PRÓ-REITORIA DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO

Transcrição

MESTRADO EM CIÊNCIA ANIMAL
GABAPENTINA COMO ADJUVANTE NO CONTROLE DA DOR PÓS-OPERATÓRIA EM
CADELAS SUBMETIDAS À MASTECTOMIA
GIULIANNE CARLA CROCIOLLI
Presidente Prudente - SP
2014
MESTRADO EM CIÊNCIA ANIMAL
GABAPENTINA COMO ADJUVANTE NO CONTROLE DA DOR PÓS-OPERATÓRIA EM
CADELAS SUBMETIDAS À MASTECTOMIA
Dissertação apresentada a Pró-Reitoria
de Pesquisa e Pós-Graduação, como
parte dos requisitos para a obtenção do
título de Mestre em Ciência Animal –
Área de concentração: Fisiopatologia
Animal.
Orientadora:
Profª. Drª. Renata Navarro Cassu
2014
636.7089796
C937g
Crociolli, Giulianne Carla.
Gabapentina como adjuvante no controle da dor
pós-operatória
em
cadelas
submetidas
à
mastectomia / Giulianne Carla Crociolli. –
Presidente Prudente, 2014.
67 f.: il.
Dissertação (Mestrado em Ciência Animal) Universidade do Oeste Paulista – Unoeste,
Presidente Prudente, SP, 2014.
Bibliografia.
Orientador: Renata Cassu.
1. Analgesia balanceada 2. Gabapentina. 3.
Opioide. 4. Cão. I. Título.
GABAPENTINA COMO ADJUVANTE NO CONTROLE DA DOR PÓSOPERATÓRIA EM CADELAS SUBMETIDAS À MASTECTOMIA
Dissertação apresentada a Pró-Reitoria de
Pesquisa e Pós-Graduação, como parte dos
requisitos para a obtenção do título de
Mestre em Ciência Animal – Área de
concentração: Fisiopatologia Animal.
Orientadora:
Profª. Drª. Renata Navarro Cassu
Presidente Prudente, 31 de março de 2014.
BANCA EXAMINADORA
___________________________________________________
Orientadora: Profª. Drª. Renata Navarro Cassu
Universidade do Oeste Paulista – Unoeste
__________________________________________
Banca: Profª. Drª. Carmen Esther Santos Grumadas
Universidade Estadual de Londrina - UEL
Londrina - PR
_________________________________________
Banca: Profª. Drª. Rosa Maria Barilli Nogueira
Universidade do Oeste Paulista
DEDICATÓRIA
Dedico esse trabalho aos meus pais, Carlos e Heliete, que nunca mediram
esforços para a realização dos meus sonhos.
Às minhas irmãs Laís e Isabela, por todo o carinho e atenção.
À minha namorada, Rosimeire, por todo o amor e dedicação.
AGRADECIMENTOS
Primeiramente, agradeço a Deus por ter me dado o dom da
vida e por ter me guiado ao longo do curso para trilhar o caminho mais
correto possível.
Agradeço aos meus pais, Carlos e Heliete, às minhas irmãs
Laís e Isabela. Obrigada pelo amor incondicional, pela paciência, pela
preocupação e por me ajudarem a seguir em frente.
Agradeço à minha namorada, Rosimeire, pelo incentivo, pela
paciência e por toda a compreensão necessária para mais esta conquista
em minha vida. Obrigada por estar ao meu lado!
Agradeço à minha querida orientadora professora Drª Renata
Navarro Cassu, que com o passar do tempo se tornou uma pessoa mais
que especial e que sempre esteve ao meu lado. Muito obrigada por tudo!
Agradeço, também, aos meus colegas que colaboraram para o
êxito desse trabalho: Rafael Cabral Barbero, Denis Robson Gomes, Thalita
Rocha e Gabriel Montoro Nicácio.
Unoeste.
Agradeço a todos os funcionários do Hospital Veterinário da
A todas as pessoas que contribuíram de forma direta ou
indireta para a realização desse trabalho.
“[...] Só se vê bem com o coração, o essencial é invisível aos olhos [...]”
Antoine de Saint-Exupéry
RESUMO
Gabapentina como adjuvante no controle da dor pós-operatória em cadelas
submetidas à mastectomia.
Objetivou-se avaliar a ação da gabapentina como adjuvante do controle da dor pósoperatória em cadelas encaminhadas à mastectomia. Foram avaliadas 20 cadelas,
com peso médio de 10,5±5, distribuídas em dois grupos de dez animais cada:
Gabapentina: tratamento com gabapentina (10mg kg-1) por via oral, 60 minutos antes
da cirurgia, seguindo-se a administração da mesma dose a cada 24 horas, durante
três dias subsequentes à cirurgia; Controle: tratamento placebo, administrado
conforme descrito para o tratamento Gabapentina. Todos os animais foram
tranquilizados com acepromazina (0,03mg kg-1), em associação à morfina (0,5mg kg1
), por via intramuscular. Vinte minutos após, foi iniciada a infusão contínua
intravenosa (IV) de morfina (0,1mg kg-1 h-1), que foi mantida até o término do
procedimento cirúrgico. A indução e manutenção anestésicas foram realizadas com
propofol (dose efeito, IV) e isofluorano, respectivamente. Meloxicam (0,2mg kg-1, IV),
foi administrado cinco minutos antes da incisão cirúrgica. Durante o procedimento
anestésico foram avaliados: frequência cardíaca e respiratória, pressão arterial
sistólica, oxicapnografia, temperatura retal, concentração final inspirada e expirada
de isofluorano. No período pós-operatório o grau de analgesia foi mensurado 30
minutos, 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 32, 40, 48, 56, 64 e 72 horas após extubação traqueal
utilizando-se a Escala Analógica Visual Interativa e Dinâmica (EAVID) e a Escala
Composta de Glasgow Modificada (ECGM). Analgesia de resgate foi feita com
morfina (0,5mg kg-1 IM) em casos do escore de dor ser superior a 50% do EAVID
e/ou 33% do ECGM. O grau de sedação foi avaliado por sistema de escore. As
variáveis cardiorrespiratórias e os escores de dor e de sedação não diferiram entre
os tratamentos. Porém, no período pós-operatório, analgesia de resgate foi 40%
menos frequente no grupo Gabapentina (6 de 10 cães necessitaram de resgate
analgésico, totalizando 9 resgates no grupo Gabapentina) em relação ao Controle (8
de 10 cães necessitaram de resgate analgésico, totalizando 15 resgates no grupo
Controle). Conclui-se que a administração adjuvante da gabapentina reduziu o
requerimento de morfina para controle da dor no período pós-operatório em cadelas
pós-mastectomia.
Palavras-chave: analgesia balanceada, gabapentina, opioide, cão.
ABSTRACT
Gabapentin as adjuvant in the control of postoperative pain in female dogs
undergoing mastectomy.
The aim of this study was to evaluate the analgesic effects of gabapentin as an
adjunct in the control of postoperative pain in dogs undergoing mastectomy. In a
blinded study, 20 female dogs (10.5±5 kg body weight) were randomly assigned to 2
groups of 10 animals each and received 60 min prior of the surgery, by oral route:
Pre-anesthetic
10mg kg-1 of gabapentin (Gabapentin) or placebo (Control).
medication was intramuscular (IM) acepromazine (0.03mg kg-1) in combination with
morphine (0.3mg kg-1). Anesthesia was induced with intravenously (IV) propofol
(dose effect) and maintained with isoflurane. Meloxicam (0.2 mg kg-1, IV) was
administered five minutes before the surgical incision. The analgesic intra-operative
support was provided by IV continuous rate morphine (0.1mg kg-1h-1). Heart rate,
respiratory rate, systolic arterial blood pressure, oxycapnography and end-tidal
concentration of isoflurane were evaluated during the surgery. Postoperative
analgesia was assessed during the first 72 hours after the tracheal extubation using
a Dinamic and Interative Visual Analog Scale (DIVAS) and modified Glasgow
Composite Measure Pain Scale (modified-GCMPS). Rescue analgesia with morphine
(0.5mg kg-1 IM) was performed if the evaluation score exceeded 50% of DIVAS
and/or 33% of GCMPS during the postoperative period. The cardiopulmonary
variables, pain and sedation scores did not differ between groups. However, rescue
analgesia was 40% less frequently for Gabapentin (6 of 10 dogs needs rescue
analgesic, total of 9 rescued doses in the Gabapentin group) than in the Control
group (8 of 10 dogs, total of 15 rescued doses in the Control group). It was
concluded that the adjuvant gabapentin administration reduce the requirement for
rescue opioid in dogs undergoing mastectomy.
Keywords: Multimodal Analgesia; Gabapentin; Morphine; Canine.
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................... 10
2 REVISÃO DE LITERATURA ................................................................................ 12
2.1 Neoplasias Mamárias ........................................................................................ 12
2.2 Fisiopatologia da Dor ........................................................................................ 13
2.2.1 Mecanismo de Nocicepção ............................................................................ 13
2.2.2 Mecanismo de Modulação da Dor .................................................................. 15
2.3 Métodos de Avaliação da Dor em Animais ........................................................ 17
2.4 Tratamento da Dor ............................................................................................ 18
2.4.1 Morfina ........................................................................................................... 18
2.4.2 Meloxicam ...................................................................................................... 19
2.4.3 Gabapentina ................................................................................................... 20
REFERÊNCIAS ....................................................................................................... 23
ARTIGO CIENTÍFICO ............................................................................................. 30
ANEXO .................................................................................................................... 58
10
1 INTRODUÇÃO
As neoplasias mamárias na espécie canina representam grande
casuística na rotina hospitalar de pequenos animais, sendo considerada a segunda
maior ocorrência clínica (SILVA; SERAKIDES; CASSALI, 2004).
Entre os procedimentos disponíveis para o tratamento do tumor
mamário, o mais utilizado é a excisão cirúrgica das cadeias mamárias e dos
linfonodos associados (DALECK et al., 1998). A escolha da técnica operatória
depende do tamanho, localização, consistência tumoral e o estado geral do paciente
(HEDLUND, 2002).
Na maioria dos casos, a mastectomia é realizada de forma extensa
(SLEECKX et al., 2011), culminando com dor moderada a grave no período pósoperatório (MATHEWS, 2000), sendo que essa dor causa sofrimento e desconforto
para o animal, gerando complexas reações fisiológicas e psicológicas, além de risco
de persistência da dor, se não tratada adequadamente (PRICE; NOLAN, 2007).
A dor pós-cirúrgica, normalmente é tratada com o emprego de antiinflamatórios não esteroidais e opioides (MATHEWS, 2000; LAMONT, 2008).
Dentre os opioides empregados, destaca-se o uso da morfina, em
função do seu intenso potencial analgésico, bem como pela possibilidade da adição
do efeito analgésico em função do incremento da dose (KONA-BOUN et al., 2006).
Todavia, o uso de doses elevadas, bem como o uso prolongado da morfina esta
associado a efeitos adversos como retenção urinária, constipação intestinal, vômito,
prurido e depressão cardiorrespiratória (MATHEWS, 2000).
Dessa forma, em busca da possibilidade da redução do requerimento
de opioides, bem como em função do interesse de utilização da analgesia
multimodal, visando à inibição de vias nociceptivas ascendentes que não estão
diretamente envolvidas com mecanismos opioides, outros fármacos têm sido
propostos, visando incrementar a terapia antálgica (LAMONT, 2008).
Neste contexto, a gabapentina com sua ação anti-hiperálgica e
mecanismo de ação diferente dos fármacos classicamente utilizados, pode
representar uma nova perspectiva no controle da dor pós-operatória (RORARIUS et
al., 2004).
Resultados promissores foram relatados com o uso adjuvante da
gabapentina para o alívio da dor pós-operatória em pacientes humanos
11
encaminhados por diferentes tipos de traumas cirúrgicos (PATTI et al., 2005;
FINIELS; BATIFOL, 2010; EIBACH et al., 2011).
Há pouca informação na literatura atual em relação ao emprego deste
fármaco na espécie canina, embora alguns estudos tenham demonstrado a
eficiência da gabapentina como adjuvante do tratamento da dor pós-cirúrgica em
seres humanos
12
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 Neoplasias Mamárias
A neoplasia mamária é o principal tipo de câncer que acomete as
cadelas, sendo a segunda maior ocorrência clínica entre as neoplasias,
representando 25 a 50% das neoplasias diagnosticadas (DALECK et al., 1998, p. 95;
HEDLUND, 2002; SILVA; SERAKIDES; CASSALI, 2004; OLIVEIRA FILHO et al.,
2010).
Daleck et al. (1998) relataram que 40% dos tumores mamários são
adenocarcinomas, 50% são mistos e 10% são de outros tipos histológicos. Destes,
50 a 60% são malignos. Ressalta ainda que a hiperplasia cística pode ser
considerada uma alteração neoplásica associada a componentes hormonais.
O protocolo de tratamento pode ser quimioterápico, radioterápico
imunoterápico e/ou excisão cirúrgica dependendo do estágio do tumor (NUNES et
al., 2010).
A excisão cirúrgica é relatada por vários autores sendo o tratamento
mais comum em neoplasias mamárias podendo ser: lumpectomia (remoção apenas
do nódulo tumoral), mastectomia simples (remoção apenas da glândula afetada),
mastectomia regional (remoção da glândula afetada e das glândulas adjacentes),
mastectomia unilateral (remoção de todas as glândulas homolaterais) e mastectomia
bilateral (remoção de ambas as cadeias mamárias) (DALECK et al., 1998; SLEECKX
et al., 2011).
A escolha do procedimento cirúrgico baseia-se na drenagem linfática
das glândulas mamárias. Quando as glândulas torácicas, cranial e caudal
apresentarem tumor, então essas e a glândula abdominal cranial serão removidas;
se as glândulas abdominais, caudal e a inguinal forem acometidas, ambas serão
removidas. Mas, se a glândula abdominal cranial apresentar tumor, deverá ser feito
mastectomia unilateral, pois ela drena, simultaneamente para o linfonodo axilar
acessório e para o inguinal superficial (HEDLUND, 2002) (FIGURA 1). A escolha de
alguma dessas técnicas depende do tamanho do tumor, número de glândulas
mamárias afetadas, local, fixação entre os tecidos anexos e estado clínico do
paciente (SILVA, 2006).
13
FIGURA 1: Variações nas opções de ressecção cirúrgica. (A)
Ressecção radical bilateral, (B) Ressecções parciais, (C) Ressecção radical
unilateral.
Fonte: Silva, 2006
2.2 Fisiopatologia da Dor
O comitê de taxonomia da Associação Internacional para Estudo da
Dor (IASP) conceitua a dor como “uma experiência sensorial e emocional
desagradável associada a um dano potencial ou real aos tecidos ou descrita de
acordo com tal dano” (MERSKEY et al., 1979).
A dor não é apenas um incômodo, mas envolve complexas reações
fisiológicas, com manifestações autonômicas e psicológicas que levam a alterações
fisiológicas e orgânicas (HELLYER; ROBERTSON; FAILS, 2007).
2.2.1 Mecanismo de nocicepção
O mecanismo de ação analgésica e a existência de influências
modulatórias no processamento da dor têm sido explorados há mais de 100 anos.
As primeiras evidências concretas sobre os sistemas supra-espinhais controladores
das vias nociceptivas foram apresentadas na década de 50 (TEIXEIRA, 1996).
A passagem do estímulo nociceptivo através da medula espinhal é
controlada e determinada pela atividade relativa entre as fibras sensitivas, de modo
14
que as fibras de maior calibre inibem a transmissão do impulso, enquanto as finas
facilitam a transmissão (THURMON; TRANQUILLI; BENSON, 1996).
A dor aguda está relacionada à estimulação nociceptiva produzida por
um processo traumático, cirúrgico ou infeccioso (ANDRADE; CASSU, 2008).
Os receptores específicos para dor, os nociceptores, que são
terminações nervosas livres de fibras aferentes A-delta e C, estão localizados na
pele, no tecido subcutâneo, no periósteo, nas articulações, na musculatura, fáscias,
e nas vísceras (BONICA, 1990). De acordo com os estímulos que os acionam, são
classificados como termomecânicos, químicos e polimodais inespecíficos. Esses
receptores atuam de modo a transformar o estímulo mecânico, térmico ou químico
em impulsos nervosos (TEIXEIRA, 2001).
A atividade dos receptores nociceptivos é modulada pela ação de
substâncias algogênicas como os íons (H+, K+), a bradicinina, a acetilcolina (Ach), a
histamina, a serotonina (5-HT), o leucotrieno, a substância P (sP), o fator de
ativação plaquetária, as purinas, os radicais ácidos, as prostaglandinas (PGs),
especialmente a PGE2, a G2, o H2 e o I2, a tromboxana, o ácido nítrico (NO), a
adenosina monofosfato cíclica (AMPc), o trifosfato de adenosina, lípides e proteínas,
as interleucinas (IL1β, IL6, IL8, IL-1, IL-6, IL-10), o fator de necrose tumoral α (TNFα), o fator de crescimento nervoso (FCN) e outras citocinas (TEIXEIRA, 2005).
Essas, dentre outras substâncias sensibilizam os nociceptores e são responsáveis
pela hiperalgesia termomecânica e pela vasodilatação observada em lesões
traumáticas, inflamatórias e/ou isquêmicas (SHEERAN; HALL, 1997).
Os nociceptores, portanto, ativados ou estimulados transportam o
estímulo doloroso por uma classe de fibras específicas. As fibras A delta respondem
a estímulos mecânicos de alta intensidade ou térmicos, e as fibras C, a estímulos
mecânicos, térmicos ou químicos (FANTONI; MASTROCINQUE, 2002). A fibra A
delta é mielinizada, transmite o estímulo doloroso mais rapidamente (dor aguda) do
que a fibra C, amielínica, que é responsável pela transmissão lenta da dor. Esses
neurônios sensitivos primários são essenciais para a transdução dos estímulos
periféricos, condução dos potenciais de ação ao sistema nervoso central e
transmissão aos neurônios centrais (DRUMMOND, 2005).
As vias nervosas aferentes primárias têm o corpo celular localizado nos
gânglios sensitivos, de onde as fibras emergentes se dividem em ramos proximais e
distais. Os proximais agrupam-se em radículas e penetram na medula espinhal
15
pelas raízes posteriores. Na medula espinhal, os aferentes primários bifurcam-se em
ramos ascendentes e descendentes e entram na constituição do trato de Lissauer
(TEIXEIRA, 2001), fazendo sinapse na substância cinzenta do corno posterior da
medula espinhal (CPME). Admite-se que no trato de Lissauer predomine
numericamente os aferentes primários (FITZGERALD, 1989).
O CPME não é apenas uma estação de coleta de informações
transmitidas pelos aferentes primários. Contém interneurônios, que interferem no
processamento das informações sensitivas, inibindo ou facilitando a transmissão dos
potenciais veiculados pelos aferentes primários para os sistemas de projeção
suprassegmentares. Além das aferências oriundas dos nervos periféricos, as células
do CPME recebem projeções originadas no córtex cerebral, nas estruturas
subcorticais e no tronco encefálico, que participam do mecanismo de modulação da
atividade sensitiva (TEIXEIRA, 2001).
A transmissão discriminativa da dor, postulada por Melzack (1977), faz
o trajeto da medula espinhal para as estruturas encefálicas e é realizada mediante
os tratos espinotalâmico, espinorreticular, espinomesencefálico, espinocervical, póssináptico do funículo posterior, sistema espino-ponto-amigdaliano e fibras curtas do
trato intracornual.
2.2.2 Mecanismo de modulação da dor
Um marco importante na conceituação de existência de sistemas
modulares específicos no CPME foi a apresentação da ¨Teoria do Portão¨ descrita
por Melzack e Wall (1965). Esses pesquisadores observaram, em gatos
descerebrados, que o estímulo periférico das grandes fibras mielinizadas A (alfa,
beta e gama) determinava um potencial negativo na raiz dorsal, enquanto que o
mesmo estímulo sobre as fibras de menor calibre (A delta e C) produzia um
potencial positivo na raiz dorsal (ADAM; VICTOR; ROPPER, 1998). O controle da
passagem do estímulo nociceptivo através da medula espinhal é determinado pela
atividade relativa entre as fibras sensitivas, de modo que as fibras de maior calibre
inibem a transmissão do impulso (determinando o fechamento do portão), enquanto
as finas facilitam a transmissão (THURMON; TRANQUILLI; BENSON, 1996). Além
disso, a substância gelatinosa também é controlada pelo influxo sensorial central
eferente, cuja via seria o sistema lemniscal da coluna dorsal, de informação
16
inconsciente, com a função de ativar mecanismos de modulação da dor no cérebro
ou medula. Assim, a substância gelatinosa pode ser ativada tanto pelo sistema de
condução rápida, quanto pela via descendente do sistema nervoso central (SNC). A
passagem do estímulo doloroso depende do equilíbrio de várias influências. Quando
a estimulação dolorosa é branda, a transmissão do estímulo pelas fibras A delta e C
é inibida pelo fluxo maior de impulsos táteis e proprioceptivos transmitidos pelas
fibras mais grossas A (alfa e beta). Somente, quando o estímulo nociceptivo é
exuberante será vencida a inibição exercida por essas fibras (TEIXEIRA, 2001).
O sistema inibitório descendente envolve as seguintes estruturas:
sistema cortical e diencefálico; substância cinzenta periaquedutalmesencefálica e
substância cinzenta periventricular, ricas em encefalinas e receptores opioides; parte
da medula rostroventral, principalmente a rafe do núcleo magno, e núcleo adjacente
e corno dorsal da medula espinhal (ADAMS; VICTOR; ROPPER, 1998).
A descoberta do receptor para a morfina trouxe um grande impulso
para a pesquisa, principalmente a relacionada à existência de uma substância
endógena que fosse capaz de atuar no organismo animal. Perts e Snyder (1973)
demonstraram existir receptores de morfina na amígdala, hipotálamo, núcleo
caudado, substância cinzenta periaquedutalmesencefálica, tálamo e substância
gelatinosa da medula espinhal.
No SNC existem vários tipos de receptores de morfina, alguns dos
quais envolvidos no mecanismo de supressão da dor; são os receptores mu, kappa
e delta. Os primeiros opioides endógenos foram isolados por John Hughes (1975),
dois pequenos pentapeptídeos que receberam o nome de metencefalina e
leuencefalina (CARVALHO; AZEVEDO, 2000). Mais tarde, três grandes classes de
peptídeos endógenos foram identificados: encefalina, beta-endorfina e dinorfina.
Esses três peptídeos opioides são derivados de três grandes moléculas precursoras
de poliproteínas, codificadas por três genes distintos: pró-encefalina, próopiomelanocortina e pró-dinorfina (BASBAUM; JESSEL, 2000).
A serotonina tem sido associada, conforme sua concentração, com a
diminuição e/ou aumento do limiar de dor, possibilitando uma potência maior dos
fármacos opioides (KHO; ROBERTSON, 1997). As vias descendentes, que trafegam
pelo funículo dorsolateral da medula espinhal, e que se projetam nas lâminas
superficiais do CPME utilizam serotonina e noradrenalina, como neurotransmissores
(BESSON; OLIVERAS, 1980; DICKENSON, 1986).
17
Outros neurotransmissores têm sido relatados como substâncias
atuantes no sistema de modulação da dor: acetilcolina, norepinefrina, ácido gamaaminobutírico
(GABA),
receptores
colinérgicos
muscarínicose
canabinóides
endógenos (TEIXEIRA, 2005).
2.3 Métodos de Avaliação da Dor em Animais
A avaliação da dor em animais é um desafio, uma vez que não há
comunicação verbal, de modo que as observações são subjetivas, havendo
dificuldade em se diferenciar o desconforto em relação aos efeitos da recuperação
anestésica, ansiedade e medo nestes pacientes. Além disso, o grau de socialização
e domesticação dos animais possui grande influência no comportamento dos
mesmos (LIVINGSTON, 1994; CONZEMIUS et al., 1997; FIRTH; HALDANE, 1999).
Devido à subjetividade da dor, foram criadas escalas descritivas, as
quais quantificam escores de dor, baseadas naquelas empregadas em Medicina,
especialmente em pediatria (HANSEN, 1997). Basicamente, são identificadas três
tipos de escalas para avaliação da dor: unidimensionais, que avaliam apenas a
intensidade dolorosa; multidimensionais, que incluem fatores fisiológicos e
comportamentais; compostas, que compreendem uma interação com o observador
(PRICE; NOLAN, 2007; HELLYER; ROBERTSON; FAILS, 2007).
Dentre as escalas unidimensionais, destacam-se a escala analógica
visual (EAV), a escala numérica e a escala simples descritiva (DOBROMYLSKYJ et
al., 2000; HANSEN, 2003).
A EAV tem sido intensamente empregada na avaliação da dor em
animais, consistindo em uma linha horizontal de 10 cm, onde o extremo esquerdo
representa o animal sem sinais de dor e o extremo direito o máximo de dor (KONABOUN et al., 2006; GRUET et al. 2011). Além da avaliação subjetiva, mediante a
observação comportamental do animal, é indicado também que o avaliador busque a
interação com o animal, bem como a palpação da ferida cirúrgica para melhor
classificação da dor, consistindo em uma variação da EAV, denominada de Escala
Analógica Visual Interativa e Dinâmica (LASCELLES; CAPNER; WATERMANPEARSON, 1997).
Dentre as escalas compostas, a Escala Composta de Glasgow (ECG)
tem sido uma das mais empregadas para avaliação da dor pós-operatória em cães
18
(VETTORATO et al., 2010; GRUET et al., 2011; MOAK et al., 2011). Essa escala
inclui a mensuração de alguns critérios, envolvendo: postura, conforto, vocalização,
atenção à ferida cirúrgica, mobilidade e resposta ao toque. As avaliações devem ser
feitas à distância e também mediante a interação do observador com o paciente
(HELLYER; ROBERTSON; FAILS, 2007). Devido, ser uma das escalas mais
pontuais e objetivas, a ECG tem sido a mais aceita para avaliação da dor pósoperatória em cães (HOLTON et al., 2001).
2.4 Tratamento da Dor
2.4.1 Morfina
Dentre os opioides empregados para o tratamento da dor moderada a
grave destaca-se o uso da morfina, em função do seu intenso potencial analgésico,
bem como pela possibilidade da adição do efeito analgésico em função do
incremento da dose (KONA-BOUN et al., 2006). Todavia, o uso de doses elevadas,
bem como o uso prolongado da morfina esta associado a efeitos adversos como
retenção
urinária,
constipação
intestinal,
vômito,
prurido
e
depressão
cardiorrespiratória (TORSKE; DYSON, 2000).
A morfina é o protótipo dos analgésicos opioides e apesar da evolução
da indústria farmacêutica, esse fármaco é ainda extraído do ópio devido à
dificuldade de síntese laboratorial. Por ser um derivado fenantrênico do ópio, produz
melhor efeito quando administrado pelas vias parenterais. Após a absorção, a
morfina se distribui por diversos tecidos, em especial o SNC, fígado, rins, pulmões e
músculos. A biotransformação de grande parte da morfina ocorre no sistema
microssomal hepático e sua excreção é realizada pelos rins, sendo excretada pela
urina (90%) e o restante eliminado pelas fezes (7-10%) (JONES; BOOTH;
McDONALD, 1987; SILVA, 2006).
A dose recomendada para cães é de 0,25 a 1mg/kg pelas vias
subcutânea, intravenosa ou intramuscular, o que proporciona de 3 a 5 horas de
analgesia (JONES; BOOTH; McDONALD, 1987; ANDRADE; CASSU, 2008). Visto
que os cães não apresentam depressão respiratória no pós-operatório com a
morfina, sua utilização é de grande valia para o alívio da dor. Brodbelt, Taylor e
Stanway (1997) relatam a efetividade da morfina na dor pós-operatória em
19
artrotomia em cães. Mastrocinque e Fantoni (2003) também preconizam o uso de
morfina no pós-operatório imediato, com segurança, em cães submetidos a ováriohisterectomia.
Devido ao risco de hipotensão causada pela liberação de histamina,
geralmente se evita o uso deste fármaco pela via intravenosa (IV). No entanto, a
morfina pode ser empregada forma segura pela via IV caso doses reduzidas sejam
administradas lentamente. Em cães, a morfina pode ser empregada na dose de 0,1
mg/kg, IV a cada 3 min até a obtenção do efeito desejado (alívio da dor de
intensidade moderada a severa), ou mesmo em infusão contínua IV, nas taxas de
0,1 a 0,3mg/kg (SMITH et al., 2004; GUEDES; RUDÉ; RIDER, 2006).
Quando utilizada em infusão contínua IV (3,3 µg/Kg/min), a morfina
possibilitou a redução concentração final expirada de isofluorano em até 48% em
cães (MUIR III; WIESE; MARCH, 2003), valor semelhante ao obtido após
administração de bolus de 2 mg/Kg IV (STEFFEY et al., 1994).
2.4.2 Meloxicam
Os AINES constituem outro grupo farmacológico com grande impacto
no controle da dor pós-cirúrgica (MATHEWS, 1996, p. 539). Esses fármacos
reduzem a síntese de mediadores inflamatórios, prostanóides e leucotrienos, por
bloqueio das enzimas cicloxigenase (COX) e lipoxigenase (LOX). Desta forma,
reduzem a dor inflamatória periférica, inibindo a sensibilização e impedindo a
transmissão do estímulo nocivo para a medula espinhal e centros cerebrais
superiores (HELLYER; ROBERTSON; FAILS, 2007; LAMONT, 2008).
São reconhecidas principalmente duas isoformas da enzima COX, a
COX-1 e a COX-2, embora já tenha sido identificada uma terceira, a COX-3
(PAPICH, 2008).
Os
mediadores
pró-inflamatórios
resultantes
da
ação
da
ciclooxigenase-1 (COX-1), que é a enzima constitutiva, estão representados pelas
prostaglandinas relacionadas com os efeitos fisiológicos nos sistemas renal,
gastrointestinal e cardiovascular (TANAKA et al., 2001). Por outro lado, a enzima
induzida COX-2, induz à formação de prostaglandinas presentes no processo
inflamatório (VANE; BOTTING, 1997).
20
Os
fármacos
anti-inflamatórios
não-esteroidais,
que
inibem
preferencialmente a COX-2, possuem a capacidade de produzir atividade analgésica
e anti-inflamatória com mínimos efeitos adversos sobre o sistema renal,
gastrointestinal ou sobre a função plaquetária (VANE; BOTTING, 1997; THOMPSON
et al., 2000).
Vários AINES podem ser utilizados para o alívio da dor pós-cirúrgica,
no entanto o mais indicado é o emprego dos COX-2 seletivos ou de ação
preferencial sobre a COX-2. O meloxicam é um inibidor preferencial da COX-2, que
tem sido muito empregado no controle da inflamação e da dor pós-cirúrgica de cães,
cujo período de ação é de aproximadamente 24 horas (KERR, 2007). Em cães, é
recomendada a dose de ataque de 0,2mg/kg, seguindo-se com 0,1mg/kg, nos dias
posteriores, sendo indicado o tratamento de no máximo 15 dias, com segurança
para animais hígidos (GRUET et al., 2011).
2.4.3 Gabapentina
A
gabapentina
(ácido
1-aminometil-ciclohexanoacético)
é
um
aminoácido estruturalmente relacionado ao ácido gama-amino-butírico (GABA),
porém
determina
mínimos
efeitos
diretos
nos
receptores
gabaérgicos
(ROWBOTHAN, 2005; GIDAL; BILLINGTON, 2006). A sua fórmula molecular está
ilustrada abaixo (Figura 2).
Figura 2: Estrutura molecular da gabapentina.
Fonte: (UDAYKUMAR RAO; MAQDOOM; PRATIMA NIKALJE, 2009)
21
A
gabapentina
apresenta
propriedades
anticonvulsivantes
e
analgésicas (SMITH; WILCOX; WHITE, 2007). Entretanto, seu mecanismo de ação
não está completamente elucidado. Entre outros mecanismos, a gabapentina diminui
a síntese do neurotransmissor glutamato e ainda age através da ligação à
subunidade α2δ dos canais de cálcio voltagem-dependente. Resultados favoráveis
têm sido relatados com o uso da gabapentinano tratamento da dor neuropática, da
neuropatia diabética, da neuralgia pós-herpética e da distroﬁa simpática reﬂexa. É
ainda um fármaco ansiolítico e anti-hiperalgésico, que afeta seletivamente o
processo nociceptivo de sensibilização central e não interage com outros fármacos
comumente prescritos. Todas estas propriedades sugerem que esse fármaco possa
ser útil no período perioperatório (RORARIUS et al., 2004; MÈNIGAUX et al., 2005;
TURAN et al., 2006).
A gabapentina é amplamente absorvida após administração oral,
independente da ingestão de alimentos. A concentração plasmática máxima é
atingida duas a três horas após a sua ingestão (ELWES; BINNIE, 1996; GIDAL;
BILLINGTON, 2006). A ligação a proteínas plasmáticas é baixa (menor que 3% a
5%) e sua distribuição ocorre amplamente, envolvendo quase todos os tecidos
(GIDAL; BILLINGTON, 2006). Estudo farmacocinético desenvolvido em cães
demonstrou que após administração oralde 10mg/kg e 20mg/kg, a gabapentina foi
rapidamente absorvida e eliminada, com meia vida de eliminação de 3,3 e 3,4 horas,
respectivamente (KUKANICH; COHEN, 2011).
O mecanismo de ação dos anti-hiperálgicos, como a gabapentina,
consiste na redução da hiperexcitabilidade dos neurônios do corno dorsal da medula
espinal induzida pela lesão que é responsável pela sensibilização central (MANEUF
et al., 2003). Acredita-se que a ação anti-hiperálgica ocorre por ligação pós-sináptica
da gabapentina à subunidade alfa2-delta de canais de cálcio dependente da
voltagem nos neurônios do corno dorsal da medula espinal, diminuindo a entrada de
cálcio nas terminações nervosas e reduzindo a liberação de neurotransmissores.
Vários outros mecanismos celulares foram propostos para explicar analgesia da
gabapentina, incluindo efeitos em receptores NMDA, canais de sódio, vias
monoaminérgicas e no sistema opióide (TAYLOR et al., 1998; SILLS, 2005;
ROWBOTHAN, 2005; GIDAL; BILLINGTON, 2006). Os efeitos colaterais mais
comuns são sonolência, fadiga, ataxia, edema periférico e tontura (DAHL;
22
MATHIESEN; MOINICHE, 2004; ROWBOTHAN, 2005; MARKMAN; DWORKIN,
2006).
Recentemente, a gabapentina tem sido introduzida como um
adjuvante analgésico no período pré-operatório, e os resultados tem sido
promissores (PANDEY, et al., 2004; GILRON et al., 2005). No ser humano, estudos
recentes tem demostrado redução da dor pós-operatória e no consumo de opioides
quando a gabapentina foi administrada no pré-operatório (HURLEY et al., 2006; HO;
GAN; HABIB, 2006; MATHIESEN; MOINICHE; DAHL, 2007; DENIZ et al., 2012).
23
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30
1 Gabapentina como adjuvante no controle da dor pós-operatória em cadelas submetidas à
2 mastectomia.
3
4 Giulianne Carla Crociolli 1  Renata Navarro Cassu 2  Rafael Cabral Barbero 3 
5 Thalita Rocha 4  Denis Robson Gomes 5  Gabriel Montoro Nicácio 6
6
7
8 Resumo - Objetivou-se avaliar a ação da gabapentina como adjuvante do controle da dor pós9 operatória em cadelas encaminhadas à mastectomia. Foram avaliadas 20 cadelas, com peso
10 médio de 10,5±5, distribuídas em dois grupos de dez animais cada: Gabapentina: tratamento
11 com gabapentina (10mg kg-1) por via oral, 60 minutos antes da cirurgia, seguindo-se a
12 administração da mesma dose a cada 24 horas, durante três dias subsequentes à cirurgia;
13 Controle: tratamento placebo, administrado conforme descrito para o tratamento Gabapentina.
-1
14 Todos os animais foram tranquilizados com acepromazina (0,03mg kg ), em associação à
-1
15 morfina (0,5mg kg ), por via intramuscular. Vinte minutos após, foi iniciada a infusão contínua
16 intravenosa (IV) de morfina (0,1mg kg-1 h-1), que foi mantida até o término do procedimento
-1
17 cirúrgico. A indução e manutenção anestésicas foram realizadas com propofol (4-5mg kg , IV)
1
G.C Crociolli
Mestrado em Ciência Animal, Unoste, Rodovia Raposo Tavares, Km 572, Campus II, Bairro Limoeiro, 19067-175, Presidente Prudente SP.
E-mail: [email protected]. Autor para correspondência.
2
R.N. Cassu
Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinária, Faculdade de Ciências Agrárias, Unoeste, Rodovia Raposo Tavares, Km 572, Campus II,
Bairro Limoeiro, 19067-175, Presidente Prudente SP. E-mail: [email protected]. Autor para correspondência.
3
R.C. Barbero
Curso de Graduação, Faculdade de Ciências Agrárias, Curso de Medicina Veterinária Unoeste, Rodovia Raposo Tavares, Km 572, Campus II
4
T. Rocha
Residência em Cirurgia e Anestesiologia Veterinária, Faculdade de Ciências Agrárias, Unoeste, Rodovia Raposo Tavares, Km 572, Campus II,
Bairro Limoeiro, 19067-175, Presidente Prudente SP
5
D.R. Gomes
Residência em Cirurgia e Anestesiologia Veterinária, Faculdade de Ciências Agrárias, Unoeste, Rodovia Raposo Tavares, Km 572, Campus II,
Bairro Limoeiro, 19067-175, Presidente Prudente SP
6
G.M. Nicácio
Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinária, Faculdade de Ciências Agrárias, Unoeste, Rodovia Raposo Tavares, Km 572, Campus II,
Bairro Limoeiro, 19067-175, Presidente Prudente SP.
31
18 e isofluorano, respectivamente. Meloxicam (0,2mg kg-1, IV), foi administrado cinco minutos
19 antes da incisão cirúrgica. Durante o procedimento anestésico foram avaliados: frequência
20 cardíaca
e respiratória, pressão arterial sistólica, oxicapnografia, temperatura retal,
21 concentração final inspirada e expirada de isofluorano. No período pós-operatório o grau de
22 analgesia foi mensurado 30 minutos, 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 32, 40, 48, 56, 64 e 72 horas após
23 extubação traqueal utilizando-se a Escala Analógica Visual Interativa e Dinâmiva (EAVID) e a
24 Escala Composta de Glasgow Modificada (ECGM). Analgesia de resgate foi feita com morfina
25 (0,5mg kg-1 IM) em casos do escore de dor ser superior a 50% do EAVID e/ou 33% do ECGM.
26 O grau de sedação foi avaliado por sistema de escore. As variáveis cardiorrespiratórias e os
27 escores de dor e de sedação não diferiram entre os tratamentos porém, no período pós28 operatório, a analgesia de resgate foi 40% menos frequente no grupo Gabapentina (6 de 10 cães
29 necessitaram de resgate analgésico, totalizando 9 resgates no grupo Gabapentina) em relação ao
30 grupo Controle (8 de 10 cães necessitaram de resgate analgésico, totalizando 15 resgates no
31 grupo Controle). Conclui-se que a administração adjuvante da gabapentina reduziu o
32 requerimento de morfina para controle da dor no período pós-operatório em cadelas pós33 mastectomia.
34 Palavras-chave: analgesia balanceada, gabapentina, opioide, cão.
35
36
37
38
39
40
32
41 Abstract - The aim of this study was to evaluate the analgesic effects of gabapentin as an
42 adjunct in the control of postoperative pain in dogs undergoing mastectomy. In a blinded study,
43 20 dogs (10.5±5 kg body weight) were randomly assigned to 2 groups of 10 animals each and
44 received 60 min prior of the surgery, by oral route: 10mg kg-1 of gabapentin (Gabapentin) or
45 placebo (Control). Pre-anesthetic medication was intramuscular (IM) acepromazine (0.03mg
46 kg-1) in combination with morphine (0.3mg kg-1). Anesthesia was induced with intravenously
47 (IV) propofol (4 to 5mg kg-1) and maintained with isoflurane. Meloxicam (0.2 mg kg-1, IV) was
48 administered five minutes before the surgical incision. The analgesic intra-operative support
49 was provided by IV continuous rate morphine (0.1mg kg-1h-1). Heart rate, respiratory rate,
50 systolic arterial blood pressure, oxycapnography and end-tidal concentration of isoflurane were
51 evaluated during the surgery. Postoperative analgesia was assessed during the first 72 hours
52 after the tracheal extubation using a Dinamic and Interative Visual Analog Scale (DIVAS) and
53 modified Glasgow Composite Measure Pain Scale (modified-GCMPS). Rescue analgesia with
54 morphine (0.5mg kg-1 IM) was performed if the evaluation score exceeded 50% of VAS and/or
55 33% of GCMPS during the postoperative period. The cardiopulmonary variables, pain and
56 sedation scores did not differ beteween groups.
However, rescue analgesia was 40% less
57 frequently for Gabapentin group (6 of 10 dogs needs rescue analgesic, total of 9 rescued doses
58 in the Gabapentin group) than in the Control group (8 of 10 dogs, total of 15 rescued doses in
59 the Control group). It was concluded that the adjuvant gabapentin administration reduce the
60 requirement for rescue opioid in dogs undergoing mastectomy.
61 Keywords: Multimodal Analgesia; Gabapentin; Morphine; Canine.
62
63
64
33
65 INTRODUÇÃO
66
Na espécie canina, os tumores mamários são considerados a segunda maior ocorrência
67 clínica entre as neoplasias, representando 50% dos tumores das cadelas (1,2). O tratamento
68 recomendado é a excisão cirúrgica das cadeias mamárias e dos linfonodos associados. A
69 escolha da técnica operatória depende do tamanho, localização, consistência tumoral e estado
70 do paciente (1). Nos casos de tumores múltiplos, afetando várias glândulas, a opção pode ser
71 por mastectomia radical ou parcial, em função da complexidade das conexões linfáticas (3). Na
72 maioria dos casos, há necessidade de cirurgia ampla, com extensa lesão tecidual (4),
73 culminando com dor moderada a grave no período pós-operatório (5).
74
A dor pós-operatória é resultante da intensa ativação nociceptiva desencadeada pela
75 injúria tecidual (6), além da lesão das fibras nervosas, de modo a favorecer a sensibilização
76 central e periférica, predispondo à ocorrência de hiperalgesia e alodinia (7). O componente
77 nociceptivo da dor, normalmente é tratado de forma satisfatória com o emprego de opioides e
78 antiinflamatórios não esteroidas (5,8). Todavia, tais medicamentos nem sempre são suficientes
79 para o controle do componente neuropático da dor pós-operatória, de modo que outros
80 fármacos têm sido propostos como adjuvantes da terapia antálgica, visando incrementar o
81 efeito analgésico, bem como possibilitar a redução do requerimento de opioides no período
82 pós-operatório (7,9).
83
Neste contexto, estudos desenvolvidos no homem e em animais têm demonstrado
84 resultados favoráveis com a utilização de medicamentos de diferentes classes farmacológicas,
85 como antagonistas dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) (10,11), anestésicos locais
86 (12,13) e anticonvulsivantes (14,15).
87
A gabapentina (ácido 1-aminometil-ciclohexanoacético) é um fármaco anticonvulsivante
88 que foi introduzido na década de 90 para o tratamento de convulsões refratárias aos
34
89 medicamentos convencionais.
Recentemente, o emprego da gabapentina também tem sido
90 direcionado para o tratamento da dor aguda, sobretudo a pós-operatória (16).
91
Em mulheres encaminhadas para mastectomia parcial ou radical, o uso preventivo de
92 gabapentina implicou na redução do requerimento de opioides no período pós-operatório e
93 prolongou o intervalo de suplementação analgésica (17,18). Ademais, alguns autores relataram
94 menor incidência de efeitos colaterais como vômito, obstipação intestinal e retenção urinária,
95 em função da possibilidade da redução do requerimento de opioides no período pós-operatório,
96 devido ao efeito sinérgico da gabapentina na modulação nociceptiva (15,18,19).
97
O exato mecanismo de ação da gabapentina ainda não está totalmente elucidado (20).
98 Embora a gabapentina seja estruturalmente semelhante ao ácido gama aminobutírico, esse
99 fármaco não atua nos receptores gabaérgicos (21,22). A ação principal da gabapentina consiste
100 na redução da hiperexcitabilidade dos neurônios do corno dorsal da medula espinal induzida
101 pela lesão que é responsável pela sensibilização central (22). A ação anti-hiperálgica da
102 gabapentina é resultante de sua ligação pós-sináptica à subunidade alfa2-delta de canais de
103 cálcio, dependentes de voltagem, nos neurônios do corno dorsal da medula espinal, diminuindo
104 a entrada de cálcio nas terminações nervosas e reduzindo a liberação de neurotransmissores
105 excitatórios como o glutamato, a substância P e a noradrenalina (23). Vários outros
106 mecanismos celulares foram propostos para explicar a modulação nociceptiva induzida pela
107 gabapentina, incluindo efeitos em receptores NMDA, em canais de sódio, em vias
108 monoaminérgicas e no sistema opioide (21,22,24).
109
Há pouca informação na literatura atual em relação ao emprego deste fármaco na espécie
110 canina, embora muitos estudos em seres humanos tenham demonstrado a eficiência da
111 gabapentina como adjuvante do tratamento da dor pós-cirúrgica,
35
112
Objetivou-se avaliar os efeitos analgésicos e sedativos decorrentes da adminitração da
113 gabapentina como adjuvante do controle da dor pós-operatória de cadelas encaminhadas para
114 mastectomia.
115
116
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118
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140
141
36
142 MATERIAIS E MÉTODOS
143 Animais
144
Após aprovação da Comissão de Ética no Uso de Animais (CEUA, n.1182) e
145 consentimento do proprietário do animal, foram avaliadas 20 cadelas, sem raça definida,
146 adultas (10,5±3 anos), com peso médio de 10,5±5 kg, provenientes da rotina cirúrgica do
147 Hospital Veterinário da instituição de origem, encaminhadas para a realização de mastectomia
148 e ovariosalpingohisterectomia. Os animais estudados foram selecionados mediante exames
149 físico, laboratoriais (hemograma, dosagem sérica de uréia, creatinina, enzimas alanino
150 aminotransferase,
aspartato
aminotransferase
e
fosfatase
alcalina),
RX
de
tórax,
151 eletrocardiograma e citologia aspirativa da massa tumoral. Critérios de exclusão: animais com
152 metástases pulmonares, doença cardiovascular avançada, alterações das funções hepática e
153 renal.
154 Grupos experimentais
155
Em estudo duplo cego, os animais foram distribuídos aleatória e equitativamente em
156 dois tratamentos: Gabapentina (n=10): tratamento com xarope de gabapentina (Composição:
157 Gabapentina 250mg/5ml, Glicerina 5%, Goma Xantana 0,4%, Acessulfame 0,75%, Sacarina
158 0,1%, Aspartame 0,1%, Aroma Flavorizante de Creme de Menta 0,5%, Solução Conservante
159 1,6%, Stevia 0,75%, Aroma Framboesa Alimentício 0,5%, q.s.q. Água Destilada), na dose de
160 10mg kg-1, via oral (VO), 60 minutos antes da cirurgia seguindo-se a administração da mesma
161 dose a cada 12 horas, durante três dias subsequentes à cirurgia; Controle (n=10): tratamento
162 controle, administração de xarope placebo (Composição: Glicerina 5%, Goma Xantana 0,4%,
163 Acessulfame 0,75%, Sacarina 0,1%, Aspartame 0,1%, Aroma Flavorizante de Creme de Menta
164 0,5%, Solução Conservante 1,6%, Stevia 0,75%, Aroma Framboesa Alimentício 0,5%, q.s.q.
165 Água Destilada) nos mesmos momentos descritos para o grupo Gabapentina.
166
37
167 Procedimento cirúrgico e anestésico
168
Após o período de jejum sólido e hídrico de 12 e 3 horas respectivamente, todos os
169 animais foram tranquilizados com maleato de acepromazina 0,2% (0,03mg kg-1; Acepran 0.2%,
170 Univet, São Paulo, SP, Brasil) pela via intramuscular (IM) em associação à morfina (0,3mg kg171
1
, IM; Dimorf, Cristália, Campinas, SP, Brasil), ambos na mesma seringa. Vinte minutos após,
172 foi realizada a cateterização da veia cefálica, iniciando-se a infusão contínua intravenosa (IV)
173 de morfina (0,1mg kg-1h-1), mediante bomba de infusão peristáltica (ST1000; Samtronic, São
174 Paulo, SP, Brasil), diluída em solução de Ringer Lactato (5mL kg-1h-1). A infusão contínua IV
175 foi iniciada 10 minutos antes da indução da anestesia, sendo mantida até o término do
176 procedimento cirúrgico. A indução anestésica foi realizada com propofol (dose efeito, IV;
177 Propovan, Cristália, Campinas, SP, Brasil). Ato contínuo, foi realizada a intubação
178 endotraqueal, mantendo-se a anestesia inalatória com isofluorano, em circuito circular valvular
179 semi-fechado do aparelho de anestesia (Samurai; Takaoka, São Paulo, SP, Brasil), pelo qual foi
180 fornecido oxigênio a 100%, com fluxo de oxigênio de 1L/min. A concentração do isofluorano
181 foi ajustada com analisador de gases, em monitor multiparamétrico (VAMOS plus; Dräger, São
182 Paulo, SP, Brasil), visando à manutenção dos animais no segundo plano do III estágio
183 anestésico de Guedel (25).
184
Foram administrados 5 minutos antes da incisão cirúrgica, o antiinflamatório não esteroidal,
185 meloxicam (0,2mg kg-1, IV; Movatec, Boehring Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica
186 ltda, São Paulo, SP, Brasil) e o antibiótico Enrofloxacina (5mg kg-1, IV; Enromic, Microsules
187 do Brasil, Porto Alegre, RG, Brasil).
188
Em situações em que houvesse elevação de 20% ou mais na frequência cardíaca e/ou
189 pressão arterial sistólica, em relação aos valores basais, foi administrado um bolus IV de
190 fentanil (2µg kg-1; Fentanest, Cristália, Itapira, SP, Brasil).
191
As cirurgias foram realizadas pelo mesmo cirurgião, que empregou a mesma técnica
38
192 cirúrgica e o mesmo material de sutura para todos os animais.
193
Durante todo o procedimento cirúrgico os animais foram monitorados em relação aos
194 parâmetros cardiorrespiratórios, sendo avaliados: frequência cardíaca (FC), ritmo cardíaco,
195 saturação de oxigênio na hemoglobina (SpO2) e concentração final expirada de dióxido de
196 carbono (ETCO2) mediante monitor multiparamétrico (VAMOS plus; Dräger, São Paulo, SP,
197 Brasil); pressão arterial sistólica não invasiva (PAS), por meio de Doppler vascular (Doppler
198 841-A; Parks Medical Electronics, Las Vegas, EUA), com adaptação do manguito no membro
199 anterior direito, respeitando-se uma relação de 0,4 entre a largura do manguito e a
200 circunferência do membro; frequência respiratória (f), por meio da inspeção dos movimentos
201 torácicos em um minuto.
202
Foram registrados também o tempo de cirurgia, o de extubação e o de recuperação pós-
203 anestésica (período transcorrido entre o término da cirurgia e a manutenção do animal em
204 posição quadrupedal), além da ocorrência de efeitos adversos como náusea e vômito.
205
206 Avaliação do grau de analgesia e de sedação
207
208 Avaliação da dor pós-operatória
209
Os animais foram avaliados utilizando-se a Escala Analógica Visual Interativa (EAVID)
210 e a Escala Composta de Glasgow Modificada (ECGM) aos 30 minutos, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24,
211 32, 40, 48, 56, 64 e 72 horas após extubação traqueal.
212
Para a avaliação mediante EAVID foi utilizada uma linha de 10 cm, onde o extremo
213 esquerdo representa o animal sem sinais de dor e o extremo direito o máximo de dor (5).
214 Inicialmente, o animal foi observado dentro do canil individual, durante 1 minuto pelo
215 pesquisador. Posteriormente, o pesquisador abriu a porta do canil, estimulando verbalmente o
216 animal a se locomover, de modo a observar as reações e o comportamento do animal nesse
39
217 momento. Foi notificada a presença de vocalização, inquietação ou desconforto. Na sequência,
218 o pesquisador fez uma leve pressão digital na ferida cirúrgica, observando a resposta: o animal
219 que não apresentou objeção à pressão da área afetada, com comportamento calmo e sem
220 movimento durante a manipulação recebeu escore 0 (ausência de dor), enquanto que, a
221 ocorrência de vocalização intensa, com tentativa de morder o pesquisador e esquivar-se no ato
222 da pressão, foi avaliado como escore 10 (dor máxima). Os valores no intervalo de 1 a 9
223 representam graus intermediários de dor. Após estes testes, os valores obtidos pela a EAVID
224 foram registrados na planilha do animal.
225
Para a avaliação mediante ECGM, foram avaliados os critérios de acordo com a tabela 1.
226 Foram atribuídos escores para cada item, dentro de cada variável, de modo que o escore
227 máximo obtido foi de 10 pontos (26).
228
Todos os animais, com valor igual ou superior a 50% na EAVID e/ou 33% na ECGM,
229 respectivamente, receberam analgesia complementar com morfina na dose de 0,5mg kg-1 (IM).
230 Transcorridos 40 minutos após o primeiro resgate, se o escore da EAVID e/ou ECGM
231 continuassem superiores a 50% e/ou 33%, respectivamente, um novo resgate foi realizado com
232 0,5mg kg-1 de morfina, IM. O número total bem como o intervalo entre as administrações
233 adicionais de morfina foram registrados.
234 Avaliação do grau de sedação
235
O grau de sedação foi avaliado nos mesmos momentos de aferição do grau de analgesia,
236 por meio de um sistema de escores de 0 a 5, no qual: 0, animal acordado se mantém em pé e
237 caminha; 1, mantém-se em pé, mas incoordenado; 2, tenta, mas não consegue se manter em pé;
238 3, mantém a cabeça levantada; 4, somente abre os olhos; 5, sem resposta. Esse parâmetro foi
239 avaliado nos mesmos momentos descritos para a avaliação do efeito analgésico. Os graus de
240 analgesia e de sedação foram avaliados pelo mesmo observador, que desconhecia o tratamento
241 administrado.
40
242 Cuidados pós-operatórios
243
No período pós-operatório foi continuada a antibioticoterapia com enrofloxacina (5mg kg-1 a
244 cada 12 horas), por via subcutânea (SC), além da realização de curativo local, com limpeza da
245 ferida cirúrgica, duas vezes ao dia, com solução fisiológica durante dez dias.
246
O tratamento com meloxicam (0,1mg kg-1, SC, a cada 24 horas) foi mantido durante três dias
247 após a cirurgia. O tratamento com morfina, nas primeiras 72 horas após a extubação traqueal, foi
248 administrado de acordo com a avaliação feita pela EAVID e ECGM. Após esse período, foi
249 prescrito tramadol (2mg kg-1 a cada 8 horas) e meloxicam (0,1mg kg-1 a cada 24 horas) ambos para
250 uso oral, na residência do proprietário do animal, durante 5 dias.
251 Análise Estatística
252
Foi empregada a Análise de Variância (ANOVA), seguindo-se o teste de Tukey para
253 comparar diferenças entre as médias dos diferentes grupos e comparar os momentos dentro de cada
254 grupo, para variáveis paramétricas. Os escores obtidos da avaliação do grau de analgesia e de
255 sedação foram avaliados pelo teste não paramétrico de Kruskall-Wallis para comparação das
256 diferenças entre os grupos ao longo do tempo, enquanto o teste de Friedman foi empregado para
257 comparar as diferenças ao longo do tempo dentro de cada grupo. Quando diferenças significativas
258 foram detectadas, foi empregado o pós-teste de Dunn. As análises foram realizadas em
259 microcomputador padrão PC empregando-se programa Graphpad Instat5, com nível de
260 significância de 5%.
261
262
263
264
265
266
41
267 RESULTADOS
268
Não houve diferença estatística entre os tratamentos em relação ao peso corpóreo, tempo
269 cirúrgico, tempo de extubação e tempo de recuperação pós-anestésica (Tabela 2).
270
A FC, a SpO2, a ETCO2 e a ETiso não diferiram estatisticamente entre os grupos e nem ao
271 longo do tempo (Tabela 3). Valores superiores de PAS (P<0,0001) e de f (P<0,0001) foram
272 observados no momento basal em relação aos demais momentos em ambos os grupos, porém
273 diferenças não foram observadas entre os tratamentos (Tabela 3).
274
A suplementação analgésica intra-operatória não diferiu entre os tratamentos, sendo
275 necessária a administração de fentanil (bolus de 2µg. kg-1 IV) em um animal de cada grupo.
276
Os escores de dor pós-operatória não diferiram entre os tratamentos (Figuras 1 e 2), porém a
277 analgesia de resgate foi 40% menos frequente no grupo Gabapentina (6 de 10 cães necessitaram de
278 resgate analgésico, totalizando 9 resgates no grupo Gabapentina) em relação ao grupo controle (8 de
279 10 cães necessitaram de resgate analgésico, totalizando 15 resgates no grupo Controle) (Tabela 4).
280
Na comparação entre momentos utilizando-se a EAVID, escores superiores foram
281 observados às 4 horas em relação aos valores basais no grupo Controle (P=0,0003) e às 8 e 12 horas
282 no grupo Gabapentina (P = 0,0003). Na avaliação com a ECGM, os escores foram superiores em
283 relação ao basal até 4 horas após a extubação traqueal, em ambos os grupos (P<0,0001).
284
O grau de sedação não diferiu entre os tratamentos, porém na comparação entre momentos os
285 escores foram superiores em relação ao basal até 2 horas após a extubação traqueal no grupo
286 Controle (P<0,0001) e até 4 horas no grupo Gabapentina (P<0,0001) (Figura 3).
287 DISCUSSÃO
288
A inclusão da gabapentina em protocolos terapêuticos para o tratamento da dor crônica,
289 sobretudo a dor neuropática, é uma conduta que tem sido alvo de diversos estudos clínicos,
290 sobretudo na medicina humana, e que tem proporcionado resultados favoráveis (27-29).
42
291
No entanto, resultados divergentes têm sido relatados em relação ao uso da gabapentina
292 para o alívio da dor aguda. No homem, alguns estudos relataram redução de 35% no consumo
293 de morfina, além de menores escores de dor nas primeiras 24 horas após diferentes tipos de
294 cirurgias, com a administração adjuvante da gabapentina (17,30,31). Todavia, em outros
295 estudos esses efeitos não foram alcançados com a inclusão da gabapentina às terapias
296 convencionais para o controle da dor pós-cirúrgica (32-34).
297
Na medicina veterinária, além de poucos estudos terem avaliado o uso da gabapentina
298 para o controle da dor, existem controvérsias com relação à dose e posologia desse fármaco.
299 Em cães encaminhados para hemilaminectomia, o uso adjuvante da gabapentina (10mg. kg-1, a
300 cada 12 horas) resultou em escores de dor discretamente inferiores em relação ao uso isolado
301 de opioides, no entanto não foram detectadas diferenças estatísticas entre os grupos (35). Em
302 casos de amputação de membros, a administração da gabapentina (10mg/kg, dose inicial,
303 seguido de 5mg/kg durante três dias) como adjuvante da terapia antálgica em cães, não resultou
304 em incremento analgésico quando comparado ao tratamento convencional (36). Paralelamente,
305 em gatos submetidos ao estímulo nociceptivo térmico, o tratamento com 5, 10 e 30 mg/kg de
306 gabapentina não alterou o limiar nociceptivo desses animais (37).
307
No atual estudo, apesar da ausência de diferença estatística entre os grupos em relação
308 aos escores de dor, a necessidade de analgesia suplementar pós-operatória foi 40% menor nos
309 animais tratados com a gabapentina em relação ao tratamento placebo. Resultado semelhante
310 foi relatado por Clarke et al. (38) que observaram menor consumo de morfina nas primeiras 48
311 horas após artroplastias de joelho em pacientes humanos tratados com gabapentina em relação
312 ao grupo controle, porém os escores de dor não diferiram entre os grupos.
313
A ausência de diferença entre os tratamentos nos escores de dor pode ser atribuída ao
314
maior número de resgates de morfina efetuados no tratamento placebo, sobretudo nas
315
primeiras oito horas pós-cirúrgicas, culminando com a redução dos escores avaliados pelas
43
316
escalas EAVID e ECGM. Além disso, deve-se considerar que além da suplementação com
317
morfina, todos os animais foram tratados com meloxicam, de modo a favorecer a inibição da
318
sensibilização periférica, reduzindo o edema e a dor pós-cirúrgica (5, 14).
319
Todavia, apesar do grupo controle ter recebido mais analgesia suplementar pós-
320 operatória, na avaliação da dor pela EAVID, o pico máximo de dor foi observado às quatro
321 horas nos animais deste grupo, enquanto que no grupo tratado com gabapentina, o escore
322 máximo de dor ocorreu entre oito e 12 horas após a extubação traqueal. Esses dados sugerem
323 que o uso adjuvante da gabapentina foi capaz de prolongar o efeito analgésico pós-cirúrgico
324 determinado pela morfina. Em cães, foi demonstrado que a concentração plasmática de morfina
325 deve estar em torno de 32µg/mL para obtenção de efeito analgésico efetivo (39). Essa
326 concentração pode ser atingida através da infusão IV de morfina nas taxas entre 0,1 a
327 0,34mg/kg/h (12,40), a qual declina progressivamente após a interrupção da infusão, de modo
328 que ao final de quatro horas, mínima concentração plasmática de morfina pode ser detectada
329 (12). Já com relação à gabapentina, não há dados sobre a concentração plasmática ideal desse
330 fármaco para a obtenção de efeito analgésico em cães. Todavia, no homem a eficácia
331 analgésica da gabapentina está associada à concentração plasmática de 2µg/mL (41). Em cães
332 tratados com gabapentina, foi alcançada concentração plasmática em torno de 2µg/mL em
333 100%, 66,6% e 0% dos animais às 6, 8 e 12 horas, respectivamente, após a administração oral
334 de 10mg/kg, sugerindo que essa dose possa conferir analgesia por cerca de oito horas (42).
335
Paralelamente, deve-se considerar a possibilidade de falhas na avaliação da dor em
336 animais, em função da impossibilidade da expressão verbal, bem como pela variabilidade da
337 resposta comportamental de cada paciente. Dessa forma, muitos estudos têm sido conduzidos
338 com a proposta de diferentes métodos para a avaliação da dor (escalas analógicas visuais,
339 escalas numéricas, escalas descritivas e compostas), buscando minimizar os possíveis
340 equívocos no seu diagnóstico (5). As escalas empregadas para avaliação da dor no presente
44
341 estudo já foram descritas previamente por outros autores, em pesquisas envolvendo cães (43342 45), sendo considerados métodos adequados para mensurar a dor aguda pós-operatória nessa
343 espécie.
344
É importante salientarmos também que apesar da ausência de diferença entre os grupos
345 em relação aos dados demográficos, bem como nos parâmetros fisiológicos e escores de dor
346 pré-operatórios, por se tratar de um estudo clínico, as condições pré-cirúrgicas dos animais não
347 foram idênticas, o que pode ter interferido na intensidade da dor pós-cirúrgica. Com relação ao
348 tipo de cirurgia (mastectomia radical bilateral, radical unilateral ou parcial), a distribuição foi a
349 mais homogênea possível entre os grupos, visando não comprometer a avaliação da dor, no
350 entanto a magnitude do estímulo cirúrgico não foi a mesma para todos os animais. Além do
351 tipo de cirurgia, os tipos de neoplasias também variaram entre os grupos. O exame
352 histopatológico das massas tumorais revelou a ocorrência de carcinoma mamário simples ou
353 complexo, com graus de inflamação variando entre discreto a moderado, o que também pode
354 interferir no grau de dor pós-cirúrgica. Dessa forma, variabilidade em um estudo clínico é um
355 fator inevitável e impossível de ser completamente controlado.
356
Estudos prévios desenvolvidos em cães relataram mínimas alterações cardiovasculares e
357 respiratórias com a administração contínua intravenosa de morfina, empregando-se taxas entre
358 0,1 a 0,3mg/kg/h (12,40). Já, a administração da gabapentina não parece interferir nas variáveis
359 cardiovasculares e respiratórias, tanto no homem, como em animais (17,18,46).
360
No atual estudo, embora a pressão arterial tenha sofrido redução em relação aos valores
361 basais, esse parâmetro manteve-se estável durante todo o procedimento cirúrgico, independente
362 do tratamento empregado, concordando com resultados prévios descritos em cães tratados com
363 infusão contínua de morfina (17,40). A redução da pressão arterial pode ser atribuída à
364 acepromazina, pelo bloqueio dos receptores alfa1 adrenérgicos, induzindo à vasodilatação
365 periférica (47), além do propofol e do isofluorano, que podem intensificar o efeito hipotensor,
45
366 devido à diminuição da resistência vascular periférica (48,49) e à inibição da atividade
367 simpática (50). Assim como a pressão arterial, a frequência respiratória também reduziu em
368 relação aos valores basais a partir da administração da MPA, porém os valores foram mantidos
369 dentro dos limites de normalidade para a espécie canina, refletindo também em valores estáveis
370 de ETCO2 e SpO2. A morfina, assim como outros agonistas totais, determina depressão
371 respiratória dose-dependente, sobretudo por sua atuação sobre os receptores opioides µ (5).
372 Além disso, o efeito tranquilizante da acepromazina, também pode culminar com a redução da
373 frequência respiratória (47). Dessa forma, o uso associado da acepromazina à morfina na MPA,
374 favoreceu a redução da frequência respiratória, que se encontrava discretamente elevada no
375 momento basal, devido à ansiedade dos animais no período da preparação cirúrgica.
376 Paralelamente, os anestésicos propofol e isoflurano, também implicam em depressão
377 respiratória dose-dependente (49,51).
378
Em seres humanos os principais efeitos adversos da gabapentina são: náusea e vômito
379 pós-operatórios, além de pronunciado efeito sedativo (8). No atual estudo, náusea e vômito
380 foram observados somente após a MPA em 90% dos animais, achado que não parece estar
381 associado à administração da gabapentina, pois essa ocorrência se deu em ambos os
382 tratamentos. Dessa forma, esse efeito adverso pode ser atribuído à morfina, devido à sua
383 atuação na zona quimiorreceptora cerebral (52). No período pós-operatório, vômito e náusea
384 não foram identificados em nenhum dos animais.
385
Um número expressivo de estudos clínicos desenvolvidos no homem relata a ocorrência
386 de sedação pronunciada nos pacientes tratados com gabapentina (14,18,53). No presente
387 estudo, embora não tenha sido detectada diferença no grau sedação entre os tratamentos, na
388 comparação ao longo do tempo, nos animais tratados com gabapentina, o grau de sedação foi
389 superior em relação ao basal até 4 horas após extubação traqueal, enquanto que no grupo
390 controle esse efeito ocorreu até 2 horas, sugerindo que a gabapentina prolongou a sedação dos
46
391 animais no período pós-operatório, concordando com estudos desenvolvidos em pacientes
392 humanos (18,38).
393
394 CONCLUSÃO
395
A administração adjuvante de gabapentina reduziu o consumo de morfina no período
396 pós-operatório de cadelas submetidas à mastectomia, representando uma alternativa viável e
397 segura para o controle da dor aguda em cães.
398
399
400
401
402
403
404
405
406
407
408
409
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411
412
413
414
415
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418
419
420
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51
554 Tabela 1 Escala Composta de Glasgow Modificada para avaliação de dor em cães. Resgate
555 analgésico em escores superiores à 33%.
556
Resposta ao toque
Abra a
porta do
canil e
chame o
animal pelo
nome e
observe:
Mobilidade
Atenção a ferida
cirurgica
Do lado de
fora do
canil
observe:
Vocalização
Postura
Parâmetros
Critério
Peso
Rígido: o animal se encontra em decúbito lateral, com as pernas estendidas ou parcialmente estendidas em
posição fixa
1,20
Corcunda: o animal se encontra em posição quadrupedal, com o dorso convexo/ recurvado, abdômen
retraído; ou com o dorso côncavo e as articulações escápulo-umerais (membros torácicos) em plano mais
baixo que os membros pélvicos.
1,13
Normal: o animal pode estar em qualquer posição, apresenta-se confortável e com seus músculos relaxados
0,00
Chora: uma extensão do ruído caracterizado por gemido, porém mais alto e com a boca aberta
0,83
Geme: som agudo e de curta duração emitido com a boca frequentemente fechada
0,92
Grita/Berra: som agudo e contínuo, emitido com a boca aberta; o animal apresenta estar inconsolável
1,75
Não vocaliza
0,00
Mordendo: aplica a boca e os dentes sobre a ferida cirúrgica, puxa os pontos.
1,40
Lambendo: usa a língua para atingir a ferida cirúrgica.
Olhando: desvia a cabeça em direção a ferida cirúrgica
0,94
Esfregando: usa a pata ou o chão do canil para atingir a ferida cirúrgica
Ignorando: não presta atenção na ferida cirúrgica.
0,00
Recusa-se a se mover
1,56
Rígido, Duro, Inflexível: andar afetado/alterado, também levanta ou senta lentamente, pode ser relutante a se
mover.
1,17
Lento ou relutante para levantar e sentar: se levanta ou senta lentamente, mas o andar não está
afetado/alterado.
0,87
Claudicando: andar irregular, distribui desigualmente o peso quando anda.
1,46
Normal: levanta e deita sem alterações.
0,00
Chora: resposta vocal curta. Olha para a área afetada e abre a boca, emite um som breve/curto.
1,37
Foge/Tira o corpo fora: numa tentativa de impedir que a área afetada seja tocada.
0,81
Tenta Morder: tenta morder o observador antes ou em resposta ao toque.
1,38
Rosna: emite um som baixo e prolongado de advertência antes ou em resposta ao toque.
Guarda: impede ou minimiza a pressão na ferida encolhendo-se, curvando-se, protegendo a ferida/pode
tensionar a musculatura diante do estímulo
1,12
Não reage: aceita a pressão firme sobre a área afetada sem as reações mencionadas.
0,00
Agressivo: boca aberta ou lábios retraídos mostrando os dentes, grunhindo, rosnando, tentando morder ou
latindo.
1,22
De sua
impressão
sobre o
comportamento e
conforto do
animal
Comportamento
Deprimido: entorpecido, não responsivo, se mostra relutante e interagir.
Desinteressado: não abana a cauda quando estimulado, não olha nem interage com o observador.
1,56
Nervoso: os olhos se movem constantemente, movimentos frequentes de cabeça e corpo.
Ansioso: expressão de preocupado/inquieto/aflito, olhos abertos com a esclera a mostra, testa franzida.
1,13
Medroso: animal encolhe-se, guardando o corpo e a cabeça.
Quieto: permanece imóvel, não emite ruídos, olha quando fala com ele, mas não interage espontaneamente
Indiferente: não responde a sons e ao observador
0,87
Contente: interessado nos sons; interage com o observador, responsivo e alerta.
0,08
Conforto
Saltitante: abana a cauda, pula no canil, vocaliza alegremente com frequência e emite ruídos excitatórios.
557
558
Desconfortável: animal muda constantemente de posição ou desloca constantemente partes do corpo; anda
em circulo; demonstra impaciência.
1,17
Confortável: o animal se encontra descansando e relaxado, há ausência de resposta aversiva ou posição
corpórea anormal; está calmo/paciente, permanece na mesma posição facilmente
0,00
52
559
560
Tabela 2. Dados demográficos e peri-operatórios de cadelas tratadas com gabapentina
(Gabapentina, n=10) ou placebo (Controle, n=10).
561
Gabapentina
Controle
8±3
10±3
0,2187
Peso (Kg) #
13±10
8±8
0,2397
Tempo Cirúrgico (min) #
87±20
81±26
0,7198
7±5
6±2
0,6162
225±12
213±15
0,6021
Mastectomia radical bilateral
4
4
Mastectomia radical unilateral
2
2
Mastectomia parcial bilateral (M3, M4 e M5)
2
2
Mastectomia parcial unilateral (M3, M4 e M5)
2
2
Idade (anos) #
Tempo de Extubação (min) #
Tempo de Recuperação (min) #
Tipo de mastectomia (n° de cães)
562
563
564
565
566
567
568
569
570
571
572
573
574
575
576
577
578
#
Valores expressos em média e desvio padrão
Valor de P
53
579 Tabela 3. Valores médios e desvio padrão da frequência cardíaca (FC), pressão arterial sistólica
580
581
582
583
(PAS), frequência respiratória (ƒ), concentração final expirada de dióxido de carbono (ETCO2),
saturação de pulso de oxigênio (SpO2) e concentração final expirada de isofluorano (ETiso) de
cadelas submetidas à mastectomia tratadas com gabapentina (Gabapentina, n=10) ou placebo
(Controle, n=10).
584
FC (bat/min)
Basal
20MPA
10'
20'
30'
Gabapentina
127±30
91±12
117±21
99±26
Controle
127±21
90±20
106±38
Gabapentina
138±27
113±16*
Controle
139±17
Gabapentina
Controle
40'
50'
60'
70'
80’
90’
103±20 96±18
103±17
104±16
107±18
119±13
109±13
95±36
100±37 101±32
96±30
102±28
105±27
104±25
109±21
96±15*
93±19*
99±21* 98±16*
100±14* 101±12*
96±14*
100±13* 95±14*
115±11*
98±20*
95±16*
94±10* 90±12*
90±14*
85±10*
84±7*
86±6*
91±8*
30±6
24±7*
11±3*
11±3*
11±6*
12±8*
13±6*
14±6*
12±5*
15±5*
11±1*
37±6
22±8*
18±6*
15±5*
14±4*
14±3*
14±4*
15±4*
13±3*
14±4*
14±3*
Gabapentina
------
------
30±9
30±8
31±7
30±7
31±7
31±8
32±8
33±6
35±7
Controle
------
------
32±8
34±9
35±6
33±10
33±7
34±6
35±7
31±10
35±8
Gabapentina
------
------
98±1
98±0,7
98±0,9
98±0,9
98±0,6
98±1,1
98±0,9
98±0,9
98±1
Controle
------
------
98±0,8
98±0,5
98±0,6
98±0,6
98±0,8
98±1
98±1
98±0,6
98±0,8
Gabapentina
------
------
1,1±0,2
1,1±0,1
1,1±0,3 1,3±0,3
1,3±0,2
1,2±0,2
1,3±0,2
1,2±0,1
1,2±0,2
Controle
------
------
1,3±0,4
1,4±0,2
1,4±0,3 1,3±0,3
1,5±0,2
1,3±0,2
1,1±0,2
1,3±0,2
1,4±0,2
PAS (mmHg)
f (mov/min)
ETCO2 (mmHg)
SpO2 (%)
ETiso (%)
585
586 *Redução significativa em relação aos valores basais. ANOVA, com contrastes verificados pelo teste de Tukey
587 (P<0,05).
588 20´MPA: 20 minutos após a administração da medicação pré-anestésica; 5’, 10’, 20’, 30’,40’,50’, 60’, 70’, 80’,
589 90’ = minutos após indução anestésica.
590
54
591
592
593
Tabela 4. Número de resgates de morfina realizados no período pós-operatório de cadelas
submetidas à mastectomia tratadas com gabapentina (Gabapentina, n=10) ou placebo
(Controle, n=10).
Tempo após a extubação traqueal (h)
30min 1 2 4 8 12 18 24 32 40 48 56 64 72
Grupos
1
1 1 1 1 2 1 1 -- -- -- -- -- -N°resgates Gabapentina
Controle
2
2 2 4 1 2 1 1 -- -- -- -- -- --
594 *Comparação entre grupos (Kruskal-Wallis)
595
596
597
598
599
600
601
602
603
604
605
606
607
608
609
610
611
612
Total
9
15
Valor de P*
0,0634
55
613
614
615
Figura 1. Média e desvio padrão dos escores de dor avaliados pela Escala Analógica Visual
Interativa e Dinâmica (EAVID) de cadelas submetidas à mastectomia tratadas com
gabapentina (Gabapentina, n=10) ou placebo (Controle, n=10).
616
617
4,5
618
4,0
619
3,5
*
*
3,0
EAVID
620
621
*
2,5
2,0
G1
622
1,5
G2
623
1,0
624
625
0,5
0,0
626
627
628
629
630
631
632
633
634
635
636
637
638
639
640
641
642
*Diferença significativa em relação ao basal (P<0,05).
56
643
644
645
Figura 2. Média e desvio padrão dos escores de dor avaliados pela Escala Composta de
Glasgow Modificada (ECGM) de cadelas submetidas à mastectomia tratadas com gabapentina
(Gabapentina, n=10) ou placebo (Controle, n=10).
646
647
4
648
3,5
649
3
650
652
*
*
*
** *
2,5
ECGM
651
**
2
1,5
653
1
654
0,5
655
0
656
657
658
659
660
661
662
663
664
665
666
667
668
669
670
671
672
G1
G2
57
673
674
Figura 3. Média e desvio padrão dos escores do grau de sedação de cadelas encaminhadas à
mastectomia tratadas com gabapentina (Gabapentina, n=10) ou placebo (Controle, n=10).
675
676
677
678
679
680
681
682
683
5
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
**
*
*
*
*
G1
G2
*
684
685
686
687
688
689
690
691
692
693
694
695
696
697
698
699
700
58
ANEXO
Normas para Publicação – The Canadian Veterinary Journal
Instructions for Authors
The Canadian Veterinary Journal (CVJ) provides a forum for the discussion of all
matters relevant to the veterinary profession. The mission of the Journal is to educate
by informing readers of progress in clinical veterinary medicine, clinical veterinary
research, and related fields of endeavor. The key objective of The CVJ is to promote
the art and science of veterinary medicine and the betterment of animal health.
A report suggesting that animals have been unnecessarily subjected to adverse,
stressful, or harsh conditions or treatments will not be processed for publication.
Experimental studies using animals will only be considered for publication if the
studies have been approved by an institutional animal care committee, or equivalent,
and the guidelines of the Canadian Council on Animal Care (1), or equivalent, have
been followed by the author(s).
The CVJ welcomes manuscripts in English or French.
FORMAT
The CVJ publishes 2 categories of articles:
Non-peer-reviewed articles
These include feature articles, regular columns, special reports, student papers,
commentaries, and letters to the editor (maximum 500 words). Unsolicited material
will be considered.
Consideration for publication as a student paper is limited to those articles that were
written by students while they were attending a Canadian veterinary college.
Students interested in submitting a manuscript for publication in this category should
consult with the Assistant Editor at their college. Non-peer-reviewed articles should
be sent via e-mail ([email protected]).
Viewpoints or feature articles on Animal Welfare should be submitted directly to the
Animal Welfare Committee (e-mail: [email protected]).
Peer-reviewed articles
Criteria for acceptance of articles include both significance to our readers and quality
of the research or case report.
These articles include:
1) scientific articles, 2) case reports, 3) brief communications, and 4) review articles.
Manuscripts are reviewed for possible publication by at least 2 peer reviewers, with
the understanding that they are being submitted to one journal at a time and have not
been published, self-archived as a preprint, simultaneously submitted, or already
accepted for publication elsewhere. This does not preclude consideration of a
59
manuscript that has been rejected by another journal or of a complete report that
follows publication of preliminary findings elsewhere, usually in the form of an
abstract.
Guidelines for authorship
All persons designated as authors should qualify for authorship, and all those who
qualify should be listed. Each author should have participated sufficiently in the work
to take public responsibility for appropriate portions of the content. One or more
Guidelines for electronic manuscript submission The Canadian Veterinary Journal
uses an online electronic manuscript submission system (ScholarOne). Please use
the
Web
site
http://www.canadianveterinarians.net/publications/cvj-submitmanuscript.aspx to submit articles. If you encounter any difficulties, please contact
the CVMA Journals Department at 613-236-1162, ext. 117.
Other correspondence should be directed to:
Managing Editor
The Canadian Veterinary Journal
339 Booth Street
Ottawa, Ontario, Canada K1R 7K1
Telephone: 613-236-1162 ext. 124
Fax: 613-236-9681
E-mail: [email protected]
Note: All manuscripts accepted for publication will be subject to a publication fee of
$160 CDN. This payment will be required at the same time as any applicable fees for
color figures, and will be due at the acceptance stage.
Steps 1–4 — (1) Type, title, abstract; (2) attributes; (3) authors and institutions; (4)
reviewers
Enter the manuscript type, title, abstract, author(s) details, keywords (optional), and 2
suggested unbiased and expert reviewers (the editor retains the right of final
selection).
Step 5 — Details and comments
A) Include a cover letter that contains author(s) contact information and states that
the manuscript has been seen and approved by all authors.
B) Complete required questions.
Step 6 — File upload
Upload manuscript, tables, figures (jpeg or PDF format), and copyright forms.
Copyright forms are available from the Resource section on the Main Menu of
ScholarOne. Click on Instructions and Forms, or Home Page to follow the links to the
CVMA Web site.
Copyright forms may be scanned and uploaded with your other files at the time of
submission, or faxed or e-mailed to the CVMA.
60
Step 7 — Review and submit
Review each section, review the PDF , then submit.
Note: For more detailed information on submitting your manuscript to ScholarOne,
click on “Get Help Now” at the top right of your screen and go to the section called
“Author and Reviewer Guides.”
Other non-electronic documents to be sent to the CVMA Journals Department
include:
• written permission for the production of previously published work — either text or
figures/tables, if applicable
• a signed letter from any contributor to the study/article who is being acknowledged
(see guidelines for acknowledgments) stating that he/she has read the manuscript
and is comfortable with the acknowledgment as written.
Authors should take responsibility for the integrity of the work as a whole, from
inception to published article.
Authorship credit should be based on 1) substantial contributions to conception and
design, or acquisition of data, or analysis and interpretation of data; 2) drafting the
article or revising it critically for important intellectual content; and 3) final approval of
the version to be published. Conditions 1, 2, and 3 must all be met. Acquisition of
funding, the collection of data, or general supervision of the research group, by
themselves, do not justify authorship (2). Naming of individual members of a working
group, study group, or class as authors will be handled on a case-by-case basis.
Guidelines for acknowledgments
Include persons who have made substantive contributions to the study but do not
qualify for authorship, and persons who have contributed their skills (editorial,
linguistic, graphic, photographic) to the preparation of the paper. Do not include
recognition of secretarial assistance.
The CVJ publishes 4 types of peer-reviewed articles:
1. SCIENTIFIC ARTICLES
i) Original Study — This includes reports on significant new investigations or
observations, with appropriate experimental design and statistical analysis, especially
those with application to veterinary practice in Canada.
ii) Retrospective Study — This type of article provides a critical review of case
records, with statistical analyses where appropriate, that will contribute substantial
new information to the veterinary literature.
Format for Scientific Articles
• authors should refer to scientific articles published in previous issues of The CVJ for
explicit format
• text should not exceed 4000 words
• authors may be asked to reduce the number of tables and/or figures and the
number of references if these are considered excessive.
• titles of papers should not be more than 15 words.
61
Abstract
• no more than 150 words
• state the purpose(s) of the study or investigation, basic procedures, main findings,
and principal conclusions
• if you are able to provide a French translation of the title and abstract, it would be
much appreciated.
Introduction
• clearly state the purpose and rationale for the study
• do not review the subject extensively
• do not include data or conclusions from the work being reported.
Materials and methods
• describe the materials and methods used, so that the research can be repeated
• identify equipment and pharmaceuticals with the manufacturer’s or supplier’s name,
city, province/state, country
• identify precisely all drugs and chemicals used, including generic names, doses,
and routes of administration
• describe statistical methods with enough detail to enable a knowledgeable reader
with access to the original data to verify the reported results
• present findings with appropriate indicators of measurement error or uncertainty
(such as confidence intervals).
Results
• present results in a logical sequence in the text, tables, and illustrations
• do not repeat tabulated data in the text.
Discussion
• do not repeat your results
• discuss your findings, their limitations, and your conclusions in relation to the
literature.
Acknowledgments
• see Guidelines for acknowledgments.
References
• see Style section that follows
• if your article is written in French, please use the reference style and format outlined
in the French instructions for authors.
Studies involving trials of drugs and biologics
62
When planning studies and preparing manuscripts that involve drug trials, authors
should consider the influence that their publication may have on the use of
therapeutic agents in the field, particularly in an off-label context. Information should
be included that covers such matters as current approval status of the drug in
Canada, withdrawal period, and what procedures were used to detect deleterious
effects, such as injection site lesions or systemic reactions. The editor can be
consulted in advance and will make the final decision as to whether sufficient
information has been included for the protection of various interests for which the
Canadian Veterinary Medical Association is responsible.
2. CASE REPORTS
These deal with one or more cases that concern a new or rare condition, or a unique
combination of features that either will contribute substantial new information to the
scientific/ veterinary literature or will advance a testable hypothesis (3).
Format for Case Reports
• abstract should be no more than 50 words
• text should not exceed 3000 words
• unheaded introduction
• include case description, discussion, acknowledgments, references
• authors are required to include a statement in their cover letter identifying the new
information provided or the hypothesis that will be advanced.
3. BRIEF COMMUNICATIONS
These include short research papers that report preliminary or pilot studies or a brief
investigation.
Format for Brief Communications
• include an abstract (not exceeding 50 words) that briefly states the purpose, results,
and principal conclusion(s) of the study
• limit the text to 2000 words (no headings)
• subheadings are not required
• include acknowledgments and no more than 15 references
• figures, tables, or both, should not exceed 2.
4. REVIEW ARTICLES
These are usually commissioned, but unsolicited reviews are welcome upon prior
consultation with a CVJ editor. A review article should be comprehensive and critical
or analytical, or tutorial, in nature, so that it will provide practitioners with reliable facts
and conclusions without their having to search the literature for themselves, or inform
researchers where a field stands and in which directions research should go.
Unpublished data should not be included in a review paper. A review article that
simply documents the published literature is of limited value (4).
• text should not exceed 5000 words.
63
STYLE
1. General style
The CVJ style follows accepted biomedical format (2). When submitting your
manuscript, please:
• save documents in Microsoft Word
• number lines continuously
• double space
• left justify, 2.5-cm (1-in) margins
• begin each section on a separate page: title page, abstract, introduction, materials
and methods, results, discussion, acknowledgments, references, tables, figure
legend(s), and figures
• provide the frame of reference for magnification of photographs and
photomicrographs by means of a scale bar on the print and the value of the bar either
on the print or in the legend
• number pages consecutively, beginning with the title page, in the upper right-hand
corner of each page
• use 12-point font size
• spell English words according to Webster’s Collegiate Dictionary (5)
• spell medical terms according to Dorland’s Medical Dictionary (6).
2. Nomenclature for pathogens
Authors should refer to Virus Taxonomy: 8th Report of the International Committee
on the Taxonomy of Viruses 2005, Elsevier Acad Pr, or the International Code of
Virus Classification and Nomenclature (www.ncbi.nlm.nih.gov/ICTVdb/index.htm); the
International
Code
of
Nomenclature
of
Bacteria
(www.dsmz.de/bactnom/bactname.htm),
and
for
Salmonella
(www.bacterio.cict.fr/salmonellanom.html);
Scientific
Names
for
Parasites
(www.waavp.org/node/40), and the International Code of Botanical Nomenclature for
fungi (www.bgbm.org/IAPT/Nomenclature/Code/SaintLouis/0001ICSLContents.htm).
3. Title page
All title pages will include:
• the title of the article, which should be concise but informative without using
abbreviations
• usual first name, initial(s), and last name of each author
• name and address of department(s) and institution(s) or practice(s) to which the
work should be attributed
• name of corresponding author (plus the mailing address, if different from address
above, and the e-mail address)
• disclaimers, if any
• the source(s) of support in the form of grants, equipment, drugs, etc.
4. References
64
• number references consecutively in the order in which they are first mentioned in
the text
• identify references in text, tables, and legends by arabic numerals (in parentheses)
• number references cited only in tables or in legends to figures in accordance with a
sequence established by the first identification in the text of the particular table or
illustration
• abbreviate titles of journals according to the style used in the List of Journals
Indexed in Medline (www.nlm.nih.gov/tsd/serials/lji.html)
• do not use “unpublished observations” and “personal communications” as
references; references to written, not verbal, communications may be inserted (in
parentheses)
• include among the references manuscripts accepted but not yet published, by
specifying the journal or book, year and volume number, if known, and adding “In
press” (see example 8)
• cite information from manuscripts submitted but not yet accepted as “unpublished
observations” (in parentheses)
• verify all references against the original documents
• list all authors when they number 6 or fewer; when 7 or more, list only first 3 and
add “et al.”
Examples of reference style
Standard journal article
1. Osborne CA. Don’t just do something — stand there: An exposition of
Hippocrates’ admonition “First do no harm.” Compend Contin Educ Pract Vet
1991;13:1248–1261.
Journals paginated by issue
2. Mullis KB. The unusual origin of the polymerase chain reaction. Sci Am 1990;262
(4, Apr):56–65.
Books
3. Blood DC, Radostits OM. Veterinary Medicine, 7th ed. London, England: Baillière
Tindall, 1989:845–857.
Editor, compiler, or chairman as author
4. Thomson RG, ed. General Veterinary Pathology. 2nd ed. Toronto, Ontario: WB
Saunders, 1984:407–411.
Chapter in a book
5. Maxie MG. The urinary system. In: Jubb KVF, Kennedy PC, Palmer N, eds.
Pathology of Domestic Animals. 3rd ed. vol 2. Toronto, Ontario: Academic Pr,
1985:343–411.
65
Dissertation or thesis
6. Tessaro SV. A description and epizootiologic study of brucellosis and tuberculosis
in bison in northern Canada [PhD dissertation]. Saskatoon, Saskatchewan: University
of Saskatchewan, 1988.
Published proceedings papers
7. LeCouteur RA, Kornegay JN, Higgins RJ. Late onset progressive cerebellar
degeneration of Brittany spaniel dogs. Proc Annu Meet Coll Vet Intern Med
1988:657–658.
Unpublished material
8. Kent ML, Poppe TT. Diseases of coldwater marine fish in cage culture. In: PTK
Woo, Bruno DW, Lim SL, eds. Diseases of Finfish in Cage Culture. Oxford:
Agriculture and Biosciences Intl Publ, 1998.
In press.
CD-ROM
9. Tams T. Upper GI Endoscopy [CD-ROM]. Guelph,Ontario: Lifelearn, 2000.
Journal Article on the Internet
10. Taylor D McD. The appropriate use of references in a scientific research paper.
Emerg
Med
Aust
2002;14:166–170.
Available
from:
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.1442-2026.2002.00312.x/full
Last
accessed December 18, 2012.
Monograph on the Internet
11. Foley B. Dexamethasone for veterinary use [monograph on the Internet].
Swedesboro, New Jersey: Wedgewood Pharmacy c2001–2002. Available from:
http://www.wedge
woodpharmacy.com/monographs/dexamethasone2.asp
Last
Homepage/Web site
12. Glossary of Internet and Web Jargon. UC Berkeley Library [homepage on the
Internet]. Berkeley: University of California c1995–2004 [updated 2004 January 7].
Available
from:
http://www.lib.berkeley.edu/TeachingLib/Guides/Internet/Glossary.html
Last
Part of a homepage/Web site
13. Canadian Veterinary Medical Association [homepage on the Internet] c2007 The
Canadian
Veterinary
Journal
[updated
monthly].
Available
from:
66
http://canadianveterinarians.net/publications/canadian-veterinary-journal.aspx
Last
Database on the Internet
14. Directory of Canadian Veterinarians and Clinics [database on the Internet]
Ottawa: Canadian Veterinary Medical Association c2007. Available from:
http://canadian veterinarians.net/resources/directory-vets-clinics.aspx Last accessed
December 18, 2012.
5. Tables
• use a separate page, double-spaced, for each table
• number consecutively, using arabic numerals (1, 2, 3, …)
• supply a brief title for each
• give each column a short or abbreviated heading
• place explanatory matter in footnotes, not in the heading
• explain in footnotes all nonstandard abbreviations that are used in each table
• designate footnote by superscript letter (a,b,c)
• identify statistical measures of variations, such as standard deviation and standard
error of the mean
• omit internal horizontal and vertical lines
• cite each table in the text in consecutive order.
6. Figures
• figures should not be downloaded from the Internet, as they do not have sufficient
resolution. Photographs and figures must have a resolution of at least 500 dpi and be
in jpeg or PDF format
• keep letters, numbers, and symbols clear and even through-out, and large enough
to be legible when reduced for publication
• put titles and detailed explanations in the legend, not on the illustration itself
• include an appropriate scale for photomicrographs and electron micrographs in the
legend, with an appropriate bar (measure) on the figure
• identify the stains used
• please note that photomicrographs must be in color
• contrast symbols, arrows, or letters used in the photomicrographs with the
background
• cite each figure in the text in consecutive order
• the lines used in a line graph or drawing must be thicker than “hair-line,” they must
be at least 0.03-cm (0.01-in) wide. Note: If your manuscript as submitted contains
color figures or images, you will automatically incur a fee of $150 CDN per color
figure or image. These conditions are necessary for acceptance of your article.
Please check the CVMA Web site (www.canadianveterinarians.net) for examples of
how to set up tables and figures.
7 . Units of measurement, abbreviations, symbols
• use Système International (SI) measurements throughout the manuscript (7,8)
• consult the references below (5–10) for correct abbreviations and symbols
67
• avoid abbreviations in titles, in the abstract, and at the beginning of a sentence
• when using an abbreviation, spell out the full term the first time it is used, unless it is
a standard unit of measurement.
References
1. Canadian Council on Animal Care. Guide to the Care and Use of Experimental
Animals, vols. 1 and 2. Ottawa: Canadian Council on Animal Care, 1993.
2. International Committee on Medical Journal Editors. Uniform requirements for
manuscripts submitted to biomedical journals. Ann Intern Med 1988;108:258–
265. Updated October 2008. [homepage on Internet]. Available from:
www.icmje.org Last accessed December 18, 2012.
3. Maxie MG. On the value of the case report [editorial]. Can Vet J 1989;30:855.
4. Maxie MG. Critical writing and reading of review articles [editorial]. Can Vet J
1990;31:413–414.
5. Merriam Webster’s Collegiate Dictionary. 11th ed. Springfield, Massachusetts:
Merriam-Webster, 2002.
6. Dorland’s Illustrated Medical Dictionary. 29th ed. Toronto: WB Saunders, 2000.
7. Huth EJ. Medical Style and Format: An International Manual for Authors, Editors,
and Publishers. Philadelphia: ISI Pr, 1986.
8. Ballière’s Comprehensive Veterinary Dictionary. Toronto: Ballière Tindall, 1988.
9. International Organization for Standardization. ISO Standards Handbook 3.
Statistical Methods. 3rd ed. Geneva, Switzerland: International Standards
Organization, 1989.
10. Council of Science Editors. Scientific Style and Format. The CSE Manual for
Authors, Editors, and Publishers. 7th ed. New York: Cambridge University Pr,
2006.

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105 - Dor On Line