Enalapril_AZ_5 e 20mg_comp

1. NOME DO MEDICAMENTO
Enalapril Azevedos 5 mg Comprimidos
Enalapril Azevedos 20 mg Comprimidos
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Enalapril Azevedos 5 mg Comprimidos:
Cada comprimido contém 5 mg de maleato de enalapril.
Enalapril Azevedos 20 mg Comprimidos:
Cada comprimido contém 20 mg de maleato de enalapril.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido
Enalapril Azevedos 5 mg Comprimidos: redondos, brancos, com o bordo em bisel e
ranhura num dos lados.
Enalapril Azevedos 20 mg Comprimidos: redondos, laranja-pálido, com o bordo em bisel
e ranhura num dos lados.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1. Indicações terapêuticas
- Tratamento da hipertensão;
- Tratamento da Insuficiência Cardíaca Sintomática;
- Prevenção da Insuficiência Cardíaca Sintomática em doentes com disfunção do
ventrículo esquerdo assintomática (fracção de ejecção ≤ 35%) (Ver secção 5.1).
4.2. Posologia e modo de administração
A absorção de enalapril não é afectada pelos alimentos.
A dose deve ser individualizada de acordo com o perfil do doente (ver secção 4.4) e a
resposta da pressão arterial.
Hipertensão
A dose inicial de enalapril é de 5 mg até ao máximo de 20 mg, dependendo do grau de
hipertensão e do estado do doente (ver a seguir), administrada uma vez ao dia. Na
hipertensão ligeira, a dose inicial recomendada é de 5 a 10 mg. Doentes com o sistema
renina-angiotensina-aldosterona fortemente activado (por exemplo, hipertensão
renovascular, depleção de electrólitos e/ou volume, descompensação cardíaca, ou
hipertensão grave) podem sentir uma diminuição excessiva da pressão arterial após a dose
inicial.
É recomendada nestes doentes uma dose inicial de 5 mg ou inferior, e o início do
tratamento deve ter o supervisionamento médico.
O tratamento prévio com doses elevadas de diuréticos pode provocar uma depleção de
volume e um risco de hipotensão aquando da terapia com enalapril. Nestes doentes é
recomendada a dose inicial de 5 mg ou inferior. Se possível, a terapêutica diurética deve
ser interrompida 2-3 dias antes do início da terapêutica com enalapril. A função renal e o
nível de potássio sérico devem ser monitorizados.
A dose de manutenção habitual é de 20 mg por dia. A dose máxima de manutenção é de
40 mg por dia.
Insuficiência Cardíaca / Disfunção do Ventrículo Esquerdo Assintomática
No tratamento da insuficiência Cardíaca Sintomática o enalapril é utilizado em
combinação com diuréticos e, quando apropriado, com digitálicos ou bloqueadores beta.
A dose inicial de enalapril em doentes com insuficiência Cardíaca Sintomática ou
Disfunção do Ventrículo Esquerdo Assintomática é de 2,5 mg por dia e deve ser
administrada sob supervisão médica rigorosa para determinar o efeito inicial sobre a
pressão arterial.
Na ausência de, ou após o tratamento eficaz da hipotensão sintomática consequente ao
início da terapêutica com enalapril na insuficiência cardíaca, a dose deve ser aumentada
gradualmente até à dose de manutenção habitual de 20 mg, administrada numa única dose
ou dividida em duas doses, conforme for tolerado pelo doente.
É recomendado que este ajustamento da dose seja realizado num período de 2 a 4
semanas. A dose máxima é de 40 mg por dia administrada em duas doses.
Titulação da dose de enalapril sugerida em doentes com Insuficiência Cardíaca /
Disfunção do Ventrículo Esquerdo Assintomática.
Semanas
1ª Semana
Dosagem mg/dia
1º ao 3º dia: 2,5 mg/dia* em dose única
4º ao 7º dia: 5 mg/dia em duas doses
2ª Semana
10 mg/dia em dose única ou em duas
doses
3ª e 4ª Semanas
20 mg/dia em dose única ou em duas
doses
*Devem ser tomadas precauções especiais em doentes que sofram de insuficiência renal
ou que estejam a tomar diuréticos (Ver secção 4.4)
A pressão arterial e a função renal devem ser rigorosamente monitorizadas antes e após o
início do tratamento com enalapril porque têm sido relatados casos de hipotensão e (mais
raramente) insuficiência renal associada (Ver secção 4.4). Em doentes tratados com
diuréticos, a dose deve ser reduzida se possível antes do início do tratamento com
enalapril. O aparecimento de hipotensão após a dose inicial de enalapril não implica que a
hipotensão ressurja durante o tratamento crónico com enalapril e não exclui a continuação
do uso do fármaco.
O potássio sérico e a função renal também deverão ser monitorizados.
Posologia na Insuficiência Renal
Geralmente, os intervalos entre a administração de enalapril devem ser prolongados e/ou
a posologia reduzida.
Depuração da creatinina (Clcr) em
ml/min
Dose inicial (mg/dia)
30<Clcr<80 ml/min
5 – 10 mg
10<Clcr≤ 30 ml/min
2,5 mg
Clcr ≤ 10 ml/min
2,5 mg nos dias de diálise*
Ver secção 4.4 – Doentes em Hemodiálise. O enalapril é dialisável. Nos dias em que não
seja feita a hemodiálise a dose deve ser ajustada em função da resposta da pressão
arterial.
Uso nos idosos
A dose deve estar adaptada à função renal de um doente idoso (Ver secção 4.4,
Insuficiência Renal).
Uso em pediatria
A experiência em doentes pediátricos hipertensos é limitada (Ver secção 4.4, 5.1 e 5.2)
Para doentes que possam engolir comprimidos, a dose deverá ser individualizada de
acordo com o perfil do doente e a resposta da pressão arterial. A dose inicial recomendada
é de 2,5 mg em doentes com 20 a <50 kg e 5 mg em doentes com peso ≥ 50 kg. O
enalapril é administrado uma vez por dia. A posologia deverá ser ajustada de acordo com
as necessidades do doente para um máximo de 20 mg por dia em doentes com peso de 20
a < 50 kg e 40 mg em doentes com peso ≥ 50 kg (ver secção 4.4).
O enalapril não é recomendado em recém-nascidos e em doentes pediátricos com taxa de
filtração glomerular <30 ml/min/1,73 m2 porque não existe informação disponível.
4.3. Contra-indicações
- Hipersensibilidade ao enalapril ou a qualquer dos excipientes ou a outros inibidores da
ECA.
- História de edema angioneurótico associado a tratamento prévio com inibidor da ECA.
- Edema angioneurótico hereditário ou idiopático.
- Segundo e terceiro trimestre da gravidez (ver secção 4.6)
4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Hipotensão Sintomática
A hipotensão sintomática raramente é observada em doentes com hipertensão não
complicada. Em doentes hipertensos que estão a receber enalapril, a hipotensão
sintomática é mais provável de ocorrer em doentes hipovolémicos, por exemplo em
resultado de terapêutica diurética, restrição de sal na dieta, diálise, diarreia ou vómitos
(Ver secção 4.5 e 4.8). Em doentes com insuficiência cardíaca, associada ou não a
insuficiência renal, foi observada hipotensão sintomática. Esta ocorre mais facilmente em
doentes com graus de insuficiência cardíaca mais graves, que obrigue ao emprego de
doses elevadas de diuréticos da ansa, ou que apresentam hiponatremia ou insuficiência
renal. Nestes doentes, a terapêutica deve ter início sob supervisão médica e os doentes
devem ser seguidos rigorosamente sempre que a dose de enalapril e/ou diuréticos é
ajustada. Considerações similares podem ser aplicadas aos doentes com isquémia
cardíaca ou doença cerebrovascular, nos quais uma descida excessiva da pressão arterial
pode provocar um enfarte do miocárdio ou um acidente vascular cerebral.
Se se desenvolveu hipotensão, o doente deve ser colocado em posição de decúbito e, se
necessário, deve receber uma perfusão intravenosa de soro fisiológico. Uma resposta
hipotensiva transitória não é uma contra-indicação para a administração de novas doses,
sem dificuldade, uma vez que a pressão arterial aumentou após a expansão do volume.
Em alguns doentes com insuficiência cardíaca que têm a pressão arterial normal ou baixa,
podem ocorrer com a administração de enalapril, baixas adicionais da pressão arterial
sistémica. Este efeito é esperado, e normalmente não constitui uma razão para se
interromper o tratamento. Se a hipotensão se torna sintomática, a redução da dose e/ou a
interrupção do diurético e/ou enalapril podem vir a ser necessárias.
Estenose da Válvula Mitral ou Aórtica /Cardiomiopatia hipertrófica
Tal como com todos os vasodilatadores, os inibidores da ECA devem ser administrados
com precaução a doentes com obstrução da válvula ventricular esquerda e no volume de
ejecção do tracto e evitados em casos de choque cardiogénico e obstrução
hemodinamicamente significativa.
Insuficiência Renal
Nos casos de insuficiência renal (depuração da creatinina <80 ml/min) a posologia inicial
de enalapril deverá ser ajustada de acordo com a depuração da creatinina do doente (ver
secção 4.2) e em seguida em função da resposta do doente ao tratamento. A
monitorização de rotina do potássio e da creatinina são medidas clínicas normais para
estes doentes.
Foram descritos casos de insuficiência renal associada ao enalapril principalmente em
doentes com insuficiência cardíaca grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose
arterial renal. Se diagnosticada precocemente e tratada adequadamente, a insuficiência
renal relacionada com a terapêutica com enalapril é normalmente reversível.
Alguns doentes hipertensos, sem aparente doença renal pré-existente, apresentaram
aumentos da uremia e creatinina quando é administrado enalapril concomitantemente com
um diurético. Pode ser necessária a redução da posologia de enalapril e/ou a interrupção
do diurético. Esta situação pode revelar uma possível estenose arterial renal subjacente
(ver secção 4.4, Hipertensão Renovascular).
Hipertensão Renovascular
O risco de hipotensão e de insuficiência renal está aumentado quando os doentes com
estenose arterial renal bilateral ou estenose da artéria de um único rim funcional são
tratados com inibidores da ECA.
A perda da função renal pode ocorrer com apenas ligeiras alterações da creatinina sérica.
Nestes doentes o tratamento deve ter início sob vigilância médica apertada, com doses
baixas, ajustamento cauteloso da dose, e monitorização da função renal.
Transplante renal
Não existe nenhuma experiência relativa à administração de enalapril em doentes com
transplante renal recente. Não é, por isso, recomendado o tratamento com enalapril.
Insuficiência Hepática
Raramente, os inibidores da ECA têm sido associados a uma síndroma que começa com
icterícia colestática ou hepatite e evolui para uma necrose hepática fulminante e (por
vezes) a morte. O mecanismo desta síndroma não é conhecido. Os doentes que se
encontram a receber inibidores da ECA que apresentem icterícia ou aumentos acentuados
das enzimas hepáticas devem interromper o tratamento com inibidores da ECA e receber
um acompanhamento médico apropriado.
Neutropenia / Agranulocitose
Foram identificados casos de neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia em
doentes a receber inibidores da ECA. Em doentes com função renal normal e sem outras
complicações, a neutropenia ocorre raramente.
O enalapril deve ser usado com extrema precaução em doentes com doença colagénica
vascular, terapêutica imunossupressora, tratamento com alopurinol ou procainamida, ou
uma combinação destes factores, especialmente se existir previamente insuficiência da
função renal. Alguns destes doentes desenvolveram infecções graves que em algumas
circunstâncias não responderam a uma terapêutica intensiva com antibióticos. Se o
enalapril é usado nestes doentes, estes devem ser submetidos a monitorização periódica
de glóbulos brancos e os doentes devem ser instruídos para relatar qualquer sinal de
infecção.
Hipersensibilidade / Edema angioneurótico
Tem sido relatado edema angioneurótico da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou
laringe, em doentes tratados com inibidores da ECA, entre eles o enalapril. Esta situação
pode ocorrer em qualquer altura, durante o tratamento. Nestes casos a terapêutica com
enalapril deve ser imediatamente interrompida, e deve ser instituída uma monitorização
adequada para garantir a completa resolução dos sintomas antes de dar alta ao doente. Até
nessas circunstâncias quando o edema ficou confinado à face e lábios, sem perturbações
respiratórias associadas, os pacientes podem requerer uma observação prolongada pois o
tratamento com antihistamínicos e corticosteróides pode não ser suficiente. Muito
raramente, foram notificados casos fatais devido a edema angioneurótico associado a
edema da laringe ou edema da língua. Quando há um envolvimento da língua, glote ou
laringe, os doentes podem experienciar obstrução das vias aéreas, deve ser administrada
de imediato terapêutica apropriada, que pode incluir a administração subcutânea de uma
solução de epinefrina 1.1000 (0,3 ml a 0,5 ml) e/ou medidas para garantir a desobstrução
das vias respiratórias.
Em doentes de raça negra que recebem inibidores da ECA tem sido relatada uma
incidência superior de angioedema em comparação com os doentes que não pertencem à
raça negra.
Doentes com história de angioedema não relacionado com a terapêutica com inibidores da
ECA apresentam um risco acrescido de angioedema enquanto recebem inibidores da ECA
(ver também secção 4.3).
Reacções do Tipo Anafiláctico durante a Dessensibilização por himenópteros
Doentes que estão a receber inibidores da ECA durante a dessensibilização com veneno
de himenópteros, raramente, experimentaram reacções do tipo anafiláctico
potencialmente fatais. Essas reacções foram evitadas com suspensão temporária da
terapêutica com inibidores da ECA antes de cada dessensibilização.
Reacções do Tipo Anafiláctico durante Aférese das LDL
Doentes que estão a receber inibidores da ECA durante a aférese das lipoproteínas de
baixa densidade (LDL) com sulfato de dextrano, raramente, sofreram reacções do tipo
anafilático, com risco de vida. Estas reacções podem ser evitadas com suspensão
temporária da terapêutica com inibidores da ECA antes de cada aférese.
Doentes em Hemodiálise
Foram relatadas reacções do tipo anafilático em doentes dializados com membranas de
fluxo elevado (exemplo, AN 69) e tratados concomitantemente com inibidores da ECA.
Nestes doentes, deve ser considerada a utilização de diferentes tipos de membranas de
diálise ou uma classe diferente de agentes antihipertensores.
Hipoglicemia
Doentes diabéticos tratados com fármacos antidiabéticos orais ou insulina, que iniciam
um inibidor da ECA, devem ser alertados para o controlo rigoroso da glicemia,
especialmente durante o primeiro mês de tratamento concomitante(ver secção 4.5,
Antidiabéticos).
Tosse
Tem sido relatada a ocorrência de tosse com a utilização de inibidores da ECA.
Caracteristicamente, a tosse não é produtiva, é persistente, e desaparece com a
interrupção do tratamento. A tosse induzida pelos inibidores da ECA deve ser
considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse.
Cirurgia / Anestesia
Em doentes submetidos a grande cirurgia, ou durante a anestesia com agentes que
produzam hipotensão, o enalapril bloqueia a formação de angiotensina II, secundária à
libertação compensatória de renina. Se ocorrer hipotensão e esta for considerada como
sendo devida a este mecanismo, ela pode ser corrigida por expansão de volume.
Hipercaliemia
Elevações do potássio sérico foram observadas em alguns doentes tratados com inibidores
da ECA, incluindo enalapril. Os factores de risco de desenvolvimento de hipercaliemia
incluem insuficiência renal, agravamento da função renal, idade (> 70 anos), diabetes
mellitus, casos recorrentes, em particular, desidratação, descompensação cardíaca aguda,
acidose metabólica e uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por
exemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno ou amilorida), suplementos de
potássio ou substitutos do sal contendo potássio; ou outros fármacos associados com o
aumento do potássio sérico (por exemplo, heparina). O uso de suplementos de potássio,
diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, em particular,
em doentes com insuficiência renal pode levar a um aumento significativo do potássio
sérico. A hipercaliemia pode provocar arritmias graves, por vezes fatais. Se o uso
concomitante de enalapril com algum dos agentes acima mencionados for considerado
apropriado, os mesmos devem ser usados com precaução e com uma monitorização
regular do potássio sérico (ver secção 4.5).
Lítio
Normalmente a combinação de lítio e enalapril não é recomendada (ver secção 4.5).
Lactose
Os comprimidos de enalapril contêm lactose. Doentes com problemas hereditários de
intolerância à galactose, de deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucosegalactose não devem tomar este medicamento.
Uso Pediátrico
Há uma limitada experiência acerca da eficácia e segurança em crianças hipertensas com
idade superior a 6 anos, e não existem experiências noutras indicações. Está disponível
informação farmacocinética limitada em crianças com idade superior a 2 meses. (ver
secção 4.2, 5.1 e 5.2). O enalapril não está indicado em crianças a não ser no tratamento
da hipertensão.
Como não há informação disponível o enalapril não é recomendado em recém-nascidos e
em doentes pediátricos com taxa de filtração glomerular <30 ml/min/1,73 m2. (ver secção
4.2).
Gravidez
Os inibidores da ECA não devem ser iniciados durante a gravidez. A menos que a terapia
com inibidores da ECA seja considerada essencial, as pacientes que planeiam engravidar
devem mudar para tratamentos anti-hipertensores alternativos que tenham um perfil
estabelecido de segurança para uso na gravidez.O enalapril não deverá ser utilizado
durante o primeiro trimestre de gravidez. Quando é detectada a gravidez, o tratamento
com enalapril deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deve ser iniciada
uma terapia alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).
Diferenças Étnicas
Como com os outros inibidores das enzimas conversoras da angiotensina, o enalapril é
aparentemente menos eficaz na diminuição da pressão arterial em doentes negros do que
em doentes de outras etnias, possivelmente devido à alta prevalência de estados de renina
baixa na população negra hipertensa.
4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Diuréticos poupadores de potássio ou suplementos de potássio
Os inibidores da ECA atenuam a perda de potássio induzida por diuréticos. Os diuréticos
poupadores de potássio (esperinolactona, eplerenona, triamtereno ou amilorida),
suplementos de potássio ou substitutos de sal contendo potássio podem conduzir a um
aumento significativo do potássio sérico. Se for indicada a sua utilização concomitante,
devido a hipercaliemia demonstrada, devem ser utilizados com precaução e com
monitorização frequente do potássio sérico. (ver secção 4.4)
Diuréticos (tiazídicos ou diuréticos da ansa)
O tratamento prévio com doses elevadas de diuréticos pode causar depleção do volume e
risco de hipotensão quando se inicia a terapêutica com enalapril (ver secção 4.4).
Os efeitos hipotensores podem ser reduzidos com a interrupção do diurético, pelo
aumento do volume ou ingestão de sal ou pela iniciação de uma terapêutica com uma
dose baixa de enalapril.
Outros agentes anti-hipertensores
A utilização concomitante destes fármacos pode aumentar os efeitos hipotensores do
enalapril. A utilização concomitante de nitroglicerina e outros nitratos, ou outros
vasodilatadores, pode provocar uma redução adicional da pressão arterial.
Lítio
O aumento reversível nas concentrações séricas do lítio e toxicidade foram descritas
durante a administração concomitante de lítio com inibidores da ECA. O uso
concomitante de diuréticos tiazídicos com os inibidores ECA pode levar a aumento
adicional dos valores de lítio e potenciar o risco de toxicidade do lítio. Não é
recomendada a utilização de enalapril com lítio mas se a combinação for necessária, uma
monitorização cuidadosa dos níveis de lítio sérico deve ser efectuada (ver secção 4.4).
Antidepressivos tricíclicos / Antipsicóticos / Anestésicos / Narcóticos
O uso concomitante de certos produtos medicinais anestésicos, antidepressivos tricíclicos
e antipsicóticos com inibidores da ECA pode resultar numa redução adicional da pressão
arterial (ver secção 4.4).
Anti-Inflamatórios Não Esteróides (AINEs)
A administração crónica de AINEs pode reduzir o efeito anti-hipertensor de um inibidor
da ECA.
Os AINEs e os inibidores da ECA apresentam um efeito aditivo no aumento do potássio
sérico, e podem provocar a deterioração da função renal. Estes efeitos são normalmente
reversíveis. Raramente ocorre a insuficiência renal aguda, especialmente em doentes com
a função renal comprometida, tais como os doentes idosos ou desidratados.
Ouro
Foram relatadas raramente reacções nitritoides (os sintomas incluem rubor facial,
náuseas, vómitos e hipotenção) em doentes tratados com solução injectável de ouro
(aurotiomalato de sódio) ou em terapia concomitante com inibidores da ECA, incluindo o
enalapril.
Antidiabéticos
Estudos epidemiológicos têm sugerido que a administração concomitante de inibidores da
ECA e medicamentos antidiabéticos (insulina, fármacos antidiabéticos orais), pode
potenciar o efeito de diminuição da glicemia com risco de hipoglicemia. Este fenómeno
parece ser possível de ocorrer durante as primeiras semanas do tratamento combinado e
em doentes com insuficiência renal. (ver secções 4.4; Hipoglicemia e 4.8; Doenças do
metabolismo e da nutrição).
Álcool
O álcool aumenta o efeito hipotensor dos inibidores da ECA.
Ácido acetilsalicílico, trombolíticos e bloqueadores β
O enalapril pode ser administrado em segurança em combinação com ácido
acetilsalicílico (em doses cardiológicas), trombolíticos e bloqueadores beta.
4.6. Gravidez e aleitamento
Gravidez
O uso de inibidores da ECA não é recomentadado durante o primeiro trimestre da
gravidez (ver secção 4.4). O uso de inibidores da ECA está contra-indicado durante o
segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).
Evidência epidemiológica referente ao risco de teratogenicidade após a exposição a
inibidores da ECA durante o primeiro trimestre da gravidez não foi conclusiva; no
entanto, um pequeno incremento do risco não pode ser excluído. A menos que o
tratamento continuado com os inibidores da ECA seja considerado fundamental, as
doentes que planeiam engravidar devem mudar para tratamentos anti-hipertensores
alternativos que tenham um perfil estabelecido de segurança para uso na gravidez.
Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com inibidores da ECA deve ser
imediatamente suspenso e, se apropriado, deve ser iniciada terapêutica alternativa.
É conhecido que a expoição à terapêutica com inibidores da ECA, durante o segundo e
terceiro trimestres de gravidez, induz a fetotoxicidade humana (função renal diminuída,
oligohidrâmnios, retardamento da ossificação da caixa craniana) e toxicidade neonatal
(insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3).
Se a exposição aos inibidores da ECA ocorrer a partir do segundo trimestre de gravidez,
são recomendados exames de ultrassons à função renal e ao crânio.
Os recém-nascidos cujas mães tenham tomado inibidores da ECA devem ser
cuidadosamente observados pelo risco de hipotensão (ver também as secções 4.3 e 4.4).
Aleitamento
Dados farmacocinéticos limitados demonstraram que há peqenas concentrações no leite
materno (ver secção 5.2). Apesar destas concentrações serem clinicamente irrelevantes, o
uso de Enalapril Azevedos na amamentação não é recomendado em prematuros e
primeiras semanas depois do parto, devido ao hipotético risco cardiovascular e efeito
renal e porque não há experiência clínica suficiente. No caso de bebés mais velhos, no
uso de Enalapril Azevedos na amamentação, a mãe pode considerar se o uso é necessário
e se não for observado qualquer efeito adverso na criança.
4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Deve ter-se em consideração que ao conduzir veículos ou utilizar máquinas existe a
possibilidade de ocorrência ocasional de tonturas ou cansaço.
4.8. Efeitos indesejáveis
Os efeitos indesejáveis relatados para o enalapril incluem:
Muito frequentes (>1/10); Frequentes (>1/100, <1/10); Pouco frequentes (>1/1.000, <
1/100); Raros (>1/10.000, <1/1.000); Muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode
ser calculado a partir dos dados disponíveis).
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de
cada classe de frequência:
Exames complementares de diagnóstico
Frequentes: hipercaliemia, aumento da creatinina sérica.
Pouco frequentes: aumento da uremia, hiponatremia.
Raros: aumento das enzimas hepáticas, aumento da biliburrina sérica.
Cardiopatias
Muito frequentes: tonturas.
Frequentes: síncope, dor no peito, alterações do ritmo, angina de peito, taquicardia.
Pouco frequentes: palpitações, enfarte do miocárdio*, possivelmente secundário a
excessiva hipotensão em doentes de alto-risco (ver secção 4.4).
Doenças do sangue e do sistema linfático
Pouco frequentes: anemia (incluindo aplásica e hemolítica).
Raros: neutropenia, diminuição da hemoglobina, diminuição do hematócrito,
trombocitopenia, agranulocitose, depressão medular, pancitopenia, linfoadenopatia,
doenças auto-imunes.
Doenças do sistema nervoso
Frequentes: cefaleia.
Pouco frequentes: parestesia, vertigens.
Raros: distúrbios do sono.
Afecções oculares
Muito frequentes: visão turva.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Muito frequentes: tosse.
Frequentes: dispneia.
Pouco frequentes: rinorreia, adinofagia e rouquidão, broncoespasmo/asma.
Raros: infiltrados pulmonares, rinite, pneumonia eosinófila/alveolite alérgica.
Doenças gastrointestinais
Muito frequentes: náuseas
Frequentes: diarreia, dor abdominal, alteração no paladar.
Pouco frequentes: íleos, pancreatite, vómitos, dispepsia, obstipação, anorexia, irritação
gástrica, xerostomia, úlcera péptica.
Raros: estomatite/úlcera aftosa, glossite.
Muito raros: angioedema intestinal.
Doenças renais e urinárias:
Pouco frequentes: disfunção renal, insuficiência renal, proteinúria.
Raros: oligúria.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Frequentes: exantema, hipersensibilidade/angioedema: foi registado angioedema da face,
extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe (ver secção 4.4)
Pouco frequentes: diaforese, prurido, urticária, alopecia.
Raros: eritema multiforme, síndroma de Stevens-Johnson, dermatite exfoliativa, necrólise
epidérmica tóxica, pênfigo, eritrodermatite.
Foi relatada uma sintomatologia complexa que pode incluir alguns ou todos os seguintes
sintomas: febre, serosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, ANA positivo,
elevações da VS, eosonofilia e leucocitose. Pode ocorrer exantema, fotosensibilidade ou
outras manifestações dermatológicas.
Doenças do metabolismo e da nutrição
Pouco frequentes: hipoglicemia (ver secção 4.4, Doentes Diabéticos Hipoglicemia).
Vasculopatias
Frequentes: hipotensão (incluindo hipotensão ortostática).
Pouco frequentes: hipotensão ortostática.
Raros: doença de Raynaud.
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Pouco frequentes: astenia.
Frequentes: fadiga.
Pouco frequentes: cãibras musculares, rubor, acufenos, mal-estar, febre.
Afecções hepatobiliares
Raros: insuficiência hepática, hepatite – hepatocelular ou colestática, hepatite incluindo
necrose, colestase (incluindo icterícia).
Doenças dos órgãos genitais e da mama:
Pouco frequentes: impotência.
Raros: ginecomastia.
Perturbações do foro psiquiátrico
Frequentes: depressão.
Pouco frequentes: confusão, sonolência, insónia, nervosismo.
Raros: distúrbios do sono.
* As taxas de incidência foram comparáveis às do placebo e grupos de controlo activo
nos ensaios clínicos.
4.9. Sobredosagem
Existem poucos dados disponíveis sobre a sobredosagem nos seres humanos. Os sintomas
mais evidentes de sobredosagem registados até ao presente foram hipotensão acentuada
com início aproximadamente 6 horas após a ingestão dos comprimidos, com bloqueio
concomitante do sistema da renina-angiotensia e letargia. Os sintomas associados a
sobredosagem de inibidores ECA podem incluir choque circulatório, distúrbios
electrolíticos, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia,
tonturas, ansiedade e tosse. Os níveis de enalaprilato sérico 100 e 200 vezes superiores
aos usualmente vistos após doses terapêuticas, foram relatados, após a ingestão de 300
mg e 440 mg de enalapril, respectivamente.
O tratamento recomendado para a sobredosagem é uma perfusão intravenosa de soro
fisiológico. Se ocorrer hipotensão, o doente deve ser colocado em posição de choque. Se
estiver disponível, o tratamento com uma perfusão de angiotensina II e/ou catecolaminas
intravenosas pode também ser considerado. Se a ingestão é recente, devem-se tomar
medidas para a eliminação do maleato de enalapril (exemplo, vómito, lavagem gástrica,
administração de adsorventes e sulfato de sódio). O enalaprilato pode ser removido da
circulação geral por hemodiálise (ver secção 4.4). A terapêutica com pacemaker é
indicada para bradicardia resistente à terapêutica. Os sinais vitais, os electrólitos séricos e
as concentrações da creatinina devem ser continuamente monitorizados.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 3.4.2.1: Inibidores da enzima de conversão da angiotensina.
Código ATC: C09A A02.
O maleato de enalapril é o sal maleato de enalapril, um derivado de dois aminoácidos, Lalanina e L-prolina. A enzima de conversão da angiotensina (ECA) é uma
peptidildipeptidase que cataliza a conversão da angiotensina I na substância pressora
angiotensina II. Após a absorção, o enalapril é hidrolisado em enalaprilato, que inibe a
ECA. A inibição da ECA resulta numa diminuição da angiotensina II plasmática, que
conduz a um aumento da actividade da renina plasmática (devido à remoção do feedback
negativo da libertação da renina), e a uma diminuição da secreção de aldosterona.
A ECA é idêntica à quininase II. Assim, o enalapril pode também bloquear a degradação
da bradiquinina, um péptido vasodilatador potente. Contudo, continua por esclarecer o
papel que esta acção desempenha no efeito terapêutico de enalapril.
Embora se acredite que o mecanismo através do qual o enalapril baixa a pressão arterial
esteja principalmente relacionado com a supressão do sistema renina-angiotensinaaldosterona, o qual desempenha um papel principal na regulação da pressão arterial, o
enalapril é anti-hipertensor mesmo em doentes hipertensos com renina baixa.
A administração de enalapril a doentes com hipertensão resulta numa redução da pressão
arterial tanto em decúbito como na posição vertical sem um aumento significativo do
ritmo cardíaco.
Não é frequente a hipotensão postural sintomática. Nalguns doentes, a redução da pressão
arterial para níveis óptimos pode necessitar de várias semanas de terapêutica. A retirada
abrupta de maleato de enalapril não está associada a um rápido aumento da pressão
arterial.
A inibição eficaz da actividade da ECA ocorre normalmente 2 a 4 horas após a
administração oral de uma dose individual de enalapril. O início da actividade antihipertensora foi geralmente verificado ao fim de uma hora, atingindo o pico de redução
da pressão arterial 4 a 6 horas após a administração. A duração do efeito está relacionada
com a dose. Contudo, nas doses recomendadas, os efeitos anti-hipertensores e
hemodinâmicos demonstram manter-se durante, pelo menos, 24 horas.
Nos estudos hemodinâmicos de enalapril em doentes com hipertensão essencial,
verificou-se que a redução da pressão arterial foi acompanhada por uma redução da
resistência arterial periférica com um aumento do débito cardíaco e alteração fraca ou
inexistente da frequência cardíaca. Após administração de maleato de enalapril verificouse um aumento do fluxo sanguíneo renal; a taxa de filtração glomerular permaneceu
inalterada. Não houve evidência de uma retenção de sódio ou água. Contudo, em doentes
com taxas de filtração glomerular baixas antes do tratamento, as taxas apresentaram-se
habitualmente aumentadas.
Em estudos clínicos de curta duração, em doentes diabéticos e não diabéticos com
insuficiência renal, após a administração de enalapril, foi observada a diminuição na
albuminúria, na excreção urinária de IgG e da proteinúria total.
Quando administrado em conjunto com diuréticos tiazídicos, os efeitos redutores do
enalapril sobre a pressão arterial são, pelo menos, aditivos. O enalapril pode reduzir ou
prevenir o desenvolvimento da hipocaliémia induzida pelas tiazidas.
Em doentes com insuficiência cardíaca medicados com digitálicos e diuréticos, o
tratamento com enalapril está associado a uma diminuição da resistência periférica e da
pressão arterial. O débito cardíaco aumentou, embora a frequência cardíaca
(habitualmente elevada em doentes com insuficiência cardíaca) diminuísse. A pressão
capilar pulmonar também foi reduzida. A tolerância ao exercício e a gravidade da
insuficiência cardíaca, classificada segundo os critérios da NYHA (New York Heart
Association), melhoraram. Estas acções mantiveram-se durante a terapêutica crónica.
Em doentes com insuficiência cardíaca ligeira a moderada, o enalapril retardou a
dilatação/aumento cardíaco e insuficiência cardíaca progressivas (medido pela redução
dos volumes diastólico e sistólico do ventrículo esquerdo, tendo também melhorado a
fracção de ejecção).
Um estudo multicêntrico aleatório duplamente cego, controlado com placebo (Ramo
terapêutico SOLVD) estudou uma população com disfunção ventricular esquerda
assintomática (LVEF < 35%). 4228 doentes foram distribuídos aleatoriamente para
receber placebo (n= 2117) ou enalapril (n= 2111). No grupo do placebo, 818 doentes
apresentaram insuficiência cardíaca ou morreram (38,6%) quando comparado com 630 no
grupo de enalapril (29,8%) (redução de risco: 29%; 95% IC; 21-36%; p<0,001). 518
doentes no grupo de placebo (24,5%) e 434 no grupo de enalapril (20,6%) morreram ou
foram hospitalizados devido a novos casos ou a agravamento da insuficiência cardíaca
(redução de risco de 20%; 95% IC; 9-30%; p< 0,001).
Um estudo multicêntrico aleatório duplamente cego, controlado com placebo (teste de
tratamento SOLVD) estudou uma população com insuficiência cardíaca congestiva
sintomática devido a disfunção sistólica (fracção injecção < 35%). 2569 doentes que
receberam tratamento convencional para insuficiência cardíaca foram distribuídos
aleatoriamente para receber placebo (n= 1284) ou enalapril (n= 1285). Registaram-se 510
mortes no grupo de placebo (39,7%) em comparação com 452 no grupo de enalapril
(35,2%) (redução de risco, 16%; 95 % IC; 5-26%; p= 0,0036). Registaram-se 461 mortes
cardiovasculares no grupo placebo em comparação com 399 no grupo de enalapril
(redução de risco 18%; 95% IC; 6-28%, p< 0,002), principalmente devido a uma
diminuição das mortes devidas a insuficiência cardíaca progressiva (251 no grupo de
placebo vs 209 no grupo de enalapril, redução do risco 22%; 95% IC, 6-35%). Menos
doentes morreram ou foram hospitalizados por agravamento da insuficiência cardíaca
(736 no grupo de placebo e 613 no grupo de enalapril, redução de risco 26%; 95% IC, 1834%; p < 0,0001). Globalmente no estudo SOLVD, em doentes com disfunção ventricular
esquerda, o enalapril reduziu o risco de enfarte do miocárdio em cerca de 23% (95 % IC,
11-34 %; p< 0,001) e reduziu o risco de hospitalização devido a angina de peito instável
em cerca de 20% (95% IC, 9-29%; p<0,001).
A experiência de utilização em doentes hipertensos pediátricos com idade > 6 anos é
limitada. Num estudo clínico envolvendo 110 doentes pediátricos hipertensos, com 6 a 16
anos de idade, com o peso corporal ≥ 20 kg e taxa de filtração glomerular >30
ml/min/1,73m2, doentes com peso < 50 kg receberam 0,625; 2,5 ou 20 mg de enalapril
por dia e doentes com peso ≥ 50 kg receberam 1,25, 5 ou 40 mg de enalapril por dia. A
diminuição da pressão arterial no vale com a administração de enalapril uma vez por dia,
foi dependente da dose. A eficácia anti-hipertensiva dependente da dose do enalapril foi
consistente em todos os sub-grupos (idade, estadio de Tanner, sexo e raça). No entanto, as
doses mais baixas estudadas, 0,625 mg e 1,25 mg, que correspondem a uma média de
0,02 mg/kg por dia, não apresentaram uma consistente eficácia anti-hipertensora. A dose
máxima estudada foi de 0,58 mg/kg (até 40 mg) por dia. O perfil dos efeitos adversos
para doentes pediátricos não é diferente do que foi observado nos doentes adultos.
5.2. Propriedades farmacocinéticas
Absorção
O enalapril é absorvido rapidamente por via oral, com concentrações séricas máximas de
enalapril ocorrendo em cerca de uma hora. Baseado na recuperação urinária, a absorção
do comprimido de enalapril por via oral é de, aproximadamente 60%.
A absorção de enalapril por via oral não é influenciada pela presença de alimentos no
tracto gastrointestinal,
Após a absorção oral, o enalapril é rápida e extensamente hidrolisado em enalaprilato, um
potente inibidor da enzima de conversão da angiotensina.
Concentrações séricas máximas de enalaprilato ocorreram 4 horas após uma dose oral de
comprimidos de enalapril.
A semi-vida efectiva da acumulação de enalaprilato, após doses múltiplas orais de
enalapril, é de 11 horas.
Em indivíduos com função renal normal, o estado estacionário das concentrações séricas
de enalaprilato foi alcançado após 4 dias de tratamento.
Distribuição
Acima do intervalo de concentrações que são terapeuticamente relevantes, a ligação do
enalaprilato às proteínas plasmáticas humanas, não ultrapassa os 60%.
Biotransformação
Excepto a conversão em enalaprilato, não há evidência de metabolismo significativo do
enalapril.
Eliminação
A excreção de enalaprilato é essencialmente renal. Os principais componentes na urina
são o enalaprilato, responsável por 40% da dose e o enalapril intacto (cerca de 20%).
Insuficiência Renal
A exposição ao enalapril e ao enalaprilato está aumentada em doentes com insuficiência
renal. Em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada, (depuração da creatinina
40-60 ml/min), após a administração de 5 mg, uma vez por dia, a AUC do enalaprilato no
estado estacionário foi aproximadamente duas vezes maior do que em doentes com
função renal normal. Na insuficiência renal grave (depuração da creatinina ≤ 30 ml/min),
a AUC aumentou aproximadamente 8 vezes.
Neste nível de insuficiência renal a semi-vida efectiva do enalaprilato após doses
múltiplas de maleato de enalapril prolonga-se e a obtenção do estado de equilíbrio é mais
demorada. (Ver 4.2 ‘Posologia e modo de administração’). O enalaprilato pode ser
removido da circulação geral por hemodiálise. A depuração por diálise é de 62 ml/min.
Crianças e Adolescentes
Um estudo farmacocinético de dose múltipla foi realizado em 40 doentes pediátricos
hipertensos, do sexo masculino e feminino, com idades entre os 2 meses e ≤16 anos, após
a administração oral diária de 0,07 a 0,14 mg/kg de maleato de enalapril. Não houve
grandes diferenças na farmacocinética do enalaprilato em crianças em comparação com
dados históricos nos adultos. Os dados indicam um aumento na AUC (normalizados para
a dose por peso corporal) com o aumento da idade, no entanto, não se observa um
aumento na AUC quando os dados são normalizados por área de superfície corporal. No
estado de equilíbrio, a semi-vida média efectiva da acumulação do enaprilato foi de 14
horas.
Aleitamento
Após uma única dose de 20 mg por via oral em cada cinco mulheres no pós-parto, o pico
de nível médio de enalapril no leite foi 1.7µg / L (intervalo de 0,54-5,9 mg / L) em 4 a 6
horas após a dose. O nível médio do pico de enalaprilato foi 1.7µg / L (intervalo de 1,2 a
2.3µg / L); os picos ocorreram em vários momentos durante o período de 24 horas.
Usando os resultados dos níveis do pico no leite, o consumo máximo estimado de um
bebé alimentado exclusivamente com leite materno seria de cerca de 0,16% da dosagem
acertada ao peso materno. Uma mulher que tomou enalapril 10 mg, via oral, por dia
durante 11 meses teve pico do nível de enalapril no leite de 2 mg / L, 4 horas após uma
dose, e um pico dos níveis de enalaprilato de 0,75 mg / L, aproximadamente 9 horas após
a dose. A quantidade total do enalapril e enalaprilato medida no leite durante o período de
24 horas foi 1.44µg / L e 0,63 mg / L de leite, respectivamente. Níveis de enalaprilato no
leite foram indetectáveis (<0.2µg / L) 4 horas após uma única dose de 5 mg de enalapril
numa mãe e 10mg em duas mães; níveis de enalapril não foram determinadas.
5.3. Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos não revelaram perigo potencial para os humanos com base em
estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida,
genotoxicidade e potencial carcinogénico. Estudos de toxicidade reprodutiva sugerem que
o enalapril não interfere com a fertilidade e a capacidade reprodutiva em ratos, e não é
teratogénico. Num estudo em que se administrou o fármaco a ratos fêmeas antes do
acasalamento e durante a gestação, ocorreu uma incidência aumentada de morte das crias
durante a lactação. Demonstrou-se que o composto atravessa a placenta e é secretado no
leite. Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina, como classe, demonstraram
ser fetotóxicos (causando lesões e/ou morte no feto) quando administrados no segundo e
terceiro trimestres.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1. Lista dos excipientes
Hidrogenocarbonato de sódio
Lactose monohidratada
Amido de milho
Talco
Estearato de magnésio
Comprimidos de 5 mg, adicionalmente: Hidroxipropilcelulose.
Comprimidos de 20 mg, adicionalmente óxido de ferro vermelho e amarelo (E172).
6.2. Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3. Prazo de validade
3 anos
6.4. Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30ºC. Conservar na embalagem original.
6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Enalapril Azevedos 5 mg e 20 mg comprimidos.
Embalagens de 28, 30, 98 e 100 comprimidos em blisters de Poliamida/Alumínio/PVCAlumínio.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Laboratórios Azevedos – Indústria Farmacêutica, SA
Estrada Nacional, 117
2614-503 Amadora
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
5826789 Enalapril Azevedos 5 mg – embalagem de 20 comprimidos
5440680 Enalapril Azevedos 5 mg – embalagem de 30 comprimidos
5517487 Enalapril Azevedos 5 mg – embalagem de 60 comprimidos
5440789 Enalapril Azevedos 20 mg – embalagem de 30 comprimidos
5532882 Enalapril Azevedos 20 mg – embalagem de 60 comprimidos
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
6 de Junho de 2005
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Janeiro 2010