais
85
2º mês
78
4º mês
16
Recidiva 33
Efeitos laterais
50
Tabela 4: Resultados de fistulotomia em doentes com DC
Autor
N
Marks et al*52
Hobbis et al53
Levien et al*54
Williams et al*55
Winter et al*56
Cicatrização
Recorrência
Incontinência
(%)
(%)
(%)
32
78
-
-
20
90
22
-
46
63
41
-
33
93
21
Williamson et al*57
26
85
14
-
26
27
-
-
McKee et al*59
27
81
19
34
62
18
-
Platell et al*61
33
82
-
-
44
91
5
0
22
35
100
89
Scott et al*58
Michelassi et al*60
Sangwan et al6
* Inclusão de doentes com proctite
ram cicatrização das fístulas com um odds ratio de 4,44. A dose recomendada
para a AZA é de 2-3 mg/Kg/dia e para a 6-MP de 1,5 mg/Kg/dia. O problema
com este fármaco é a demora do início de acção uma vez que a eficácia clínica
começa a fazer-se notar, em média, a partir do terceiro mês.
197
198
Em doentes sintomáticos com necessidade de indução rápida de cicatrização ou que se mantêm em actividade clínica, o Infliximab, passa a ser o fármaco de eleição (Figura 2). Existem dois estudos controlados no tratamento da
doença penetrante anal com Infliximab. O primeiro de 199922 demonstrou que
após três tomas de Infliximab (0, 2, 6 semanas) 68% dos doentes tratados com
Infliximab (5 mg/Kg) e 56% daqueles submetidos a Infliximab com 10 mg/Kg
tiveram encerramento em pelo menos 50% das fístulas (Figura 3). O ACCENT
II23 que englobou 306 doentes com fístulas evidenciou que 69% dos doentes
tiveram resposta clínica à 14ª semana, o tempo médio de perda de resposta
foi superior a 40 semanas, nos doentes tratados com Infliximab, e de 14 semanas, nos doentes tratados com placebo. Às 54 semanas 39% dos doentes
tratados com Infliximab tinham um encerramento completo das fístulas (19%
nos doentes tratados com placebo) (Figura 4). Vinte e cinco doentes (61%) com
reactivação das fístulas no grupo tratado com placebo foram infundidos com
Infliximab (5 mg/Kg) e tiveram resposta clínica e, do mesmo modo, 57% dos doentes que perderam resposta no grupo tratado com Infliximab (5 mg/Kg/dia)
readquiriu resposta com Infliximab a 10 mg/Kg.
Os resultados podem parecer modestos, no entanto, o ACCENT II, incluiu
doentes refractários a outras terapêuticas: 96% tinha efectuado antibióticos,
72% 6-MP ou AZA, 3% efectuou ciclosporina e 5% MTX. Acresce o facto, de nos
doentes em manutenção com Infliximab, ter havido uma redução significativa
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
p<0,05
p<0,05
5mg/kg
10mg/kg
Placebo
Figura 3: Representa a percentagem de resposta clínica após indução com Infliximab às 0, 2, 6
semanas. Adaptada de Presente e col22.
Fernando Magro
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Resposta
Resposta
Resposta
completa
Resposta
completa
Placebo
5/mg/kg
Figura 4: Representa a percentagem de resposta clínica ao Infliximab (em manutenção de 8/8
semanas durante 54 semanas) e ao placebo. Adaptado de Sands e col23.
(p< 0,05) do número de dias de hospitalização, número de hospitalizações e de
cirurgias24 (Tabela 5).
Tabela 5: Resultados em termos de hospitalizações, dias de hospitalização e cirurgias de doentes
com fístulas tratados com Infliximab. Adaptado de Lichtenstein e col24
Todos os doentes (n=282)
Doentes que responderam (n=195)
Placebo
Infliximab
Placebo
Infliximab
(n=143)
5 mg/Kg/dia
(n=99)
10 mg/Kg/dia
(n=139)
(n=96)
Hospitalizações (%)
45
19*
31
11*
Dias de hospitalização
2,4
0,8
2,5
0,5*
Cirurgias (%)
18
3*
11
2*
*p< 0,05 Infliximab vs placebo
O aparecimento recente de novos casos de linfoma hepato-esplénico em
doentes a efectuar terapêutica concomitante com AZA e Infliximab25 levanta
novas questões. Devemos manter os doentes com os dois fármacos, ou em alter-
199
200
nativa, utilizar o Infliximab em monoterapia, particularmente nos doentes que
foram refractários à AZA? É uma questão ainda não resolvida uma vez que a
AZA diminui a incidência de anticorpos anti-TNF26, contudo é demasiadamente
séria para colocar a hipótese de monoterapia com Infliximab.
Fístulas anais complexas
Se se tratar dum doente com fístulas complexas podemos utilizar antibióticos, contudo com as mesmas reservas anteriormente mencionadas, isto é, períodos curtos, provavelmente não superiores a três meses. Se houver persistência
dos sintomas (PDAI) e o doente não tiver uma doença crónica activa, corticodependente ou doença penetrante anal recidivante, a colocação de Seton poderá
ser a alternativa (Figura 5). Os Setons de drenagem, em oposição aos Setons de
corte, deverão ser os utilizados27. Os Setons mantêm a drenagem da fístula e
reduzem o risco de abcessos anais. Os resultados da literatura também são díspares, no entanto, alguns deles, utilizaram Setons de corte (Tabela 6).
Fístula complexa
>1ºepisódio
Corticodependente
1ºepisódio
Doençaemremissão
Antibióticos
Infliximab + Seton
Colostomia
Ciclosporina?
Figura 5: Estratégia em doentes com DC e fístulas complexas sem doença rectal em actividade.
Fernando Magro
Tabela 6: Resultados do tratamento de fístulas complexas com Seton
Autor
Cicatrização
Recorrência
Incontinência
N
(%)
(%)
(%)
Williams e col30
22
86
47
66
Sangwan e col62
24
92
63
-
Scott e col63
27
85
15
15
Sugita e col64
21
81
53
5
Williams e col55
23
87
45
26
Faucheron e col65
41
88
22
12
Pearl e col66
21
100
0
0
Em doentes com doença crónica activa, doença penetrante anal, ou corticodependente o Infliximab poderá ser a primeira opção, particularmente se a
AZA não teve eficácia, ou se a gravidade da situação clínica justificar uma intervenção rápida. Regueiro e col28 estratificou as fístulas anais na DC em fístulas simples e complexas, tendo nestas obtido uma melhor resposta em termos
de percentagem de recidiva e tempo de recidiva com a terapêutica combinada
– Infliximab e Seton (Tabela 7). Embora não existam estudos prospectivos, randomizados e controlados que possam confirmar estes resultados, esta estratégia terapêutica, parece ser promissora, e eventualmente, de primeira linha.
Tabela 7: Resultados do tratamento de fístulas simples e complexas com Seton e Infliximab.
Adaptado de Regueiro e col28
Fístula simples
Resposta inicial (%)
Infliximab+Seton Infliximab
Fístula complexa
Infliximab+Seton Infliximab
100
100
100
71 Recorrência (%)
33
56
50
100
T. Recorrência (meses)
15
5,2
13
2,14
201
202
Fístulas anais com inflamação do recto
A inflamação do recto com doença penetrante anal é um marco na estratégia terapêutica. Os procedimentos cirúrgicos ficam limitados pelo risco de
incontinência27, assumindo a terapêutica médica um relevo de primazia. A terapêutica biológica e a imunossupressão adequada são as opções de escolha,
podendo o Seton ser colocado em situação de persistência de sintomas e após
cicatrização da mucosa (Figura 6).
Fístula simples/complexa
Recto inflamado
Infliximab±azatioprina
Seton+
Colostomia
Figura 6: Estratégia em doentes com DC e fístulas com doença rectal em actividade.
A colostomia derivativa poderá ser uma solução na doença anal grave refractária ao tratamento. A derivação (colostomia ou ileostomia) permite que
o conteúdo fecal não passe pelo recto e pelos orifícios das fístulas, induzindo
uma cicatrização da mucosa, no entanto, a estes doentes, é difícil restaurar o
Fernando Magro
trânsito intestinal, por recidiva29, necessitando duma terapêutica médica de
suporte (Infliximab). A protectomia utilizada em 10-18% dos doentes30, com o
advento do Infliximab e do Seton, é uma opção em desuso.
Fístulas rectovaginais
As fístulas rectovaginais devem ser encaradas como situação particular,
pela dificuldade de abordagem médica e cirúrgica. A estas fístulas a colocação
dum Seton não é prática recomendável por poder aumentar o diâmetro da fístula, contudo, a existência dum abcesso, ou massa inflamatória, na região do
septo, constitui excepção. A fistulotomia também não é prática aceitável, pelo
risco de incontinência. Existem, no entanto, algumas descrições de fistulotomia em fístulas rectovaginais baixas31,32. As técnicas cirúrgicas mais utilizadas
actualmente são os retalhos mucosos anais33 ou vaginais34. Apesar das múltiplas técnicas cirúrgicas utilizadas, existem poucos centros com experiência, e
o êxito oscila entre 50-100%27.
As fístulas rectovaginais são as que pior respondem ao tratamento com
Infliximab e ao longo do tempo a eficácia é perdida (Figura 7, Figura 8). Sendo
assim, são um desafio médico-cirúrgico ainda não resolvido, devendo o médico, actuar no controlo da actividade da doença, mantendo o recto cicatrizado
(terapêutica biológica/imunossupressão adequada).
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
97
79
64
Abdominal
Perianal
Rectovaginal
Figura 7: Representa a proporção de doentes com fístulas fechadas em função da localização,
subanálise do ACCENT II. Adapatada de Sands e col51.
203
204
%
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
placebo
infliximab
14s
22s
30s
38s
46s
54s
Figura 8: Representa a proporção de doentes com fístulas rectrovaginais fechadas em função do
tempo, subanálise do ACCENT II. S – semanas. Adapatada de Sands e col51.
Terapêuticas alternativas
Não existem estudos prospectivos e controlados da ciclosporina no tratamento da DC anal. A ciclosporina é administrada na dose de 4 mg/Kg/dia E.V
contínuo, com doseamento dos níveis. A eficácia faz-se notar, habitualmente, pelo sétimo dia. A eficácia da ciclosporina é de aproximadamente 83%35-37,
contudo a recidiva é frequente após suspensão do fármaco37. O problema da
ciclosporina, quando comparada com o Infliximab, é que não existem estudos
prospectivos que a validem. Não sabemos, assim, se é eficaz em falência à terapêutica biológica.
O tacrolimus foi avaliado em alguns estudos38-41. Sandborn e col41 num
estudo randomizado e controlado que incluiu 43 doentes com fístulas anais
demonstrou que o tacrolimus na dose de 0,20 mg/Kg/dia encerrou 43% das
fístulas (8% o placebo), contudo a recidiva foi elevada, só 10% das fístulas permaneceram encerradas.
Doença penetrante abdominal
Na DC como o processo inflamatório é transmural pode levar à formação
de trajectos fistulosos entre ansas intestinais ou entre estas e outros órgãos
Fernando Magro
adjacentes. Existem dois tipos particulares de fístulas: espontâneas e pós-cirúrgicas42. As primeiras desenvolvem-se de úlceras profundas que ao envolverem toda a parede formam abcessos. Estas fístulas resultam da actividade da
doença, o que contrasta com as fístulas pós-cirúrgicas, que habitualmente se
desenvolvem para a linha de sutura após cirurgia, resultando, habitualmente,
de má técnica cirúrgica, isquemia, deficiente estado nutricional, e, raramente,
são consequência da actividade da doença.
As fístulas espontâneas podem ser internas ou externas. Nas primeiras incluem-se as enteroentéricas, as enterovesicais, as entero-uretrais, as enteroureterais e as rectovaginais e, nas externas, as enterocutâneas.
As fístulas entero-entéricas envolvem duas porções do intestino delgado,
especialmente o iléon terminal e uma ansa adjacente – iléon, cólon ou cólon
sigmóide. Os sintomas atribuídos à fístula, só por si, são raros e na ausência de
DC em actividade, os doentes são assintomáticos. O tratamento destas fístulas
é o da doença base43.
As fístulas para a bexiga podem ter como ponto de partida o iléon, contudo
também podem surgir do cólon sigmóide ou do recto. A formação de abcessos
com posterior fistulização é o processo fisiopatológico mais usual, no entanto, podem surgir por fistulização directa – envolvimento de ansa intestinal e
bexiga. O tratamento cirúrgico destas fístulas é defendido por alguns autores,
associando-se a cirurgia a uma baixa morbilidade e recorrência44. No entanto,
alguns centros sustentam o tratamento médico (imunomoduladores e Infliximab) como primeira opção45,46. Os doentes por nós seguidos foram tratados
cirurgicamente com baixa morbilidade e recorrência.
As fístulas enterocutâneas surgem frequentemente como complicação do
acto cirúrgico e, menos vezes, são o resultado da drenagem espontânea de abcessos. Para as fístulas espontâneas a cirurgia ou o Infliximab são a terapêutica
preconizada, para as fístulas pós-cirúrgicas, que raramente resultam da actividade da doença, a alimentação parentérica poderá ser a primeira opção47,48.
Os abcessos abdominais podem complicar a DC. Com o advento da drenagem percutânea guiada por ecografia ou TAC impôs-se uma nova estratégia
– os abcessos em primeira instância são drenados, contudo, como a recidiva é
frequente, a cirurgia em segundo tempo, parece ser a melhor opção49,50.
Na tabela 8 resume-se a estratégia para a doença penetrante.
205
206
Tabela 8: Opções terapêuticas para a doença penetrante
Fístula EC espontânea
Infliximab/cirurgia
Fístula EC pós-cirúrgica
A. parentérica
Fístula entero-vesical
Cirurgia/ Azatioprina
Fístula anal simples
Antibióticos
Fistulotomia
Fístula anal simples e doença em actividade
Infliximab ± Azatioprina
e/ou corticodependente Fístula anal complexa e/ou doença em actividade
Infliximab ± seton ± Azatioprina
corticodependente Fístula recto-vaginal
Infliximab/cirurgia
Fissura em recto inflamado
Infliximab ± seton
Bibliografia
1. Greenstein AJ, Lachman P, Sachar DB, Springhorn J, Heimann T, Janowitz HD, Auf-
ses AH, Jr. Perforating and non-perforating indications for repeated operations in
Crohn’s disease: evidence for two clinical forms. Gut 1988; 29: 588-92
2. Aeberhard P, Berchtold W, Riedtmann HJ, Stadelmann G. Surgical recurrence of perforating and nonperforating Crohn’s disease. A study of 101 surgically treated Patients. Dis Colon Rectum 1996; 39: 80-7
3. Gasche C, Scholmerich J, Brynskov J, D’Haens G, Hanauer SB, Irvine EJ, Jewell DP,
Rachmilewitz D, Sachar DB, Sandborn WJ, Sutherland LR. A simple classification of
Crohn’s disease: report of the Working Party for the World Congresses of Gastroenterology, Vienna 1998. Inflamm Bowel Dis 2000; 6: 8-15
4. Jeffery PJ, Parks AG, Ritchie JK. Treatment of hemorroids in patients with inflammatory bowel disease. Lancet 1977; 1: 1084-1085
5. Morrison JG, Gathright JBJ, Ray JE, Ferrari BT, Hicks TC, Timmcke AE. Surgical management of anorectal fistulas in Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 1989; 32: 492-496
6. Allan A, Keighley MR. Management of perianal Crohn´s disease. World J Surg 1988;
12: 198-202
Fernando Magro
7. Linares L, Moreira LF, Andrews H, Allan RN, Alexander-Williams J, Keighley MR. Natu-
ral history and treatment of anorectal strictures complicating Crohn´s disease. Br J
Surg 1988; 75: 653-655
8. Parks A. The pathogenesis and treatment of fistula-in-ano. BMJ 1961; 1: 463-1469
9. Buchmann P, Alexander-Williams J. Classification of perianal Crohn’s disease. Clin
10. Hughes LE. Surgical pathology and management of anorectal Crohn´s disease. JR
Soc Med 1978; 71: 644-651
11. Keighley MR, Allan RN. Current status and influence of operation on perianal Crohn’s
disease. Int J Colorectal Dis 1986; 1: 104-107
12. Schwartz DA, Loftus EV, Tremaine WJ, Panaccione R, Harmsen WS, Zinsmeister AR,
Sandborn WJ. Natural history of fistulizating Crohn’s disease in olmsted County,
Minnesota. Gastroenterology 2002; 122: 875-880
13. Schwartz DA, Wiersema MJ, Dudiak KM, Fletcher JG, Clain JE, Tremaine WJ, Zinsmeis-
ter AR, Norton ID, Boardman LA, Devine RW, Wolff BG, Young-Fadok TM, Diehl NN,
Pemberton JH, Sandborn WJ. A comparison of endoscopic ultrasound, magnetic re-
sonance imaging, and exam under anesthesia for evaluation of Crohn’s perianal
fistulas. Gastroenterology 2001; 121: 1064-1072
14. Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD. A classification of fistula-in-ano. Br J Surg 1976;
63: 1-12
15. Bell SJ, Williams AB, Wiesel P, Wilkinson K, Cohen RCG, Kamm MA. The clinical course
of fistulating Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1145-1151
16. Irvine EJ. Usual therapy improves perianal Crohn’s disease as measured by a new disease activity index. McMaster IBD Study Group. J Clin Gastroenterol 1995; 20: 27-32
17. Bernstein LH, Frank MS, Brandt LJ, Boley SJ. Healing of perineal Crohn’s disease with
metronidazole. Gastroenterology 1982; 79: 357-365
18. McKee RF, Keenan RA. Perianal Crohn’s disease - is it all bad news? Dis Colon Rectum
1996; 39: 136-42
19. Turunen U, Farkkila M, Seppala K. Long-term treatment of perianal or fistulous
Crohn’s disease with ciprofloxacin. Scand J Gastroenterol 1989; 24: 144
20. Solomon MJ, Mcleod RS, O’Conner BI, Steinhart AJ, Greenberg GR, Cohen Z. Combi-
nation ciprofloxacin and metronidazole in severe perianal Crohn’s disease. Can J
Gastroenterol 1993; 1993: 571-573
21. Pearson DC, May GR, Fick GH, Sutherland LR. Azathioprine and 6-mercaptopurine in
Crohn disease. A meta-analysis. Ann Intern Med 1995; 123: 132-42
207
208
22. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, Hanauer SB, Mayer L, van Hogezand RA, Podolsky DK,
Sands BE, Braakman T, DeWoody KL, Schaible TF, van Deventer SJ. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med 1999; 340: 1398-405
23. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, Chey WY, Feagan BG, Fedorak RN, Kamm MA,
Korzenik JR, Lashner BA, Onken JE, Rachmilewitz D, Rutgeerts P, Wild G, Wolf DC,
Marsters PA, Travers SB, Blank MA, van Deventer SJ. Infliximab maintenance therapy
for fistulizing Crohn’s disease. N Engl J Med 2004; 350: 876-85
24. Lichtenstein GR, Yan S, Bala M, Blank M, Sands BE. Infliximab maintenance treatment reduces hospitalizations, surgeries, and procedures in fistulizing Crohn’s disease. Gastroenterology 2005; 128: 862-9
25. Thayu M, Markowitz JE, Mamula P, Russo PA, Muinos WI, Baldassano RN. Hepatosplenic T-cell lymphoma in an adolescent patient after immunomodulator and biologic therapy for Crohn disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 40: 220-2
26. Baert F, Noman M, Vermeire S, Van Assche G, G DH, Carbonez A, Rutgeerts P. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn’s disease. N
Engl J Med 2003; 348: 601-8
27. Sandborn WJ, Fazio VW, Feagan BG, Hanauer SB. AGA technical review on perianal
Crohn’s disease. Gastroenterology 2003; 125: 1508-1530
28. Regueiro M, Mardini H. Treatment of perianal fistulizing Crohn’s disease with in-
fliximab alone or as an adjunct to exam under anesthesia with seton placement.
Inflamm Bowel Dis 2003; 9: 98-103
29. Yamamoto T, Allan RN, Keighley MR. Effect of fecal diversion alone on perianal
Crohn’s disease. World J Surg 2000; 24: 1258-62; discussion 1262-3
30. Williams JG, Rothenberger DA, Nemer FD, Goldberg SM. Fistula-in-ano in Crohn’s
disease. Results of aggressive surgical treatment. Dis Colon Rectum 1991; 34: 378-84
31. Faulconer HT, Muldoon JP. Rectovaginal fistula in patients with colitis: review and
report of a case. Dis Colon Rectum 1975; 18: 413-5
32. Hudson CN. Acquired fistulae between the intestine and the vagina. Ann R Coll Surg
Engl 1970; 46: 20-40
33. Ozuner G, Hull TL, Cartmill J, Fazio VW. Long-term analysis of the use of transanal
rectal advancement flaps for complicated anorectal/vaginal fistulas. Dis Colon Rectum 1996; 39: 10-4
34. Bauer JJ, Sher ME, Jaffin H, Present D, Gelerent I. Transvaginal approach for repair of
rectovaginal fistulae complicating Crohn’s disease. Ann Surg 1991; 213: 151-8
35. Egan LJ, Sandborn WJ, Tremaine WJ. Clinical outcome following treatment of refrac-
tory inflammatory and fistulizing Crohn’s disease with intravenous cyclosporine.
Fernando Magro
36. Gurudu SR, Griffel LH, Gialanella RJ, Das KM. Cyclosporine therapy in inflammatory
bowel disease: short-term and long-term results. J Clin Gastroenterol 1999; 29: 151-4
37. Sandborn WJ. Cyclosporine therapy for inflammatory bowel disease: definitive
answers and remaining questions. Gastroenterology 1995; 109: 1001-3
38. Fellermann K, Ludwig D, Stahl M, David-Walek T, Stange EF. Steroid-unresponsive
acute attacks of inflammatory bowel disease: immunomodulation by tacrolimus
(FK506). Am J Gastroenterol 1998; 93: 1860-6
39. Lowry PW, Weaver AL, Tremaine WJ, Sandborn WJ. Combination therapy with oral
tacrolimus (FK506) and azathioprine or 6-mercaptopurine for treatment-refractory
Crohn’s disease perianal fistulae. Inflamm Bowel Dis 1999; 5: 239-45
40. Sandborn WJ. Preliminary report on the use of oral tacrolimus (FK506) in the treatment of complicated proximal small bowel and fistulizing Crohn’s disease. Am J
41. Sandborn WJ, Present DH, Isaacs KL, Wolf DC, Greenberg E, Hanauer SB, Feagan BG,
Mayer L, Johnson T, Galanko J, Martin C, Sandler RS. Tacrolimus for the treatment
of fistulas in patients with Crohn’s disease: a randomized, placebo-controlled trial.
42. Irving M. Assessment and management of external fistulas in Crohn’s disease. Br J
Surg 1983; 70: 233-6
43. Givel JC, Hawker P, Allan R, Keighley MR, Alexander-Williams J. Entero-enteric fistula
complicating Crohn’s disease. J Clin Gastroenterol 1983; 5: 321-3
44. Yamamoto T, Keighley MR. Enterovesical fistulas complicating Crohn’s disease: clinicopathological features and management. Int J Colorectal Dis 2000; 15: 211-5; discus-
sion 216-7
45. Levy C, Tremaine WJ. Management of internal fistulas in Crohn’s disease. Inflamm
Bowel Dis 2002; 8: 106-11
46. Ochsenkuhn T, Goke B, Sackmann M. Combining infliximab with 6-mercaptopurine/
azathioprine for fistula therapy in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2022-5
47. Hawker PC, Givel JC, Keighley MR, Alexander-Williams J, Allan RN. Management of
enterocutaneous fistulae in Crohn’s disease. Gut 1983; 24: 284-7
48. Hill GL, Bourchier RG, Witney GB. Surgical and metabolic management of patients
with external fistulas of the small intestine associated with Crohn’s disease. World
J Surg 1988; 12: 191-7
49. Garcia JC, Persky SE, Bonis PA, Topazian M. Abcesses in Crohn’s disease: outcome of
medical versus surgical treatment. J Clin Gastroenterol 2001; 32: 409-12
209
210
50. Neufeld D, Keidar A, Gutman M, Zissin R. Abdominal wall abcesses in patients with
Crohn’s disease: clinical outcome. J Gastrointest Surg 2006; 10: 445-9
51. Sands BE, Blank MA, Patel K, van Deventer SJ. Long-term treatment of rectovaginal
fistulas in Crohn’s disease: response to infliximab in the ACCENT II Study. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 912-20
52. Marks CG, Ritchie JK, Lockhart-Mummery HE. Anal fistulas in Crohn’s disease. Br J
Surg 1981; 68: 525-527
53. Hobbis JH, Schofield PF. Management of perianal Crohn’s disease. J R Soc Med 1982;
75: 414-417
54. Levien DH, Surrell J, Mazier WP. Surgical treatment of anorectal fistula in patients
with Crohn’s disease. Surg Gynecol Obstet 1989; 169: 133-136
55. Williams JG, MacLeod CA, Rothenberger DA, Goldberg SM. Seton treatment of high
anal fistulae. Br J Surg 1991; 78: 1159-61
56. Winter AM, Banks PA, Petros JG. Healing of transsphincteric perianal fistulas
inCrohn’s disease using a new technique. Am J Gastroenterol 1993; 88: 2022-2025
57. Williamson PR, Hellinger MD, Larach SW, Ferrrara A. Twenty-year review of the surgical management of perianal Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 1995; 38: 389-392
58. Scott HJ, Northover JM. Evaluation of surgery for perianal Crohn’s fistulas. Dis Colon
Rectum 1996; 39: 1039-1043
59. McKee RF, Keenan RA. Perianal Crohn’s disease-is it all bad news? Dis Colon Rectum
1996; 39: 136-142
60. Michelassi F, Melis M, Rubin M, Hurst RD. Surgical treatment of anorectal complications in Crohn’s disease. Surgery 2000; 128: 597-603
61. Platell C, McKay JS, Collopy B, Flink R, Ryan P, Woods R. Anal pathology in patients
with Crohn’s disease. Aust N Z J Surg 1996; 66: 5-9
62. Sangwan YP, Schoetz DJ, Jr., Murray JJ, Roberts PL, Coller JA. Perianal Crohn’s disease.
Results of local surgical treatment. Dis Colon Rectum 1996; 39: 529-35
63. Scott HJ, Northover JM. Evaluation of surgery for perianal Crohn’s fistulas. Dis Colon
Rectum 1996; 39: 1039-43
64. Sugita A, Koganei K, Harada H, Yamazaki Y, Fukushima T, Shimada H. Surgery for
Crohn’s anal fistulas. J Gastroenterol 1995; 30 Suppl 8: 143-6
65. Faucheron JL, Saint-Marc O, Guibert L, Parc R. Long-term seton drainage for high
anal fistulas in Crohn’s disease – a sphincter-saving operation? Dis Colon Rectum
1996; 39: 208-11
66. Pearl RK, Andrews JR, Orsay CP, Weisman RI, Prasad ML, Nelson RL, Cintron JR, Abca-
rian H. Role of the seton in the management of anorectal fistulas. Dis Colon Rectum
1993; 36: 573-7; discussion 577-9
Doença inflamatória do
intestino – perspectiva dos
hospitais distritais
José Cotter
211
doença inflamatória do intestino – perspectiva dos hospitais distritais
José Cotter
Hospitais denominados distritais
Antes de mais parece-me imprescindível, num capítulo com um título
como o presente, o autor fornecer ao leitor, em algumas palavras, o que entende no contexto actual da organização do sistema de saúde português, por Hospitais Distritais (termo em desuso e desajustado, uma vez que as suas áreas de
influência não se reportam aos Distritos Administrativos). De qualquer forma
Hospitais Distritais serão basicamente aqueles que se localizam fora das três
cidades de Lisboa, Coimbra e Porto. Têm capacidades variáveis, valências qualitativa e quantitativamente diferentes e áreas geográficas de influência próprias. Alguns têm responsabilidades acrescidas à vertente assistencial uma
vez que ministram ensino a diversos níveis, incluindo o universitário referente
ao Curso de Medicina (Guimarães, Braga, Covilhã e Castelo Branco). Trinta e
quatro Serviços de Gastrenterologia destes Hospitais denominados Distritais,
do Continente, Açores e Madeira, encontram-se associados numa instituição
chamada Núcleo de Gastrenterologia dos Hospitais Distritais, residindo nas
suas áreas de influência cerca de 75% da população portuguesa1. O corpo médico de gastrenterologistas destes Serviços, em número variável conforme as
instituições, terá efectuado a sua formação gastrenterológica nos próprios
Hospitais Distritais e nos Serviços dos Hospitais denominados Centrais (Lisboa, Coimbra, Porto), além dos habituais estágios em instituições estrangeiras. De referir contudo que um importante número dos actuais Directores de
Serviço e dos médicos mais graduados dos Serviços de Gastrenterologia dos
Hospitais Distritais emanaram dos Hospitais Centrais, onde fizeram grande
parte ou a totalidade da sua formação especializada.
A generalidade dos Serviços de Gastrenterologia dos Hospitais Distritais
encontra-se eficazmente equipada do ponto de vista técnico e razoavelmente
no respeitante à vertente quantitativa dos meios humanos, procurando dessa
forma cumprir as funções assistenciais para que estão primordialmente vocacionados e que adquirem um especial relevo quando se fala de Doença Inflamatória do Intestino (DII).
A doença inflamatória do intestino e a gastrenterologia
A DII pela sua complexidade, múltiplas formas de apresentação, complicações, terapêuticas, necessidade de apoio técnico endoscópico e especificidade
213
214
clínica é uma patologia gastrenterológica por excelência. Este facto faz com
que o especialista em gastrenterologia seja em grande parte das vezes o primeiro a quem o doente acorre quando necessita de apoio médico. Além do
mais, os progressos importantes nomeadamente nos campos etiopatogénico,
de diagnóstico e terapêutico, fazem com que a gastrenterologia seja reconhecida consensualmente como a especialidade a que se deve recorrer para o controlo médico e acompanhamento destes doentes. Tal não dispensa a absoluta necessidade que o médico generalista assistente deve ter de se encontrar
informado sobre as recomendações e prescrições efectuadas ao doente e ter
um papel importante nomeadamente no evitar de complicações, como pode
acontecer por exemplo com a utilização de anti-inflamatórios não-esteróides
devido a complicações reumatológicas, ginecológicas ou outras. O que se verifica contudo em Portugal é que além de serem seguidos nas Consultas de
Gastrenterologia, poucos doentes têm acompanhamento multidisciplinar ou
mesmo no Médico de Família2.
Realidade Portuguesa
Ignora-se com rigor quantos doentes existirão em Portugal com DII. Seguramente serão mais de 7000 e provavelmente menos de 15000. Na sequência
do que atrás foi explicitado estão actualmente os 34 hospitais portugueses que
se encontram associados no Núcleo de Gastrenterologia dos Hospitais Distritais em condições de prestar assistência aos pacientes com DII que se inserem
nas suas áreas de influência. Os citados hospitais encontram-se distribuídos
por todo o território nacional (Figura 1), todos eles possuindo capacidade de
internamento e Consulta Especializada de Gastrenterologia, aos quais acresce
em 14 deles a existência de uma Consulta diferenciada de DII (Tabela 1). A existência ou não destas últimas Consultas terá relação em primeiro lugar com
a possibilidade de disponibilizar recursos humanos, nomeadamente médicos,
para as manter em funcionamento sem que fiquem prejudicadas outras tarefas assistenciais. Sabendo-se que uma das maiores dificuldades dos Serviços
de Gastrenterologia dos Hospitais Distritais são os recursos humanos, talvez
se encontre aí a explicação para apenas em 14 deles essas mesmas Consultas
existirem. Está contudo por provar que essas Consultas “superespecializadas”,
existentes também em Hospitais de outro cariz, se constituam como uma ver-
José Cotter
Viana
do Castelo
Braga
Chaves
Guimarães
Matosinhos
Lamego
Aveiro
Viseu
Coimbra
Figueira
da Foz
Terceira
S. Miguel
Cascais
Guarda
Covilhã
Castelo Branco
Leiria
Caldas
da Raínha
Mirandela
Vila Real
Paredes
Torres Novas
Abrantes
Santarém
Vila Franca de Xira
Portalegre
Barreiro
Almada
Setúbal
Évora
Funchal
Portimão
Faro
Figura 1: Centros de Gastrenterologia Hospitalares integrados no Núcleo de Gastrenterologia dos
Hospitais Distritais.
215
216
Tabela 1: Hospitais com consulta de doença inflamatória intestinal
Almada
Leiria
Braga
Setúbal
Caldas da Rainha
Angra do Heroísmo
Castelo Branco
Torres Novas
Covilhã
Vale do Sousa
Faro
Vila Real
Guimarães
Viseu
dadeira mais-valia para os doentes, quando comparadas com as Consultas Especializadas de Gastrenterologia.
Afigura-se-nos muito importante que possa ser efectuado um maior investimento no sentido de que o uso secundário de informação clínica obtida de
dados informáticos possa ter um impacto mais significativo no desenvolvimento dos Serviços, pela influência que poderá ter sobre a vertente organizacional e sobre a equipa de trabalho3. Não obstante convém referir a publicação
recente de estudos e casos clínicos de validade científica indiscutível, produzidos por Serviços de Gastrenterologia de Hospitais Distritais, em que as temáticas se relacionam com a DII4-7.
Uma outra questão sobre a qual importa reflectir relaciona-se com a cronicidade da DII e a imprevisibilidade das suas agudizações ou complicações,
que levam a que se constitua hoje como interessante motivo de discussão a
necessidade de manter estes doentes em consultas programadas vulgar e
inadequadamente chamadas “de rotina” ou preferencialmente instituir uma
chamada “consulta aberta” à qual o doente ou o seu médico generalista assistente possam recorrer quando algo o justifique. Esta modalidade poderá,
além de merecer a preferência dos doentes, revelar-se mais apropriada para
a maior parte deles, ao mesmo tempo que não sobrecarrega as consultas da
especialidade e não interfere com as consultas de cuidados primários8,9. Tal
funciona já em alguns Hospitais Distritais portugueses, sabendo-se contudo
que em alguns outros tal só poderá ser exequível sem que haja repercussão
desorganizacional nos respectivos Serviços, caso haja reforço do corpo médico
José Cotter
ou em situações em que o número de doentes com DII referenciados seja relativamente pequeno.
Em muitos Hospitais Distritais são já seguidas regularmente algumas centenas de doentes com DII. Esta realidade leva a que tenha de ser equacionada
mais objectivamente a relação médico-cirúrgica. Esta relação diz respeito não
só ao tratamento cirúrgico de situações agudas (hoje felizmente mais raras
não só devido aos desenvolvimentos terapêuticos mas provavelmente também devido ao maior número de gastrenterologistas a exercer nos diferentes
Hospitais com consequente melhoria de cuidados da especialidade), mas também ao tratamento cirúrgico das complicações. A complexidade da DII deverá
implicar que para o seu tratamento cirúrgico sejam seleccionadas equipas experientes nesta área, se possível especialmente vocacionadas, com fácil diálogo com os gastrenterologistas que normalmente acompanham os doentes,
de forma a melhor se compreender a doença e se poder escolher o correcto
“timing” cirúrgico. Com estas equipas conseguir-se-á optimizar os resultados
finais, nomeadamente pós-cirúrgicos. Admitindo a impossibilidade de criar
esta interacção com as equipas cirúrgicas, ou pela inexistência destas com as
características requeridas ou porque a baixa casuística dificultará a aquisição
da experiência julgada necessária, poderão os Hospitais Distritais articular-se
com Serviços cirúrgicos de referência de outros Hospitais pensando sempre
na optimização dos resultados finais. Em alguns países esta colaboração entre
várias instituições tem sido já utilizada em diversas vertentes, incluindo mesmo na adopção da “melhor prática” no que à abordagem da DII diz respeito10.
Conclusões
Sendo a prática da Gastrenterologia genericamente uniforme em todo o
território nacional11, poderão os doentes com DII ser eficazmente acompanhados e tratados nas áreas de influência dos chamados Hospitais Distritais. Algumas limitações que pontualmente possam acontecer, relacionadas na sua
maior parte com exiguidade de meios humanos, deverão ser colmatadas com
a colaboração interinstitucional de forma a conseguir sempre em última instância o máximo benefício para o doente, afinal o principal alvo de toda esta
envolvência.
217
218
Bibliografia
1. Cremers MI (em representação do NGHD). A situação dos Serviços de Gastrentero-
logia dos Hospitais Distritais. A realidade actual. GE – J Port Gastrenterol 2004; 11:
68-75
2. Vieira A, Loureiro R, Freitas J. Cuidados de Saúde na DII em Portugal (abstract). GE – J
Port Gastrenterol 2006; 13: 89
3. Williams JG. The use of clinical information to help develop new services in a district general hospital. Int J Med Inform 1999; 56: 151-9
4. Freitas J, Fonseca J, Fonseca C, et al. Colite ulcerosa e infecção por cytomegalovirus.
GE – J Port Gastrenterol 1999; 6: 25-8
5. Andrade CS, Rocha F, Morna H, et al. Granulomatose orofacial – manifestação inicial
de Doença de Crohn. GE – J Port Gastrenterol 2006; 13: 90
6. Lemos AM, Ramos MP, Freitas J. Anticorpos anti-saccharomyces cerevisae e anti-citoplasma dos neutrófilos no diagnóstico diferencial da doença inflamatória intestinal. GE – J Port Gastrenterol 2002; 9: 90-6
7. Leite S, Lima S, Ribeiro JM, Barroso S, Cotter J. Azatioprina na Doença Inflamatória
Intestinal (abstract). GE – J Port Gastrenterol 2006; 13: 50
8. Williams JG, Cheung WY, Russell IT, et al. Open access follow-up for inflammatory
bowel disease: pragmatic randomised trial and cost effectiveness study. BMJ 2000;
320: 544-548
9. Rogers A, Kennedy A, Nelson E, et al. Patients experiences of an open access followup arrangement in managing inflammatory bowel disease. Qual Saf Health Care
2004; 13: 374-378
10. Van Der Eijk I, Verheggen FW, Russel MG, et al. Best practice in inflammatory bowel
disease: an international survey and audit. Eur J Intern Med 2004; 15: 113-120
11. Cotter J. Uma só Gastrenterologia em Portugal. GE – J Port Gastrenterol 2004; 11: 5859
Anexos
219
Anexos
221
Sulfassalazina
5-ASA + Sulfapiridina
Libertação no cólon
Asacol (Eudragit S)
5-ASA - revestimento Libertação no cólon
pH sensível (pH>7)
Salofalk/Claversal (Eudragit L)
5-ASA - revestimento pH sensível (pH>6)
Pentasa (microgrânulos)
Microgrânulos com Libertação no jejuno, iléon
libertação lenta
e cólon
Libertação no iléon e cólon
Tabela: 5-aminosalicilatos (5-ASA) usados no tratamento da colite ulcerosa
Capítulo: Terapêutica da colite ulcerosa com actividade ligeira
Autora: Lourdes Tavares
Página: 50
222
Colite Ulcerosa extensa
5-ASA oral:
• Sulfassalazina 4 gr/d
• Messalazina 4-4,8 gr/d
Respostaclínica?
Corticóides orais
C/ ou S/ 5-ASA
NÃO
SIM
Respostaclínica?
Avaliar/
Considerar
alergia aos
salicilatos
NÃO
Corticóides iv ?
NÃO
Respostaclínica?
SIM
SIM
Imunossupressão? Cirurgia?
Figura 1: Árvore de decisão para abordagem terapêutica da CU extensa.
Página: 60
Anexos
223
Colite Ulcerosa Distal
Rectal
RectoeSigmóide
5-ASA – supositórios
(4 semanas)
5-ASA – clisteres
(4 semanas)
Manutenção:
5-ASA oral/tópico
sim
Respostaclínica?
Respostaclínica?
não
5-ASA oral +
tópico
n ão
Doençaacimadasigmóide?
n ão
Avaliar extensão
5-ASA oral + tópico
+ corticóide tópico
Respostaclínica
n ão
sim
5-ASA+ Corticóides
orais
Tratardoençaextensa
Figura 2: Árvore de decisão para abordagem terapêutica da colite ulcerosa distal.
Página: 61
224
Ligeira
Grave
Nº de dejecções
< 5
>5
Hematoquézia
Pequena quantidade
Grande quantidade
Temperatura
< 37,5° C
> 37,5° C
Pulso
< 90/min
> 90/min
VS < 30 mm/h
> 30 mm/h
Hemoglobina
> 10 g/dl
< 10 g/dl
Doentes com menos do que todos os 6 critérios para a actividade grave são classificados com actividade
moderada
Tabela 1: Critérios de Trulove e Witts para avaliar a actividade da CU
Capítulo: Terapêutica da colite ulcerosa com actividade moderada a grave
Autores: Bruno Peixe, Paulo Caldeira
Página: 70
Anexos
225
CU Distal
Crise Moderada
+
+
+
Messalazina Enema 4 g/deitar
ou
Messalazina Enema 2x dia
+
+
Budesonido Enema 3 mg/deitar
(Prednisolona Enema 20
g/deitar)
+
Remissão/Melhoria
Mantertratamento
epassara
e manter
e/ou
+
Página: 77
226
CU Extensa
Crise Moderada
Crise inicial
Sem5-ASAdemanutenção
Boatolerânciadesintomas
Crise subsequente
Com5-ASAdemanutenção
Mátolerânciadesintomas
(Sulfassalazina Po > 3 g/dia)
+
Remissão
Melhoria
Pednisolona 40 mg/dia
+/Messalazina Po >3 g/dia
+
Sem
melhoria
Semmelhoria
Prednisolona 40 a 60 mg/dia
+
Excluir Intercorrência
(Stop 5-ASA Po)*
+
Mantertratamento
epassara
Remissão/Melhoria
Semmelhoria
Agravamento
Descontinuação
Prednisolona
( 5 mg/semana)
+
Messalazina Po >3 g/dia
Azatioprina
2,0 a 2,5
mg/kg/dia
+/Infliximab
Internamento
Corticóide iv
*Considerar hipersensibilidade cólica ao 5-ASA.
Página: 83
Anexos
227
Avaliar Gravidade da CU
Grave
Fulminante
Internar doente
Corticóides ev 1 semana
Internar doente
Considerar 48 h de
terapêutica médica
Cirurgia
Responde
Iniciar 5-ASA oral ou imunossupressão
Responde
Não responde
Ciclosporina ev
(Infliximab?)
Iniciar ciclosporina oral+Cotrimoxazol
Manter imunossupressão (AZA)
Não responde
Cirurgia – Proctocolectomia
Figura 3: Estratégia terapêutica na CU com actividade grave e fulminante.
Página: 88
228
Pirâmide Terapêutica na Colite Ulcerosa Activa
Grave
Moderada
Cirurgia
Ciclosporina
Infliximab
Infliximab
CorticosteróidesIV
Corticosteróidestópicos
Aminossalicilatos
Ligeira
Capítulo: Terapêutica da colite ulcerosa corticodependente, corticoresistente
Autora: Paula Lago
Página: 113
Azatioprina/
6-mercaptopurina
Anexos
229
Colite ulcerosa activa: moderada a grave
Infliximab
Moderada
Reduçãoapósindução
daremissão
Grave
Resistênciade
resposta/resposta
incompleta
Resposta
completa
Semsucesso
Corticosteróides IV
AZA/6-MP
Ausênciade
resposta/resposta
incompleta
Resposta
Resposta
Manutenção
Infliximab
Considerar
ciclosporina IV
Sem
resposta
Sucesso
Sucesso
Colectomia
Manutenção
aminossalicilatos
Manutenção
AZA/6-MP
Capítulo: Terapêutica da colite ulcerosa corticodependente, corticoresistente
Autora: Paula Lago
Página: 114
Se
m
res
po
sta
Colectomia
230
Tabela 1: Classificação de Viena*
Parâmetros
Subgrupos
Idade (A)
A1 < 40 anos
A2 > 40 anos
Localização (L)
L1 Iléon terminal
L2 Cólon
L3 Íleo-cólica
L4 Tubo digestivo alto
Comportamento (B)
B1 Não penetrante não estenosante
B2 Estenosante
B3 Penetrante
*Esta classificação permite 24 subgrupos
Capítulo: Terapêutica da DC com actividade ligeira
Autora: Paula Ministro
Página: 127
Anexos
231
Doença de Crohn
com
actividade ligeira
Localização:
Localização:
Iléon
Cólonrestante
Iléone/ouCólon
ascendente
Budesonido
Sulfassalazina?
9 mg/dia
6 a 8 semanas
Remissão
Nãoresponde:
4 g/dia
16 semanas*
Nãoresponde:
Tratarcomodoença Tratarcomodoença
comactividade
comactividade
moderada
moderada
*Se se aceitar que um terço dos doentes vai apresentar toxicidade
Figura 1: Terapêutica da DC com actividade ligeira.
Capítulo: Terapêutica da doença de Crohn com actividade ligeira
Página: 143
Remissão
232
Doença de Crohn
com actividade Ligeira
em Remissão
Localização:
Ileal
Íleo-cólica
com
Messalazina
com
Budesonido
Manutenção:
Messalazina ou
Sem terapêutica
Recidiva
Recidiva
<1ano
Budesonido
Responde:
Manutenção da
remissão
imunossupressores
>1ano
Budesonido
Nãoresponde:
moderada
Responde:
Manutenção da
remissão messalazina ou
sem terapêutica
Figura 2: Terapêutica de manutenção DC com actividade ligeira.
Capítulo: Terapêutica da doença de Crohn com actividade ligeira
Página: 148
Nãoresponde:
moderada
Anexos
233
DC
com actividade
moderada a grave
Corticosteróides
Boa respo s t a
Má respos ta
Des mame
AZA / 6-MP ± Infliximab
Sucesso
Crises recorrentes:
AZA/6-MP ou Infliximab +
AZA/6-MP
Dep endênc ia
Bo a re s p o s ta
Desmame mais lento;
AZA/6-MP ou Infliximab+6-MP;
MTX,
outras terapêuticas médicas
versus cirurgia
Má re s p o s ta
Considerar MTX
ou outras
terapias
médicas versus
cirurgia
Terapêutica manutenção
Bo a re s p o s ta
Má re s p o s ta
Mantermanutenção
Considerar MTX
ou outras
terapias
médicas versus
cirurgia
Figura 1: Terapêutica da DC com actividade moderada a grave.
Capítulo: Terapêutica da doença de Crohn com actividade moderada a grave
Autor: João Ramos de Deus
Página: 171
234
DoenteCorticodependente
Iniciar azatioprina
Possívelmanterremissão
comdoseaceitávelde
corticosteróides
Efeitossecundários
inaceitáveis
Considerar terapêuticas
alternativas
(Infliximab/Metotrexato)
Iniciar diminuição da dose de
corticóide para suspender aos
3 meses de azatioprina
Semrecidiva
Recidiva
azatioprina
Figura 1: Proposta terapêutica para o doente corticodependente com DC.
Capítulo: Terapêutica da doença de Crohn corticodependente e corticorresistente
Autor: Francisco Portela
Página: 184
Anexos
235
DoenteCorticorresistente
Sintomasligeiros
Sintomasmoderadosagraves
oufístulasactivas
Considerar azatioprina ou
metotrexato
Iniciar infliximab associado a
imunossupressor
Remissãoemtempoaceitável
Mantémsintomas
imunossupressor
Figura 2: Proposta terapêutica para o doente corticorresistente com DC.
Capítulo: Terapêutica da doença de Crohn corticodependente e corticorresistente
Autor: Francisco Portela
Página: 185
236
E C
A
External anal
sphincter
B
D
Figura 1: Classificação de Parks. A – Fístula superficial; B – Fístula inter-esfinctérica; C – Fístula transesfinctérica; D – Fístula supra-esfinctérica, E – Fístula extra-esfinctérica. Adaptado de Parks et al14.
Capítulo: Terapêutica da doença de Crohn penetrante
Autor: Fernando Magro
Página: 192
Anexos
237
Fístula simples:
Critérios de exclusão
superficial
dor ou flutuação
inter-esfinctérica baixa orifício externo não único
trans-esfinctérica baixa
f. rectovaginal
Fístula complexa:
Critérios de inclusão
inter-esfinctérica alta
dor ou flutuação
trans-esfinctérica alta orifício externo não único
supra-esfinctérica
f. rectovaginal
extra-esfinctérica
*Adaptado de Sandborn e col27
Tabela 1: Classificação das fístulas
Página: 193
238
Categorias
Pontos
Escorrência
Ausente
0
Mínima
1
Moderada
2
Abundante
3
Com fezes
4
Dor/restrição da actividade
Sem restrição
0
Desconforto ligeiro, sem restrição
1
Desconforto moderado, alguma limitação
2
Desconforto marcado, limitação marcada
3
Dor intensa, limitação grave
4
Restrição da actividade sexual
Sem restrição da actividade sexual
0
Ligeira diminuição da actividade sexual
1
Moderada limitação da actividade sexual
2
Acentuada limitação da actividade sexual
3
Incapaz de ter actividade sexual
4
Tipo doença anal
Sem doença anal/skin tags
0
Fissura anal
1
< 3 fístulas anais
2
> 3 fístulas anais
3
Ulceração do esfíncter anal
4
Fístula com lesão da pele
Grau de induração
Sem induração
0
Induração mínima
1
Induração moderada
2
Induração substancial
3
Flutuação/abcesso
4
Tabela 2: Índice de actividade da DC anal16
Página: 195
Anexos
239
Fístula simples
>1ºepisódio
Corticodependente
1ºepisódio
Doençaemremissão
Infliximab ± azatioprina
Antibióticos
Infliximab ± azatioprina + fistulotomia
Fistulotomia
Figura 2: Estratégia em doentes com DC e fístula simples sem doença rectal em actividade.
Página: 196
240
Fístula complexa
>1ºepisódio
Corticodependente
1ºepisódio
Doençaemremissão
Antibióticos
Infliximab + Seton
Colostomia
Ciclosporina?
Figura 5: Estratégia em doentes com DC e fístulas complexas sem doença rectal em actividade.
Página: 200
Anexos
241
Fístula simples/complexa
Recto inflamado
Seton+
Colostomia
Figura 6: Estratégia em doentes com DC e fístulas com doença rectal em actividade.
Página: 202
242
Fístula EC espontânea
Infliximab/cirurgia
Fístula EC pós-cirúrgica
A. parentérica
Fístula entero-vesical
Cirurgia/ Azatioprina
Fístula anal simples
Antibióticos
Fistulotomia
Fístula anal simples e doença em actividade
Infliximab ± Azatioprina
e/ou corticodependente Fístula anal complexa e/ou doença em actividade
Infliximab ± seton ± Azatioprina
corticodependente Fístula recto-vaginal
Infliximab/cirurgia
Fissura em recto inflamado
Infliximab ± seton
Tabela 8: Opções terapêuticas para a doença penetrante
Página: 206
Anexos
243
Viana
do Castelo
Braga
Chaves
Guimarães
Matosinhos
Lamego
Aveiro
Viseu
Coimbra
Figueira
da Foz
Terceira
S. Miguel
Cascais
Guarda
Covilhã
Castelo Branco
Leiria
Caldas
da Raínha
Mirandela
Vila Real
Paredes
Torres Novas
Abrantes
Santarém
Vila Franca de Xira
Portalegre
Barreiro
Almada
Setúbal
Évora
Funchal
Portimão
Faro
Figura 1: Centros de Gastrenterologia Hospitalares integrados no Núcleo de Gastrenterologia dos
Hospitais Distritais.
Capítulo: Doença inflamatória do intestino – perspectiva dos hospitais distritais
Autor: José Cotter
Página: 215

Terapêutica Farmacológica na Doença Inflamatória Intestinal GEDII

Transcrição

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